SE464305B - 3-amino-4-(2-( (2-guanidinotiazol-4-yl)-metyltio)-etylamino)-1,2,5-tiadiazol, farmaceutisk komposition daerav, samt mellanprodukten n-(2-( (2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etyl)-etandiimidamid foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

464 305 Europeiska patentansökan 40 696, publicerad den 2 december 1981, avslöjar bland annat 3,4-disubstituerade-1,2,5-tiadiaf zol-l-oxider och -1,1-dioxider med formeln i n-@-tcnz)n-x-(caz>mua Nä 2 / \ R N N xs/ | (O)P och förfaranden för deras framställning, i vilken formel variablerna R, C) , n, X, m, R* och R” har däri angivna betydelser. De föreningar som avslöjas däri är emellertid även 1-oxider eller 1,1-dioxider (p är 1 eller 2) och föreningen enligt föreliggande uppfinning kan icke fram- ställas medelst nàgot av de däri beskrivna förfarandena för _ framställning av de inom tekniken kända föreningarna.

Europeiska patentansökan 45 155, som publicerades den 3 februari 1982, avslöjar ett ytterst stort antal guanidin- derivat med den allmänna formeln Rl-z-w N I _ \ 1-1/ \c=-N-,'-x å-P-y-Q-Ns-RZ / x / HZN -. och förfaranden för deras framställning, vari variablerna R1, E, W, X, P, Y, Q och R2 motsvarar ett stort antal sub- stituenter. I de däri avslöjade föreningarna definierar R2 464 505 som en grupp med formeln -A-B, där -A- är ett stort antal grupper, varav en har formeln (O)P och p är 1 eller 2. Föreningen enligt föreliggande upp- finning avslöjas emellertid ej och kan ej framställas medelst något av de däri beskrivna förfarandena.

Europeiska patentansökan 60 730, som publicerades den 22 september 1982, avslöjar ett ytterst stort antal guanidin- derivat med den allmänna formeln RÄ\ ,__ N\ l/ \\ / 32/ C=N-c,_ x .å-A-c.

Y E ,// \<àü/ \\šN / HZN och förfaranden för deras framställning, i vilken formel variablerna R1, R2, X, Z, A, B, E och Y motsvarar ett stort antal substituenter. I de däri avslöjade förening- arna definieras Y som ett stort antal grupper, varav en kan ha formeln 1 7 Nan W \< _ ”Kf f.- (0)P och p är 1 eller 2, med den begränsningen att, om eventu- ellt en grupp införes i kedjansA, vilken grupp direkt är bunden till ringen Y, är den införda gruppen en annan grupp än en NH- eller N-alkylgrupp. Föreningen enligt föreliggande uppfinning avslöjas emellertid ej och kan ej framställas medelst något av de däri beskrivna förfarandena.

Europapatentansökan 65 823 som publicerades den 1 december 464 305 1982, avslöjar 3,4-disubstituerade-1,2,5-tiadiazol-1- -oxider och -1,1-dioxider med formeln Rl\ Ö á N I, X \\ Rz/ \c=N-c':., j-å-A-NH Rs 3 N”// \\fi// Ik \< 2 W/N (O)p och förfaranden för deras framställning, vari variablerna 1 2 3 R , R , X, Z, A och R motsvarar ett stort antal substitu- enter. De däri avslöjade föreningarna är emellertid 1-oxi- der eller 1,1-dioxider (p är 1 eller 2) och föreningen enligt föreliggande uppfinning kan icke framställas medelst något av de däri beskrivna förfarandena.

Brittiska patentansökan 2,117,769 som publicerades den 19 oktober 1983, avslöjar 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadia- zoler med formeln " A-(CH Z(CH2)nNH 2)m och förfaranden för deras framställning. I de däri avslöjade föreningarna är A en grupp med formeln 464 305 Rv RS Rv RS \ ' \ \ R6 0 RS S s s ' R R:\ eller RZ\\ R 6/,NcH2 6//NCH: -F- \ I R R _ N,// och föreningen enligt föreliggande uppfinning avslöjas ej däri.

