FR2566406A1 - 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues presentant une activite antagoniste du recepteur h2 de l'histamine - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, 2-FLUOROETHYLE, 2,2,2-TRIFLUOROETHYLE, ALLYLE, PROPARGYLE; M EST UN ENTIER DE 0 A 2BORNES COMPRISES; N EST UN ENTIER DE 2 A 5BORNES COMPRISES; Z REPRESENTE OXYGENE, SOUFRE OU METHYLENE; ET A REPRESENTE UN CYCLE HETEROCYCLIQUE A 5 OU 6ELEMENTS CONTENANT AU MOINS UN ATOME D'AZOTE ET UN OU DEUX HETEROATOMES SUPPLEMENTAIRES CHOISIS INDEPENDAMMENT PARMI OXYGENE, SOUFRE ET AZOTE; A CONDITION QUE A PUISSE CONTENIR UN OU DEUX SUBSTITUANTS. CES COMPOSES PRESENTENT UNE ACTIVITE ANTAGONISTE DE RECEPTEUR H DE L'HISTAMINE. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

2566406.

3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES SUBSTITUES PRESENTANT UNE ACTIVITE

ANTAGONISTE DU RECEPTEUR H2 DE L'HISTAMINE

Certains 3-(amino ou amino substitués)-4-(amino substitués)-

1,2,5-thiadiazoles de formule: A- (CH2) mZ (CH) NH _ NHR1

N N

S

dans laquelle A, m, Z, n. et R1 sont tels que définis ci-dessous et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont e pduissnts antagonistes du récepteur H2 de l'histamine qui inhibent la sécrétion d&acide gastrique et sont utiles dans le traitement des ulcères de

l'estomac et autres états d'hyper-sécrétion pathologique.

On prépare ces composés par fermeture de cycle de l'hétanediimi-

damide substituée correspondante de- formule: A-(CH2)mZ(CH2) NHt-C-C-NHR1 I

E ENH

Le brevet U.S. 4 374 248 (R.R. Crenshaw et A.A. Algieri), publié

le 15 février 1983, décrit des 3,4-disubstitués-1,2,5-thiadiazole-1-

oxydes et 1,1-dioxydes de formule: A-(CH2)mZ (CH2) NH R1 oss (O)p et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables A, m, Z, n et R1 sont semblables a quelques-uns des substituants correspondants

des composés décrits et revendiqués dans la présente demande.

Cependant, les composés qui sont décrits dans ce brevet U.S. sont des 1oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou 2), et les composés selon la présente invention ne peuvent se préparer par aucun des procédés décrits dans ledit brevet pour la préparation des composés de l'art antérieur.

La demande de brevet européen n 40 696, publiée le 2 décem-

bre 1981 décrit, entre autres, des 3,4-disubstitués-1,2,5-thiadiazo-

les-l-oxydes et 1,1-dioxydes de formule: f R-(ad (CH2) nX- (CH2) mNH; N\R2 q\ R

N N

(Olp et leurs procédés de préparation dans lesquels les variablps R, A, n, X, m, R1 et R2 sont semblables à quelques-uns des substituants décrits

et revendiqués dans la présente demande.

Cependant, les composés décrits dans ce brevet européen sont également des 1-oxydes ou des 1,1-dioxydes (p égal 1 ou 2) et les composés selon la présente invention ne peuvent pas se préparer par aucun des procédés décrits dans cette demande pour la préparation des composés de l'art antérieur. La demande de brevet européen n 45 155, publiée le 3 février 1982, décrit un nombre extrêmement important de dérivés de guanidine de formule générale:

R -E-W

N

- 2

a" \C=NN v X =P-Y-Q-NH-R H2N et leurs procédés de préparation dans lesquels les variables R1 E, W,

X, P, Y, Q et R2 correspondent à un grand nombre de substituants.

Dans les composés qui sont décrits dans cette demande de brevet européen, R2 est défini comme un rddical de formule -A-B dans lequel -A- représente un grand nombre de radicaux l'un des radicaux pouvant avoir la formule:

N N

(0)

(O)p

et p est égal à 1 ou à 2.

Cependant, aucun des composés selon la présente invention ne sont décrits ou ne peuvent être préparés par un quelconque des procédés qui y

sont décrits.

La demande de brevet européen n 60 730, publiée le 22 septem-

bre 1982, décrit un nombre extrêmement important de dérivés de la guani-

dine de formule générale:

1

2/NC=N-C. X.y H2N et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables R!, R2,

X, Z, A, B, E et Y correspondent à un grand nombre de substituants.

Dans les composés qui sont décrits dans cette demande de brevet européen, Y est défini par un grand nombre de radicaux, l'un des radicaux pouvant avoir la formule: NHR7 F (o)p et p est égal à 1 ou 2 avec la limitation que, lorsqu'une éventuelle insertion est faite dans la chaîne A qui fait que le groupe inséré soit lié directement au cycle Y, le groupe inséré est différent de NH ou d'un radical N-alkyle. Cependant, aucun des composés de la présente invention n'est décrit ou peut être préparé par l'un quelconque des

procédés qui sont décrits dans ce brevet européen.

La demande de brevet européen no 65 823, publiée le ler décem-

bre 1982, décrit des 3,4-disubstitués-1,2,5-thiadiazole-l-oxydes et 1,1dioxydes de formule: R1

_ _3

2.X C=N-C-

R /Ii\\

H2N N

(O) et leurs procédés de préparation, dans lesquels les variables R1, R2,

X, Z, A et R3 correspondent à un grand nombre de substituants.

Cependant, les composés qui y sont décrits sont des 1-oxydes ou des 1,1dioxydes (p est égal à 1 ou à 2), et les composés selon la présente invention ne peuvent se préparer par aucun des procédés qui y sont décrits. La demande de brevet britannique no 2 117 769 (R.Ro Crenshaw et

A.A. Algieri), publiée le 19 octobre 1983, décrit des 3,4-disubstitués-

1,2,5-thiadiazole-1-oxydes et 1,1-dioxydes de formule: A- (CH2) mZ (CH2) nNH NHR

N N

S

\5

et leurs procédés de préparation, dans lesquels: m, Z, n et R1 sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et

revendiqués dans la présente description.

Cependant, dans les composés qui y sont décrits, A est un radical de formule: R5

\NCH NCH

6 2 RZ

R o et aucun des composés de la présente invention n'est décrit dans cette

demande britannique.

Le brevet UoS. n 4 440 933 (T.A. Montzka), publié le 3 avril 1984, décrit un procédé de préparation de c.nmoosés de formule:

7

A- (CH2) mZ (CH2) nN /. l dans laquelle les variables A, m, Z, n et R1 sont sensiblement les mêmes que les substituants décrits dans la demande de brevet britannique publiée n 2 117 769 mentionnée ci-dessus et aucun des composés selon la

présente invention n'y est décrit.

