DE3522101A1 - 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharamazeutische mittel - Google Patents
3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharamazeutische mittelInfo
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Description
X
13
Die Erfindung betrifft bestimmte 3-(Amino- oder substituierte Amino)-4-(substituierte Amino)-1,2,5-thiadiazole
der allgemeinen Formel (I)
NHR
VN
worin A, m, Z, η und R die unten angegebenen Bedeutungen
besitzen und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind wirksame Histamin-H2-RezeptorantagonistenJ
welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem ülkus und anderen pathologischen
HyperSekretionen nützlich sind. Die Verbindungen stellt man aus den entsprechend substituierten Ethandiimidamid-Verbindungen
der allgemeinen Formel (II)
A- NHR
ff^ (U,
HN NH
durch eine Ringschlußreaktion her.
In der US-PS 4 374 248 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-i-oxide und-1 ,1-dioxide der Formel
A-(CH9)mZ(CH-) NH, NHR
* πι 2 η
und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei besitzen die
Variablen A, m, Z, η und R ähnliche Bedeutungen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es
sich bei den dort beschriebenen Verbindungen um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Außerdem ist
es nicht möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen
beschriebenen Verfahren herzustellen.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 40 696 sind unter anderem 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide
und-1 ,1-dioxide der Formel
R-
N N
und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei
1 2 stehen die Variablen R, A, n, X, m, R und R für
ähnliche Substituenten wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den offen-
1^ barten Verbindungen ebenfalls um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide
(p steht für 1 oder 2), Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nach einem der dort zur
Herstellung der bekannten Verbindungen eingesetzten Verfahren hergestellt werden.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 45 155 ist eine extrem große Anzahl von Guanidin-Derivaten der allgemeinen
Formel
RX-E-W
•P-Y-Q-NH-R2
und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin
1 2
die Variablen R , E, W, X, P, Y, Q und R eine große
Anzahl von Substituenten bedeuten können. Bei den dort
2 beschriebenen Verbindungen bedeutet R einen Rest der
Formel - A - B worin -A- für eine große Anzahl von
Resten steht, wobei einer dieser Reste die Formel
bedeuten kann, wobei ρ für 1 oder 2 steht. Jedoch kann keine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der
dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
J5 Die europäische Patentanmeldung Nr. 60 730 offenbart
eine extrem große Anzahl an Guanidxnderivaten der allgemeinen Formel
EJX
und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei stehen die
1 2
Variablen R,R7X, Z,A,B,E und Y für eine große Anzahl an Substituenten. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Y eine große Anzahl von Resten, wobei einer der Reste der Formel
Variablen R,R7X, Z,A,B,E und Y für eine große Anzahl an Substituenten. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Y eine große Anzahl von Resten, wobei einer der Reste der Formel
NHR7
f
entsprechen kann, wobei ρ für 1 oder 2 steht, mit der
Maßgabe, daß, falls gewunschtenfalls eine Gruppe in die Kette A eingeschoben wird, so daß die eingeschobene
Gruppe direkt an den Ring Y gebunden ist, die eingeschobene Gruppe kein NH oder N-Alkylrest ist. Jedoch kann
keine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 65 823 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide
der Formel
Λ ν
H-N N
sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin
12 3
die Variablen R , R ,X, Z, A und R für eine große Anzahl
von Substituenten stehen können. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide
(p steht für 1 oder-2). Zudem können die erfindungsgemäßen
Verbindungen nach keinem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In der GB-PS 2 117 769 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-gg
Thiadiazole der Formel
A-(CH2)m2
NHR J
// V N N
sowie Verfahren zu deren Herstellung offenbart, wobei die Variablen m, Z, η und R ähnlichen Substituenten
entsprechen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen, Jedoch steht bei den dort beschriebenen Verbindungen A
für einen Rest der Formel
oder
Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dort offen-"
bart.
In der US-PS 4 440 933 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
a- (CH2) mz (CH2) „
AS
beschrieben, bei denen die Reste A, m, Z, η und R im wesentlichen dieselben sind wie die in der oben genannten
GB-PS 2 117 769 offenbarten Substituenten. Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dort offenbart.