Amerikanska patentet 4,440,933, som beviljades den 3 april 1984 avslöjar ett förfarande för framställning av föreningar med formeln A-(cn2)mz _ 7;-í<"HR Q\ /N S vari variablerna A, m, Z, n och R* är i huvudsak desamma som de substituenter som avslöjas i ovannämnda publicerade brittiska patentansökan 2.117.769, men föreningen enligt föreliggande uppfinning avslöjas ej däri.

Föreliggande uppfinning avslöjar en histamin-H=-receptor- antagonist, som är en effektiv inhibitor av magsyrautsöndring hos djur, inklusive människa och som är användbar vid behandling av peptiska magsär och andra tillstànd orsakade eller framkallade av magsyra och som är föreningen 3-amino- 4-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)-metyltio)-etylaminol-1,2,5- tiadiazol och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter därav. _4611 305 Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition inne- hållande föreningen enligt uppfinningen och en mellanprodukt 'x som användes vid framställningen av föreningen enligt uppfinningen. -v Föreliggande uppfinning innefattar samtliga möjliga tautomera former, geometriska isomerer, optiska isomerer och zwitter- jonformer av föreningen enligt uppfattningen liksom bland- ningar därav. I denna beskrivning och i patentkraven avser uttrycket "ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter" att innefatta salter av föreningen enligt uppfinningen med någon ogiftig farmaceutiskt godtagbar syra. Dylika syror är välkända och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sulfamsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, oxalsyra, bensoesyra, metansul- fonsyra, vinsyra, citronsyra, levulinsyra, kamfersulfonsyra och liknande. Salterna framställdes medelst inom tekniken kända. metüder .

Föreningen enligt uppfinningen kan framställas genom omsätt- ning av föreningen N-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyl~ tio)etyl}-etandiimidamid (benämnes “mellanprodukten" i det följande) med svavelmonoklorid (S=Ol=), svaveldiklorid (S012), R-S-R eller kemiska ekvivalenter därav. vid omsättning av mellanprodukten med S101; eller SCl= bör minst cirka 1 mol S201: eller S01: användas per mol av mellanprodukten; det är föredraget att använda ett överskott av S201; eller S012, exempelvis från cirka 2 till cirka 3 mol av S201; eller SCla per mol av mellanprodukten. Reak- 2 tionstemperaturen är icke kritisk; det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur av fràn cirka 0'C till e cirka 50' och det är lämpligt att utföra reaktionen vid omgivningens temperatur. Reaktionstiden är icke kritisk 464 305 och är beroende av temperaturen. Normalt utnyttjas en reaktionstid av frán cirka 30 minuter till cirka 6 timmar.

Vid omgivningens temperatur föredrages vanligen reaktionstider av frán cirka 1,5 till 4 timmar. Reaktionen kan nog utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis en blandning av ett inert organiskt lösningsmedel och dimetyl- formamid. I synnerhet utföres reaktionen i dimetylformamid.

Vid omsättning av mellanprodukten med en svavelförening med formeln R-S-R är reaktionsförhállandet icke kritiskt. Det är föredraget att använda minst en ekvimolär mängd av föreningen med formeln R-S-R men ett överskott kan utnyttjas.

Det är synnerligen föredraget att utföra reaktionen med ungefärligen en ekvimolär mängd av mellanprodukten och föreningen R-S-R. Reaktionstemperaturen är inte kritisk.

Vid lägre temperaturer är reaktionen långsam medan vid högre temperaturer bildningen av biprodukter ökar. Den föredragna reaktionstemperaturen ligger inom intervallet frán cirka l0°C till cirka 50°C men det är lämpligast att utföra reaktionen vid omgivningens temperatur. Reaktionstiden är icke kritisk och är beroende av reaktionstemperaturen.

