DD240889A5

DD240889A5 - Verfahren zur herstellung substituierter 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen

Info

Publication number: DD240889A5
Application number: DD85277533A
Authority: DD
Inventors: Aldo A Algieri; Ronnie R Crenshaw
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-19
Publication date: 1986-11-19
Also published as: NO852519L; IT1190372B; IE851557L; FR2566406A1; NL8501766A; NO161856C; GB2192884A; JPS6118775A; SE464305B; GB2161157A; DK282885D0; CS257276B2; GB2161157B; OA08039A; CA1267412A; NO161856B; SE8503110L; YU105185A; PT80684A; FI852405L

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin A, Z, m, n und R1 die angegebenen Bedeutungen besitzen, und der nichttoxischen pharmazeutisch vertraeglichen Salze davon. Diese Verbindungen stellt man durch Ringschluss eines substituierten Ethandiimidamids der allgemeinen Formel (II) her. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und stellen neue Anti-Ulkusmittel dar. Formel I, II

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

A-(CH₂)_mZ(CH₂I_nNH._/ ^NHR

f-$ m

worin A, m, Z, η und R die unten angegebenen Bedeutungen besitzen und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Histamin-H2-Rezeptorantagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem ülkus und anderen pathologischen HyperSekretionen nützlich sind. Die Verbindungen stellt man aus den entsprechend substituierten Ethandiimidamid-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

A-(CH₂) // \\ (II)

(CH	2>	n^NH	Γ	NHR	%
			HN	NH

13. U^q- 261547

10

20

durch eine Ringschlußreaktion her.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der US-PS 4 374 248 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-i-oxide und-1,1-dioxide der Formel

⁽⁰⁾p

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei besitzen die Variablen A, m, Z, η und R ähnliche Bedeutungen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den dort beschriebenen Verbindungen um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Außerdem ist es nicht möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren herzustellen.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 40 6 96 sind unter anderem 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide und-1 ,1-dioxide der Formel

35

-O-(CH₂) _n-X-(CHj)_nHH . „

N N

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei

1 2 stehen die Variablen R/ A, n, X, m, R und R für ähnliche Substituenten wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den offen-

¹^ barten Verbindungen ebenfalls um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen eingesetzten Verfahren hergestellt werden.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 45 155 ist eine extrem große Anzahl von Guanidin-Derivaten der allgemeinen Formel

N>N-£- X 4~P-Y-Q-NH-R²

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin die Variablen R , E, W, X, P, Y, Q und R eine große Anzahl von Substituenten bedeuten können. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet R einen Rest der Formel - A - B worin -A- für eine große Anzahl von

Resten steht, wobei einer dieser Reste die Formel

ίο .

bedeuten kann, wobei ρ für 1 oder 2 steht. Jedoch kann keine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

5 Die europäische Patentanmeldung Nr. 60 730 offenbart eine extrem große Anzahl an Guanxdinderivaten der allgemeinen Formel

und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei stehen die Variablen R , R , X, Z, A, B, E und Y für eine große Anzahl an Substituenten. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Y eine große Anzahl von Resten, wobei einer der Reste der Formel

NHR⁷

f

entsprechen kann, wobei ρ für 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß, falls gewünschtenfalls eine Gruppe in die Kette A eingeschoben wird, so daß die eingeschobene Gruppe direkt an den Ring Y gebunden ist, die eingeschobene Gruppe kein NH oder N-Alkylrest ist. Jedoch kann keine der erfindungsgemäßen Verbindungen "nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 65 823 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-i-oxide und -1,1-dioxide der Formel

H₂N N

sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin

12 3

die Variablen R , R , X, Z, A und R für eine große Anzahl von Substituenten stehen können. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (P steht für 1 oder 2). Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach keinem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In der GB-PS 2 117 769 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazole der Formel

sowie Verfahren zu deren Herstellung offenbart, wobei die Variablen m, Z, η und R ähnlichen Substituenten entsprechen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch steht bei den dort beschriebenen Verbindungen A für einen Rest der Formel

NCH

oder

.6/^NCH2

Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dort offen-¹ bart.