Gegenstand der Erfindung sind Histamin-H -Rezeptorantagonisten,
welche die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier inhibieren und welche zur Bekämpfung von
peptischem ülkus und anderen durch die Magensäure hervorgerufenen
Erkrankungen eingesetzt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
A-(CH2)mZ
NHR
(D
VN
worin
R für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-
oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe
oder
(CH2) q-
2 3
wobei q für 1 oder' 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe be-
2
deuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R3 auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
deuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R3 auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
!Ο steht/
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und
1^ A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig
voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, 20
mit der Maßgabe, daß der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste
Substituent eine Gruppe
^NHR ,
-N=C oder -CH-NR0R7
NH2
ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe
ist,
R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder
Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei 5
R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome, aus gewählt unter Fluor, Chlor und Brom
enthält,
mit der Maßgabe, daß das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen
Halogensubstituenten aufweist, und
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methy!.pyrrolidino-, Piperidino-,
Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe
darstellen,
und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Erfindungsgemäß sind alle tautomeren Formen, geometrischen
Isomere, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren
Mischungen umfaßt. Im Rahmen der vorliegenden unterlagen (soweit nichts anderes angegeben ist) bedeuten die Ausdrücke
"Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 oder
2 Kohlenstoffatome. Der hier verwendete Ausdruck
"Cycloniedrigalkyl" bezeichnet einen Cycloalkylring, der
3 bis 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist. Soweit nichts anderes angegeben ist,
steht der hier verwendete Ausdruck "Halogen" für Chlor, Fluor, Brom und Iod. Der Ausdruck "nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz" bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit jeder beliebigen,
nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt und umfassen
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-,
Phosphorsäure-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Levulin-
und Camphersulfonsäuren. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe.
Der Substituent A bedeutet vorzugsweise eine substituierte Imidazol-, substituierte Thiazol-, substituierte Thiadiazol-,
substituierte Oxazol-, substituierte Oxadiazol- oder substituierte Pyrimidineinheit (wie oben gezeigt) und
insbesondere bevorzugt eine substituierte Thiazol- oder substituierte Pyrimidineinheit und am meisten bevorzugt
eine substituierte Thiazoleinheit. Der Substituent Z
steht vorzugsweise für Schwefel oder Sauerstoff. Vorzugsei
4
4
2 3 weise steht m für 0 oder 1 und η für 2 oder 3. R , R und
bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, oder R und R bedeuten eine Methylendioxygruppe.
Q steht vorzugsweise für 1. Der Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine nichtverzweigte Niedrigalkylgruppe, wobei der Rest R eine oder
mehrere Halogenatome enthalten kann, mit der Maßgabe, daß sich an dem direkt an das Stickstoffatom gebundene
Kohlenstoffatom kein Halogensubstituent befindet. R und
c R bedeuten vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe oder
stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man durch Umsetzung des entsprechend substituierten Ethandiimidamids
der allgemeinen Formel (II) mit Schwefelmonochlorid (S2Cl2), Schwefeldichlorid (SCl2), R-S-R (Formel III)
oder chemischen Äquivalenten davon herstellen, wie es nachfolgend gezeigt ist:
A-(CH,) Z(CH-) NH NHR1
2 m 2n W
HN NH
2Ci2, sci2
oder 25
φ R-S-R (III)
(D
Dabei besitzen A, m, Z, η und R die oben angegebenen
Bedeutungen, während R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.
Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S-Cl» oder SC1„ um, dann sollte man mindestens etwa 1 Mol
S2Cl2 oder SCl2 pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel (II) einsetzen. Vorzugsweise verwendet man einen
3522^01
Überschuß an S2Cl2 oder SCl2, d.h. von etwa 2 bis etwa
3 Mol S-Cl2 oder SCl- pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel (II). Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung führt man vorzugsweise bei einer
Temperatur von etwa 00C bis etwa 50 C durch. Zweckmäßigerweise
arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der
Temperatur ab. übliche Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 30 Minuten und etwa 6 Stunden. Bei Raumtemperatur
beträgt die Reaktionszeit vorzugsweise etwa 1,5 bis 4 Stunden. Die Umsetzung kann man in einem inerten
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid,
durchführen. Die Umsetzung führt man am meisten bevorzugt in Dimethylformamid durch.
Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) um,
dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare Menge der
Verbindung der allgemeinen Formel (III). Man kann jedoch auch einen Überschuß einsetzen. Am meisten bevorzugt
führt man die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge an Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) durch.
Die Reaktionstemperätur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren
go Temperaturen verläuft die Umsetzung langsam, während bei
höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt
zwischen etwa 100C und etwa 500C. Zweckmäßigerweise
arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der
Reaktionstemperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen
zwischen etwa 20 Minuten und etwa 3 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit etwa 1 Stunde; die
Umsetzung ist gewöhnlich dann vollständig. Das aus der Reaktionsmischung ausfallende Phthalimid kann man dann
mit einer starken Base (z.B. 10 bis 20%-igem wäßrigen KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht
trocknet man dann, filtriert und engt ein, wobei man die
rohe Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, durch.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen
eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) isoliert man und bewahrt man als Säureadditionssalze,
z.B. als Trihydrochlorid, auf. Führt man die Umsetzung mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid
durch, dann verwendet man vorzugsweise die Säureadditionssalze. Obgleich die Säureadditionssalze
vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) getrennt in ihre freie Basen umgewandelt
werden können, ist es weder notwendig noch wünschenswert, so zu verfahren. Man stellt die freien
Basen vorzugsweise in situ her, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base vor der Umsetzung
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gibt.