Normalt utnyttjas en reaktionstid av frán cirka 20 minuter till cirka 3 timmar. Vid omgivningens temperatur är en reaktionstid av cirka 1 timme lämplig och är vanligen tillräcklig för att fullborda reaktionen. Den ftalimid som utfaller ur reaktionsblandningend kan därefter extraheras med en stark bas (exempelvis en 10-20%-ig vattenlösning av KOH) och det organiska lösningsmedelsskiktet torkas, filtreras och koncentreras för erhållande av föreningen enligt upp- finningen som en ráprodukt. Reaktionen utföres i ett icke- reaktivt organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, kloroform, klortetraklorid, dimetylformamid, dimetylacetat, tetrahydrofuran, diglym, bensen, toluen, xylen eller liknande. 464 305 8 Den mellanprodukt som utnyttjas som utgàngsmaterial vid förfarandet för framställning av föreningen enligt upp- finningen isoleras normalt och förvaras som ett syraadditions- salt, exempelvis som trihydroklorid. Användningen av Q syraadditionssaltet föredras normalt när reaktionen utföres med svavelmonoklorid eller svaveldiklorid. Ehuru syra- additionssaltet separat kan omvandlas till den fria basen före reaktionen med svavelföreningen med formeln R-S-R är det icke nödvändigt eller önskvärt att förfara pà det sättet.

Detta sker företrädesvis in situ genom att man helt enkelt sätter en lämplig mängd av en organisk bas till en lösning- av mellanprodukten före omsättningen med föreningen med formeln R-S-R. Om man exempelvis utnyttjar 1 mol av mellan- produkten i form av sin trihydroklorid bör man således tillsätta 3 mol av en lämplig organisk bas.r Lämpliga organiska baser innefattar tertiära aminer, såsom trimetyl- amin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri- n-butylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, 1,4-diazabicykloíz.2.2)-oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo {S.4.0}undek-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo-{4.3.0}non-5-en (DBN) och liknande.

Föreningarna med formeln R-S-R kan lätt framställas medelst de förfaranden som beskrives i Qan. Q. Qnem., gg, 2111-2113 (1966), I. ßfi. Qngm. Egg., LQQ, 1222-1228 (1978) OCh Llšßlgâ Ann. Qngm., 121-136 (1982), där R är o _ - ß- /- N ' ' \=f . Lm/ , 0 O 464 305 Den mest föredragna föreningen med formeln R-S-R är N,N'- tiobisftalimid.

Den mellanprodukt som användes vid framställningen av föreningen enligt uppfinningen kan själv framställas medelst olika förfaranden. Vid ett förfarande behandlas föreningen N-(z-f (z-guanidinotiazoi-afyi >metyitioietyiietan-aiimiaamia- trihydroklorid med en stark mineralsyra (företrädesvis Hcl) för framställning av mellanprodukten.

Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utföres företrädesvis i metanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen utföres lämpligast vid rumstemperatur.

Föreningen N-{2-{(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio}etyl)etan- diimidamid-trihydroklorid är känd eller kan lätt framställas medelst de förfaranden som beskrivs i värt amerikanska patent 4,394,508.

Enligt en annan utföringsform avser uppfinningen farmaceutiska kompositioner, som innefattar föreningen enligt uppfinningen eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt därav i kombination med en farmaceutisk bärare eller utspädningsmedel.

För terapeutiskt bruk administreras den farmakologiskt aktiva föreningen enligt uppfinningen vanligtvis som en farmaceutisk komposition, vilken sásom en eller enda väsent- liga aktiva beståndsdel innefattar denna förening 1 sin basform eller i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare . 464 305 De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt som supositorier. En mångfald farmaceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare används kan således preparatet föreligga i tablett- form, införas i en hård gelatinkapsel i pulver eller gra- nulatform eller föreligga i form av en pastill. Den fasta bäraren kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel, fyllmedel, tabletteringssmörjmedel, desinte- greringsmedel, vätmedel och liknande. Tabletten kan, om så önskas, överdras med en film medelst konventionell tek- nik. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet före- ligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsändamål eller som en vatten- haltig eller vattenfri flytande suspension eller kan före- ligga i form av en torr produkt för rekonstituering med vatten eller en annan lämplig vehikel före användning.

Flytande preparat kan innehålla konventionella tillsats- medel såsom suspenderingsmedel, emulgeringsmedel, vatten- fri vehikel (innefattande ätliga oljor), konserverings- medel liksom smakämnen och/eller färgämnen. För parenteral administrering innefattar en vehikel vanligtvis sterilt vatten, åtminstone till större delen, ehuru saltlösningar, glykoslösningar och liknande kan utnyttjas. Injicerbara suspensioner kan även användas, i vilket fall konvention- ella suspenderingsmedel kan användas. Konventionella kon- serveringsmedel, buffertämnen och liknande kan även sättas till de parenterala doseringsformerna. De farmaceutiska kompositionerna framställes medelst för den önskade pre- paratformen konventionell teknik.

Doseringen av föreningen enligt föreliggande uppfinning beror icke endast på sådana faktorer som patientens vikt utan även på önskad grad av magsyrainhibition och på po- tensen hos den speciella föreningen ifråga som används.

Valet vad gäller den använda doseringen (och antalet gång- er som preparatet skall administreras per dag) avgörs av läkaren och kan varieras genom titration av doseringen till 464 305 11 de speciella omständigheter som gäller för patienten ifråga, Med föreningen enligt uppfinningen innehåller företrädesvis varje oral doseringsenhet den aktiva be- ståndsdelen i en mängd av 2-300 mg och isynnerhet av 4-100 mg. Den aktiva beståndsdelen administreras före- trädesvis i lika stora doser f-4 gånger per dag.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effek- tiva inhibitorer av magsaftutsöndringen hos djur inklusive människa (se Brimblecombe gt_5l., Q. 233. ggd. ges., §, 86 (1975). Klinisk utvärdering av-histamin-H2-receptorantago- nisten cimetidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeutiskt medel för behandling av peptïskt magsår (se Gray ägg., Lancer, 1, 8001 (1977). ' Föreningen enligt föreliggande uppfinning har jäm- förts med cimetidin vid olika försök och har visat sig vara mera potent än cimetidin både som histamin-H2-recep- torantagonist i höger hjärtförmak från marsvin och som inhibitor av magsyrautsöndringen vid försök med Heidenhain pouch dogs.

Histamin-H2-receptorantagonism - försök med isolerat hjärtförmak från marsvin Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kontraktionshastigheten hos isolerat, spontant slående högerförmak från marsvin. Black et al., Nature 236 (1972) 385 beskriver de receptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom histamin-H2-receptorer när de rapporte- rar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antago- nist till dessa receptorer. Senare genomförda undersök- ningar av Hughes och Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ljå (1975) 127 och Verma och McNeill, Q. Pharmacol. gëp. 2353. Ägg (1977) 352 bekräftar den slutsats som har dra- gits av Black och medarbetare, nämligen att den positiva kronotropaeffekten av histamin på isolerat marsvinshöger- förmak förmedlas via histamin-H2-receptorer. Parsons g§_gl., 464 305 12 a (1977) 31 har visat att dimaprit, en annan specifik H2-antagonist till histamin-H2-recep- torer, kan utnyttjas istället för histamin för att sti- Agents and Actions 1 mulera den positiva kronotropa effekten i isolerat mar- svinshögerförmak. Black et al., Agents and Actions 3 (1973) 133 och Brimblecombe §E_§l., Egg. 2593. 35 (1976) 1931 har utnyttjat isolerat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin- -H2-receptorantagonister. De nedan angivna jämförelse- försöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som anges av Reinhardt gt_al., Agents and Actions å (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom cervikal dislokation. Hjärtat uttogs och placerades i en Petri-skål innehållande syresatt (95 % 02, 5 % C02) modi- fierad Krebs-lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4'7H2O 0,295, KHZPO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slående högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silketråd (4-O) fäs- tes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en muskel- kammare om 20 ml, vilken innehöll syresatt modifierad Krebs-lösning, som hölls vid 32°C. Förmakskontraktionerna registrerades i isometriskt medelst en Grass FT 03C kraft- förskjutningsomvandlare och registreringen av kontraktions- kraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph.

En vilobelastning av 1 g pålades förmaket och det fick anta jämvikt under 1 timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid (1 x 10-7 M) eller dimaprit (3 x 1o'7 M) under den maximala till badat och ut- tvättades i syfte att preparera vävnaden. Histamin eller dimaprit sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik utnyttjande intervall om 1/2 log 10 för erhållande av en slutlig molär badkoncentration av 3 x 10-8 till 3 x 10-5. Den histamin- eller dimapritinducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan nästa successiva 464 305 13 koncentration tillsattes. Maximalt svar uppnåddes oför- änderligt vid koncentrationen 3 x 10-5 M. Histaminet eller dimapritet uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kontrollhastigheten. Testföreningen tillsat- tes därefter i lämplig molär koncentration och efter 30 minuters inkubation upprepades histamin- eller dimaprit- koncentrationssvaret under tillsats av de högre koncent- rationer som krävdes.