La présente demande a pour objet des antagonistes du récepteur H2 de l'histamine qui sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion de

l'acide gastrique chez les animaux, y compris l'homme, utiles au traite-

ment des ulcères de l'estomac et d'autres états occasionnés ou exacerbés par l'acide gastrique et présentant la formule: A- (CH2) mZ (CH2) NH NHR1 N

10.NS/

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, <;) - (CH2) q- C2)q 2O 2 dans lequel: q est égal.] ou 2; R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, unradical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un halogne et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène. R3 peut également représenter un trifluorométhyle, ou R2 et R3, pris ensemble, peuvent constituer un méthyl1nedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hetérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant

au moins un atome d'azote et 1 ou 2 hétêroatomes supplementai-

res choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; à condition que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi:

NHR5 6

/ ou -CH NR6R -N=C -H o 2 NH2 et le second substituant étant choisi parmi alkyle inférieur, halogène ou alkoxy inférieur, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et

brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo-

gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou,.R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont

liés, peuvent représenter pyrrolidino, méthyl-

pyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipé-

ridino ou heptaméthylène-imino,

et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

La présente invention a également pour objet des procédés de - préparation des composés de formule (I) et des intermédiaires de la

préparation des composés de formule (i).

La présente invention englobe également toutes-les formes tauto-

méees possibles, les isomères géométriques, les isomères optiques et les formes dipolaires des composés de formule (I) aussi bien que leurs

mélanges. Tels qu'utilisés ici et dans les revendications (à moins que

le contexte ne l'indique autrement), les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" signifient des chaînes alkyles ramifiées ou non

ramifiées ou des groupes alkoxy contenant de i à 6 atomes de carbone.

Ces groupes contiennent, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone et,

notamment, ils contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.

Le terme "cycloalkyle inférieur" tel qu'utilisé ici et dans les revendi-

cations signifie un cycle cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone et, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. A moins que cela ne soit spécifié autrement dans un cas particulier, le terme "halogène"

tel qu'utilisé ici et dans les revendications, comprend le chlore, le

fluor, le brome et l'iode. Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques" comprend des sels des composés de formule (I) avec un acide quelconque, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Ces acides

sont bien connus et ils comprennent les acides chlorhydrique, bromhydri-

que, sulfurique, sulmanique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoîque, méthanesulfonique, tartrique, citrique, lévulinique, camphrosulfonique et analogue. Les sels se préparent par

des méthodes connues de l'état de la technique.

i Dans les composes de formule (I), R représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Le substituant A représente, de préférence, le radical imidazole substitué, le radical thiazole substitué, le radical thiadiazole substitué, le radical oxazole substitué, le radical oxadiazole substitué ou le radical pyrimidine substitué indiqué ci-dessus, notamment il représente le radical thiazole substitué ou le radical pyrimidine substitué et surtout le radical thiazole substitué. Le substituant Z est, de préférence, le soufre ou l'oxygène. On préfère que-m soit égal à zéro ou à 1 et n à 2 ou 3. R2, R3 et R4 représentent, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical

alkyie inférieur ou R2 et R3 pris ensemble représentent le méthylènedi-

oxy. On préfère que q soit égal à 1o Le substituant R5 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur non ramifié dans lequel R5 peut contenir un ou plusieurs atomes d'hydrogène pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halogène sur l'atome de carbone

directement lié à l'atome d'azote. R6 et R7 représentent, de préfé-

rence, un radical alkyle inférieur ou, pris ensemble, en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils représentent un pyrrolidino

ou pipéridino.

Les composés de formule (1I) peuvent se préparer par réaction de l'éthanediimidamide substitué de façon correspondante de formule (II) avec le monochlorure de soufre (S2C12), le dichlorure de soufre (SCl2), R- S-R (formule III) ou leurs équivalents chimiques de la façon suivante: A(CH2) mZ(CH2) NH NHR1 KHiNH

S2C12, SC12

or

R-S-R (III)

\ / dans lesquels: A, m, Z, n et R1 sont tels que définis ci-dessus;

R est tel que défini ci-dessous.

En faisant réagir un composé de formule (II) avec S2Cl2 ou SCl2, 2' 2 SCl

on doit utiliser au moins une mole de S2Cl2 ou SCl2 par mole de com-

ZO posé (II). On préfère utilise un excès de 52CI2 ou SOCi2, par exemple

d'environ 2 à environ 3 moles de S2C12 ou SC12 par mole de composé (II).

La température de réaction n'est pas critique; on préfère conduire la réaction à une température d'envion a environ 500C et il est des

plus commode de mettre en oeuvre la réaction à la température ambiante.

?25 Le temps de réaction n'est pas critique et il dépend de la température.

On utilise normalement un temps de réaction d'environ 30 minutes à environ 6 heures. A la température ambiante, on préfère habituellement des temps de réaction d'environ 195 heure à 4 heures. On peut conduire la réaction dans un solvant organique inerte, de préférence un mélange d'un solvant organique inerte et de diméthylformamide. De préférence, la

réaction est surtout conduite dans le diméthylformamide.

Lorsque l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé du soufre de formule (III), le rapport de réaction n'est pas critique. On préfère utiliser au moins une quantité équimolaire du composé de formule (III)9 mais on peut en utiliser un excès. On préfère

surtout mettre en oeuvre la réaction avec une quantité environ équimo-

laire des composés (II) et (III). La température de réaction n'est pas critique. Aux températures plus faibles, la réaction est lente tandis qu'aux températures plus élevées on augmente la production de produit secondaire. La température de réaction que l'on préfère se situe dans l'intervalle d'environ 10 C à environ 50 C, mais il est des plus commodes de conduire la réaction à la température ambiante. Le temps de réaction n'est pas critique et il dépend de la température de réaction. On utilise normalement un temps de réaction d'environ 20 minutes à environ 3 heures. A la température ambiante, un temps de réaction d'environ une heure est commode est il est habituellement suffisant pour achever la réaction. Le phtalimide qui précipite du mélange réactionnel peut alors être extrait avec une base forte (par exemple KOH aqueuse à 10 à 20%) et l'on sèche la couche de solvant organique, on filtre et on concentre, ce qui donne le composé brut de formule (I)o La réaction est conduite dans

un solvant organique non réactif tel que chlorure de méthylène, chloro-

forme, tétrachlorure de carbone, diméthylformamide, diméthylacétamide,

tétrahydrofuranne, diglyme, benzène, toluene, xylène ou analogue.

Les composés de formule (II) que l'on utilise comme produit de départ dans le procédé selon la présente invention sont normalement isolés et stockés sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple

un trichlorhydrate. L'utilisation du sel d'addition d'acide est normale-

ment préféré, lorsque l'on conduit la réaction en présence de monochlo-

rure de soufre ou de dichlorure de soufre. Bien que le sel d'addition d'acide puisse être transformé séparément en sa base libre avant la réaction avec le composé de soufre de formule (III), il n'est pas nécessaire ni souhaitable de le faire. Ceci se fait, de préférence, in situ, simplement par addition d'une quantité appropriée d'une base organique à une solution du composé de formule (II) avec le composé de formule (III). Ainsi, par exemple, lorsque l'on utilise une mole d'un composé de formule (II) sous la forme de son trichlorhydrate, on doit

ajouter trois moles d'une base organique convenable. Les bases organi-

ques convenables comprennent des amines tertiaires telles que trimé-

thylamine, triéthylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-

butylamine, pyridine, N-méthyl-morpholine, N-méthylpypéridine, 1,4-dia-

zabicyclo{2,2,2} -octane ("DABCO"), 1,8-diazabicyclo 5,4,0}undec-7-ène

("DBU"), 1,5-diazabicyclo-{4,3,0}non-5-ène ("DBN") et analogues.

Les composés de formule (III) peuvent se préparer facilement par les modes opératoires décrits dans Can. J. Chem., 44, 2111-2113 (1966), J. Am. Chem. Soc., 100, 1222-1228 (1978) et Liebigs Ann. Chem., 121-136 (1982 dans lesquels R représente: o -_ N---o

N N-

ou CH3 CH3 o

Le composé de formule (III) que l'on préfère surtout est le N,N'-thio-

bisphtalimide. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés de formule (I) ont la structure: A- (CH2) mZ (CE2) nH NR 20.j dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle; m est égal à zéro ou 1;

n est égal à 2 ou 3.

Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un groupe imidazole, thiazole,- thiadiazole, oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; a condition que A soit substitué par: NHR5 -N=C NH2 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, à condition qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur -l'atome de carbone lié à l'atome d'azote,

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un mode de réalisation que l'on préfère, les composé de for-

mule (I') ont la structure: -

A- (CE2) mZ (CH2) nNH C dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; - Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente le thiazole ou la pyrimidine, à condition que A soit substitué par: NHR5

-N=C N

NH2 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle - inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, à condition qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un autre mode de réalisation que l'on préfère encore, les composés de formule (I) ont la structure:

R N N- --CH2SCH2CH2NH, NHR1

C=N yNNIR NH S- la RSNH dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur le carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans le cas présent, les composés de formule (I) que l'on préfère surtout:

(1) 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-l,-

2,5-thiadiazole;

(2) 3-amino-4-{2-[(2-{2-[2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}-thiazol-4-

yl)méthylthiol]thylamino}-l.2,5-thiadiazole:

(3) 3-amino-4-{2-E[(2-diméthylaminométhyl.4-thiazolyl)méthylthio]éthyl-

amino}-1,2,5-thiadiazole;

(4) 3-amino-4-{3-E4-guanidinopyrimidine-2-yloxy]propylamino}-1,-

2,5-thiadiazole; et

(5) 3-amino-4{3-[4-(2-29222-trifluorothyl}guanidino)-pyrimidine-2--

yloxy]propylamino} -12,5-thiadiazole; Les intermédiaires de formule (II) utilisés dans la préparation des composés de formule (I) peuvent euxmêmes se préparer selon diverses

modes opératoires. Dans un mode opératoire, le 3-(amino ou amino substi-

tué)-4-(amino substitué)-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde correspondant de formule (IV) est traité avec un acide minéral fort (de préférence HCl) pour donner le composé de formule (II): A- (CH2) mZ (CH2) nNH NHR1

2

Ns/ IV HC1 v t A- (CH2) mZ(CH) n NHR1

N NEH II

La réaction peut se conduire dans un solvant inerte et, de préférence, on la conduit dans le méthanol. La température de réaction n'est pas critique; on la conduit de la façon la plus commode à la température ambiante. Les composés de formule (IV) sont connus ou ils peuvent se préparer facilement par les modes opératoires décrits dans le brevet

U.S. nO 4 394 508 de la demanderesse.

Selon encore un autre mode opératoire, les composés de formule (II) peuvent se préparer par le schéma de réaction suivant:

CH3 OCH3

A- (CH2) mZ (CH2) NH2 +C C'

2HN/ 'NH

V VI

i A-(CH2) mZ (CH2) nNH OCH 2Om 2n H3

CHC VII

j R1NH2 A- (CH 2)mZ (CH2) nNE IEHR1 tHN/ %-<NE Cette réaction peut se conduire dans un solvant inerte et on la conduit, de préférence, dans le méthanol. Les produits de départ de formule (V) sont connus ou ils peuvent se préparer facilement par des procédés

connus, par exemple, par des procédés décrits dans le brevet U.So -

NO 4 394 508 et les demandes de brevet européen publiées nO 45 155 et 823. Sous un autre aspect, la présente invention a pour objet des composés nouveaux de formule: A- (CH 2)mZ (CH 2) nNH NHR1

HN NH II

HN NE

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène9 un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, ou R2\"< H> ou 4 (CH2)q o R4 (CR2)q R3 dans lequel:

q est égal à 1 ou à 2.

R2 et R3 représentent chacun9 indépendamment9 un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou un halogène et lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un trifluorométhyle, ou R2 et R3 pris ensemble peuvent représenter un méthylènedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 20.9 inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z. représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 6 éléments contenant au

moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémen-

taires choisis. indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; pourvu que A contienne un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi:

NHR'

-N=C NH2 ou -CH2 NR6R7 et le second substituant étant un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou un halogène; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et

brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo-

gène sur l'atome de carbone directement lie à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont

liés, peuvent représenter pyrrolidino, mêthylpyrroli-

dino-, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino ou heptaméthylèneimino,

et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un mode de réalisation préféré, les intermédiaires de for-

mule (II) ont la structure: AA-(CH2)mZ(CH2)nNH eHR II dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle, m est égal a zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; pourvu que A soit substitué par: NHR5 -N=C

\ "2

dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement subs-

titué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un autre mode de réalisation que l'on préfère encore, les intermédiaires de formule (II) ont la structure:

A-(CH) Z(CH2) NH NHR1

2 mH NH II dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente thiazole ou pyrimidine; à condition que A soit substitué par: NHR5

-N=C

NH2 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe a-k'e inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule (II) ont la structure:

R5.Cî2 SCH2CH2 HRH

IIa NH dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote; ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Comme on l'envisage actuellement, les intermédiaires de formu-

le (II) que l'on préfère surtout sont: (1) N-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) méthylthioléthyl}ethanediimidamide;

(2) N-{2-[(2-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino}thiazol-4-yl)méthylth-

io]éthyl}éthanediimidamide;

(3) N-{2-[(2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio]éthyl}éthane-

diimidamide; (4) N-{ 3-[4-guanidinopyrimidine-2-yloxyl]propyl} éthanediimidamide; et (5) N-{3-[4-(2-{2-2,2-trifluoroethyl}guanidino) pyrimidine-2-yloxyl]pro pyl}éthanediimidamide;

et leurs sels d'addition d'acide.