Verwendet man beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form seines Trihydrochlorids
dann sollte man 3 Mole einer geeigneten organischen Base zugeben. Geeignete organische Basen sind tertiäre
Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin,
Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan
("DABCO"), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"),
1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en ("DBN").
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann man leicht nach den Verfahren herstellen, die beschrieben sind
in: Can. J. Chem. , 44, 2111-2113 (1966), J. Am. Chem. Soc,
100, 1222-1228 (1978) und Liebigs Ann. Chem. 121-136 (1982). Dabei steht R für
N N-
ι N-
oder CH
Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist N,N'-Thiobisphthalimid.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Vi
A"(CH2)mZ(CH2)nNH' NHR
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-,
Allyl- oder Propagylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder
Methylen steht und A für Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxazol, Oxadiazol oder Pyrimidin steht, mit der Maßgabe,
daß A substituiert ist durch einen Rest
^ *NH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundenen
Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (D
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet, m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht
und A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß A substituiert ist durch eine Gruppe
NHR5
- N = G;
""2
""2
NH0
worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, welche gewünschtenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundene
Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), welche die nachfolgende Struktur (Ia) besitzen:
CH-SCH-CH9NH NHR1
Dabei bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-
ζ
alkylgruppe und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine
gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem an das Stickstoffatom
gebundene Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet. 35
Bevorzugt sind weiterhin die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind die folgenden:
1) 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]
ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
2) 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-,c
thiazol-4-yl]methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3) 3-Amino-4-[2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl) methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
2Q 4) 3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]-propylamine]-!
,2, 5-thiadiazol und
5) 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamine]
-1 , 2,5-thiad'iazol.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemeinen
Formel (Ha) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das
entsprechende 3-(Amino- oder substituiertes Amino)-4-(substituiertes
Amino)-1,2,5-thiadiazol 1-Oxid der allgemeinen
Formel (IV) mit einer starken anorganischen Säure
(vorzugsweise HCl) und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel (II).
35
35
so
A-(CH2)
NH
NHR
(IV)
VN
HCl
A- (CH2)mZ(CH2)nNH NHR1
HN NH
(ID
Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmäßigerweise arbeitet
man bei Raumtemperatur. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach den in der
US-PS 4 394 508 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann man auch nach folgendem, alternativen Verfahren erhalten, das im
nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben ist.
A-(CH,) Z(CH-) NH, 2 πι 2 η 2
/0CH3
HN "NH
VI
A-(CH,) Z(CH-) NH 2 m 2n
HN
NH
VII
R1NH.
A-(CH,) Z (CH,) NH NHRJ
2 m 2 η \ yr
HN
NH
II
Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise nach solchen, die in der US-PS 4 394 508 und in den europäischen Patentanmeldungen
Nrn. 45 155 und 65 823 beschrieben sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-(CH2)rnZ(CH2)nNH JER
2 m 2 η
HN NH
worin
R1 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-
oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe 15
(CH2) - oder
2
wobei q für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten
und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt,
R auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder
2 R und R zusammen auch für Methylendioxy stehen
können, und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-
oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
steht,
-2-1
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
und
A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring IQ bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und
1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff,
Schwefel und Stickstoff,
mit der Maßgabe, daß der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste
Substituent eine Gruppe
.NHR5 r 7
-N=C oder -CH-NR R
^NH2 2
ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe
ist,
R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-/ Niedrigcycloalkyl- oder
Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome
ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom
enthält,
mit der Maßgabe, daß das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen
Halogensubstituenten aufweist, und
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methy!pyrrolidino-, Piperidino-,
Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe
darstellen,
und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenver-15
bindung der allgemeinen Formel (II)
t „,„„ . .... NHR1
A-(CH0)mZ(CH-)
HN NH 20
worin
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl-
oder Propargylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht,
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-, Oxadiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,
mit der Maßgabe, daß der Substituent A durch
-N=C
■
substituiert ist,
5
worin R ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte
oder gerade Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome
substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein
Halogenatom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Ein weiterhin bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)
Ti
NHR1
Mt \ »
(II)
HN NH
worin
ι
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
m für 0 oder 1 steht,
η für 2 oder 3 steht,
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht 25
und
A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,-mit
der Maßgabe, daß A durch eine Gruppe
NHR5
-N=C^
-N=C^
substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe
bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein 35
oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom
benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besitzen die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II)
die folgende Struktur (Ha)
M xCH-SCH-CH,NH NHR
N Λ A * Δ \ /
.5.