In der US-PS 4 440 933 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

^A" ^(CH2⁾m^{Z (CH}2^}n^NH>v—<^/iiHRl

beschrieben, bei denen die Reste A, m, Z, η und R im wesentlichen dieselben sind wie die in der oben genannten GB-PS 2 117 769 offenbarten Substituenten. Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dort offenbart.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind Histamin-H-j-Rezeptorantagonisten, welche die Magensäure-Sekretion bei Mensch und Tier inhibieren und welche zur Bekämpfung von peptischem Ulkus und anderen durch die Magensäure hervorgerufenen Erkrankungen eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Histamin-Hp-Rezeptorantagonisten aufzuzeigen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

.1

A-(CH₂J_nZ- ' ^NHR

worin

1

R für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe

^{CH2⁾q"

2 3

wobei q für 1 oder' 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R³ auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R² und R³ zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R⁴ ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

!0 steht,

m - für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und

A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, 20

mit der Maßgabe, daß der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent eine Gruppe

.NHR⁵ -N=C oder -CH-NR R'

ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe ist,

R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei 5

R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome ,ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom enthält,

mit der Maßgabe, daß das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen Halogensubstituenten aufweist, und

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methy!pyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen,

und der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung

von Zwischenverbindungen-bereitgestellt, die für die Her-20

stellung -der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß sind alle tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Mischungen umfaßt. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen (soweit nichts anderes angegeben ist) bedeuten die Ausdrücke "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 oder '2 Kohlenstoffatome. Der hier verwendete Ausdruck "Cycloniedrigalkyl" bezeichnet einen Cycloalkylring, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Soweit nichts anderes angegeben ist,

steht der hier verwendete Ausdruck "Halogen" für Chlor, Fluor, Brom und Iod. Der Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz" bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit jeder beliebigen, nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt und umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphorsäure-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Levulin- und Camphersulfonsäuren. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalky lgruppe. Der Substituent A bedeutet vorzugsweise eine substituierte Imidazol-, substituierte Thiazol-, substituierte Thiadiazol-, substituierte Oxazol-, substituierte Oxadiazol- oder substituierte Pyrimidineinheit (wie oben gezeigt) und insbesondere bevorzugt eine substituierte Thiazol- oder substituierte Pyrimidineinheit und am meisten bevorzugt eine substituierte Thiazoleinheit. Der Substituent Z steht vorzugsweise für Schwefel oder Sauerstoff. Vorzugs-

2 "3

weise steht m für 0 oder 1 und η für 2 oder 3. R , R und

4 R bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine

2 3

Niedrigalkylgruppe, oder R und R bedeuten eine Methylendioxygruppe. Q steht vorzugsweise für 1. Der Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine nichtverzweigte Niedrigalkylgruppe, wobei der Rest R eine oder mehrere Halogenatome enthalten kann, mit der Maßgabe, daß sich an dem direkt an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom kein Halogensubstituent befindet. R und

p. R bedeuten vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe oder stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellt man durch Umsetzung des entsprechend substituierten Ethandiimidamids der allgemeinen Formel (II) mit Schwefelmonochlorid (S₂Cl₂), Schwefeldichlorid (SCl₂), R-S-R (Formel III) oder chemischen Äquivalenten davon her. Dieses Verfahren ist nachstehend erläutert:

A-(CH-) Z(CH-) NH NHR¹

^{2 m 2 n} W (ID

HN NH 20

₂Cl₂, SCl₂

oder 25

J, R-S-R (III)

(D

Dabei besitzen A, m, Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen, während R die nachstehend angegebenen Be-⁰^ deutungen besitzt.

Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S₂Cl₂ oder SCl₂ um, dann sollte man mindestens etwa 1 Mol S₉Cl₀ oder SC1_ pro Mol der Verbindung der "allgemeinen ' Formel (II) einsetzen. Vorzugsweise verwendet man einen

Überschuß an S-Cl₂ oder SCl₂/ d.h. von etwa 2 bis etwa 3 Mol S₂Cl₂ oder SCl₂ pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung führt man vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 50⁰C durch. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 30 Minuten und etwa 6 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit vorzugsweise etwa 1,5 bis 4 Stunden. Die Umsetzung kann man in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid, durchführen. Die Umsetzung führt man am meisten bevorzugt in Dimethylformamid durch.

Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) um, dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare. Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (III). Man kann jedoch auch einen Überschuß einsetzen. Am meisten bevorzugt führt man die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge an Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) durch. Die Reaktionstemperätur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren

3Q Temperaturen verläuft die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10 C und etwa 50 C. Zweckmäßigerweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur. Die Reaktions-

gg zeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen

zwischen etwa 20 Minuten und etwa 3 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit etwa 1 Stunde; die Umsetzung ist gewöhnlich dann vollständig. Das aus der Reaktionsmischung ausfallende Phthalimid kann man dann mit einer starken Base (z.B. 10 bis 20%-igem wäßrigen KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man dann, filtriert und engt ein, wobei man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, durch.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) isoliert man und bewahrt man als Säureadditionssalze, z.B. als Trihydrochlorid, auf. Führt man die Umsetzung mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid durch, dann verwendet man vorzugsweise die Säureadditionssalze. Obgleich die Säureadditionssalze vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) getrennt in ihre freie Basen umgewandelt werden können, ist es weder notwendig noch wünschenswert, so zu verfahren. Man stellt die freien Basen vorzugsweise in situ her, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gibt. Verwendet man beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form seines Trihydrochlorids

dann sollte man 3 Mole einer geeigneten organischen Base zugeben. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-MethyI-morpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]-octan ("DABCO"), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en ("DBN").

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann man leicht nach den Verfahren herstellen, die beschrieben sind in: Can. J. Chem. , 44, 2111-2113 (1966), J. Am. Chem. Soc, 100, 1222-1228 (1978) und Liebigs Ann. Chem. 121-136 (1982). Dabei steht R für

N-

oder CH

•v

CH₃ O

Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist N,N¹-Thiobisphthalimid.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

A-(CH₂) _mZ (CHJNH ^NHR

N N

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Allyl- oder Propagylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und A für Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxazol, Oxadiazol oder Pyrimidin steht, mit der Maßgabe, daß A substituiert ist durch einen Rest

^ >NH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet.

Eine weiterhin bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (D

1 A- (CH₂) _mZ (CH₂I_nNH /* (I)

1/

N N

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht

40

und A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß A substituiert ist durch eine Gruppe

NHR⁵

^NH2

worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, welche gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel "(Ia)/ welche die nachfolgende Struktur (Ia) besitzen:

CH-SCH₉CH₉NH . NHR¹

(la)

Dabei bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-

30 5

alkylgruppe und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine

gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet. 35

Bevorzugt sind weiterhin die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind die folgenden:

1) 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]

ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

2) 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-je thiazol-4-yl]methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3) 3-Amino-4-[2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl) methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

2Q 4) 3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol und

5) 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1 ,2,5-thiad'iazol.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (Ha) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das

entsprechende 3-(Amino- oder substituiertes Amino)-4-(substituiertes Amino)-1,2,5-thiadiazol 1-Oxid der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken anorganischen Säure

(vorzugsweise HCl) und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

35

A- (CH₂) _mZ (CH₂) _n

^NHR

V^N

HCl

A-(CH₂)_mZ(CH₂)_nNH NHR¹

HN NH

(ID

Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann man auch nach folgendem, alternativen Verfahren erhalten, das im nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben ist.

A-(CH-) Z (CH-) NH- + 2 m 2 η 2

HN

VI

A-(CH-) Z(CH-) NH

HN

.0CH-

R¹NH.

A-(CH-) Z (CH-) NH 2 m 2 η \

HN

NHR^J NH

Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach solchen, die in der US-PS 4 394 508 und in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 45 155 und 65 823 beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel .(II)

A-(CH₂)_mZ (CH₂J_nNH^NHR¹ ^

HN NH

worin

R für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-

oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe

*^CH2*q~ oder R⁴

wobei q für 1 oder 2 steht, R² _M^ , hängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und, falls R ein wae«*«---·---- 25

Niedrigalkoxygruppe bedeutet, 30 steht,

m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,

und

A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring jQ bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und

1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,

.NHR⁵ -N=C oder -CH-NR⁰R'

^NNH₂ ^Z

₅

R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder

gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogen-OQ atome ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom

enthält,

. d4U ö

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methylpyrrolidino-,, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen,

und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenver-X ο

bindung der allgemeinen Formel (II)

NHR

HN NH 20

worin

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und

A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-, Oxadiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß der Substituent A durch

-N=C ' '

substituiert ist,

C

worin R ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder gerade Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome -substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Ein weiterhin bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)