Dissociationskonstanten (KB) för cimetidin beräknades med hjälp av ett Schild-diagram medelst den metod som har an- givits av Arunlakshana, O. and Schild, H. O. [§r. Q.

Pharmacol. li (1959) 48] under användning av minst fre dosnivåer. En uppskattning av dissociationskonstanten (KB) för föreningen enligt Exempel 1 vid den använda dosen ut- fördes medelst den metod som har angivits av Furchgott, R. F., Ann. N.Y. Acad. Sci. 139 (1967) 553 med ledning av formeln KB = antagonistkoncentration/dosförhållande - 1.

Parallella förskjutningar i dos-svarskurvorna erhölls utan sänkning av det maximala svaret vid de använda koncentra- tionerna och resultaten återges i Tabell 1 nedan.

Tabell 1 Aktivitet med avseende på isolerat höger hjärtförmak från marssvin ._ . Potensförhållande Fwenlng N KB (/.”“°1) (cimetiain = 1,0) cimetidin 20 0,41 (o,21-o,64)* 1,0 Exempel 1 s o,o094 i o,oo1s** 44 * 95 % konfidensintervall ** uppskattad dissociationskonstant 3 standardfel N =antalet preparationer 464 305 14 Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten med hjälp av Heidenhain Pouch Dog Före det kirurgiska ingreppet fastställdeshematologi- och blodkemiprofilerna och en utvärdering gjordes vad gäller det allmänna hälsotillståndet hos utvalda hundar av hon- kön. Hundarna vaccinerades med Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman- Moore) och hölls i en allmän hundgård för fyra veckors observation så att begynnande sjukdomar eventuellt fram- trädde. Hundarna fick fasta med tillgång till vatten ad libitum 24 timmar före det kirurgiska ingreppet.

Anestesi inducerades med natriumpentotal (Abbott) 2š-30 mg/kg intravenöst. Därefter upprätthölls anestin med me- toxifluran (Pitman-Moore). Ett linea alba-snitt från bröstbenet till naveln gav god friläggning och lätthet att tillsluta. Magsäcken drogs upp i operationsfältet, den stora magsäckskrökningen sträcktes i flera punkter och klämmor placerades utmed den valda snittlinjen.

Pungen gjordes av corpus från magsäcken så att parietal- cellsaft erhölls. Cirka 30 % av corpusvolymen resektera- des. Kanylen var tillverkad av ett lätt biologiskt inert material såsom nylon eller Delrin eller kirurgiskt rost- fritt stål med dimension och tillbehör enligt Devito and Harkins H. èggi. physial. 1341959) 13s]. efter det ki- rurgiska ingreppet medicinerades hundarna med antibiotika och ett analgetikum. De lämnades ifred 2-3 månader för återhämtning. Försöken utfördes på följande sättf Hundarna fick fasta över natten (18 timmar) med tillgång till vatten ad libitum före varje försök. Hundarna place- rades i en slunga och en safenös ven kanylerades för läke- medelsadministrering. Histaminzsom bas (100/lg/kg/timme) och klorfeniraminmaleat (0,25 mg/kg/timme) infuserades kontinuerligt (i en volym av 6 ml/timme) med en Harvard infusionspump.

Nittio minuters infusion tilläts för att hundarna skulle uppnå ett stationärt syrautsöndringstillstånd. Vid denna 464 305 tidpunkt administrerades testföreningen eller normal saltlösning (kontrollprov) samtidigt med sekretagogen i en volym av 0,5 ml/kg under en tidsrymd av 30 sekunder.

Infusion av sekretagogen fortsattes och 15-minuter-prov av magsaften uttogs under 4,5 timmar. Varje prov uppmät- tes till närmaste 0,5 ml och den titrerbara aciditeten bestämdes genom titrering av ett 1 ml prov till pH 7,0 med 0,2 N NaOH under användning av ett helautomatiskt titreringssystem (Metrohm). Den titrerbara utsöndrade syramängden i mikroekvivalenter beräknas genom multipli- cering av volymen i milliliter med syrakoncentrationen i mikroekvivalenter per liter.

Resultat vid toppaktivitet efter intravenöst bolusadmi- nistrering av testföreningen uttryckes som den procentu- ella inhibitionen i förhållande till kontrollprov. Dos- -svarskurvor uppritades under utnyttjande av minst tre dosnivåer med ett minimum av tre hundar på varje dosnivå.

EDSO-värdena, potensförhållandena och 95 %-iga konfidens- intervall, angivna inom parentes, bestämdes enligt Finney, D. J., "Probit Analysis", 3:e upplagan, University Press, Cambridge, England, 1971, kapitel 4 och resultaten anges i Tabell 2. ' Tabell 2 Magsyrautsöndringshämmande aktivitet hos histaminstimule- rad "Heidenhain Pouch Dog" Förening EDSO i.v.* Potensförhållande (ißmol/kg) (cimetidin = 1,0) cimetidin 2,6 (2,o-3,5) ' 1,0 Exempel 1 0,082 (0,055-0,12) 32 * Den intravenösa dos som ger 50 % inhibition vid tid- punkten för toppaktivitet, dvs. 30 minuter efter dosering. 464 305 16 Förutom de i Tabell 2 angivna resultaten uppvisar den utsöndringshämmande aktiviteten hos föreningen enligt Exempel 1 en förlängd verkansduration i förhållande till cimetidin vid intravenös administrering till hund.

*J Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel, vari samtliga temperaturangivelser avser Celsiusgrader.

Exemgel 1 3-amino-4-{2-E(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]etylämino}- -1,2,s-tisaiazoi ' A. N-{2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]etyl}etan-di- imidamid-trihydroklorid En suspension av 5,25 g ( 13,7 mmøl) 3-amino-4-{2-[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]etylamino}-1,2,5-tiadiazol- -1-oxid (framställd enligt den publicerade brittiska pa- tentansökan 2,067,987) i 105 ml metanol behandlades med 80 ml koncentrerad HCl för erhållande av en gul lösning omedelbart. Efter omrörning 4,25 timmar vid omgivningens temperatur koncentrerades lösningen till nära nog torrhet och återstoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen.

B. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]- sty1smins}-1,2,s-tiaaiszsl s En blandning av 5,65 g (13,7 mmol) rå N-{2-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)-metyltio]etyl'}etandiimidamid-trihydroklorid (framställd i steg A), 50 ml CH2Cl2 och 5,7 ml trietylamin behandlades med 5,44 g (13,7 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme för erhållande av en 464 305 17 tjock suspension. Blandningen behandlades med 40 ml 2N natriumhydroxid och lösningsmedlen avdekanterades från det gummiliknande material som hade utfallit. Gummit tvättades med 40 ml 2N natriumhydroxid och vatten och upplöstes därefter i metanol och koncentrerades för er- hållande av'3ß kromatografi på 90 g silikagel-(230-400 mesh) under an- vändning av etylacetat-metanol (97:3) som elueringsmedel för erhållande av 2,44 g (54 %) av den i rubriken angivna föreningen. Behandling av produkten i 35 ml aceton med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra gav saltet, som därefter omkristalliserades ur en 95 %-ig vattenlösning av etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningenïsom dess cyklohexylsulfamatsalt med smältpunkten 171-173,5°C.

Analys Ber. för C9H14N8S3'C6H13NO3S3 C, 35,34; H, 5,34; N, 24,73; S, 25,16 C, 35,39; H, 5,28; N' S] Funnet

Claims (3)

464 305 /í PATENTKRAV

1. Föreningen 3-amino-4-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)-metyltio)-etyla- mino)-1,2,5-tiadiazol och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar förenlngen 3-amino-4-(2-((2-guanidinotlazol-4-ylI-metyltio)- etylaminol-1,2,5-tiadiazol eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt därav 1 kombination med en farmaceutisk bärare eller utspadnings- medel.

3. Föreningen N-(2-(<2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etyl)-etandiimidamid och oglftiga, farmaceutiskt godtagbara salter därav. Q»