15 . _
' ' HN NH (Ha)
20 worin
ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet und
ein Wasserstc
zweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die ge-
R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder ver-
wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom
befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die am meisten bevorzugten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (Ha) sind:
1) N-[2-[{2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]
ethandiimidamid,
2) N-[2-[ (2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl) -
methylthio]ethyl]ethandiimidamid,
3) N-[2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]
2^g ethyl]-ethandiimidamid,
4) N-[3-[4-Guanidinopyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandiimidamid
und
5) N-[3-[4-(2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandiimidamid
und die Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salze davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger
oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Magensäuresekretion
bei Mensch und Tier. Dazu verabreicht man eine wirksame,die Magensäure inhibierende Dosis mindestens
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-
»,_ toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
J(K)
3ί
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) verabreicht man normalerweise als pharmazeutische Mittel, die als den (oder einen) wesentlichen
Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in ihrer Grundform oder in Form eines nichttoxischen
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder als rektale Suppositorien verabreicht werden. Man kann
eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen verwenden. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger, dann
kann man das Präparat tablettieren, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatine-Kapsel geben oder in Form
einer Pastille oder eines Bonbons verabreichen. Der feste Träger kann übliche Excipienten enthalten. Dazu
zählen Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten kann
man gewünschtenfalls nach üblichen Arbeitsweisen mit einem Filmüberzug versehen. Setzt man einen flüssigen Träger
ein, dann kann das Präparat als Sirup, als Emulsion, als Weichgelatine-Kapsel, als steriler Träger für Injektionen
oder als wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Das Präparat kann auch als Trockenprodukt
3Q vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem
anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Die flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten.
Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (inklusive Speiseöl),
gg Konservierungsmittel und auch Geschmackstoffe und/oder
Farbstoffe. Dient das Mittel zur parenteralen Verabreichung, dann besteht der Träger normalerweise aus
sterilem Wasser (oder zumindest größtenteils aus sterilem Wasser), obwohl auch Kochsalzlösungen und Glucoselösungen
eingesetzt werden können. Es können auch injizierbare Suspensionen verwendet werden. In diesem Fall
kann man übliche Suspendiermittel einsetzen. Auch übliche Konservierungsstoffe/ Puffer usw. können zu den
parenteralen Dosierungsformen zugegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen, für
das gewünschte Präparat geeigneten Techniken her.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungungen hängt
nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Grad der gewünschten Magensäureinhibierung und der
Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle Dosierung (und die Zahl der
Verabreichungen pro Tag) ist dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von besonderen Umständen variiert
werden. Eine orale Dosierungseinheit enthält die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von
etwa 2 mg bis etwa 300 mg, am meisten bevorzugt von etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise
1 bis 4x pro Tag in gleichen Dosen.
Von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten ist es bekannt, daß
sie die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier wirksam inhibieren, man vergleiche Brimblecombe et al, J. Int.
Med. Res. 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt,
daß diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem ülkus ist, Gray et al.,
Lancet, 1, 8001 (1977). Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung wurde mit Cimetidin in verschiedenen Tests
verglichen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße
c Verbindung sowohl als Histamin-H^-Rezeptorantagonist im
isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen als auch als Inhibitor der Magensäuresekretion bei Hunden, denen
eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde, wirksamer ist als Cimetidin.
Histamin-H^-Rezeptorantagonismus, getestet am isolierten
Atrium von Meerschweinchen
Histamin führt zu einer konzentrationsabhängigen Steigerung der Kontraktionsrate des isolierten, spontan
schlagenden rechten Atriums von Meerschweinchen. Black et al., beschreiben in Nature, 236, 385 (2972) die
Rezeptoren, die bei dieser Wirkung als Histamin-H~- Rezeptoren eine Rolle spielen. Sie berichten dabei über
die Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren. Anschließende Untersuchungen
von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol.
__ Med., 148, 127 (1975) und Verma und McNeill, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) unterstützen die
Schlußfolgerung von Black et al, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin im isolierten rechten
Atrium von Meerschweinchen via Histamin-H2-Rezeptoren
vermittelt wird. Parsons et al., Agents and Actions, 3U
7, 31 (1977) zeigten, daß Dimaprit, ein anderer spezifischer H^-Agonist der.Histamin-H^-Rezeptoren, anstelle
von Histamin eingesetzt werden kann, um den positiven chronotropen Effekt im isolierten rechten
Atrium von Meerschweinchen zu stimulieren. Black et al., 35
Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al.,
Fed. Proc, 35, 1931 (1976) setzten isolierte rechte
Atria von Meerschweinchen als Mittel ein, um die Aktivitäten von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten zu vergleichen.
