HU193992B - Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients - Google Patents
Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients Download PDFInfo
- Publication number
- HU193992B HU193992B HU852443A HU244385A HU193992B HU 193992 B HU193992 B HU 193992B HU 852443 A HU852443 A HU 852443A HU 244385 A HU244385 A HU 244385A HU 193992 B HU193992 B HU 193992B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- reaction
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-amino-4-(helyettesített amino)-1,2,5-tiadiazolok — ebben a képletben m jelentése 1 vagy 2, n valamely egész szám 2-től 4-ig — és gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóik előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek erőshatású hisztamin H2-receptor-antagonista hatóanyagok, amelyek gátolják a gyomorsav-szekréciót és a gyógyászatban gyomor- és nyombélfekélyek, valamint egyéb, a túlzott gyomorsav-kiválasztással kapcsolatban álló kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók.
A fenti meghatározásnak megfelelő' (I) általános képletű vegyületek a megfelelően helyettesített (II) általános képletű etán-diimid-diamidok — ebben a képletben m és n jelentése a fentivel egyező — gyürűzárása útján állíthatók elő.
A 4 374 248 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (R. R. Crenshaw és A. A. Algieri, megjelent 1983.02.15.) oly (A) általános képletű 3,4-diszubsztituált-1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és 1,1 - dioxidokat ismertet, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése hasonló az (I) általános képlet szerintihez; az idézett leírás eljárásokat is ismertet az említett vegyületek előállítására. Az itt leírt vegyületek azonban 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p=l vagy 2), emellett a jelen találmány szerinti vegyületek nem állíthatók elő az idézett leírásban ismertetett eljárások egyike szerint sem.
Az 1981.12.02. napján közzétett 40 696 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása többek között a 3,4-helyzetben az (I) általános képletnek megfelelően diszubsztituált-1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és 1,1-dioxidokat és előállításukra szolgáló eljárásokat ismertet. Az idézett leírásban ismertetett vegyületek azonban ugyancsak 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p=l vagy 2) és az ott leírt előállítási eljárások egyike sem alkalmas a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az 1982.02.03. napján közzétett 45 155 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása rendkívül nagyszámú (C) általános képletű guanidinszármazékot — ebben a képletben az R1, E, W, X, Ρ, Y, Q és R2 szubsztituensek igen különféle jelentésűek lehetnek; a leírt vegyületekben R2 jelentése egy -A-B általános képletű csoport és ebben -A- nagyszámú egyéb csoport mellett 1,2,5-tiadiazolil-1 -oxid- vagy -1,1-dioxid-csoport is lehet — és e vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertet. A jelen találmány szerinti vegyületek a leírt eljárások egyike szerint sem állíthatók elő.
Az 1982.09.22. napján közzétett 60 730 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása igen sok (D) általános képletű guanidinszármazékot — ahol az R1, R2, X, Z, A, Β, E és Y meghatározása nagyszámú különféle szubsztituenst foglal magában; a leírt vegyületekben Y számos másfajta csoport mellett 3-amino2
-1,2,5-tiadiazol-4-il-l-oxid- vagy -1,1-dioxid-csoport is lehet, azzal a megszorítással, hogy ha az A láncban egy az Y gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó csoport van beiktatva, ez, a beiktatott csoport nem lehet -NH- vagy -N-alkil csoport — valamint e vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertet. Az idézett leírásban azonban nincsenek a jelen találmány szerinti (I) általános képletník megfelelő vegyületek ismertetve és az o t leírt eljárások nem is alkalmasak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az 1982.12.01. napján közzétett 65 823 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása (E) általános képletű 3,4-diszubsztituált-l,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és -1,1-dioxidokat — ahol az R1, R2, X, Z, A és R3 jelek meghatározása számos különböző szubsztituenst foglal magában — és e vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertet. Az (E) általános képletű vegyületek azonban szintén 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p=l vagy 2) és a leírt eljárások egyike sem alkalmas a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az 1983.10.19. napján közzétett nagy-britnnniai szabadalmi bejelentés (R. R. Crenshaw és A. A. Algieri) leírása (F) általános képletű 3,4-diszubsztituált-I,2,5-tiadiazolokat és előállításukra szolgáló eljárásokat ismertet. Az (F) általános képletben a Z, m, n, és R1 j dek jelentése hasonló lehet a jelen találmány szerinti vegyületek megfelelő szubsztituenseinek jelentéséhez, az idézett leírásban i imertetett vegyületekben azonban A jelentéseként guanidino-tiazolil-csoport nem szerepel és a jelen találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket az idézett leírás nem ismertet.