Dans un autre mode de réalisation, l'invention comprend des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un coniposé de

formule (I) ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement accepta-

bles en combinaison avec un vehicule ouWdiluant pharmaceutique.

Dans un autre mode de réalisation, cette invention a pour objet un procédé d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique chez un animal ou humain qui en a besoin consistant à administrer à cet animal une dose

inhibitrice d'acide gastrique efficace, d'au moins un composé de formu-

le (I) ou d'un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Pour un usage thérapeutique, les composés pharmacologiquement actifs de formule (I) sont normalement administres sous la forme d'une composition pharmaceutique qui comprend comme le ingrédient essentiel actif au moins un de ses composés sous sa forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, non toxique,

en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

On peut administrer les compositions pharmaceutiques par voies orale, parentérale ou par des suppositoires recto. On peut employer toute une variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, si l'on utilise un véhicule solide, la préparation peut être mise sous forme de cachet, gTace dans une capsule de gélatine dure, en forme de poudre ou de pastille ou sous la forme de dragées ou de comprimés. Le véhicule solide peut contenir des excipients classiques tels que agents de liaison, charges, lubrifiants de pastillage, agents de désintégration, agents mouillants et analogues. Le comprimé peut, si on le souhaite, être revêtue par un film selon des techniques classiques. Si on emploie un véhicule liquide, on peut donner à la préparation la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'un véhicule stérile pour injection, d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse ou on peut la mettre sous la forme d'un produit sec destiné à être reconstituée avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant utilisation. Des préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de suspensions des agents d'émulsion, un véhicule non aqueux (y compris les huiles comestibles), les agents de préservation aussi bien que des parfums et/ou des agents colorants. Pour une administration par voie parentérale, un véhicule comprend normalement de l'eau stérilisée, au moins en grande partie, bien que l'on puisse utiliser des solutions salines, des solutions de glucose et analogues.

On peut également utiliser des suspensions injectables, et dans ce cas on peut employer des agents de suspension classiques. Des agents de préservation classiques, des agents tampons et analogues peuvent également être ajoutés aux formes de dosages parentérales. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques

classiques convenant à la préparation recherchée.

Le dosage des composés selon la présente invention dépend, non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais également du

degré d'inhibition d'acide gastrique que l'on recherche et de la puis-

sance du composé particulier que l'on utilise. La décision à prendre visà-vis du dosage particulier à employer (et le nombre de fois qu'il faut l'administrer par jour) est à la discrétion du docteur et elle peut varier par ajustement de la dose aux circonstances particulières du patient spécifique. Avec les composés préférés selon l'invention, chaque unité de dosage orale contient les ingrédients actifs en quantité d'environ 2 mg à environ 300 mg, et notamment d'environ 4 mg à environ 100 mg. L'ingrédient actif est, de préférence, administré par dose égale

de une à quatre fois par jour.

Il a été démontré que les antagonistes du récepteur H2 de l'hista-

mine étaient des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique chez les animaux, y compris l'homme,EBrimblecombe et al.; J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975)]. Une évaluation clinique de la cimétidine, antagoniste récepteur H2 de l'histamine, a montré qu'elle était un agent théra- peutique efficace dans le traitement de la maladie de l'ulcère de l'estomac,[ Gray. et col., Lancet, 1, 8001 (1977)]. On a comparé le composé préféré selon la présente invention avec la cimétidine dans

divers tests et on a constaté qu'il était plus puissant que la ciméti-

dine à la fois comme antagoniste du récepteur H2 de l'histamine dans les

oreillettes droites isolées du-cobaye et comme inhibiteur de la sécré-

* tion de l'acide gastrique chez les chiens de Heidenhain.

Essai de l'antagoniste du récepteur H2 de l'histamine dans les oreillettes isolées de cobayes L'histamine produit des accroissements liés à la concentration dans le taux de concentration des oreillettes droites isolées de cobayes battant spontanément. Black et col., Nature, 236, 385 (1972), ont décrit les récepteurs impliqués dans cet effet histaminique comme récepteur H2 de l'histamine lorsqu'ils ont décrits les propriétés du burimamide, antagoniste concurrent de ces récepteurs. Des études ultérieures de Highes et Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) et Verma et

McNeil, J. Pharmacol. Exp. Thero, 200, 352 (1977) soutiennent la conclu-

sion de Black et de ces collaborateurs que l'effet chronotropique nositif de l'histamine dans lps oreillettes droites est transmis par la voie des récepteurs H2 de l'histamine. Parsone et col. Agents and Actions, 7. 31 (1977) ont montré que le dimaprit, un autre antagoniste H2 spécifique des récepteurs H2 de l'histamine pouvait être utilisé à la place de l'histamine pour stimuler l'effet chronotropique positif dans les oreillettes droites isolées du cobaye. Black et col., Agents and Actions, 3, 133 (1973) et Brimblecombe et col., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) ont utilisé des oreillettes droites isolées de cobaye comme moyen

de comparaison des activités des antagonistes du récepteur H2 de l'his-

tamine. Les présentes études comparatives ont été effectuées en utili-

sant une modification du mode opératoire indiqué par Reinhardt et col.

Agents and Actions, 4, 217 (1974).

Des cobayes mâles de souches Hartley (350 à 400 9) sont sacrifiés par dislocation cervicale. On excise le coeur et on le place dans une boîte de Pétri contenant une solution de Krebs modifié oxygénée (95% de 02, 5% de C02) (en g/l: NaCl: 6,6; KCl: 0,35; MgSO4.7H20: 0,295; KH2P04: 0,162; CaCl2: 0,238; NaHC03: 2,1 et dextrose 2,09). On procède à la dissection de l'oreillette droite battant spontanément pour la débarrasser des autres tissus et à chaque extrémité on attache un fil de soie (4-0). On suspend l'oreillette dans une enceinte pour muscle de ml, contenant une solution de Krebs modifié oxygénée maintenue à 32 C. On enregistre les contractions de l'oreillette isométriquement au moyen d'un transducteur à déplacement de force Grass FT 03C et l'on enregistre la force et la cadence de contraction avec un dynographe

Beckman RP.

Une tension résiduaire de 1 g est appliquée à l'oreillette et on la laisse s'équilibrer pendant une heure. A la fin de la période d'équilibrage, une concentration sous maximale de dichlorhydrate d'histamine (1 x 10=7 M) ou de dimaprit (3 x 10-7 M) est ajoutée au bain et on lave pour préparer le tissu. On ajoute alors de l'histamine ou du dimaprit au bain de façon cumulative en utilisant des intervalles-de 1/2 log 10 pour obtenir dans le bain final des concentrations molaires de 3 x 10-8 à 3 x 10-5. On laisse la cadence de l'oreillette, induite par l'histamine ou induite par le dimaprit, parvenir à un plateau avant d'ajouter la prochaine concentration suivante. La réponse maximum se produit invariablement à la concentration de 3 x 10-5 Mo On extraits par lavage, l'histamine ou le dimaprit plusieurs fois et on laisse l'oreillette revenir à la cadence de témoin. Le composé à tester est alors ajouté à des concentrations molaires appropriées et, après minutes d'incubation, on renouvelle la réponse de la dose d'histamine ou de dimaprit en ajoutant des concentrations plus élevées en tant que

de besoin.

La constante de dissociation (KB) de la cimétidine est dérivée des

points de Schild par la méthode de Arunlakshana 0. et Schild H.O. (Br.

J. Pharmacol., 14, 48 (1959) en utilisant au moins trois niveaux de dose. On détermine une estimation de la constante de dissociation (KB) du composé de l'exemple i à la dose utilisée par la méthode de Furchgott, R. F., Ann. N.Y., Acad. Sci., 139, 553 (1967) à partir de la formule KB = concentration d'antagoniste/rapport de dose-1. Des déplacements parallèles des courbes de réponse de dose sont obtenus sans diminuer la réponse maximum aux concentrations utilisées et les

résultats sont indiqués dans sur le tableau 1.

TABLEAU 1

Activité dans les oreillettes droites isolées du cobaye Composé N KB ("moles) rapport de puissance (cimêtidine: 1,0) cimétidine 20 0,41 (O,210,64) 1,0 exemple 1 5 0,0094 + 0,0018 44 * * limite de confiance à_95% **

constante de dissociation estimée + S.E.

N = nombre de préparations Détermination de l'activité d'antisécrétion gastrique chez le chien de Heidenhain Avant la chirurgie, on obtient des profils d'hématologie et de chimie du sang et l'on fait une évaluation générale de la santé des chiens femelles sélectionnés. On vaccine les chiens avec du Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) et on les loge dans des chambres d'observations pendant 4 heures, de façon à suivre le début des malaises. On fait jeûner les chiens en leur donnant de l'eau à volonté pendant 24 heures

avant la chirurgie.

On induit l'anesthésie avec du pentothal de sodium (Abbott) 25 à

mg/kg i.v. L'anesthésie est maintenue ultérieuremnnt avec du méthoxy-

fluran (Pitman-Moore). On incise la ligne blanche de ilappendice du xyphoîde jusqu'au nombril ce qui donne une bonne exposition et une bonne facilité de fermeture. On améne l estomac dans le champ opératoire, sa grande courbure est étendue en divers points et l'on place des pinces le long de la ligne d'incision choisie. La poche est constituée du corps de l'estomac de façon à recueillir du suc des cellules de la paroi. On resèque environ 30% du volume du corps. La canule est faite en matériau léger, biologiquement inerte, tel que nylon, Delrin ou acier inoxydable chirurgical et ses dimensions et ses points d'attache sont choisis d'après DeVito et Harkins (J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959). Après l'opération, on soigne les chiens avec des antibiotiques et des analgésiques. On leur accorde deux à trois mois de convalescence. Les expériences sont mises en oeuvre de la façon suivante: on fait jeûner les chiens pendant la nuit (18 heures) en leur donnant de l'eau à volonté avant chaque expérience. On place les chiens dans un berceau et on pose une canule sur la veine saphène pour administrer la drogue. Une base d'histamine (100 pg/kg/h) et du maleate de chlorphéniramine (0,25 mg/kg/h) sont-injectés en continu (en volume de 6 mi par heure)

avec une pompe à injection de Harvard. -

On procède à l'injection pendant 90 minutes pour que les chiens atteignent un état stable de production d'acide. A ce moment là, le médicament ou la solution saline (témoin) est administré de façon concomitante avec l'agent de stimulation de la sécrétion en volume de 0,5 ml/kg sur une période de 30 secondes. On poursuit l'injection de l'agent de stimulation de la sécrétion et des échantillons de sucs

gastriques correspondant à 15 minutes sont prélevés pendant 4,5 heures.

On mesure chaque échantillon aux 0,5 ml les plus proches et l'on déter-

mine l'acidité titrable par titration d'un échantillon de-1 ml-à pH 7

avec NaOH 0,2 N en employant un système de titration totalement automa-

tique (Metrolm). Le rendement en acide titrable est calculé en microé-

quivalent par multiplication du volume en millilitre par la concentra-

tion d'acide en microéquivalent par millilitre.

Les résultats pour le pic d'activité, après administration intra-

veineuse du composé à tester sont exprimés en % d'inhibition par rapport aux lectures de témoin. Des courbes dose-réponse sont établies en utilisant au moins trois niveaux de dose avec un minimum de trois chiens pour chaque niveau de dose. Les valeurs ED509 les rapports de puissance et les limites de confiance à 95% indiquées entre parenthèses sont déterminées par analyse Probit selon Finney D.J., "Probit Analysis" 3ème édition, University Press,--Cambridge, Angleterre, i971, chapitre 4, et

les résultats sont indiqués sur le tableau 2.

TABLEAU 2

-Activité d'antisécrétion gastrique chez le chien de Heidenhain stimulé à l'histamine Composé ED50 rapport de puissance (cimétidine = 1,0) cimétidine 2,6 (2,0-3,5) 1,0 exemple 1 0,082 (0,055-0,12) 32 ., * Dose intraveineuse donnant une inhibition de 50% au moment du pic d'activité, c'est-à-dire 30 minutes après administration de la dose.

Outre les résultats indiqués sur le tableau 2, l'activité d'anti-

sécrétion du composé de l'exemple 1 dans l'administration aux chiens par voie intraveineuse montre une durée prolongée d'action par rapport à la cimétidine. Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données

en degré centigrade.

Exemple 1

3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-

thiadiazole

A.- trihydrochlorhydrate de N-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthyl-

thioléthyléthanediimidamide

Une suspension de 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)mé-

thylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde (5,25 g; 13,7 mmo-

les) (préparée selon la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987) dans 105 ml de méthanol est traitée avec 80 ml d'HCl concentre, ce qui donne immédiatement une solution jaune. Après agitation à la température ambiante pendant 4,25 heures, la solution est concentrée presque à siccicité et l'on triture le résidu avec de l'acétone, on filtre et on sèche, ce qui donne le

composé en rubrique.

B.- 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino3-1,-

2,5-thiadiazole

Un mélange de trichlorhydrate de N-{ 2-[(2-guanidinothiazol-

4-yl)méthylthio]éthyl}éthanediimidamide brut (5,65 g; 13,7 mmoles)

(préparé dans l'étape A), 50 ml de CH2Cl2 et 5,7 ml de triéthyla-

mine est traité avec du N,N'-thiobisphtalimide (solvaté dans le DMF) (5, 44 g; 13,7 mmoles) est agité pendant une heure, ce qui donne une suspension épaisse. On traite le mélange avec 40 ml de NaOH 2N et l'on décante le solvant du matériau à allure de gomme qui s'est séparé. On lave la gomme avec 40 ml de NaOH 2N, de l'eau et on dissout ensuite dans le méthanol et on concentre, ce qui

donne 3,0 g de produit brut. Le produit est purifié par chromato-

graphie flash sur 90 g de gel de silice (230 a 400 mailles) en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle-méthanol (97/3), ce qui donne 2, 44 g (54%) du composé en rubrique. Le traitement du produit dans 35 ml d'acétone par un équivalent d'acide cyclohéxylsulfamique donne le sel que l'on recrystallise ensuite dans de l'éthanol aqueux à 95% pour obtenir le composé en rubrique sous la forme de son sel de cyclohexylsulfamate; point de

fusion 171-173,5 C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C9H14H8S3o C6H13N03S

C H N C

- calculées....... 35,34 5,34 24,73 25,16 - trouvées......... 35,39 5,28 24,23 24,89

Exemple 2

3-amino-4-{ 2-[(2-{2-[2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}thiazol-4-yl)méthyl-

thio]éthylamino} -1,2,5-thiadiazole

Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-ami-

no-4-{2-[ (2-{2-E2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}thiazol-4-yl)méthyl-

thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde (préparé selon la demande de brevet britannique publiée n 65 823), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape Ao et étape B., on obtient ainsi le composé en rubrique.

Exemple 3

3-amino-4-{ 2-[ (2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthioj éthyl-

amino}-1,2,5-thiadiazole

Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-ami-

no-4-{2-[(2-dimé.thylaminométhyl-4-thiazolyl)méthylthio] Jthylaminol -1,-

2,5-thiadiazole-1-oxyde (préparé selon les modes opératoires généraux décrits dans le brevet U.S. n 4 394 508), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en rubrique.

Exemple 4

3-amino-4-{3-[4-guanidinopyrimidine-2-yloxy]propylamino}l-1,2,5-thiadia-

zole

Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-ami-

no-4-{3-[4-guanidinopyrimidine-2-yloxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazole-

1-oxyde (préparé selon les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. n 4 394 508 et 4 362 i28), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en

rubrique.

Exemple 5

3-amino-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidine-2--

yloxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazole Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de

256 406

3-amino-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidine-2--

yloxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (préparé selon les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. n0 4 394 508 et 4 362 728), selon les modes opératoires de l'exemple 1, étape A. et étape B., on obtient ainsi le composé en rubrique.

Exemple 6 -

On répète le mode opératoire-général de l'exemple 1, étape A. et

étape B., sauf que le 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthyl-

thio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde qui est utilisé dans cet exemple est ici remplacé par une quantité équimolaire de:

v 3-amino-4-{4-[2-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)thiazol-4-yl]bu-

tylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-amino-4-{5-E2-(2-{292,2-trifluoroéthyl}guanidino)thiazol-4-yl!pen-

tylamino}l-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

15. 3-amino-4-{4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-

-oxyde;

3-amino-4-{2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthioléthyl-

amino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

o 3-amino-4-{2-[(5-{2-[2,2,2-trifluorométhyl]guanidino}-1,2 4-thiadia-

zol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-1I,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-amino-4-{4-E4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-1,2,5-thiadia-

zole-1-oxyde;

* 3-amino-4-{4-[4-(2-{2,2,2-trifiuoroéthyl}guaiiidino)pyrimidine-2-yl]bu-

tylamino}-1,2,5-thiadiazole-l-oxydei

25. 3-amino-4-{3-[4-guanidinopyrimidine-2-ylthio]propylamino}-1,2,5-thia-

diazole-1-oxyde;

3-amino-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yl]-

propylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-1,2,5-thiadia-

zole-1-oxyde;

3-amino-4-{4-E4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yl]-

butylamino}-1,2,5-thiadiazole-l-oxyde;

o 3-amino-4-{2-[(4-guanidinopyrimidine-2-yl)méthylthioléthylamino}-1,-

2,5-thiadiazole-1-oxyde;

35. 3-amino-4-{2-[(4-{2-[2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}pyrimidine-2-

yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-amino-4-{3-[4-(2-{2-éthyl}guanidino)pyrimidine-2-yloxyl]propylami-

no}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde; et

3-amino-4-{3-[4-(2-{3-propyl}guanidino)pyrimidine-2-yloxyl]propylami-

no}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde; respectivement (préparés chacun par les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. N 4 394 508 et N 4 362 728) et l'on produit ainsi:

3-amino-4-r4-(2-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)thiazol-4-yl buty-

lamino}-1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-{5-E2-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)thiazol-4-yl]penty-

lamino}-1,2,5-thiadiazole; 10. 3-amino-4-{4-t2-guanidino-4-oxazolyl] butylamino} -192,5-thiadiazole;

3-amino-4-{2-[(5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)méthylthio]éthyl-

amino}-1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-{2-[(5-{2-[292,2-trifluoroéthyl]guanidino}-1D2,4-thiadia-

zol-3-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole9

15. 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-1,295-thiadia-

zole;

3-amino-4-{4-[4-(2-{2,292-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-

yl]butylamino} -1,25-thiadiazole;

3-amino-4-{ 3-[4-guanidinopyrimidine-2-ylthio]propylamino}-1D2 95-thia-

-2 diazole;

3-amino-4-{ 3-[4-(2-{ 2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)pyrimidine-2-yl-

thio]propylamino} -1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-- 4-[4-guanidinopyrimidine-2-yl]butylamino}-1,295-thiadlaz-

oie;

25. 3-amino-4-{4-[4-(2-{ 2,2,2-trifluoro.thyl}guanidino)pyrimidine-2yl'bu-

tylamino} -1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-{ 2-[ (4-guanidinopyrimidine-2-yl)méthylthio]léthylamino}-