Die vorliegenden vergleichenden Untersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifizierung des von
Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) berichteten Verfahrens durchgeführt.
Männliche Meerschweinchen (Hartley-Stanun; 350 - 450 g)
wurden durch cervikale Dislokation getötet. Das Herz
1g wurde exzisiert und in eine Petrischale gelegt, in
der sich mit Sauerstoff angereicherte (95% O-, 5 % CO2)
modifizierte Krebslösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgSO4-7H2O 0,295; KH2PO4 0,162; CaCl3 0,238,
NaHCO3 2,1 und Dextrose 2,09) befand. Das spontan schlagende rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit.
Ein Seidenfaden.(4-0) wurde an einem Ende befestigt. Das Atrium wurde in einer 20 ml Muskelkammer
aufgehängt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte modifizierte Krebslösung befand, die bei 32°C gehalten
wurde. Die Atrium-Kontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines "Grass FT 03C force displacement
transducer" aufgezeichnet. Die Kontraktionskraft und -frequenz wurden mit einem "Beckman RP Dynograph" aufgezeichnet.
Ein bleibender Zug von 1 g wurde an das Atrium angelegt.
Das Atrium konnte sich 1 Stunde äquilibrieren. Nach der
Äquilibrierung wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (1 χ 10 M) oder Dimaprit
gc (3 x 10 M) zu dem Bad gegeben und ausgewaschen, um das
Gewebe vorzubereiten. Histamin oder Dimaprit wurde dann in
ansteigendem Maße/1/2 log 10-Intervallen zu dem Bad zugegeben,
bis die molaren Endkonzentrationen des Bades
— 8 -~5
3 χ 10 bzw. 3 χ 10 betrugen. Die durch Histamin oder Dimaprit induzierte Zunahme der Atriumfrequenz konnte sich
auspendeln, bevor die nächste nachfolgende Konzentration zugegeben wurde. Das maximale Ansprechen trat jedesmal
bei einer Konzentration von 3 χ 10 M ein. Histamin oder Dimaprit wurde mehrere Male ausgewaschen und das Atrium
konnte auf seine Kontrollfrequenz zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen
zugegeben. Nach einer 30-minütigen Inkubierung wurde das Ansprechen auf die Histamin-oder Dimapritdosis wiederholt,
wobei höhere Konzentrationen als erforderlich zugegeben wurden.
Die Dissozationskonstante (K-.) für Cimetidin wurde aus
Schild-plots nach dem Verfahren von Arunlakshana, O. und
Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)) abgeleitet, wobei mindestens drei unterschiedlich hohe Dosen
zugrundegelegt wurden. Die Dissozationskonstante (K_) der Verbindung des Beispiels 1 bei der verwendeten Dosis
wurde nach dem Verfahren von Furchgott, R.F. Ann., N.Y.
Acad. Sei., 139, 553 (1967) gemäß der Formel "Kn =
Antagonistkonzentration/Dosisverhältnis -1" berechnet.
Es wurden Parallelverschiebungen in den Dosis-Ansprechkurven erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den
eingesetzten Konzentrationen zu unterdrücken. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Hl
Aktivität beim isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen
Verbindung
Cimetidin
Beispiel 1
Beispiel 1
(uMoles) Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin=1,0)
20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0
5 0,0094 + 0,0018 ** 44
* 95 %-ige Vertrauensgrenzen
** berechnete Dissozationskonstante N = Anzahl der Präparate
S.E.
Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde
Vor dem chirurgischen Eingriff wurde das Blut auf Krankheiten untersucht. Der allgemeine Gesundheitszustand
der ausgewählten weiblichen Hunde wurde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore)
geimpft und in üblichen Tierkäfigen gehalten und 4 Wochen lang beobachtet, so daß beginnende Krankheiten
zu Tage traten. Die Hunde erhielten 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff keine Nahrung mehr. Wasser wurde
ad libitum gegeben.