A 4 440 933 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (T.A. Montzka; megjelent 1984.04.03,) ugyancsak az (F) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol A, Z, rí, n és R1 jelentése lényegileg egyezik a fentebb idézett 2 117 769 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés leírásában megadottak1 al — ismertet, de — bár az (F) általános képlet formailag egyezik az (I) általános Péplettel — a jelen találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek egyikét sem ismerteti ez a leírás sem.
A találmány szerinti eljárással előállítható uj (I) általános képletű vegyületek számos különféle tautomer-alakban, geometriai és optikai izomerek alakjában, valamint ikerionos alakokban és ezeknek különféle elegyeiben is előfordulhatnak; valamennyi ilyen tautomer, izomer stb. alak előállítása is a találmány körébe tartozik.
„Gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sók“ alatt az olyan sók értendők, amelyeket valamely nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savval képeztünk az (I) általános képletű vegyületekből. Az
-2193992 ilyen savak köre a szakmabeliek számára jól ismert; példaképpen a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maliensav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, borkősav, citromsav, levulinsav, kámfor-szulfonsav és hasonlók említhetők ilyen savakként. Az említett sók előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a megfelelően helyettesített (II) általános képletű etán-diimid-diamidokból állíthatjuk elő a (III) képletű Ν,Ν’-tio-bisz-ftálimiddel való reagáltatás útján.
Ha a (II) általános képletű kiindulási vegyületet a (III) képletű kénvegyülettel reagáltatjuk, a reagensek egymáshoz viszonyított mennyiségi arányának nincs különösebb jelentősége. Előnyös azonban, ha a (III) képletű vegyületet legalább a (II) általános képletű vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, bár a (III) képletű vegyület feleslegben is alkalmazható. Legelőnyösebb, ha a (II) és (III) képletű vegyületeket körülbelül ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A reakcióidő változó lehet; alacsonyabb hőmérsékleteken a reakció lassan megy végbe, magasabb hőmérsékleteken azonban melléktermékek képződése léphet előtérbe. így az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 10°C és 50°C között lehet, legcélszerűbben azonban szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő sem döntő jelentőségű és általában függ az alkalmazott reakcióhőmérséklettől. Rendes körülmények között a reakció körülbelül 20 perctől körülbelül 3 óráig terjedő idő alatt megy végbe. Szobahőmérsékleten körülbelül 1 órai reakcióidő általában elegendő a reakció teljes befejeződéséhez. A reakcióelegyből kiváló ftálimidet azután valamely erős bázissal, például 10—20%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal extrahálhatjuk a reakcióelegyből, majd az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; maradékként a nyers (I) általános képletű reajícióterméket kapjuk. Ezt a reakciót valamely, a reakció-komponensekkel nem reagáló szerves oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, diglimben, benzolban, toluolban, szilolban vagy hasonlókban folytathatjuk le.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket előállításuk során általában valamely savaddíciós só, például trihidroklorid alakjában különítik el és tárolják. A savaddíciós sónak az eljárás kiindulási anyagaként való alkalmazása általában előnyös. Bár a savaddíciós sót a (III) képletű kénvegyülettel való reagáltatás előtt külön műveletben alakíthatjuk át szabad bázissá, erre általában nincs szükség és ez általában nem is jár előnyökkel. Célszerűen in situ végezzük ugyanis az átalakítást, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyület oldatához megfelelő mennyiségben valamely szerves bázist adunk a (III) képletű vegyülettel ysló reagáltatás előtt. így például, ha 1 mól (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk trihidroklorid alakjában, akkor ehhez célszerűen 3 mól mennyiségben adunk valamely alkalmas szerves bázist. Az alkalmas szerves bázisok példáiként tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin, tri-n-propil-amin, triizopropil-amin, tri-n-butil-amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, 1,4-diaza-biciklo [2.2.2] oktán („DABCO), 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-én (,,DBU“), 1,5-diaza-biciklo [4.3.0] non-5-én (,,DBN“) és hasonlók említhetők.
A (III) képletű vegyület könnyen előállítható a Can. J. Chem., 44, 2111—2113 (1966); J. Am. Chem. Soc., 100, 1222—1228 (1978); Liebigs Ann. Chem. 121 —136 (1982) közleményekben leírt eljárásokkal.