1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-{2-[ (4- 2-E2,2,2-trifluoroéthyl]guanidino}pyrimidine-2-

yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole;

3-amino-4-{ 3-[ 4-(2-( 2-éthyl} guanidino)pyrimidine-2-yloxy propylami-

no}-1,2,5-thiadiazole; et

3-amino-4-{ 3-[4-(24{ 3-propyl}guanidino)pyrimidine-2-yloxy3propy-

lamino}-1,2,5-thiadiazole, respectivemento

Exemple 7

On répète le mode opératoire général de l'exemple 1, étape A. et

étape B., sauf que le 3-amino-4-{ 2-[ (2-guanidinothiadiazol-4-yl)méthyl-

thio]êthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde utilisé dans cet exemple est remplacé par une quantité équimolaire de:

3-méthylamino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioJéthylamino}-

1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-allylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-

1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-(2-propynyl)amino-4-{2-[(2-{2-[2,2,2,trifluoroêthyl!-guanidino}thia-

zol-4-yl)méthylthioléthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-propylamino-4-{-3-[4-guanidinopyrimidine-2-yloxy]propylamino}-

1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

10. 3-benzylamino-4-{-3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidi-

ne-2-yloxy]propylamino}-11,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-(3,4-diméthyloxybenzylamino)-4-{2-[(2-{ 2-[2,2,2,trifluoroéthyl]-

guanidino}thiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde;

3-E(3-pyridyl)méthylamino]-4-{4-E2-{2,2,2-trifluoroéthyl}-guanidino)-

pyrimidine-2-yl]butylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde; et

3-[ (6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino]-4-{3-[4-(2{2,2,2-trifluoroéthyll} -

guanidino)pyrimidine-2-ylthio'propylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxyde, respectivement, (chacun préparé par les modes opératoires généraux décrits dans les brevets U.S. Ne 4 394 508 et 4 362 728) et l'on produit ainsi les:

3-méthylamino-4-{2-rF (2-guanidinothiazol-4-yl méthylthio]éthylaminn} -

1,2,5-thiadiazole;

3-allylamino-4-{ 2-E (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino} -

1,2,5-thiadiazole;

À 3-(2-propynyl)amino-4-{ 2-4 (2-{2-[ 2,2,2,trifluoroéthyl] -guanidino} -

thiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1, 2,5-thiadiazole;

3-propylamino-4-{-3-[4-guanidinopyrimidine-2-yloxy] propylamino} -

1,2,5-thiadiazole;

30. 3-benzylamino-4-{-3- 4-(2-{2,2,2-trifluoroéthyl}guanidino)-pyrimidi-

ne-2-yloxy- propylamino}-1,2,5-thiadiazole;

3-(3,4-diméthyloxybenzylamino)-4-{2-[ (2-{2-[2,2,2,trifluoroéthyll-

guanidino}thiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}-1,2,5-thiadiazole;

3-[ (3-pyridyl)méthylamino]-4-{4-[ 2-{2,2,2-trifluoroéthyl}-guanidino)-

pyrimidine-2-yl]butylamino}-1,2,5-thiadiazole; et

3-[ (6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino] -4-{ 3-4 4-(2{2,2,2-trifluoroéthyl} -

guanidino)pyrimidine-2-ylthio]propylamino}-1,2,5-thiadiazole, respectivement.

Claims (25)

REVENDICATIONS

1.- Un composé de formule: A CA- H)Z(CH2)mZ(CH2)nNH HR dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, R4 (CH)a( j3X=iCH2)q- ou R dans lequel: q est égal à 1 ou 2; R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou un halogène et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un radical trifluorométhyle, ou R2 et R3, pris ensemble, peuvent constituer un radical méthylènedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant

au moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémen-

taires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; à condition que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: /mHR5

-N=C -CH2NR R

NH2 ou

2

et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou les halogènes; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et

brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo-

gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino ou heptaméthylène-imino,

et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

2.- Un composé selon la revendication 1, de formule: A (CH2) mZ (CH2) NH NHR N N dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle; m est égal à zéro ou 1;

n est égal à 2 ou 3.

Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; à condition que A soit substitué par: NHR5

-N= <

-NH2 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote,

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

3.- Un composé selon la revendication 19 de formule: A-(CH) mZ (CH 2) NH NHR1

// \\ I

N N

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A- représente le groupe thiazole ou pyrimidine, pourvu que A soit substitué par: NHR5

NH2

dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieursatomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

4.- Un composé selon la revendication 1, de formule: H N CH2SCH2CH2NH aHR la R5NHc=N S NH2 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs

atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halo-

gène sur le carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

5.- 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioJéthylami-

no}-1,2,5-thiadiazole, ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement

acceptables.

6.- Composition pharmaceutique qui comprend au moins un composé de

Formule (I) ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement accepta-

bles en combinaison avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.

7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans

laquelle le composé de formule (I) est le 3-amino-4-{2-E(2-guanidino-

thiazol-4-yl)méthylthio]éthylamino}l-1,2,5-thiadiazole, ou un de ses sels

non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

8.- Composition pharmaceutique pour inhiber la sécrétion de l'acide gastrique chez un animal ou un humain contenant une dose

inhibitrice d'acide gastrique efficace d'au moins un composé de for-

mule (I) ou d'un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

9.- Composition selon la revendication 8, dans lequel le composé de formule (I) est le

3-amino-4-{2-E(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthioléthylamino}-1,-

2,5-thiadiazole, ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement

acceptables.

10.- Un composé de formule: A- (CH2)mZ (CH2) NHE i1.I 2 M- 2 n II

HN NR

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, Ri ou R4 i- (CH2q ou 4(CH2) ( R <C32Eq2>q R3 dans lequel: q est égal à 1 ou 2; R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un halogène et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un radical trifluorométhyle, ou R2 et R3, pris ensemble, peuvent constituer un groupe méthylènedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant

au moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémen-

taires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; pourvu que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: NHR5

-N= C / -CH2NR6R

%N-N -H ou

\NH2 - - OU

et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou les halogènes; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogéne choisis entre fluor, chlore et brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halog ne sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont

liés, peuvent représenter pyrrolidino, méthylpyrro-

lidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino ou heptaméthyléneimino, et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables 11. - Un composé selon la revendication 10, de formule: A- (CH2) mZ (CH2)nNH HR I \L

H NH

dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, allyle ou propargyle; m est égal à zéro ou 1;

n est égal à 2 ou 3.

Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un groupe imidazole, thiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole ou pyrimidine; pourvu que A soit substitué par: NHR5

-N=C

NH2 dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote,

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

12.- Un composé selon la revendication 6, de formule: A- (CH2) xZ (CH2) nN NR HI dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à zéro ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z représente un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente le thiazole ou la pyrimidine, pourvu que A soit substitué par: NHR5 -N=C

NH2

dans laquelle: R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait-pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

13.- Un composé selon la revendication 10, de formule: R5NH N-'wCH2SCH2CH2NH R Ia

C=N

"Il, s HN NH NEH2 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ramifié ou non ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur le carbone lié à l'atome d'azote;

ou un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

14.- N-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio]éthyl}éthanediimi-

damide ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

15.- Procédé de préparation de composé de formule (II): A_ (CH 2) M (CH2) n NE.r -i ha 2mM II dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, ou R2 ou. 4 -3 R} D (c2)q -c- t C2q R3R dans lequel:

q est égal à 1 ou à 2.

R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyie inférieur, aikoxy inférieur ou un halogène et lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un radical trifluorométhyle, ou R2 et R3 pris ensemble peuvent représenter un méthylènedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alko)xy inférieur; m est un entier de.O à 2 bornes comprises; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique a 6 éléments contenant au

moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémen-

taires choisis indépendamment parmi oxygéne, soufre et azote; à condition que A contienne un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: jc5 ou opte/ ou CE2m6CH R7 et le second substituant étant choisi parmi les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou les halogénes; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou cycloalkyle inférieur-alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor, chlore et

brome pourvu qu'il n'y ait pas de substituant halo-

gène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino ou heptaméthylène-imino, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; consistant: (a) à traiter un composé de formule (IV): A-(CE2)mZ (CH2) RÉU IV dans laquelle: Ri, A, Z, m et n, sont tels que préalablement définis par un acide minéral fort, de préférence HCl; de préférence dans un solvant inerte, à faire réagir un composé de formule (VII) et, de préférence, à la température ambiante: A-A(CH2)>g(CH2) 3 ___ -VII

C__-VI 1

RN ÉB

dans lequel: A, Z, m et n sont tels que préalablement définis avec un composé de formule R1NH2 dans lequel R1 est tel que préalablement défini, de préférence dans un solvant inerte et, lorsque l'on souhaite-le sel d'addition d'acide du composé de formule (II) a le préparer par

des méthodes connues dans l'état de la technique.

16.- Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé de formule (VII) se prépare par réaction d'un composé de formule (V) dans lequel A, Z, m et n sont tels que préalablement définis avec un composé de formule (VI):

CH3\ OCH3

EN NE

VI 17.- Procédé de préparation d'un composé de formule (I): A-(CH2))Z(C Nu dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyle, R2

__

ou 4 (CH2)q (C2) c R3 dans lequel: q est égal a 1 ou 2; R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un halogène et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 peut également représenter un radical trifluorométhyle, ou R2 et R3, pris ensemble, peuvent constituer un radical méthylènedioxy; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 bornes comprises.; n est un entier de 2 à 5 bornes comprises; Z représente oxygène, soufre ou méthylène; et A représente un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant

au moins un atome d'azote et un ou deux hétéroatomes supplémen-

taires choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote; pourvu que A puisse contenir un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: NHR -N=C

N H -CH 2NR R7

2 ou et le second substituant étant choisi parmi alkyle inférieur, halogène ou alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène,. un radical alkyie

inférieur ramifié ou non ramifié, cycloalkyle infé-

rieur ou un cycloalkyle inférieur alkyle inférieur, dans lequel R5 peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes d'halogène choisis entre fluor,

chlore et brome pourvu qu'il n'y ait pas de substi-

tuant halogène sur l'atome de carbone directement lié à l'atome d'azote; R6 et R7 représentent chacun, indépendamment, un atonie d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou, R6 et R7, pris en même temps que l'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, pipéridino, méthylpipéridino, homopipéridino ou heptaméthylène-imino, et un de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables; consistant à faire réagir un composé de formule (II): A-(CH2) mZ CH2)nNHR I

RN NE I

dans lequel A, Z, R1 et n sont tels que préalablement définis avec du

monochlorure de soufre, dichlorure de soufre ou un composé de formu-

le (III) R-S-R, dans lequel R représente: oo 3ouCE3 18.- Procédé selon la revendication 17 dans lequel, lorsque l'on fait réagir le composé de formule (II) avec S2C12 ou SCl2, on emploie au moins une mole de S2Cl2 ou SCl2 par mole de composé (II), de préférence d'environ 2 à environ 3 moles de S2C12 sont employées par mole de

composé (II).

19.- Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans laquelle on met la réaction en oeuvre à une température d'environ 0 C à environ 50 C, de

préférence à la température ambiante.

20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19,

dans lequel on met-la réaction en oeuvre dans un solvant inerte, de

préférence de diméthylformamide.

21.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20,

dans lequel le temps de réaction est d'environ 30 minutes à environ

6 heures.

22.- Procédé selon la revendication 17, dans lequel on fait réagir le composé de formule (II) avec le composé (III), en employant, de préférence, des quantités équimolaires du composé de formule (II) et du

composé de formule (III).

23.- Procédé selon la revendication 22, dans lequel-on met la réaction en oeuvre à une température d'environ 10 C à environ 50 C, de

préférence à la température ambiante.

24.- Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel on met la réaction en oeuvre'dans un solvant organique non réactif, de préférence

chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, diméthyl-

formamide, diméthylacétamide, tétrahydrofuranne, diglyme, benzène,

toluène ou xylène.

25.- Procédé selon la revendication 24, comprenant en outre l'étape

d'extraction de la phtalimide par une base forte et ensuite de récupéra-

tion du composé de formule (I) à partir du solvant organique.

26.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 25,

dans lequel, lorsque l'on emploie le sel d'addition d'acide du composé de formule (II), on le fait réagir directement avec le monochlorure de soufre ou le dichlorure de soufre et lorsque l'on fait réagir le sel

d'addition d'acide du composé de formule (II) avec le composé de for-

mule (III), on le fait réagir avec une base organique avant sa réaction

avec le composé de formule (III), la base organique étant, de préfé-

rence, une amine tertiaire, notamment, triméthylamine, triéthylamine, trin-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, pyridine,

N-méthylmorpholine, N-méthylpipéridine, 1,4-diazabicyclo-[2,2,2,]-

octane, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-ène ou 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-

non-5-ène.

27.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 26,

dans lequel le composé de formule (III)-est le N,N-thiobisphtalimide.

28.- A titre de médicament nouveau présentant une activité anta-

goniste du récepteur H2 de l'histamine, toute composition contenant à titre d'agent actif l'un quelconque des composés selon une quelconque

des revendications 1 à 5.