Anesthesie wurde mit Natriumpentothal (Abbott; 25 - 30 mg/kg iv.) induziert. Die anschließende Anesthesie wurde
mit Methoxyflurane (Pitmann-Moore) aufrechterhalten. Eine Mittellinieninzision (linea alba) vom Xiphoid bis
zum umbilicus ermöglicht, daß man einen guten Zugang hat sowie leicht wieder schließen kann. Der Magen wurde
in das Operationsfeld herausgezogen. Die große Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wurden
entlang der gewählten Inzisionslinien angebracht. Die Tasche wurde aus dem Korpus des Magens hergestellt, so
daß wirklicher wandständiger Zellsaft erhalten wurde. Etwa 30% des Corpusvolumen wurde reseziert. Die Kanüle
bestand aus einem leichten, biolgisch inerten Material, wie Nylon, DeIrin oder rostfreiem Stahl für chirurgische
Zwecke. Die Maße und die Art der Anbringung sind bei DeVito und Harkins (J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959))
beschrieben. Die Hunde wurden nach der Operation mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die
Rekonvaleszenzzeit betrug 2 bis 3 Monate. Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt. Die Hunde wurden
vor jedem Experiment über Nacht (18 Stunden) ohne Futter gehalten, wobei Wasser ad libitum gegeben wurde. Die
Hunde wurden in eine Binde gelegt. Zur Verabreichung des Mittels wurde eine Kanüle in eine Wadenvene eingeführt.
Mit einer Harvard-Infusionspumpe wurden Histamin als Basis (100 μg/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/
kg/h) kontinuierlich infundiert.
Die Infusion wird den Hunden 90 Minuten gegeben, so daß die Säureproduktion einen konstanten Wert annimt. Zu
diesem Zeitpunkt wurde das Arzneimittel oder normale
Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit dem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während
eines Zeitraums von 30 Sek. verabreicht. Die Infusion des sekretanregenden Mittels wurde fortgesetzt. 4,5
Stunden lang wurden Proben des Magensaftes im Abstand von 15 Minuten entnommen. Jede Probe wurde auf bis zu 0,5 ml
vermessen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 bestimmt. Es wurde
ein vollautomatisches Titrationssystem (Metrohm) verwendet. Die Produktion an titrierbarer Säure wurde in
Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säurekonzentration in Mikroäquivalenten
pro Milliliter multipliziert wurde.
Die Ergebnisse der Spitzenaktivität nach einer intravenösen Bolus-Verabreichung der Testverbindung
sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung,bezogen auf
die Kontrollmessungen. Dosis-Ansprechkurven wurden unter Verwendung von mindestens 3 unterschiedlichen Dosisniveaus
konstruiert, wobei mindestens 3 Hunde für jedes Dosisniveau verwendet wurden. Die ED50-Werte, Wirksamkeitsverhältnisse und 95%-igen Vertrauensgrenzen, die
in Klammern angegeben sind, wurden mittels Probit-Analysen gemäß Finney, D.J., "Probit Analysis" 3rd
Edition, University Press, Cambridge, England, 1971, Chapter 4, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2
zusammengefaßt.
Hl
Antisekretorische Magensäure Aktivität bei histaminstimulierten. Hunden, denen eine
Heidenhain-Tasche gelegt wurde
Verbindung ED50 i'v" * Wirksamkeitsverhältnis
(umol/kg) (Cimetidin = 1,0)
Cimetidin 2,6 (2,0-3,5) 1,0
Beispiel 1 0,082 (0,055-0,12)
* Die intravenöse Dosis, die zu einer 50%-igen Inhibierung
zum Zeitpunkt der Spitzenaktivität führt, i.e. 30 Minuten
nach der Dosisverabreichung
Zusätzlich zu den in Tabelle 2 zusammengefaßten Er-
gebnissen läßt sich feststellen, daß die antisekretorische Aktivität der Verbindung des Beispiels
(intravenös an Hunde verabreicht) länger anhält als bei Cimetidin.
In den folgenden Bespielen sind alle Temperaturen in C ausgedrückt.
3-Amino-4-ί2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] -ethylamino]
-1,2,5-thiadiazol
A. N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4- !5 yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (5,25 g;
13,7 mmol ) [hergestellt gemäß der GB-Anmeldung 2 067 987] in 105 ml Methanol behandelt man mit 80 ml
konzentrierter HCl und erhält eine tiefgelbe Lösung.
Man rührt 4,25 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung dann bis fast zur Trockene ein, verreibt den
Rückstand mit Aceton, filtriert und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.
B. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol
Eine Mischung des rohen N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorids(5,65
g; 13,7 mmol ) [hergestellt in Stufe A], 50 ml CH3Cl2 und
5,7 ml Triethylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid
(DMF-Solvat) (5,44 g; 13,7 mmol) und rührt 1 Stunde,
wobei man eine dicke Suspension erhält. Die Mischung behandelt mit 40 ml 2N NaOH, dekantiert die Lösungsmittel
von dem gummiartigen Material, das sich abgeschieden hat, wäscht das gummiartige Material mit 40 ml
Hi
2N NaOH und Wasser, löst dann in Methanol und konzentriert, wobei man 3,0 g des Rohproduktes erhält.
Das Produkt reinigt man flash-chromatographisch an 90 g Silikagel (230 - 400 mesh (0,062-0,037 lichte
Maschenweite in mm)), wobei man Ethylacetat/Methanol (97:3) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 2,4 g
(54%) der Titelverbindung. Nach Behandlung des Produkts in 35 ml Aceton mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfaminsäure
erhält man das Salz, das man dann aus 95%-igem wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titel-
verbindung als Cyclohexylsulfamatsalz erhält, Fp. 171 - 173,5°C.
Analyse für C9H14 N 8 S 3'C6H13NO3S
| berechnet: | 35 | C ,34 |
5 | H ,34 |
24 | N ,73 |
S 25 |
,16 |
| gefunden: | 35 | ,39 | 5 | ,28 | 24 | ,23 | 24 | ,89 |
| Beispiel 2 |
3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2-5-thiadiazol
Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]
-1,2,5-thiadiazol~1-oxid (hergestellt gemäß der
GB-Anmeldung Nr. 65 823) nach dem im Beispiel 1, Stufe A
und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.
g Beispiel 3
3-Amino-4-L2-[(2-dimethylaminomethy1-4-thiazolyl)methylthio]-ethylamino]-1/2,5-thiadiazol
Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-Dimethylamino-methyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-Ί-oxid
[hergestellt gemäß den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen allgemeinen Verfahren]
nach dem im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 4
20
20
3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-guanidino-Zo
pyrimidin-2-yloxy]propylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[hergestellt nach den in den üS-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen Verfahren] gemäß dem im Beispiel
1, Stufe A und B beschriebenen Verfahren um und erhält
so die Titelverbindung.
30
30
so
3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)
pyrimidin-2-yloxy3 propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[hergestellt nach den in den US-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen
Verfahren] nach den im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die
Titelverbindung.
Beispiel 6
20
20
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Bespiels 1,
Stufe A und Stufe B, wobei man jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-y1)methylthio]ethylamino]
-1 ,2,5-thiadiazol-i- oxid ersetzt durch eine
äquimolare Menge an:
3-Amino-4-[4-[2-(2- [ 2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino]
-1, 2,5-thiadiazole-"!-oxid,
° 3-Amino-4-[5-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]pentylamino]-1,2,5-thiadiazol—i-oxid,
3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol—1-oxid,
3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]
-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol—1-oxid,
3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl)
methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1
- oxid,
3-Amino-4-[4-[4-(2- [2,2,2-trifluorethyl]guanidino)
pyrimidin-2-yl]butylamino]1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
20
20
3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)
pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)
pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino]
-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-pyrimidin-2-yl)
methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol~
1-oxid,
3522 1 O SZ
3-Amino-4-[3-[4-(2-[2-ethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]
propylamino]-1,2,5-thiazol-i-oxid und
3-Amino-4-[3-[4-(2-[3-propyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]
propylamino]-1,2,5-thiadiazol—1-oxid [jeweils hergestellt
!0 nach den in den US-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen
allgemeinen Verfahren]
man erhält so:
3-Amino-4-[4-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[5-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]pentylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]-ethylamino]
-1,2-5-thiadiazol,
3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3Q 3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)
pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,
si
c 3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino]
-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino)
pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino] -1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl)guanidino)
pyrimidin-2-yl]butylamino]1,2,5-thiadiazol, 15
3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]
pyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Amino-4-[3-[4-(2-[2-ethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]
propylamino]-1,2,5-thiadiazol und
3-Amino-4-[3-[4-(2-[3-propyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
Beispiel 7
*
*
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1,
Stufe A und Stufe B, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thidiazol-1-oxid
durch eine äquimolare Menge an:
3-Methylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]
ethylamino] -1, 2 , 5-thiadiazol-1-oxid,
3-Allylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]
ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1- oxid,
3-(2-Propinyl)amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
3-Benzylamino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-[(3-Pyridyl)methylamino]-4-[4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino)pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
und
3- [ (6-Methyl-3-pyridyl) methylamino] -4- [3- [4- (2- [2 ,2 ,2-tr-ifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,
5-thiadiazol-1-oxid
[jeweils hergestellt nach den in den üS-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren].
Man erhält so:
3-Methylamine-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thidiazol,
3-Allylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
10
10
3-(2-Prop.inyl) amino-4-[ 2-[ (2-[2-[2,2,2-trif luorethyl]-guanidino]thiazol-4-yl)
methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
3-Benzylamino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamine]-1,2,5-thiadiazol,
20
3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]
guanidino] thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1 ,2,5-thiadiazol,
3-[(3-Pyridyl)methylamino]-4-14-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino)pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol
und
3-[(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-
1,2,5-thiadiazol.
Claims (1)
1. Substituierte 3 ,4-Diainino-i,2,5-thiadiazol-Ver·
bindungen der allgemeinen Formel (I)
NHR
NN S
worxn
R für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-,
2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, AlIyI-
oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe
oder
, 2 "ί
wobei q für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig
voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe be-
2
deuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R und R zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht,
deuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R und R zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
und
A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring jQ bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und
1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff,
Schwefel und Stickstoff,
mit der Maßgabe, daß der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste
Substituent eine Gruppe
/ fi 7
-N=C oder -CH0NR R
^NH2 2
ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe
ist,
R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder
Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome
ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom
enthält,
mit der Maßgabe, daß das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen
Halogensubstituenten aufweist, und
35221O
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methylpyrrolidino-, Piperidino-,
Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen,
und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)
A-(CH2) mZ (CH2) ^Hn /HR (I)
ti \\ X
N ^N '<
worin
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl-
oder Propargylgruppe bedeutet,
m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und
A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-,
Oxadiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,
mit der Maßgabe, daß der Substituent A durch
-N=C
substituiert ist,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte
oder gerade Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome
substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein .
Halogenatom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)
A-ICH2) mZ (-CH2InNH
N N
NHR1
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet,
m für 0 oder 1 steht,
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht
und
QQ A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,-mit
der Maßgabe, daß A durch eine Gruppe
NHR5
-N=C^
-N=C^
NH2
substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom
oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein
oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom
benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträgliehen
Salze davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
(Ia)
5
R3NH
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet und
5
R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte
Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome
substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom
benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
5. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol
oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält;
15
15
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) um 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Inhibierung von Magensäuresekretionen.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei man 3-Amino-
4-[2-t(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]
-1,2,5-thiadiazol einsetzt.
30
30
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-(CH9) Z(CH2) NH NHR1
2 m 2 η y^
2 m 2 η y^
HN NH
worin A, Z, R , m und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
1.1. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen
1
Formel (II), worin A, Z, R , m und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Formel (II), worin A, Z, R , m und η die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel (II), worin A, Z, R1, m und η die in Anspruch
angegebenen Bedeutungen besitzen.
13. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel (Ha)
C S l/W
\ / HN NH (Ha)
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet und
R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte
Niedrigalkylgruppe bedeutet, die ge-
wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogen-
„r- " atom befindet,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
14. N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]-ethandiimidainid
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
1
% .,„ NHR
Yi,
VN
Il
0
worin R , A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken anorganischen
Säure, vorzugsweise HCl, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel behandelt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
A- (CH9) Z (CH,) NH\ ^i
2 m 2 η ^ c^ 3 (VII)
worin A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel R NH-,-worin
R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt und, falls man das Säureadditionssalz der Verbindung
der allgemeinen Formel (II) erhalten möchte, dieses nach bekannten Verfahren herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
A-(CH2)mZ(CH2)n
worm A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
CHT0·^ ^CH.
J (VI)
umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
A-(CH9) Z(CH-) NH. NHR1
HN NH
(ID
worin A, Z, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefelmonochlorid,
Schwefeldichlorid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R-S
(III),
f\
CH-, 0
steht, umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S3Cl2 oder SCl2 umsetzt, mindestens
etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 Mol, S2Cl2 oder SCl2 pro Mol an Verbindung der allge-
meinen Formel (II) einsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch .gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 50 C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur, durchführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid,
5 durchführt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit etwa
30 Minuten bis etwa 6 Stunden beträgt.
22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III) umsetzt, vorzugsweise äguimolare Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und
einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt,
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
ο« daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa
10 bis etwa 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran,
Diglym, Benzol, Toluol oder Xylol, durchführt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei man außerdem Phthalimid mit einer starken Base extrahiert und
dann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem organischen Lösungsmittel gewinnt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn man ein Säureadditionssalz
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet, dieses direkt mit Schwefelmonochlorid
oder Schwefeldichlorid umsetzt, und falls man ein Säureadditionssalz der Verbindung der
allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, dieses vor der
Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer organischen Base umsetzt,
wobei es sich bei der organischen Base vorzugsweise um ein tertiäres Amin, insbesondere bevorzugt
Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin,
Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]-octan, 1,8-DiazabicycIo[5.4.0]undec-7-en
oder 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en handelt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung
der allgemeinen Formel (III) um N,N-Thiobisphthalimid handelt.
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Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
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Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8130 | Withdrawal |