A találmány szerinti eljárással előnyösen aíokat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében m=l és n==2 vagy 3; ugyancsak előnyösek e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sci is. Különösen előnyös az (I) általános képletű vegyületek sorában a 3-amino-4-{2- [ (2-guanidino-tiazoI-4-ií) -metil-tio] -etil-amino}-l ,2,5-tiadiazol, valamint ennek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagkét felhasznált (II) általános képletű vegyületek különféle módszerekkel állíthí tók elő. Az egyik alkalmas eljárás szerint ví lamely (IV) általános képletű 3-amino-4- (helyettesített amino) -1,2,5-tiadiazol-1 -oxidot ví lamely erős ásványi savval, előnyösen sósavval reagáltatunk, így termékként a megfelelő (II) általános képletű vegyületet ki pjuk.
Ez a reakció valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen matanolban, célszerűen szobahőmérsékleten folytatható le. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert anyagok, amelyek a jelen találmány bejelentőjének 4 394 508 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmában isnertetett eljárással állíthatók elő.
Előállíthatok továbbá a (II) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületeknek a (VI) képletű 1,2-dimetoxi-etán-l,2-diimiddel való reagáltatása és a kapott (VII) általános képletű köztitermék ammóniával való kezelése útján is; ezek a reakciók is közömbös oldószerben, célszerűen metanolban folytathatók le. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek és például a már idézett 4 394 508 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
A fentiekben említett (II), (IV), (V) és (ATI) általános képletekben m és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel.
-3193992
A találmány körébe tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább egyféle (I) általános képletü vegyületet — ahol m és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus sóját gyógyszerészeti vivőanyag vagy hígítószer és/vagy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazzák.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü, farmakológiailag aktív vegyületeket tehát oly gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk a gyógyászatban, embereken és állatokon egyaránt, a túlzott gyomorsav-kiválasztás gátlására vagy az ezzel összefüggő kóros állapotok gyógykezelésére, amelyek az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus savaddíciós só alakjában, gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazzák.
Az ilyen gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be a kezelendő személynek vagy állatnak. Az erre a célra szolgáló gyógyszerkészítmények különféle gyógyszer-alakokban állíthatók elő. Szilárd vivőanyag alkalmazása esetén tablettákat, drazsékat, kemény zselatinkapszulába töltött készítményeket és hasonlókat állíthatunk elő. A szilárd vivőanyag tartalmazhat szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint kötőanyagokat, töltőanyagokat, simítószereket, a tabletták szétesését elősegítő adalékokat, nedvesítőszereket vagy hasonlókat is. A tabletták a szokásos módszerekkel állíthatók elő és kívánt esetben lakkbevonáttal is elláthatók. Folyékony vivőanyag alkalmazása esetén a készítmény emulzió, szirup, lágy zselatinkapszula, vizes vagy nem vizes szuszpenzió vagy steril vivőanyaggal készített injekciós készítmény alakjában állítható elő; készíthetünk száraz, a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal folyékonnyá alakítható készítményeket is. A folyékony készítményekben szokásos adalékok, mint szuszpendáló vagy emulgeálószerek, nem vizes vivőanyagok (például étkezési olajok), tartósítószerek, illatosító anyagok és/vagy színezékek is alkalmazhatók. Parenterális beadás céljaira szolgáló készítményekben a vivőanyag általában steril víz, vagy egyes esetekben sóoldat, glükózoldát vagy hasonló lehet. Az injektálható készítményekben önmagukban ismert és szokásos szuszpendálószerek is alkalmazhatók. Alkalmazhatunk a parenterális beadásra szolgáló készítményekben önmagukban ismert és szokásos tartósítószereket, puffer-anyagokat és hasonlókat is. Mindezek a gyógyszer-alakok az ilyen célokra szokásos módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek gyógyászati adagja különböző tényezők, mint a kezelen4 dő beteg testsúlya és állapota mellett függ a gyomorsav-kiválasztás gátlásának kívánt mértékétől, valamint, áz adott esetben alkalmazott (I) általános képletü hatóanyag hatásossági fokától is. Az egyes adott esetekben alkalmazandó adagok nagysága, valamint a nap folyamán beadandó adagok száma elsősorban az orvos megítélésétől függ és a kezelendő beteg állapotának és körülményeinek figyelembevételével állapítható meg. Általában az (I) általános képletü vegyületek napi orális adagja körülbelül 2 mg és 300 mg, eőnyösen körülbelül 4 mg és 100 mg között lehet. Ezt a hatóanyag-mennyiséget előnyösen egy, vagy a nap folyamán egyenletesen e'osztott 2-4 adagban alkalmazhatjuk.