NHR IB" A-(CH₂)_mZ (CH₂) _nN_HN^

HN NH

worin

ι

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

m für 0 oder 1 steht, η für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht 25

und

A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,-mit der Maßgabe, daß A durch eine Gruppe

NHR⁵

-N=C^

NH₂

substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom

oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein

oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besitzen die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) , die folgende Struktur (Ha)

NHR¹

/^₅/ HN NH (Ha)

NHj

worm

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die ge-

wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,

mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die am meisten bevorzugten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (Ha) sind:

1) N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl] ethandiimidamid,

2) N-[2-[(2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)-

methylthio]ethyl]ethandiimidamid,

3) N-[2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio] ethyl]-ethandiimidamid,

4) N-[3-[4-Guanidinopyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandiimidamid und

2Q 5) N-[3-[4-(2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandiimidamid

und die Säureadditionssalze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salze davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Dazu verabreicht man eine wirksame,die Magensäure inhibierende Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nichtig toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht man normalerweise als pharmazeutische Mittel, die als den (oder einen) wesentlichen Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in ihrer Grundform oder in Form eines nicht-' toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder als rektale Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen verwenden. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger, dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatine-Kapsel geben oder in Form einer Pastille oder eines Bonbons verabreichen. Der

feste Träger kann übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten kann man gewünschtenfalls nach üblichen Arbeitsweisen mit einem Filmüberzug versehen. Setzt man einen flüssigen Träger ein, dann kann das Präparat als Sirup, als Emulsion, ..als Weichgelatine-Kapsel, als steriler Träger für Injektionen oder als wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Das Präparat kann auch als Trockenprodukt

QQ vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Die flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten. Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (inklusive Speiseöl),

Konservierungsmittel und auch Geschmackstoffe und/oder

Farbstoffe. Dient das Mittel zur parenteralen Verabreichung, dann besteht der Träger normalerweise aus sterilem Wasser (oder zumindest größtenteils aus sterilem Wasser), obwohl auch Kochsalzlösungen und Glucoselösungen eingesetzt werden können. Es können auch injizierbare Suspensionen verwendet werden. In diesem Fall kann man übliche Suspendiermittel einsetzen. Auch übliche Konservierungsstoffe, Puffer usw. können zu den parenteralen Dosierungsformen'zugegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen, für das gewünschte Präparat geeigneten Techniken her.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungungen hängt nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Grad der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle Dosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) ist dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von besonderen Umständen variiert werden. Eine orale Dosierungseinheit enthält die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, am meisten bevorzugt von etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise 1 bis 4x pro Tag in gleichen Dosen.

Von Histamin-H-j-Rezeptorantagonisten ist es bekannt, daß sie die Magensäuresekretion bei Mensch und. Tier wirksam inhibieren, man vergleiche Brimblecombe et al, J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histainin-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulkus ist, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung wurde mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße

c Verbindung sowohl als Histamin-H₂-Rezeptorantagonist im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen als auch als Inhibitor der Magensäuresekretion bei Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde, wirksamer ist als Cimetidin.

Histamin-H₂-Rezeptorantagonismus, getestet am isolierten

Atrium von Meerschweinchen

Histamin führt zu einer konzentrationsabhängigen Steigerung der Kontraktionsrate des isolierten, spontan schlagenden rechten Atriums von Meerschweinchen. Black et al., beschreiben in Nature, 236, 385 (2972) die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung als Histamin-H--Rezeptoren eine Rolle spielen. Sie berichten dabei über die Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren. Anschließende Untersuchungen von Hughes und Coret, Prpc. Soc. Exp. Biol. _oc Med., 148, 127 (1975) und Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) unterstützen die Schlußfolgerung von Black et al, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen via Histamin-H₂-Rezeptoren

vermittelt wird. Parsons et al., Agents and Actions, 3Ü

7, 31 (1977) zeigten, daß Dimaprit, ein anderer spezifischer H₂-Agonist der,Histamin-H₂-Rezeptoren, anstelle von Histamin eingesetzt werden kann, um den positiven chronotropen Effekt im isolierten rechten

Atrium von Meerschweinchen zu stimulieren. Black et al., 35

Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al.,

Fed. Proc, 35, 1931 (1976) setzten isolierte rechte Atria von Meerschweinchen als Mittel ein, um die Aktivitäten von Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Untersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifizierung des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) berichteten Verfahrens durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen (Hartley-Stamm; 350 - 450 g) wurden durch cervikale Dislokation getötet. Das Herz

j5 wurde exzisiert und in eine Petrischale gelegt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte (95% Ο_, 5 % CO-) modifizierte Krebslösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgSO₄-7H₂O 0,295; KH₂PO₄ 0,162; CaCl₂ 0,238, NaHCO₃ 2,1 und Dextrose 2,09) befand. Das spontan

on schlagende rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit. Ein Seidenfaden (4-0) wurde an einem Ende befestigt. Das Atrium wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte modifizierte Krebslösung befand, die bei 32°C gehalten wurde. Die Atrium-Kontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines "Grass FT 03C force displacement transducer" aufgezeichnet. Die Kontraktionskraft und -frequenz wurden mit einem "Beckman RP Dynograph" aufgezeichnet.

Ein bleibender Zug von 1 g wurde an das Atrium angelegt.

Das Atrium konnte sich 1 Stunde äquilibrieren. Nach der Äquilibrierung wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (1 χ 10 M) oder Dimaprit gc (3 χ 10 M) zu dem Bad gegeben und ausgewaschen, um das

Gewebe vorzubereiten. Histamin oder Dimaprit wurde dann in ansteigendem Maße/1/2 log 1O-Intervallen zu dem Bad zugegeben, bis die molaren Endkonzentrationen des Bades

— ft — t*i

3 χ 10 bzw. 3 χ 10 betrugen. Die durch Histamin oder Dimaprit induzierte Zunahme der Atriumfrequenz konnte sich auspendeln, bevor die nächste nachfolgende Konzentration zugegeben wurde. Das maximale Ansprechen trat jedesmal bei einer Konzentration von 3 χ 10 M ein. Histamin oder Dimaprit wurde mehrere Male ausgewaschen und das Atrium konnte auf seine Kontrollfrequenz zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben. Nach einer 30-minütigen Inkubierung wurde das Ansprechen auf die Histamin-oder Dimapritdosis wiederholt, wobei höhere Konzentrationen als erforderlich zugegeben wurden.

Die Dissozationskonstante (K_ß) für Cimetidin wurde aus Schild-plots nach dem Verfahren von Arunlakshana, O. und Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)) abgeleitet, wobei mindestens drei unterschiedlich hohe Dosen zugrundegelegt wurden. Die Dissozationskonstante (K_D) der Verbindung des Beispiels 1 bei der verwendeten Dosis wurde nach dem Verfahren von Furchgott, R.F. Ann., N.Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967) gemäß der Formel "K_D = Antagonistkonzentration/Dosisverhältnis -1" berechnet.

Es wurden Parallelverschiebungen in den Dosis-Ansprechkurven erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den eingesetzten Konzentrationen zu unterdrücken. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

O ß t

31

Tabelle

Aktivität beim isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen

Verbindung

Cimetidin Beispiel 1

ti

(μΜοΙεε) Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin=1,0)

20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0 5 0,0094 + 0,0018 **

* 9 5 %-ige Vertrauensgrenzen ** berechnete Dissozationskonstante ^± S.E.

N = Anzahl der Präparate

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde

Vor dem chirurgischen Eingriff wurde das Blut auf Krankheiten untersucht. Der allgemeine Gesundheitszustand der ausgewählten weiblichen Hunde wurde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und in üblichen Tierkäfigen gehalten und 4 Wochen lang beobachtet, so daß beginnende Krankheiten zu Tage traten. Die Hunde erhielten 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff keine Nahrung mehr. Wasser wurde ad libitum gegeben.

ο/Λ

Anesthesie wurde mit Natriumpentothal (Abbott; 25 mg/kg iv.) induziert. Die anschließende Anesthesie wurde mit Methoxyflurane (Pitmann-Moore) aufrechterhalten. Eine Mittellinieninzision (linea alba) vom Xiphoid bis zum Umbilicus ermöglicht, daß man einen guten Zugang hat sowie leicht wieder schließen kann. Der Magen wurde in das Operationsfeld herausgezogen. Die große Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wurden entlang der gewählten Inzisionslinien angebracht. Die Tasche wurde aus dem Korpus des Magens hergestellt, so · daß wirklicher wandständiger Zellsaft erhalten wurde. Etwa 30% des Corpusvolumen wurde reseziert. Die Kanüle bestand aus einem leichten, biolgisch inerten Material, wie Nylon, DeIrin oder rostfreiem Stahl für chirurgische Zwecke. Die Maße und die Art der Anbringung sind bei DeVito und Harkins (J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)) beschrieben. Die Hunde wurden nach der Operation mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die Rekonvaleszenzzeit betrug 2 bis 3 Monate. Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt. Die Hunde wurden vor jedem Experiment über Nacht (18 Stunden) ohne Futter gehalten, wobei Wasser ad libitum gegeben wurde. Die Hunde wurden in eine Binde gelegt. Zur Verabreichung des Mittels wurde eine Kanüle in eine Wadenvene eingeführt. Mit einer Harvard-Infusionspumpe wurden Histamin als Basis (100 μg/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/ kg/h) kontinuierlich infundiert.

Die Infusion wird den Hunden 90 Minuten gegeben, so daß die Säureproduktion einen konstanten Wert annimt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Arzneimittel oder normale

Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit dem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraums von 30 Sek. verabreicht. Die Infusion des sekretanregenden Mittels wurde fortgesetzt. 4,5 Stunden lang wurden Proben des Magensaftes im Abstand von 15 Minuten entnommen. Jede Probe wurde auf bis zu 0,5 ml vermessen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 bestimmt. Es wurde ein vollautomatisches Titrationssystem (Metrohm) verwendet. Die Produktion an titrierbarer Säure wurde in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säurekonzentration in Mikroäquivalenten pro Milliliter multipliziert wurde.

Die Ergebnisse der Spitzenaktivität nach einer intravenösen Bolus-Verabreichung der Testverbindung sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung,bezogen auf die Kontrollmessungen. Dosis-Ansprechkurven wurden unter Verwendung von mindestens 3 unterschiedlichen Dosisniveaus konstruiert, wobei mindestens 3 Hunde für jedes Dosisniveau verwendet wurden. Die ED_5Q-Werte, Wirksamkeitsverhältnisse und 95%-igen Vertrauensgrenzen, die in Klammern angegeben sind, wurden mittels Probit-Analysen gemäß Finney, D.J., "Probit Analysis" 3rd Edition, University Press, Cambridge, England, 1971, Chapter 4, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle

Antisekretorische Magensäure Aktivität bei histaminstimulierten. Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde

Verbindung ^ED50 ^i<v· * Wirksamkeitsverhältnis

(μΐηοΐ/kg) (Cimetidin = 1,0)

Cimetidin 2,6 (2,0-3,5) 1,0

Beispiel 1 0,082 (0,055-0,12)

Die intravenöse Dosis, die zu einer 50%-igen Inhibierung zum Zeitpunkt der Spitzenaktivität führt, -i.e. 30 Minuten

nach der Dosisverabreichung

Zusätzlich zu den in Tabelle 2 zusammengefaßten Er-25

gebnissen läßt sich feststellen, daß die antisekretorische Aktivität der Verbindung des Beispiels (intravenös an Hunde verabreicht) länger anhält als bei Cimetidin.

In den folgenden Bespielen sind alle Temperaturen in C ausgedrückt

Beispiel 1

3-Amino-4-ί 2- [ (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino] -1 ,2,_5-thiadiazol

A. N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorid

Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol—1-oxid (5,25 g; 13,7 mmol ) [hergestellt gemäß der GB-Anmeldung 2 067 987] in 105 ml Methanol behandelt man mit 80 ml konzentrierter HCl und erhält eine tiefgelbe Lösung.

Man rührt 4,25 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung dann bis fast zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Aceton, filtriert und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.

B. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino] -1,2 ,5-thiadiazol

Eine Mischung des rohen N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorids(5,65 g; 13,7 mmol ) [hergestellt in Stufe A], 50 ml CH₂Cl₂ und

5,7 ml Triethylamin behandelt man mit Ν,Ν¹-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (5,44 g; 13,7 mmol) und rührt 1 Stunde, wobei man eine dicke Suspension erhält. Die Mischung behandelt mit 40 ml 2N NaOH, dekantiert die Lösungsmittel von dem gummiartigen Material, das sich abgeschieden hat, wäscht das gummiartige Material mit 40 ml

2N NaOH und Wasser, löst dann in Methanol und konzentriert, wobei man 3,0 g des Rohproduktes erhält. Das Produkt reinigt man flash-chromatographisch an 90 g Silikagel (230 - 400 mesh (0,062-0,037 lichte Maschenweite in mm) ) , wobei man Ethylacetat/Methanol (97:3) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 2,4 g (54%) der Titelverbindung. Nach Behandlung des Produkts in 35 ml Aceton mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfaminsäure erhält man das Salz, das man dann aus 95%-igern wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titel-

verbindung als Cyclohexylsulfamatsalz erhält, Fp. 171 - 173,5°C.

Analyse für C_QH . N_QS,-C^H₁ ^.NO-,S

CHNS

berechnet: 35,34 5,34 24,73 25,16

gefunden: 35,39 5,28 24,23 24,89

Beispiel 2

3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2-5-thiadiazol '

Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino] -1 , 2 ,5-thiadiazol--1- oxid (hergestellt gemäß der GB-Anmeldung Nr. 65 823) nach dem im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.

Beispiel 3

3-Amino-4-[2-[(2-dimethylaminomethy1-4-thiazolyl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-Dimethylamino-methy1-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol~1-oxid [hergestellt gemäß den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen allgemeinen Verfahren] nach dem im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Tite!verbindung.

Beispiel 4 20

3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol

_ Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt nach den in den ÜS-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen Verfahren] gemäß dem im Beispiel 1, Stufe Δ und B beschriebenen Verfahren um und erhält

so die Titelverbindung

30

Beispiel 5

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-2-yloxy]propy!amino]-1, 2,5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trif luorethyl] guanidino) pyrimidin-2- yloxy] propylarnino] 1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt nach den in den ÜS-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren] nach den im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.

Beispiel 6 20

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Bespiels 1, Stufe A und Stufe B, wobei man jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol-i-oxid ersetzt durch eine äquimolare Menge an:

3-Amino-4-[4-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino] -1, 2,5-thiadiazole-oxid,

^ow 3-Amino-4- [ 5- |>- (2-[2,2,2-trif luorethyl] guanidino) thiazol-4-yl] pentylamino] -1,2, 5-thiadiazol--1-oxid,

3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4-oxa zoly1]butylamino]-1,2,5-thiadiazol—1-oxid,

JOU

3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio] -ethylamino]-1 ,2,5-thiadiazol—1-oxid,

3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-y1]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 - oxid,

3-Amino-4-[4-[4-(2- [2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-2-yl]butylamino]1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 20

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-2-ylj butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-pyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Amino-4- [3^- [4-(2- [2-ethyl] guanidino) pyrimidin-2-yloxy] propylamino]-1,2,5-thiazol-1-oxid und

3-Amino-4-[3-[4-(2-[3-propyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy] propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [jeweils hergestellt nach den in den US-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren]

man erhält so:

3-Amino-4-[4-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[5-[2-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]pentylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]-ethylamino] -1,2-5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3Q 3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino] -1 , 2, 5-thiadiazol,

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino) pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino] -1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl)guanidino)

, _ pyrimidin-2-yl]butylamino]1,2,5-thiadiazol, 15

3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio] ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino] 20

pyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2-ethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy] propylamino]-1,2,5-thiadiazol und

3-Amino-4-[3-[4-(2-[3^propyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol.

Beispiel 7 30

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und Stufe B, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thidiazol-1-oxid durch eine äquimolare Menge an:

3-Methylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Ailylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethylamino] -1, 2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-{2-Propinyl)amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

3-Benzylamino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

3-[(3-Pyridyl)methylamino]-4-[4-[2- [ 2 ,2,2-trifluorethyl]-guanidino)pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und

3-[ (6-Methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-[3-[4-(2-[2,2,2-tr.i- QQ fluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2, 5-thiadiazol-1-oxid

[jeweils hergestellt nach den in den üS-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren].

Man erhält so:

24Ö ö 8

3-Methylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thidiazol,

3-Allylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol, 10

3-(2-Propinyl)amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Benzylamino-4-[3-[4-(2τ[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)-pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol, 20

3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)—4-[2—[(2-[2-[2,2,2-trifluorethyl] guanidino] thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-[(3-Pyridyl)methylamino]-4-[4-[2-[2,2,2-trifluorethyl]-guanidino)pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol und

3-[(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-[3-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]- 1,2,5-thiadiazol.

Claims

Erfindungsanspruch

worin ²⁰

R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe

(CH₂) _q- oder R⁴

2 3

wobei q für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe be-

2
deuten und, falls R ein Wasserstoffatom darstellt, R auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder

2 3
₃g · R und R zusammen auch für Methylendioxy stehen

können, und R ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht,

/ 7 Mir· Λ Λ '. .-

m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,

und

A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring , Q bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und

1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,

mit der Maßgabe, daß der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent eine Gruppe

.NHR⁵ _ß _

-N=C oder -CH-NR R

^SNH₂ ^

ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe ist,

^: ₅

R ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder

gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R gewünschtenfalls ein oder mehrere Halogen_g0 atome ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom

enthält,

mit der Maßgabe, daß das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen Halogensubstituenten aufweist, und

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatomoder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen,

oder der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
gekennzeichnet dadurch,

daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

15

A- (CH₂) _mZ (CH₂) _nNH """

20

worin R , A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel behandelt, oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

30 35

worin A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R NH~, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt und, falls man das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten möchte, dieses nach bekannten Verfahren herstellt,.und

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

A-(CH₂)

(CH₂)_nNH

HN

(II)

.1

worin A, Z, R¹, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefelmonochlorid, Schwefeldichlorid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R-S-R (III),

N N-

oder CH-

ην -\

V

CH, 0

35 steht, umsetzt, und

die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man, in Stufe c) , wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S-Cl- oder SCl₂ umsetzt, mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 Mol,S₂Cl₂ oder SCl₂ pro Mol an Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Stufe c) bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Stufe c) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, durchführt.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionszeit in Stufe c) etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden beträgt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe c), wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, vorzugsweise äquimolare Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Stufe c) bei einer Temperatur von etwa 10 C bis etwa 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
8. Verfahren nach Punkt 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Stufe c) in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme,Benzol, Toluol oder Xylol, durchführt.
9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe c) außerdem Phthalimid mit einer starken Base extrahiert und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem organischen Lösungsmittel gewinnt.
10. Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe c), wenn man das Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, dieses Salz direkt mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid umsetzt, und daß man, wenn man das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Ver-. bindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, dieses Salz vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer organischen Base umsetzt, wobei es sich bei der organischen Base vorzugsweise um ein tertiäres Amin, insbesondere bevorzugt

QQ um Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2.] -octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en handelt.
11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe c) als Verbindung der allgemeinen Formel (III) N,N-Thiobisphthalimid einsetzt.
12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

NHR

A- (CH₂I_nZ (CH₂) _nNH_

Yi

HN NH

worin

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl-

oder Propargylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht,
η für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,

und
A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-,

Oxadiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,

mit der Maßgabe, daß der Substituent A durch

-N=C

substituiert ist,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder gerade Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem

Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verrägliches

Salz davon herstellt, und
5

daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Stufe c) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

A—(CH ) * ^Inu * ^Mu NHR

(I)

worin R , m, n, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

oder zu einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salz davon umsetzt.
13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

Λ (CH 1 Z(CH ) NH /^Hr1

JlV dl)

HN NH

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe

bedeutet,
m für 0 oder 1 steht,

η für 2 oder 3 steht,
35

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und

A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet,-mit der Maßgabe, daß A durch eine Gruppe

NHR⁵

"^N=CC
NH₂

substituiert ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein

oder mehrere Halogenatome substituiert ist,mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

Jg oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
Und

daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Stufe c) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

A- (CH₂) _mZ (CH₂) _nNH,.^NHR

N N ^(I) ^⁸'

worin R , m, n, Z .und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

oder zu einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salz davon umsetzt.
14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) 35

H₂SCH₂CH₂NH NHR HN NH

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,

mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet,

oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon herstellt,

und

daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) in Stufe c) zu einer Verbindung der allgemeinenFormel (Ia)
25

CH₀SCH₀CH₇NH .NHR¹

K_s/ da)

worin R und R die oben .angegebenen Bedeutungen besitzen,

oder zu einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträgliehen Salzes davon umsetzt.
15. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) oder b) N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]-ethandiimidamid oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon herstellt, und

daß man die erhaltene Verbindung in Stufe c) zu 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethylamino]-1,2,5-thiadiazol oder zu einem nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salz davon umsetzt.