AT390790B - Verfahren zur herstellung des neuen 3-amino-4-(2-((2-guanidinothiazol-4-yl)methylth o)-ethylamino)-1,2,5-thiadiazols - Google Patents
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Description
5
Nr. 390 790
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethyl-amino]-l,2,5-thiadiazols der Formel
20 oder der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein wirksamer Histamin-^-Rezeptorantagonist, welcher die Magensäuresekretion inhibiert und zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich ist.
In der US-PS 4 374 248 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide und -1,1-dioxide der Formel 30
A- (CH2) mZ (CH2) nNHN N*1*ri N N 35 (O) 40 und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei besitzen die variablen A, m, Z, n und R1 ähnliche Bedeutungen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den dort beschriebenen Verbindungen um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Außerdem ist es nicht möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen 45 Verfahren herzustellen.
In der EP-A 40 696 sind unter anderem 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide und -1,1-dioxide der Formel
50 55 -2- 60
Nr. 390 790 und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei stehen die Variablen R, A, η, X, m, R1 und R2 für ähnliche Substituenten wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den offenbarten Verbindungen ebenfalls um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen eingesetzten Verfahren hergestellt werden.
In der EP-A-45155 ist eine extrem große Anzahl von Guanidin-Derivaten der allgemeinen Formel 1
R
P-Y-Q-NH-R2 und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin die Variablen R1, E, W, X, P, Y, Q und R2 eine große
Anzahl von Substituenten bedeuten können. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet R2 einen Rest der Formel - A - B worin -A- für eine große Anzahl von Resten steht, wobei einer dieser Reste die Formel
N
N NS/(O), bedeuten kann, wobei p für 1 oder 2 steht. Jedoch kann keine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die EP-A-60 730 offenbart eine extrem große Anzahl an Guanidinderivaten der allgemeinen Formel
-3- 5
Nr. 390 790 und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei stehen die Variablen R1, R2, X, Z, A, B, E und Y für eine große Anzahl an Substituenten. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Y eine große Anzahl von Resten, wobei einer der Reste der Formel
10 15 entsprechen kann, wobei p für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß, falls gewünschtenfalls eine Gruppe in die Kette A eingeschoben wird, so daß die eingeschobene Gruppe direkt an den Ring Y gebunden ist, die 20 eingeschobene Gruppe kein NH oder N-Alkylrest ist. Jedoch kann keine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In der EP-A-65 823 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-1 -oxide und -1,1-dioxide der Formel 25
40 sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin die Variablen R*. R2, X, Z, A und R2 für eine große Anzahl von Substituenten stehen können. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach keinem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 45 In der GB-PS 2117 769 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazole der Formel 50 A-(CHjV(CH2)nNH _rt
NHR 55 N NNs/ -4- 60
Nr. 390 790 sowie Verfahren zu deren Herstellung offenbart, wobei die Variablen m, Z, n und R* ähnlichen Substituenten entsprechen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch steht bei den dort beschriebenen Verbindungen A für einen Rest der Formel
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist dort nicht geoffenbarL
In der US-PS 4 440 933 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ä-(CH2)nZ(CH2)nNH
beschrieben, bei denen die Reste A, m, Z, n und R* im wesentlichen dieselben sind wie die in der oben genannten GB-PS 2 117 769 offenbarten Substituenten. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist dort nicht geoffenbarL
Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines Histamin-^-Rezeptorantagonisten, welcher die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier inhibiert und welcher zur Bekämpfung von peptischem Ulkus und anderen durch die Magensäure hervorgerufenen Erkrankungen eingesetzt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazols der oben genannten Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4yl)-methylthio]ethyl]-ethandiimidamid der Formel -5-
Nr. 390 790
gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes, mit NN'-Thio-bisphthalimid der Formel 20 25
30 35 umsetzt.