Korábban már kimutatták, hogy a hisztamin H2-receptor-antagonista hatóanyagok emberen és állatokon egyaránt hatásosan gátolják a gyomor-szekréciót, vö.: Brimblecombe és munkatársai, J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975)*. A hisztamin H2-receptor-antagonista hatóanyagként ismert cimetidin klinikai értékelése során kitűnt, hogy ez a vegyület a gyógyászatban hatásosan alkalmazható gyomorfekélyek gyógykezelésére; vö.: Gray és munkatársai LÁNCÉT 1, 8001 (1977). A találmány szerint előállítható (I) általános képletü hatóanyagok egyik előnyös képviselőjét, az aábbi példa szerint előállított vegyületet különböző kísérleti módszerekkel hasonlítottuk össze a cimetidinnel és azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület mind hisztamin H2-receptor-antagonistaként (izolált tengerimalac jobboldali átriumon), mind pedig a gyomorsav-kiválasztás inhibitoraként (Heidenhain „pouch dog“ kutyákon) felülmúlja a cimetidin hatását.
Hisztamin H2-receptor antagonista hatás izolált tengerimalac-atriumon:
A hisztamin az alkalmazott koncentrációiéi függően fokozza az izolált tengerimalac jcbboldali átrium spontán összehúzódási ütemét. Black és munkatársai [Natúré 236, 385 ( 972) ] a burimamídnak a hisztamin H2-receptorok kompetitív antagonistájaként mutatott tulajdonságainak ismertetése során írják le a hisztaminnak ezt a hatását. Hughes és Coret [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 127 ( 975)1 és Verma és McNeill [J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977)] későbbi vizsgálatai megerősítik Black és munkatársai megállapítását, hogy a hisztaminnak az izolált teagerimalac jobboldali átriumon mutatott pczítív kronotrop hatását a hisztamin H2-receptorok közvetítik. Parsons és munkatársai [Agents and Actions, 7, 31 (1977)] kiuutatták, hogy a hisztamin H2-receptorok másik specifikus H2-antagonístájaként ismert dinaprit is alkalmazható hisztamin helyett az izolált tengerimalac jobboldali átriumon m itatott pozitív kronotrop hatás stimulálására. Black és munkatársai [Agents and Aitions, 3, 133 (1973)] és Brimblecombe és munkatársai [Fed. Proc., 35, 1931 (1976)] az izolált tengerimalac jobboldali átriumot
-4193992 eszközként alkalmazták a különböző hisztamin H2-receptor-antagonista szerek aktivitásának összehasonlítására. A jelen leírásban ismertetett összehasonlító vizsgálatokat e módszer Reinhardt és munkatársai [Agents and Actions, 4, 217 (1974)] által leírt módosított alakjával végeztük.
350—450 g testsúlyú, Hartley-törzsű hím tengerimalacokat nyak-diszlokáció útján leöltünk, a kivágott szívet Petri-csészében oxigénnel (95% O2, 5% CO2) kezelt módosított Krebs-féle oldatba [összetétele: NaCl 6,6 g/l, KC1 0,35 g/l, MgSO4.7H2O 0,295 g/l, KH2PO4 0,162 g/l, CaCI2 0,238 g/l NaHCO3 2,1 g/l, dextróz 2,09 g/l] helyeztük. A spontán pulzáló jobboldali átriumot megszabadítottuk az egyéb szövetektől és mindegyik végéhez egy-egy (4—0) selyemszálat erősítettünk. Az így elkülönített átriumot egy 32°C hőmérsékletű, oxigénnel kezelt, módosított Krebs-féle oldatot tartalmazó 20 ml-es izomkamrában felfüggesztettük. Az atrium-kontrakciókat egy „Grass FT 03C“ transzduktorral izometriásan regisztráltuk és a kontrakciós erőt és a kontrakció-üzemet egy Beckman RP „Dynograph*1 készülékkel mértük.