Erfindungsgemäß sind alle tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomeren und 40 zwitterionischen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Mischungen umfaßt. Der Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz" bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit jeder beliebigen, nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt und umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphorsäure-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Levulin- und 45 Camphersulfonsäuren. Die Salze weiden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare Menge des Thiophthalimids (EU). Man kann jedoch auch einen Überschuß einsetzen. Am meisten bevorzugt fuhrt man die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) und (III) durch. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Bildung von 50 Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10 °C und etwa 50 °C. Zweckmäßigerweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 20 Minuten und etwa 3 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit etwa 1 Stunde; die Umsetzung ist gewöhnlich dann vollständig. Das aus der Reaktionsmischung ausfallende Phthalimid kann man dann mit einer starken Base (z. B. 55 10 bis 20 %-igem wäßrigen KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man dann, filtriert und engt ein, wobei man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel (Γ) erhält. Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, durch. 60 Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel (II) isoliert man und bewahrt sie als Säureadditionssalze, z. B. als Trihydrochlorid, auf. Obgleich die Säureadditionssalze vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) getrennt in ihre -6-
Nr. 390 790 freien Basen umgewandelt werden können, ist es weder notwendig noch wünschenswert, so zu verfahren. Man stellt die freien Basen vorzugsweise in situ her, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Π) gibt. Verwendet man beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) in Form seines Trihydrochlorids dann sollte man 3 Mole einer geeigneten organischen Base zugeben. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan ("DABCO"), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en ("DBN").
Das Thiophthalimid der allgemeinen Formel (III) kann man leicht nach den Verfahren herstellen, die beschrieben sind in: Can. J.Chem., 44, 2111-2113 (1966), J. Am. Chem. Soc., 100, 1222-1228 (1978) und Liebigs Ann. Chem. 121-136 (1982).
Das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte substituierte Ethandiimidamid der Formel (II) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das entsprechende 3-(Amino- oder substituiertes Amino)-4-(substituiertes Amino)-l,2,5-thiadiazol 1-Oxid der allgemeinen Formel (TV) mit einer starken anorganischen Säure (vorzugsweise HCl) und erhält so eine Verbindung da- allgemeinen Formel (Π)
h2-s-ch2ch2-nh (IV) NH,
NH /
C=N
wNHr ΗΝ NH (Π)
Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann nach den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann man auch nach folgendem, alternativen Verfahren erhalten, das im nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben ist. -7-
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CH3°\ ^ P /CH3 n *
(VD
2 -NH HN .OCH3<r
m
Ah 2 \y
H,
-S-CH2CH2-NH
HN
NHR ©
C
NH
Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach solchen, die in der US-PS 4 394 508 und in den EP-A-45 155 und 65 823 beschrieben sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung des neuen 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-l,2,5-thiadiazols zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, in welchem die Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten ist.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung inhibiert die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Dazu verabreicht man erfindungsgemäß eine wirksame, die Magensäure inhibierende Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht man normalerweise als pharmazeutische Mittel, die als den wesentlichen Wirkstoff die eifindungsgemäß hergestellte Verbindung in ihrer Grundform oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder als rektale Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen verwenden. Verwendet man beispielsweise einen festen -8-
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Träger, dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatine-Kapsel geben oder in Form einer Pastille oder eines Bonbons verabreichen. Der feste Träger kann übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten kann man gewünschtenfalls nach üblichen Arbeitsweisen mit einem Filmüberzug versehen. Setzt man einen flüssigen Träger ein, dann kann das Präparat als Sirup, als Emulsion, als Weichgelatine-Kapsel, als steriler Träger für Injektionen oder als wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Das Präparat kann auch als Trockenprodukt vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Die flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten. Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (inklusive Speiseöl), Konservierungsmittel und auch Geschmackstoffe und/oder Farbstoffe. Dient das Mittel zur parenteralen Verabreichung, dann besteht der Träger normalerweise aus sterilem Wasser (oder zumindest größtenteils aus sterilem Wasser), obwohl auch Kochsalzlösungen und Glucoselösungen eingesetzt werden können. Es können auch injizierbare Suspensionen verwendet werden. In diesem Fall kann man übliche Suspendiermittel einsetzen. Auch übliche Konservierungsstoffe, Puffer usw. können zu den parenteralen Dosierungsformen zugegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen, für das gewünschte Präparat geeigneten Techniken her.
Die Dosierung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung hängt nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Grad der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle Dosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) ist dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von besonderen Umständen variiert werden. Eine orale Dosierungseinheit enthält die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, am meisten bevorzugt von etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise 1 bis 4x pro Tag in gleichen Dosen.
Von Histamin^-Rezeptorantagonisten ist es bekannt, daß sie die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier wirksam inhibieren, man vergleiche Brimblecombe et al, J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-^-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulkus ist, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wurde mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung sowohl als Histamin-H2-Rezeptorantagonist im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen als auch als Inhibitor der Magensäuresekretion bei Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde, wirksamer ist als Cimetidin.
Histamin-Ho-Rezeptorantagonismus. getestet am isolierten Atrium von Meerschweinchen
Histamin führt zu einer konzentrationsabhängigen Steigerung der Kontraktionsrate des isolierten, spontan schlagenden rechten Atriums von Meerschweinchen. Black et al., beschreiben in Nature, 236,385 (1972) die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung als Histamin-H2-Rezeptoren eine Rolle spielen. Sie berichten dabei über die
Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren. Anschließende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148,127 (1975) und Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200,352 (1977) unterstützen die Schlußfolgerung von Black et al, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen via Histamins-
Rezeptoren vermittelt wird. Parsons et al., Agents and Actions, 7,31 (1977) zeigten, daß Dimaprit, ein anderer spezifischer H2-Agonist der Histamin-H2-Rezeptoren, anstelle von Histamin eingesetzt werden kann, um den positiven chronotropen Effekt im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen zu stimulieren. Black et al., Agents and Actions, 3,133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35,1931 (1976) setzten isolierte rechte Atria von Meerschweinchen als Mittel ein, um die Aktivitäten von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Untersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifizierung des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4,217 (1974) berichteten Verfahrens durchgeführt. Männliche Meerschweinchen (Hartley-Stamm; 350 - 450 g) wurden durch cervikale Dislokation getötet Das Herz wurde exzisiert und in eine Petrischale gelegt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte (95 % 02,5 % C02) modifizierte Krebslösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgSO^^O 0,295; KH2PO4 0,162; CaC^ 0,238, NaHCOj 2,1 und Dextrose 2,09) befand. Das spontan schlagende rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit Ein Seidenfaden (4-0) wurde an einem Ende befestigt Das Atrium wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte modifizierte Krebslösung befand, die bei 32 °C gehalten wurde. Die Atrium-Kontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines "Grass FT 03C force displacement transducer" aufgezeichnet. Die Kontraktionskraft und -frequenz wurden mit einem "Beckman RP Dynograph" aufgezeichnet
Ein bleibender Zug von 1 g wurde an das Atrium angelegt Das Atrium konnte sich 1 Stunde äquilibrieren. Nach der Äquilibrierung wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (1 x 10" M) oder Dimaprit (3 x 10'^ M) zu dem Bad gegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Histamin oder -9-
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Dimaprit wurde dann in ansteigendem Maße in 1/2 log 10-Intervallen zu dem Bad zugegeben, bis die molaren
O C
Endkonzentrationen des Bades 3 x 10'° bzw. 3 x 10 betrugen. Die durch Histamin oder Dimaprit induzierte Zunahme der Atriumfrequenz konnte sich auspendeln, bevor die nächste nachfolgende Konzentration zugegeben wurde. Das maximale Ansprechen trat jedesmal bei einer Konzentration von 3 x 10'^M ein. Histamin oder Dimaprit wurde mehrere Male ausgewaschen und das Atrium konnte auf seine Kontrollfrequenz zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben. Nach einer 30-minütigen Inkubierung wurde das Ansprechen auf die Histamin- oder Dimapritdosis wiederholt, wobei höhere Konzentrationen als erforderlich zugegeben wurden.
Die Dissozationskonstante (Kg) für Cimetidin wurde aus Schild-plots nach dem Verfahren von Arunlakshana, O. und Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)) abgeleitet, wobei mindestens drei unterschiedlich hohe Dosen zugrundegelegt wurden. Die Dissozationskonstante (Kß) der Verbindung des Beispiels bei der verwendeten Dosis wurde nach dem Verfahren von Furchgott, R.F. Ann., N.Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967) gemäß der Formel "Kg = Antagonistkonzentration/Dosisverhältnis-l” berechnet. Es wurden
Parallelverschiebungen in den Dosis-Ansprechkurven erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den eingesetzten Konzentrationen zu unterdrücken. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Aktivität beim isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen
Verbindung N Kg (jiMoles) Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin = 1,0) -10-
Nr. 390 790
Magensaftes im Abstand von 15 Minuten entnommen. Jede Probe wurde auf bis zu 0,5 ml vermessen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 bestimmt. Es wurde ein vollautomatisches Titrationssystem (Metrohm) verwendet. Die Produktion an titrierbarer Säure wurde in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säulekonzentration in Mikioäquivalenten pro Milliliter multipliziert wurde.
Die Ergebnisse der Spitzenaktivität nach einer intravenösen Bolus-Verabreichung der Testverbindung sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollmessungen. Dosis-Ansprechkurven wurden unter Verwendung von mindestens 3 unterschiedlichen Dosisniveaus konstruiert, wobei mindestens 3 Hunde für jedes Dosisniveau verwendet wurden. Die ED^q-Werte, Wirksamkeitsverhältnisse und 95%-igen
Vertrauensgrenzen, die in Klammem angegeben sind, wurden mittels Probit-Analysen gemäß Finney, DJ., "Probit Analysis" 3rd Edition, University Press, Cambridge, England, 1971, Chapter 4, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Antisekretorische Magensäure Aktivität bei hisfaminstimulierten Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde
Verbindung ED50 1 2·ν· 2 Wirksamkeitsverhältnis (μιηοΐ/kg) (Cimetidin = 1,0) -11- 1
Cimetidin 2,6 (2,0-3,5) 1,0
Beispiel 0,082 (0,055-0,12) 32 2
Die intravenöse Dosis, die zu einer 50 %-igen Inhibierung zum Zeitpunkt der Spitzenaktivität führt, i.e. 30 Minuten nach der Dosisverabreichung
Zusätzlich zu den in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnissen läßt sich feststellen, daß die antisekretorische Aktivität der Verbindung des Beispiels (intravenös an Hunde verabreicht) länger anhält als bei Cimetidin.
Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in °C ausgedrückt
Beispiel 3-Amino-4-[2-[(2-guanidmothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol A. N-r2-r(2-Guanidinothiazol-4-vBmethvlthiolethyl1ethandiimidamid-Trihvdrnchlorid
Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4yl)methylthio]ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (5,25 g; 13,7 mmol) [hergestellt gemäß der GB-Anmeldung 2 067 9871 in 105 ml Methanol behandelt man mit 80 ml konzentrierter HCl und erhält eine tiefgelbe Lösung. Man rührt 4,25 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung dann bis fast zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Aceton, filtriert und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält B. 3-Amino-4-r2-fY2-guanidinothiazol-4-vllmethvlthio1ethvlamino1-1.2.5-thiadiazol
Eine Mischung des rohen N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorids (5,65 g; 13,7 mmol) [hergestellt in Stufe A], 50 ml CH2CI2 und 5,7 ml Triethylamin behandelt man mit Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (5,44 g; 13,7 mmol) und rührt 1 Stunde, wobei man eine dicke Suspension erhält. Die Mischung behandelt mit 40 ml 2N NaOH, dekantiert die Lösungsmittel von dem gummiartigen Material, das sich abgeschieden hat, wäscht das gummiartige Material mit 40 ml 2N NaOH und Wasser, löst dann in Methanol und konzentriert, wobei man 3,0 g des Rohproduktes erhält Das Produkt reinigt man flash-chromatographisch an 90 g Silikagel (230 - 400 mesh (0,062-0,037 lichte Maschenweite in mm)), wobei man Ethylacetat/Methanol (97:3) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 2,4 g (54 %) der Titelverbindung. Nach Behandlung des Produkts in 35 ml Aceton mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfaminsäure erhält man das Salz, das man dann aus 95 %-igem wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Cyclohexylsulfamatsalz erhält, Fp. 171 -173,5 °C.
Analyse für CgH^NgSj.CgH^NOgS
C Η N S berechnet 35,34 5,34 24,73 25,16 gefunden: 35,39 5,28 24,23 24,89
Claims (8)
10 Nr. 390 790 5 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5· thiadiazols der Formel 15 20
CH2SCH2CH2NH XS/ ΝΗξ,. 0) 25 nh2 oder der nicht-toxischen pharmazeutischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 30 N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethyl]-ethandiimidamid der Formel 35
40 45 gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes, mit Ν,Ν'-Thio-bis-phthalimid der Formel 50
55 umsetzt. -12- 60 Nr. 390 790
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Reaktionskomponenten in etwa äquimolaren Mengen entsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol oder Xylol, durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Reaktion gebildete Phthalimid mit einer starken Base extrahiert und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem organischen Lösungsmittel gewinnt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel (Π) dieses vor der Reaktion mit dem NJN'-Thiobisphthalimid mit einer organischen Base umsetzt, wobei es sich bei der organischen Base vorzugsweise um ein tertiäres Amin, insbesondere um Triethylamin handelt.
7. Verwendung des neuen 3-Amino4-[2-[(2-guanidinothiazol4-yl)methylthio]ethylamino]-l,2,5-thiadiazols zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels.
8. Verfahren zur Inhibierung der Magensäuresekretion bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame, die Magensäure inhibierende Dosis von 3-Amino4-[2-[(2-guanidinothiazol4-yl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol oder eines nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht. -13-
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