g tartós húzóerőt alkalmaztunk az elkülönített átriumra (szívpitvarrá) és 1 óra hoszszat hagytuk egyensúlyba jönni. Ennek az egyensúlyba hozatali időtartamnak a végén szubmaximális koncentrációjú, 1,10 mól hisztamin-dihidrokloridot vagy 3 . 10'7 mól dimapritot adtunk a fürdőhöz, majd ezt mosással eltávolítottuk, a szerv-szövet előkészítése céljából. Ezután hisztamint vagy dimapritot adtunk a fürdőhöz, kumulatív módon, 1/2 lóg 10 időközökben, úgy, hogy a végső moláris koncentráció a fürdőben . 10'8 — 3 . 10'5 legyen. Minden alkalommal megvártuk az átrium pulzálási ütem hisztaminnal vagy dimaprittal kiváltott megnövekedésének tetőzését a következő koncentrá5 ció-rövelő adag hozzáadása előtt. A maximális reakció minden esetben a 3 . 10*5 mól koncentrációnál mutatkozott. A hisztamint, illetőleg dimapritot ezután többszöri mosással eltávolítottuk és hagytuk, hogy az el10 különített átrium visszatérjen a kontroll-ütemre. Ezt követően adtuk hozzá a vizsgált vegyületet megfelelő moláris koncentrációkban és 30 perces inkubáció után megismételtük a hisztamin, illetőleg dimaprit15 -adagolási reakciót, a szükséghez képest nagyobb koncentrációk alkalmazásával.
A cimetidin-N-ciano-N’-metil-N”-{2- [(5-met l-1 H-imidazol-4-i 1) -metil-tio] -etil]-guanidin — Kb disszociációs állandóját a
Schild-féle diagramok alapján, O. Arunlakshana és Η. O. Schild módszere szerint [Bril. J. Pharmacol., 14,48 (1958)] határoztuk meg, legalább három adag-szint alkalmazásává . A jelen leírás példájában leírt vegy iletnek az alkalmazott adagban mutatott Kb disszociációs állandóját R. F. Furchgott [Anr. Ν. Y. Acid. Sci., 139, 533 (1967)] módszere szerinti becsléssel állapítottuk meg, a j, _antagonista-koncentráció_ j képlet alapján. Az adag/reakció-görbékben párhuzamos eltolódásokat kaptunk az alkalmazott koncentrációknál, a maximális reakció csökkentése nélkül; a kapott eredményeket az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Aktivitás izolált tengerinalac jobboldali átriumon
Vegyület N /umól/ Viszonylagos hatékonyság /cimetidin = 1,0/ cimetidin 20 0,41 /0,21-0,64/34 1,0 a leírás példáj a szerinti , vegyület 5 0,009410,0018^7 44 «·/ 95/f-os konfidencia-limit becsült disszociációs állandó + N = készítmények száma
A gyomorsav-kiválasztás elleni aktivitás θο meghatározása Heidenhain-kutyán:
A kiválasztott nőstény kutyákon a sebészeti vizsgálat előtt hematológiai és vér-kémiai felvételt készítettünk és megvizsgáltuk általános egészségi állapotukat. R(Ezután a kutyákat „Tissue Vax 5“ (DHLPS.E.
-Pitman-Moore) vakcinával oltottuk be és négy hétig megfigyelés alatt tartottuk őket, hogy az esetleg kezdődő megbetegedéseket észrevehessük. A műtét előtt a kutyákat 24 óra hosszat koplaltattuk, korlátozás néh küli vízellátással.
-5193992
Az érzéstelenítést 25—30 mg/kg i.v. 5-eti 1-5- (1 -meti 1- butil) -2-tio-barbitursav-nátriumsóval (Sodium Pentothal, Abbott) vezettük be és metoxi-fluránnal (1,1-difluor2,2-diklór-etil-metil-éter; Pitman-Moore) tartottuk fenn tovább. A kardnyúlványtól a köldökig terjedő középvonali linea alba bemetszéssel biztosítottuk a gyomor jó hozzáférhetőségét és a könnyű zárást. A gyomrot előrehúztuk, a nagygörbületet több ponton kifeszítettük és csiptetőket helyeztünk el a választott bemetszési vonal mentén. A gyomor főrészéből olyan módon képeztünk tasakot, hogy igazi falisejt-gyomornedvet kapjunk. A gyomor főrészének kb. 30%-át reszekáltuk. A kanült könnyű, biológiailag ismert anyagból, mint nejlonból „Delrin-ből vagy sebészeti rozsdamentes acélból készítettük. DeVits és Harkins [J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)] szerinti méretekben és bekötésekkel.
A műtét után a kutyákat antibiotikummal és fájdalomcsillapító szerrel kezeltük és 2-3 hónapig gyógyulni hagytuk őket. Ezután a következő módon végeztük a kísérleteket:
A kutyákat minden egyes kísérlet előtt éjjelen át (18 óra hosszat) koplaltattuk, korlátozás nélkül ivóvíz-ellátással. Ezután felkötő-hevederbe helyeztük az állatokat és a saphena vénába kanült vezettünk be a vizsgálandó szerek beadása céljából. Egy Harvard-féle infúziós szivattyú segítségével 100 pg/kg/óra hisztamin-bázist és 0,25mg/ /kg/óra klórfeniramin-maleátot — 1-(p-klór- fenil) -1- (2-piridil) -3- (dimetil-amino) -propán-maleátot — adtunk be az állatoknak folytonos infúzió útján, 6 ml/óra térfogatban.
Az infúziót 90 percig folytattuk, hogy a kutyák a gyomorsav-kiválasztás szempontjából állandó állapotba kerüljenek. Ezután a vizsgálandó vegyületet vagy (a kontroll-állatoknál) közönséges sóoldatot adtunk be, a szekretagóg (kiválasztást ingerlő) szerrel egyidejűleg, 0,5 ml/kg térfogatban, 30 másodperc alatt. A szekretagóg szer infúzióját ezután folytattuk és 4,5 óra hosszat 15 percenként gyomornedvmintákat vettünk. Minden egyes minta térfogatát 0,5 ml pontossággal mértük, a titrálható aciditást pedig 1 ml mintának 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 pH-értékre történő titrálásával határoztuk meg, teljesen automatikus „Metrohm tit r á lókészü lék segítségével. A titrálható savkiválasztást mikroekvivalensekben számítottuk ki, a milliliterben számított térfogatnak a mikroekvivalens/ml-ben számított savkoncentrációval való szorzása útján.
A vizsgálandó vegyület intravénás beadása után kapott aktivitás-csúcsértékeket a kontrolihoz viszonyított %-os inhibició-értékben fejeztük ki. Az adag/reakció görbéket legalább három adag-szint alkalmazásával szerkesztettük meg, mindegyik adag-szinten legalább három kutyával kapott 6 cedmény alapján. Az EDSo-értékeket, a hatásossági arányokat és (zárójelben megadva) a 95%-os konfidencia-limiteket D. J. Finney („Probit Analysis 3. kiadás, University Press, Chambridge, Anglia, 1971., 4. fejezet) módszere szerinti probit-analízis útján határoztuk meg. A kapott eredményeket az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Gyomorsav-kiválasztás elleni aktivitás, hisztaminnal stimulált Heidenhain-kutyákon
| Vegyület | ED50 i.v. X/ /pmól/kg/ | Viszonylagos hatékonyság /cimetidin= = 1,0/ |
| címetidin . Z a leírás peldaja szerinti vegyü- | 2,6 /2,0-3,5/ | 1,0 |
| let | 0,082 /0,0550,12/ | 32 |
X / <
ED50=az az intravénás adag, amely az aktivitas-csúcsérték idején, vagyis 30 perccel az adag beadása után, 50%-os inhibiciót okoz.
A 2. táblázatban bemutatott eredmények mellett, a példa szerinti vegyület gyomorsav-kiválasztási aktivitása a kísérletben alkalmazott intravénás beadás esetén, kutyán, a cimetidinhez viszonyítva időben huzamosabban tartó hatást mutat.
A találmány szerinti új vegyületek előállítási eljárását közelebbről az alábbi példa szemlélteti, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példa tartalmára korlátozva A példában megadott hőmérséklet-értékek mindenkor Celsius-fokokban értendők.
Példa
3-Amino-4-{2- [ (2-guanidino-tiazol-4-il) -metil-tio]- éti 1-amino}-1,2,5-tíadiazol-ciklohexil-szulfamátsó
A) N-{2- [(2-Guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio] -éti l]-etán-diimid- dia mid- trihidroklorid
5,25 g (13,7 mmól) 3-amino-4-(2-[(2-guanidino-tiazol-4-il) - metil-tio] -etil-aminoj-1,2,5-tiadiazol-l-oxid — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés leírása szerint állítottunk elő — 105 ml metanollal készített szuszpenziójához 80 ml tömény sósavat adunk, amikor is azonnal sárga oldatot kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 4,25 óra hosszat kever-6193992 jük, majd csaknem szárazra pároljuk be, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, leszűrjük és az így kapott cím szerinti vegyületet megszárítjuk.
B) 3-Amino-4-{2- [(2-guanidino-tiazol-4-il) -metil-tio] -etil-amino}-l,2,5-tiadiazol és sója
5,65 g (13,7 mmól) nyers N-{2- [(2-guanidino-tiazol-4-ϊ 1) -metil-tio] -etil)-etán-diimid-diamid-trihidroklorid — amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő —, 50 ml diklór-metán és 5,7 ml trietil-amin elegyéhez 5,44 g (13,7 mmól) N,N’-tio-bisz-ftálimidet (dimetil-formamidos szolvát alakjában) adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük, amikor is sűrű szuszpenziót kapunk. Ezt az elegyet 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd a kivált gyantaszerű anyagról az oldószereket dekantálással eltávolítjuk. A gyantaszerü maradékot 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oidattal, majd vízzel mossuk, azután metanolban oldjuk és az oldatot bepároljuk. Ily módon 3,0 g nyers terméket kapunk, ezt 90 g szilikagélen (230—400 szitafinomságú) történő kromatografálással tisztítjuk; etil-acetát és metanol 97:3 arányú elegyével eluálunk és az eluátumból 2,44 g cím szerinti (la) képletű vegyületet (az elméleti hozam 54%-a) kapunk. Az így kapott terméket 35 ml acetonban 1 ekvivalens mennyiségű ciklohexil-szulfaminsavval reagáltatjuk és a kivált sót 95%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület ciklohexil-szulfamát-sóját kapjuk, amely 171 — 173,5°Con olvad.
Elemzési adatok:
a C9Hi4N8S3.C6H13NO3S képlet alapján számított értékek: C 35,35%, H 5,34%, N 24,73%, S 25,16%, talált értékek: C 35,39%, H 5,28%,
N 24,23%, S 24,89%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 3-amino-4- (helyettesített amino) - 1,
- 2,5-tiadiazo12 ok — ebben a képletben n jelentése 1 vagy 2, i jelentése 2,
- 3 vagy 4 — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik5 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II) általános képletű vegyületet — ahol m és i jelentése a fentivel egyező — Ν,Ν’-tio-biszftálimiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben sót képezünk.10 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet — ahol m és n jelentése a fentivel egyező — az Ν,Ν’-tio-bisz-ftálimid ekvimolexuláris mennyiségével reagáltatjuk.15 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -a reakciót 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőnérsékleten folytatjuk le.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike sze20 'inti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 3 reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban folyatjuk le.25
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott reakcióelegyből a tálimidet valamely erős bázissal extraháluk és ezután különítjük el a kapott (I) általános képletű vegyületet a szerves oldódó szerből.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet —35 ahol m és n jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy hígítószerrel, és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal40 xeverjük össze, majd gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal ellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 3-amino-4-{2- [ (2-guanidino-tiazol4-il) - metil-tio] -etil-amino)-1,2,5-tia diazol t vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,588 US4644006A (en) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42087A HUT42087A (en) | 1987-06-29 |
| HU193992B true HU193992B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=24498651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852443A HU193992B (en) | 1984-06-22 | 1985-06-21 | Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644006A (hu) |
| JP (2) | JPS6118775A (hu) |
| KR (1) | KR900004321B1 (hu) |
| AR (1) | AR240935A1 (hu) |
| AT (1) | AT390790B (hu) |
| AU (2) | AU580605B2 (hu) |
| BE (1) | BE902724A (hu) |
| CA (2) | CA1267412A (hu) |
| CH (1) | CH665210A5 (hu) |
| CS (1) | CS257276B2 (hu) |
| DD (1) | DD240889A5 (hu) |
| DE (1) | DE3522101A1 (hu) |
| DK (1) | DK282885A (hu) |
| ES (2) | ES8702902A1 (hu) |
| FI (1) | FI852405L (hu) |
| FR (1) | FR2566406B1 (hu) |
| GB (2) | GB2161157B (hu) |
| GR (1) | GR851514B (hu) |
| HU (1) | HU193992B (hu) |
| IE (2) | IE57937B1 (hu) |
| IL (1) | IL75567A0 (hu) |
| IT (1) | IT1190372B (hu) |
| LU (1) | LU85969A1 (hu) |
| NL (1) | NL8501766A (hu) |
| NO (1) | NO161856C (hu) |
| NZ (1) | NZ212403A (hu) |
| OA (1) | OA08039A (hu) |
| PT (1) | PT80684B (hu) |
| SE (1) | SE464305B (hu) |
| SU (1) | SU1537136A3 (hu) |
| YU (2) | YU45725B (hu) |
| ZA (1) | ZA854710B (hu) |
| ZW (1) | ZW10385A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0535227A4 (en) * | 1990-05-29 | 1993-08-18 | Nippon Soda Co., Ltd. | N-substituted heterocyclic amidine derivative |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657237A (en) * | 1968-05-22 | 1972-04-18 | Frosst & Co Charles E | Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration |
| FI76795C (fi) * | 1979-09-04 | 1988-12-12 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. |
| DE3175201D1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-02 | Merck & Co Inc | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
| US4394508A (en) * | 1980-06-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| EP0045155B1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives |
| EP0060730A3 (en) * | 1981-03-18 | 1982-12-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic derivatives |
| EP0065823A1 (en) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists |
| US4528378A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4588826A (en) * | 1982-03-29 | 1986-05-13 | Bristol-Myers Company | Ethanediimidamide intermediates |
| US4517366A (en) * | 1982-03-29 | 1985-05-14 | Bristol-Myers Company | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles |
| US4528377A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| ES8404683A1 (es) * | 1982-03-29 | 1984-05-16 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina. |
| US4528375A (en) * | 1982-03-29 | 1985-07-09 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| FI832519L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
| US4520025A (en) * | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| JPS5978171A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Ikeda Mohandou:Kk | 複素環式化合物 |
| US4440933A (en) * | 1983-03-16 | 1984-04-03 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
-
1984
- 1984-06-22 US US06/623,588 patent/US4644006A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-05 SU SU853906050A patent/SU1537136A3/ru active
- 1985-06-07 CA CA000483419A patent/CA1267412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 FR FR8508668A patent/FR2566406B1/fr not_active Expired
- 1985-06-12 CS CS854247A patent/CS257276B2/cs unknown
- 1985-06-13 NZ NZ212403A patent/NZ212403A/xx unknown
- 1985-06-17 FI FI852405A patent/FI852405L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-19 IL IL75567A patent/IL75567A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 AR AR300752A patent/AR240935A1/es active
- 1985-06-19 DD DD85277533A patent/DD240889A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 NL NL8501766A patent/NL8501766A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 DE DE19853522101 patent/DE3522101A1/de not_active Withdrawn
- 1985-06-20 SE SE8503110A patent/SE464305B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21217/85A patent/IT1190372B/it active
- 1985-06-20 GR GR851514A patent/GR851514B/el unknown
- 1985-06-20 KR KR1019850004457A patent/KR900004321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 ES ES544409A patent/ES8702902A1/es not_active Expired
- 1985-06-21 CH CH2657/85A patent/CH665210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 AT AT0185885A patent/AT390790B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 AU AU43920/85A patent/AU580605B2/en not_active Ceased
- 1985-06-21 ZA ZA854710A patent/ZA854710B/xx unknown
- 1985-06-21 JP JP60135861A patent/JPS6118775A/ja active Pending
- 1985-06-21 PT PT80684A patent/PT80684B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 ZW ZW103/85A patent/ZW10385A1/xx unknown
- 1985-06-21 IE IE501/89A patent/IE57937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 NO NO852519A patent/NO161856C/no unknown
- 1985-06-21 LU LU85969A patent/LU85969A1/fr unknown
- 1985-06-21 IE IE155785A patent/IE58261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 BE BE0/215242A patent/BE902724A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 DK DK282885A patent/DK282885A/da unknown
- 1985-06-21 HU HU852443A patent/HU193992B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 GB GB08515749A patent/GB2161157B/en not_active Expired
- 1985-06-24 YU YU105185A patent/YU45725B/sh unknown
- 1985-08-18 OA OA58614A patent/OA08039A/xx unknown
- 1985-10-04 JP JP60221721A patent/JPS61186369A/ja active Pending
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551506A patent/ES8702881A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-03 YU YU102587A patent/YU45822B/sh unknown
- 1987-07-09 GB GB08716149A patent/GB2192884B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-02-08 AU AU29775/89A patent/AU614331B2/en not_active Ceased
- 1989-05-12 CA CA000599622A patent/CA1297875C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68820C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| HU194802B (en) | Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| KR840001075B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US3818070A (en) | Carbaliphatic-oxy aminophenylamidines | |
| DE2916140A1 (de) | 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel | |
| HU180294B (en) | Process for producing amidinesulfonic acid derivatives | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| SU1364240A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HU193992B (en) | Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients | |
| US4692531A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| EP0189307A2 (en) | Antihistamine-H2 alkyne thiadiazole derivatives | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| CS228930B2 (cs) | Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu | |
| US4126670A (en) | Method of stimulating histamine H2 -receptors | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| US4036972A (en) | 2-(N-thienylmethyl-phenylamino)-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| FI66354B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat | |
| WO1992006080A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| HU191496B (en) | Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles | |
| DE3441086A1 (de) | 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| KR810000632B1 (ko) | 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 | |
| EP0149140A2 (en) | Novel compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |