JPS61186369A

JPS61186369A - 置換エタンジイミダミド誘導体

Info

Publication number: JPS61186369A
Application number: JP60221721A
Authority: JP
Inventors: アルド　エイ　アルジエリ; ロニー　アール　クレンシヨー
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1986-08-20
Also published as: AU2977589A; KR900004321B1; DK282885A; NO161856B; FR2566406A1; NO852519L; ATA185885A; DK282885D0; JPS6118775A; IE58261B1; CA1297875C; AU614331B2; ES8702902A1; BE902724A; ES544409A0; IT1190372B; YU105185A; FI852405A0; HUT42087A; KR860000275A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】式、（式中、Ａ、ｍ、Ｚｓ　ｒｌおよびＲ１は後記のとおり
である）を有する一定の３−（アミノまたは置換アミノ）−４−
（置換アミノ）−１，２，５−チアジアゾールおよびそ
れらの無毒性の製剤に許容される塩は胃酸分泌を抑制す
る強いヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬であり、消化性潰
瘍および他の病理学的分泌過多状態の治療に有用である
。

本発明は、上記式■の構造に用いる、式、の置換エタンジイミダミド誘導体に関する。式Ｉの化合
物は式■の化合物の閉環により製造される。

１９８３年２月１５日に発行された米国特許第３７４．
２４８号〔クレンショウ他（Ｒ，Ｒ。

Ｃｒｅｎｓｈａｗ　ａｎｄ　　Ａ、　Ａ、　Ａｌｇｉｅ
ｒｉ））には式、を有する３、４−二置換−１，２，５
−チアジアゾール１−オキシドおよび１．１−ジオキシ
ド並びにそれらの製造方法が開示され、式中、可変項Ａ
、ｍ、７．．　ｎおよびＲ１はここに開示し特許請求す
る化合物の相当する置換基の若干に１（ＩＩする。

しかし、それに開示された化合物は１−オキシドまたは
１，１−ジオキシド（ｐは１または２である）であり、
式Ｉの化合物は前記先行技術の化合物の製造に対してそ
れに記載されたどの方法によっても製造できない。

１９８１年１２月２日に公表された欧州特許出願第４０
，６９６号には、中でも式、「（０）デを有する３、４−二置換−１，２，５−チアジアゾール
１−オキシドおよび１．１−ジオキシド並びにそれらの
製造方法が開示され、式中のＲ，■　、ｎｓ　Ｘ、、ｍ
％　Ｒ’およびＲ２はここに開示し特許請求する化合物
の相当する置換基の若干に類似する。しかし、それに開
示された化合物もまたｌ−オキシドまたは１．１−ジオ
キシド（ｐは１または２である）であり、式■の化合物
は先行技術の化合物の製造に対してそれに記載されたど
の方法によっても製造できない。

１９８２年２月３日に公表された欧州特許出願第４５．
１５５号には一般式、の非常に多くのグアニジン誘導体およびそれらの製造方
法が開示され、その可変項Ｒ’　、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｐ、Ｙ
、ＱおよびＲ２は多くの置換基に相当する。それに開示
された化合物ではＲ２は式−Ａ−Ｂの基と規定され、−
Ａ−は、基の１つが式、（０）Ｐを有することができる多くの基であり、ｐは１または２
である。しかし、式Ｉの化合物は全（開示されないか、
またはそれに記載されたどの方法によっても製造できな
い。

１９８２年９月２２日に公表された欧州特許出願第６０
，７３０号には一般式、を有する非常に多くのグアニジン誘導体およびそれらの
製造方法が開示され、その可変項Ｒ１、Ｒ１、Ｘ、Ｚ、
、Ａ、Ｂ、ＥおよびＹは多くの置換基に相当する。それ
に開示された化合物では、Ｙは基の１つが式、（０）。

を有することができる多くの基と規定され、ｐは１また
は２であって、環Ｙに直接結合している挿入基となる任
意の挿入が１ｌｌＡ中になされるときには挿入基はＮＨ
またはＮ−アルキル基以外に限定されている。しかし、
式Ｉの化合物は全く開示されないか、またはそれに記載
されたどの方法によっても製造できない。

１９８２年１２月１日に公表された欧州特許出願筒６５
．８２３号には式、を有する３、４−二置換−１，２，５−チアジアゾール
１−オキシドおよび１，１−ジオキシド並びにそれらの
製造方法が開示され、その可変項Ｒ１、Ｒ”　、Ｘ、Ｚ
ＳＡおよびＲ３は多くの置換基に相当する。しかし、そ
れに開示された化合物は１−オキシドまたは１．１−ジ
オキシド（ｐは１または２である）であり、式■の化合
物はそれに記載されたどの方法によっても製造できない
。

１９８３年１０月１９日に公表された英国特許出願第２
，１）７，７６９号〔クレンショウ他（Ｒ，Ｒ，Ｃｒｅ
ｎｓｈａｗ　ａｎｄ　Ａ、Ａ、Ａｌｇｉｅｒｉ）　）に
は式、を有する３、４−二置換−１，２，５−チアジア
ゾールおよびそれらの製造方法が開示され、その可変項
ｍ、Ｚ、ｎおよびＲ１はここに開示し特許請求する化合
物の相当する置換基に類似する。しかし、それに開示さ
れた化合物ではＡは式を有する基であり、式Ｉの化合物
は全くそれに開示されていない。

１９８４年４月３日に発行された米国特許第４．４４０
．９３３号〔モンツカ（Ｔ、Ａ。

Ｍｏｎｔｚｋａ　）　］には式、を有する化合物の製造方法が開示され、その可変項ＡＳ
ｍＳＺ、ｎおよびＲ１は前記の公表された英国特許出願
第２，１）７，７６９号に開示された置換基と実質的に
同様であって式Ｉの化合物は全くそれに開示されていな
い。

本出願は、人を含む動物における胃酸分泌の有効な抑制
剤であり、消化性潰瘍および胃の酸性度によって起わま
たは悪化する他の状態の治療に有用であり、式、を有す不ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬およびそれらの
無毒性の製剤に許容される塩の製造に用いる中間体に関
し、式中、Ｒ１は水素、（低級）アルキル、２−フルオ
ロエチル、２．２．２−）リフルオロエチル、アリル、
プロパルギル、（式中、ｑは１または２であり、Ｒ２お
よびＲ３はそれぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（
低級）アルコキシまたはハロゲンであって、Ｒ２が水素
であるときにＲ′ｌはまたトリフロオロメチルであるこ
とができ、あるいはＲ２とＲ３とは一緒にしてメチレン
ジオキシであることができ、Ｒ４’は水素（低級）フル
キルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少くとも１
個の窒素原子並びに酸素、硫黄および窒素から独立に選
ばれる１個または２個の違加のへテロ原子を含む５員ま
たは６員の複素環であって、Ａは第１の置換基がから選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個
の置換基を含むことができ、Ｒ％は水素、枝分れまた非
枝分れの（低級）アルキル、（低級）シクロアルキル、
または（低級）シクロアルキル（低級）アルキルであっ
て、Ｒ％は場合によりフッ素、塩素および臭素から選ば
れる１個または２個以上のハロゲン原子を含むことがで
きるが窒素原子に直接結合した炭素原子上にはハロゲン
置換基は存在しない、Ｒ６およびＲ？はそれぞれ独立に水素または（低級）ア
ルキルであるか、あるいはＲ６とＲ？とはそれらが結合
している窒素と一緒にしてピロリジン、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペリジノま
たはへブタメチレンイミノであることができる。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いたように
（文脈が他を示さなければ）、「（低級）アルキル」お
よび「（低級）アルコキシ」という語は１〜６個の炭素
原子を含む非枝分れまたは枝分れ鎖アルキルまたはアル
コキシ基を意味する。

好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含み、量
も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。発明の
詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「シクロ（低
級）アルキル」という語は３〜７個の炭素原子、好まし
くは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味
する。特定の場合に異なる方法で特定しなければ発明の
詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「ハロゲン」
という語は塩素、フッ素、臭素およびフッ素を示すもの
とする。「無毒性の製剤に許容される塩」という語は式
■及び式■の化合物の無毒性の製剤に許容される酸との
塩を含むものとする。そのような酸はよく知られ、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸
、メタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、レブリン酸、
ショウノウスルホン酸などが包含される。塩は当該技術
に知られた方法により製造される。

式■の化合物において、Ｒ１は好ましくは水素または（
低級）アルキルである。置換基Ａは好ましくは前記置換
イミダゾール成分、置換チアゾール成分、置換チアジア
ゾール成分、置換オキサゾール成分、置換オキサジアゾ
ール成分または置換とリミジン成分であり、より好まし
くは置換チアゾール成分または置換ピリミジン成分であ
り、最も好ましくは置換チアゾール成分である。置換基
は好ましくは硫黄または酸素である。ｍは０または１で
あり、ｎが２または３であることが好ましい。Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４は好ましくは水素または（低級）アルキル
であるか、あるいはＲ２とＲ３とは一緒にしてメチレン
ジオキシである。ｑが１であることが好ましい、置換基
Ｒ％は好ましくは水素または非枝分れ（低級）アルキル
であって、Ｒｓは１個または２個以上のハロゲン原子を
含むことができるが、窒素原子に直接結合した炭素原子
上にはハロゲン置換基は存在しない　Ｒ＆およびＲ？は
好ましくはく低級）アルキルであるか、またはそれらが
結合している窒素原子と一諸にしてピロリジノまたはピ
ペリジノである。

式Ｉの化合物は式■の相当する置換エタンジイミダミド
と一塩化硫黄（ＳｚＣｊｌｚ　）　、二塩化硫黄（ＳＣ
ｊ！ｚ　）　、ＲＳ−Ｒ（弐ｆｉｒ）、またはそれらの
化学的等傷物との反応により次のように製造することが
できる：ＨＮ　　　　　　ＮＨ（式中、Ａ％　ｍ、７．、　ｎおよびＲ１は前記のとお
りである。Ｒはである）式■の化合物とＳ、ＣＩ、または５Ｃ１ｔとの反応では
、少くとも約１モルの５ｔＣ１ｔまたはＳＣ１ｇを化合
物■毎モルについて使用すべきであり、過剰の５ｔＣ１
ｔまたはＳＣ２□、例えば化合物■毎モルにつき約２〜
約３モルの５ｔＣＩｔｔまたはＳＣＩ、を使用すること
が好ましい。反応温度は限定されるものではなく、反応
は約０〜約５０℃の温度で行なうことが好ましく、反応
を室温で行なうことが最も便宜である。反応時間は限定
されるものでなく、温度に依存する。通常約３０分〜約
６時間の反応時間が用いられる。室温では通常約１〃〜
４時間の反応時間が好ましい。

反応は不活性有機溶媒、好ましくは不活性有機溶媒とジ
メチルホルムアミドとの混合物中で行なうことができる
。最も好ましく反応はジメチルホルムアミド中で行なわ
れる。

式■の化合物と弐■の硫黄化合物との反応において反応
比は限定されるものではない、少くとも等モル量の式■
の化合物の使用が好ましいが、過剰に用いることもでき
る０反応を約等モル量の化合物■および■で行なうこと
が最も好ましい０反応温度は限定されるものではない。

低い温度では反応は遅く、一方高い温度では副生物の生
成が増加する。好ましい反応温度は約１０〜約５０℃の
範囲内であるが、しかし反応を室温で行なうことが最も
便利である。反応時間は限定的ではなく、反応温度に依
存する。通常約２０分〜約３時間の反応時間が使用され
る。室温では約１時間の反応時間が便利であり、通常反
応の完了に十分である。

反応混合物から沈澱するフタルイミドは次いで強塩基（
例えば１０〜２０％水性ＫＯＨ）で抽出することができ
、有機溶媒層を乾燥し、濾過し、濃縮すると式！の粗化
合物が得られる。反応は非反応性有機溶媒、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど、中で行なわれる。

上記方法に出発物質として用いる式■の化合物は通常酸
付加塩、例えば三基酸塩、として単離され、貯蔵される
。酸付加塩の使用は、通常反応を一塩化硫黄または二塩
化硫黄と行なうときに好ましい。酸付加塩は式■の硫黄
化合物との反応の前に別個にその遊離塩基に転化しても
よいが、そのようにすることは必要でないかまたは望ま
しくない。これは、好ましくは単離することなく簡単に
式■の化合物との反応の前に式■の化合物の溶液に適当
量の有機塩基を添加することにより行なわれる。従って
、例えば式■の化合物１モルをその二塩酸塩として用い
るときに適当な有機塩基を３モル添加すべきである。適
当な有機塩基には第三級アミン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリーｎ−プロピルアミン、ト
リイソプロピルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）　、１．８−ジアザビシクロ〔５，４゜０〕ウ
ンデク−７−エン（１）ＢＵ）、１．５−ジアザビシク
ロ（４，３，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）などが含ま
れる。

式■の化合物はカン、ジエー、ケム、　（Ｃａｎ、Ｊ。

Ｃｈｅｗ、）、４４．２１）１〜２　Ｌ　１３　（１９
６６）、ジュー。了ム、ケム、ツク、　（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅ＋ａ、Ｓｏｃ、）、１００．１２２２〜１２２８　
（１９７８）およびリービッヒズ・アン・ケム・　（Ｌ
ｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｗ、）、１２１〜１３６　（１９８２）に記載さ
れた手順により容易に製造することができ、Ｒは前記の
とおりである。弐■の最も好ましい化合物はＮ、Ｎ−チ
オビスフタルイミドである。

式Ｉの化合物は好ましい態様においてＲ１が水素、（低
級）アルキル、アリルまたはプロパルギルであり、ｍが
０または１であり、ｎが２または３であり、Ｚが酸素、
硫黄またはメチレンであり、Ａがイミダゾール、チアゾ
ール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾー
ルまたはピリミジンであって、Ａが（式中、Ｒ３は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。

式Ｉの化合物は、より好ましい態様においてＲ１が水素
または（低級）アルキルであり、ｍがＯまたは１であり
、ｎが２または３であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレ
ンであり、Ａがチアゾールまたはピリミジンであって、
Ａが（式中、Ｒ３は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。　　　゛他のより好ましい態様では式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素
または（低級）アルキルであり、Ｒ５が水素または（低
級）アルキルであり、Ｒ５が水素、あるいは、場合によ
り１個または２個以上のハロゲン原子により置換され、
しかし窒素原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子
が存在しない枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル
基である構造、を有し、またはその無毒性の製剤に許容される塩である
。

現在観察された最も好ましい式Ｉの化合物は、（１）３
−アミノ−４−（２−（（２−グアニジノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール、（２）３−アミノ−４−（２−［（２
−（２−（２゜２．２−）リフルオロエチル〕グアニジ
ノ）−チアゾール−４−イル）メチルチオ］エチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール、（３）３−アミノ
−４−（２−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チ
アジアゾール、（４）３−アミノ−４−（３−（４−グ
アニジノピリミジン−２−イルオキシ〕プロとルアミノ
ｌ−１，２，５−チアジアゾール、および（５）３−ア
ミノ−４−（３−（４−（２−（２゜２．２−）リフル
オロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ
フプロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、である。

式Ｉの化合物の製造に用いる式■の中間体自体は種々の
手順により製造できる。１つの手順において弐■の相当
する３−（アミノまたは置換アミノ”）−４−（置換ア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシドを強
鉱酸（好ましくはＨＣｌ）で処理すると式■の化合物が
得られる：↓ＨＣＩＩＮ　　　　　Ｎ）Ｉ反応は不活性溶媒中で行なうことができ、好ましくはメ
タノール中で行なわれる。反応温度は限定されるもので
はなく、最も便宜には室温で行なわれる。式■の化合物
は公知であるか、または本発明者の米国特許第４．３９
４．５０８号に記載した手順により容易に製造すること
ができる。

他の手順において、式■の化合物は次の反応図式により
製造することができる：反応は不活性溶媒中で行なうことができ、好ましくはメ
タノール中で行なわれる０式Ｖの出発物質は公知である
か、または公知手順、例えば米国特許第４，３９４，５
０８号、並びに欧州特許出願筒４５．１５５号および第
６５．８２３号に記載された手順により容易に製造する
ことができる。

本発明は式、１）Ｎ　　　　　　　ＮＨ（式中、Ｒ′は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエｆル、
２．２．２−）リフルオロエチル、アリル、プロパルギ
ル、（式中、ｑは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はそれ
ぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたはハロゲンであって、Ｒ１が水素であるときにＲ
３はまたトリフルオロメチルであることができ、あるい
はＲ２とＲ″とは一緒にしてメチレンジオキシであるこ
とができ、Ｒ４は水素、（低級）アルキルまたは（低級
）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、２は酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少くとも１
個の窒素原子並びに酸素、硫黄および窒素から独立に選
ばれる１個または２個の追加のへテロ原子を含む５員ま
たは６貴の複素環であって、Ａは第１の置換基がから選ばれた第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲ
ンまたは（低級）アルコキシから選ばれる１個または２
個の置換基を含むことができ、Ｒ５は水素、枝分れまた
は非枝分れの（低級）アルキル、（低級）シクロアルキ
ル、または（低級）シクロアルキル（低級）アルキルで
あって、Ｒ５は場合によりフッ素、塩素および臭素から
選ばれる１個または２個以上のハロゲン原子を含むこと
ができる窒素原子に直接結合した炭素原子上にはハロゲ
ン置換基は存在しない。

ＲｈおよびＲ７はそれぞれ独立に水素または（低級）ア
ルキルであるか、あるいはＲ６とＲ７とはそれらが結合
している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチルピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ホモピペリジノまたはへブタメ
チレンイミノであることができる〕の新規な中間体およびその無毒性の製剤に許容される塩
に関する。

１つの好ましい態様において、式■の中間体は、Ｒ１が
水素（低級）アルキル、アリルまたはプロパルギルであ
り、ｍが０または１であり、ｎは２または３であり、２
が酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａがイミダゾール
、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサ
ジアゾールまたはピリミジンであって、Ａが（式中、８％は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、ＨＮ　　　　　　　Ｎｕを有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

他の好ましい態様において、式■の中間体は、Ｒ■が水
素または（低級）アルキルであり、ｍが０または１であ
り、ｎが２または３であり、Ｚが酸素、硫黄またはメチ
レンであり、Ａがチアゾールまたはピリミジンであって
、Ａが（式中、Ｒ５は水素、あるいは、場合により１個または
２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原
子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない
枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている構造、を有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

他の好ましい態様において、式■の中間体は、Ｒ１が水
素または（低級）アルキルであり、Ｒ５が水素、あるい
は、場合により１個または２個以上のハロゲン原子によ
り置換され、しかし窒素原子に結合した炭素原子上には
ハロゲン環４が存在しない枝分れまたは非枝分れの（低
級）アルキル基である構造、を有し、またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩で
ある。

現在観察された最も好ましい式■の中間体は、（１）Ｎ
−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチル）エタンジイミダミド、（２）　　Ｎ−（２−（（２−（２−（２，２，２−ト
リフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド、（３）　　Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノメチル−
４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダ
ミド、（４）　　Ｎ−（３−（４−グアニジノピリミジン−２
−イルオキシュプロピル）エタンジイミダミド、（５）
　　Ｎ−（３−（４−（２−（２，２，２−）リフルオ
ロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシュ
プロピル）エタンジイミダミド、およびそれらの酸付加
塩である。

次に、参考のため、少くとも１種の式Ｉの化合物または
それらの無毒性の製剤に許容される塩を製剤上のキャリ
ヤーまたは希釈剤と組合せて含む薬剤組成物について説
明する。

また、少くとも１種の式Ｉの化合物またはそれらの無毒
性の製剤に許容される塩の有効な胃酸抑制用量を動物に
投与することを含む、それを必要とする動物における胃
酸分泌を抑制する方法について説明する。

治療用には式Ｉの薬理的に活性な化合物は通常１種また
は２種以上の実質的に活性な成分として少くとも１種の
前記化合物をその塩基形態または無毒性の製剤に許容さ
れる酸付加塩の形態で、製剤に許容されるキャリヤーと
ともに含む薬剤組成物として投与される。

薬剤組成物は経口、非経口的に、または直腸座薬により
投与することができる。広範な薬剤形態を用いることが
できる。従って、固体キャリヤーを用いれば薬剤は錠剤
にし、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル
中に、あるいはトローチまたはロゼンジの形態に置くこ
とができる。

固体キャリヤーは普通の賦形剤、例えば結合剤、増量剤
、打錠潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤などを含むことができる
。錠剤は、望むならば常法によりフィルムコーティング
することができる。液体キャリヤーを用いれば薬剤はシ
ロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル、注入用無菌ビ
ヒクル、水性または非水性の液体懸濁液の形態であるこ
とができ、あるいは使用前に水または他の適当なビヒク
ルで戻す乾燥生成物であることができる。液状薬剤は普
通の添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（
食用油を含む）、防腐剤、並びに香味剤および（または
）着色剤を含むことができる。非経口投与にはビヒクル
は通常、少くとも大部分無菌を含むが、しかし塩溶液、
グルコース溶液などを用いることができる。注入用懸濁
液もまた用いることができ、その場合に普通の懸濁剤を
使用することができる。普通の防腐剤、緩衝剤などもま
た非経口剤形に添加することができる。薬剤組成物は所
望の製薬に適する常法により製造される。

本発明の化合物の投薬量は患者の体重のような因子のみ
でなく、また所望の胃酸抑制程度および用いる個々の化
合物の動力による。用いる個々の投薬量（および１日当
りに投与する回数）に関する決定は医師の裁量内であり
、特定の患者の個々の状況に対する投薬量の滴定により
変更することができる０本発明の好ましい化合物では、
各経口１回量は活性成分を約２〜約３００■、最も好ま
しくは約４〜約１００■の量で含む。活性成分は好まし
くは１日１〜４回等しい用量で投与される。

ヒスタミンＨ２−受容体拮抗物質は人を含む動物におけ
る胃分泌の有効な抑制剤であることが示された、ブリム
ブレカウム（Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂｅ）他、ジュー。

インド、メト、レス、　　（Ｊ、Ｉｎｔ、Ｍｅｄ。

Ｒｅｓ、）　、３．８６（１９７５）、ヒスタミンＨ２
−受容体拮抗物質、シメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ
）の臨床評価は、消化性潰瘍疾患の治療における有効な
治療剤であることを示した、グレイ（Ｇｒａｙ）他、ラ
ンセット（Ｌａｎｃｅｔ）、上、８００１　　（１９７
７）。

本発明の好ましい化合物を種々の試験においてシメチジ
ンと比較し、分離したモルモット右心房におけるヒスタ
ミンＨｚ−受容体拮抗物質として、およびハイデンハイ
ン嚢（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ　ｐｏｕｃｈ）犬における
胃酸分泌の抑制剤として、ともにシメチジンより一層強
力であることが認められた。

ヒスタミンＨｚ−受容体拮抗作用分離モルモット心房検定ヒスタミンは分離した自然拍動モルモット右心房の収縮
速度に濃度に関連した増加を生ずる。ブラック（Ｂｌａ
ｃｋ）他、ネーチ＋（Ｎａｔｕｒｅ）　、２３６．３８
５　　（１９７２）はブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄ
ｅ）、これらの受容体の競合的拮抗物質、の性質を報告
したときヒスタミンのこの効果に含まれる受容体をヒス
タミンＨ１−受容体として記載した。ヒユーズ他（Ｈｕ
ｇｈｅｓ　ａｎｄ　Ｃｏｒｅｔ）　ｓブロク、ツク、エ
クスプ、パイオル、メト、　（Ｐｒｏｃ、５ｏｃＪｘｐ
、Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、）　、１４９．１２７　（１９７５）およびベ
ルマ他（Ｖｅｒｍａ　ａｎｄ　ＭｃＮｅｉｌｌ）、ジｓ
−−，フ７）Ｌｔマコル、エクスプ、セル、　（Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌＪｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、２００．３５
２　（１９７７）による後の研究は分離したモルモット
右心房におけるヒスタミンの正の変時性効果がヒスタミ
ンＨ２−受容体を経て媒介されるとするブラック（Ｂｌ
ａｃｋ）およびその共同研究者の結論を支持する。パー
ソンズ（Ｐａｒｓｏｎｓ）他、エージェンツ、アンド、
アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ
）、工、３１（１’９７７）はシマブリット（ｄｉｍａ
ｐｒｉｔ）、ヒスタミンＨ２−受容体の他の特定Ｈ２−
作用薬、をヒスタミンの代りに分離モルモット右心房に
おける正の変時性効果を刺激するのに使用できることを
示した。ブラック（Ｂｌａｃｋ）他、エージェンッ、ア
ンド、アクションズ（Ｏｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ）、主、１３３（１９７３）およびブリムブレカ
ウム（Ｂｒｉｍｂｌｅ−ｃｏｍｂｅ）他、フェト、ブロ
ク（Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、）　３５．１９３１　　（１９
７６）はヒスタミンＨ２−受容体拮抗物質の活性比較手
段として分離モルモット右心房を用いた。本比較研究は
ラインハルト（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ）他、エージエンツ
、アンド、アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ）　、土、２１７（１９７４）により報告さ
れた手順の変法を用いて行なった。

雄ハートレイ　（Ｈａｒｔｌｅｙ　）系統モルモット（
３５０〜４５０　ｇ）を頚椎脱臼により剖検にした。心
臓を切除し酸素供給（９５％ｏ２．５％、ｃｏｔ＞改良
タレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液（ｇ／ｌ：Ｎ　ａ　Ｃｌ　
６．６、ＫＣｌ０．３５、Ｍｇ５０．１ＨｔＯＯ，２９
５、ＫＨｚＰＣ）４０．１６’２、ＣａＣ１ｚＯ，２３
８、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　２．１およびデキストロース２
．０９）のペトリ皿中に置いた。自然指動右心房を切開
して他の細胞から脱し、各端に絹糸（４−０）を付けた
。心房を３２℃に維持した酸素供給改良タレブス溶液を
入れた２　０ｍｌ筋肉室（ｍｕｓｃｌｅ　ｃｈａｍｂｅ
ｒ　）内に吊した。心房収縮をグラス（Ｇｒａｓｓ）　
Ｆ　Ｔ　Ｏ３Ｃ力変位変換器により等人的に記録し、収
縮力および速度の記録をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）
　ＲＰダイノブラフ（Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）で行なった
。

１ｇの休止張力を心房に加え、それを１時間平衡させた
。平衡期間の終りに最大以下の濃度のヒスタミンニ塩酸
塩（Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ）またはシマブリット（３Ｘ　
１０−’Ｍ）を浴に加え、洗浄して組織を準備した。次
いでヒスタミンまたはシマブリットを％ｌｏｇＩＯ間隔
を用いて累積的に浴に加えて３Ｘ１０−”〜３Ｘ１０−
’の最終モル浴濃度になるようにした。心房速度のヒス
タミン誘発またはシマプリント誘発した増加が平らにな
ってから次の継続的濃度を加えた。最大反応は３　Ｘ　
１０−’Ｍ濃度で一定不変に起った。ヒスタミンまたは
シマブリットを数回洗浄し、心房を対照速度に戻した。

次に試験化合物を適当なモル濃度で加え、３０分温装し
た後ヒスタミンまたはシマブリット用量反応を繰返し必
要により高い濃度を加えた。

シメチジンの解離定数（Ｋ、）はアランラクシャナ（＾
ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａｓ　Ｏ，ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ
、Ｈ，Ｏ，；Ｂｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４．４８　　（１９５９）
）の方法により少くとも３用量水準を用いてシイルド（
Ｓｃｈｉ　ｌｄ）プロットから得た。用いた用量におけ
る実施例１の化合物の解離定数（Ｋｌ　）の評価はフル
ヒゴット　（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、Ｒ，Ｆ、）　＋＾ｎ
ｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、、　　１３９．５５３　（１９６７）の方法に
より式、Ｋ３＝拮抗物質濃度／用量比−１、から決定し
た。用いた濃度における最大反応を低めないで用量−反
応曲線における平行移動を得、結果は表１に示される。

ハイデンハイン嚢犬における胃の抗分泌活性の測定手術前に血液学および血液化学プロフィルを得て選んだ
雑犬の一般健康状態について評価を行なった。犬はティ
ッシュ・バンクス（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｖａｘ）５　（ＤＨ
ＬＰ−ピフツマンーモーレ（ＤＨＬＰ−Ｐｉｔｅ＊−ａ
ｎ−Ｍｏｏｒｅ）　）を接種し、初期疾患が明らかにな
るように４週間観察するため一般動物宿舎に収容した。

犬は手術前に２４時間適宜に水を与えて絶食させた。

麻酔はベントクールナトリウム〔アボット（Ａｂｂｏｔ
ｔ　）　）　２５〜３０　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｕ、で誘
発させた。後の麻酔はメトキシフルラン（ピソツマンー
モーレ）で維持する。剣状突起から請まで正中線白線切
開で良好な露出および容易な閉塞を与える。

胃は手術領域に引出し、大弯を複数地点で伸ばし、クラ
ンプを選んだ切開線沿いに配置した。真の壁細胞分泌液
が得られるように胃内体から嚢を作る。

内体体積の約３０％を切除する。カニユーレは、デビト
他（Ｄｅｖｉｔｏ　ａｎｄ　Ｈａｒｋｉｎｓ　）　（ジ
エー、アブル、フィシオル、　　（Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、）、１土、１３８　（１９５９））に従っ
た次元および付属品を有するナイロン、デルリンまたは
外科用ステンレス鋼のような軽量の生物学的に不活性な
物質で作られる０手術後犬に抗生物質および鎮痛薬を与
える。それらを２〜３ケ月回復させる。試験は次の方法
で行なわれる：各試験の前に犬に適宜に水を与えて一夜
（１８時間）絶食させる。犬を三角布巾に置き伏在静脈
に薬物投与用カニユーレを挿入する。基剤としてヒスタ
ミン（１００μｇ　／　ｋｇ／ｈｒ）　、およびマレイ
ン酸クロルフェニラミン（０，２５ｔｒｙ／　ｋｇ／ｈ
ｒ）をハルバード（Ｈａｒｖａｒｄ）注入ポンプで連続
的に（６ｍ　ｌ　／ｈｒの量で）注入する。

９０分の注入が犬を酸排出量の定常状態に到達させる。

このとき薬物または正常塩水（対照）を３０秒間にわた
り０．５’　ｍ　Ｉｔ’　／　ｋｇの容量で分泌促進剤
に付随して投与する。分泌促進剤の注入を続け、胃液の
１５分試料を４．５時間採取する。各試料は最も近い０
．５　ｍ　ｌまで測定され、完全自動滴定系〔メトロー
ム（Ｍｅｔｒｏｈｍ　）　）を用いて１ｍｌ試料を０．
２８−　Ｎ　ａ　ＯＨでｐＨ７，０まで滴定することに
より滴定可能酸度を測定する。滴定可能数排出量は体積
ｍｌに酸濃度をミクロ当量毎ミリリットルで乗すること
によりミクロ当量で計算される。

試験化合物のポラス静脈内投与後のピーク活性における
結果は対照の読みに関する抑制率として示される。用量
−反応曲線は各用量水準に最小３犬で少くとも３用量水
準を用いて構成した。

ＥＤｖｏ値、効力比および括弧内に示した９５％信顛限
界はフイネー（Ｆｉｎｎｅｙ＋Ｄ、Ｊ、）＋　　ｒプロ
ビット・アナリシス（ＰｒｏｂＬｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ
　）　Ｊ　３版、ユニバーシティ、プレス（υｎ１ｖｅ
ｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ）　、ケンブリッジ、イングラ
ンド、１９７４、第４章によるプロビット分析により決
定し、結果は表２に示される。

表２に示した結果に加えて、静脈犬モデルにおける実施
例１の化合物の抗分泌活性はシメチジンに比較して作用
の長い持続を示す。

以下の実施例において温度はすべて摂氏度で示される。

実施例ＩＮ−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド三３−アミノ−４−（２−（（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール１−オキシド（５，２５ｇ、１３．７
ミリモル）〔公表英国特許出願第２，０６７．０８７号
に従って製造〕のメタノール１０５ｍｊ！中の懸濁液に
ｆｉＨｃｊ！８０ｍｊ！を加えると直ちに黄色の溶液が
得られた。室温で４．２５時間かきまぜた後、溶液を乾
固近（まで濃縮し、残留物をアセトンですり砕き、濾過
して乾燥すると表題の化合物が得られた。

参考例１３−アミノ−４−（２−（（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチル了逼ノ）−１，２，５
−チアジアゾール粗Ｎ−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチル）エタンジイミダミド三塩酸塩（
５，６５ｇ、　１３．７ミリモル）ｃ段ｊｌＡで製造］
　、ＣＩ（ｚ　Ｃ１！ｔ　５Ｑｍｌ！、およびトリエチ
ルアミン５．７　ｍ　Ｉｔの混合物をＮ、Ｎ’−チオビ
スフタルイミド（ＤＭＦ和物）（５，４４ｇ。

１３．７ミリモル）を加え、１時間かきまぜると濃懸濁
液が得られた。混合物を２Ｎ−ＮａＯＨ４０ｍｊ？を加
え、分離したガム状物質から溶媒をデカンチーシーンし
た。ガム状物質を２Ｎ−ＮａＯＨ４Ｑｍｊ！、水で洗浄
し、次いでメタノールに溶解し、濃縮すると粗生成物３
．０ｇが得られた。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）９
０ｇ上酢酸エチルーメタノール（９７：　３）を溶離剤
として用いて精製すると表題の化合物２．４４ｇ（５４
％）が得られた。生成物をアセトン３５ｍＪ中で１当量
のシクロヘキシルスルファミン酸で処理すると塩が得ら
れ、次いでそれを９５％水性エタノールから再結晶する
と表題の化合物がそのシクロヘキシルスルファミン酸塩
として得られた、融点１７１〜１７３．５℃。

分析、計算値（Ｃ９Ｈ□Ｎ＊Ｓｚ・ＣＪ＋ＪＯｓＳ）：
Ｃ３５，３４Ｈ５，３４：Ｎ　　２４．７３　　　Ｓ　　２５．Ｌ６測定値　Ｃ３
５，３９８５，２８：Ｎ　　２４．２３　　　Ｓ　　２４．８９参考例２３−アミノ−４−（２−（（２−（２−（２，２゜２−
トリフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１゜２．５−チアジ
アゾール３−アミノ−４−（２−［（２−（２−２゜２．２−ト
リフルオロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール１−オキシド〔公表英国特許出願第６５，８２３
号に従って製造〕の懸濁液を逐次実施例１および参考例
１の手順に従って反応させると表題の化合物が製造され
る。

参考例３３−アミノ−４〜（２−（（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール３−アミノ−４−（２〜〔（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール１−オキシド〔米国特許第４，
３９４．５０８号に記載された一般手順に従って製造〕
の懸濁液を実施例１および参考例１の手順により逐次反
応させると表題の化合物が製造される。

参考例４３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルオキシ〕プロとルアミノ）　−１゜２．５−チ
アジアゾール３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルオキシ）プロピルアミノ）−１゜２．５−チア
ジアゾール１−オキシド（米国特許第４，３９４，５０
８号および第４．３６２．７２８号に記載された一般手
順に従って製造）の懸濁液を実施例１および参考例１の
手順に従って逐次反応させると表題の化合物が製造され
る。

参考例５３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
オキシ〕プロピルアミノ）−１，２゜５−チアジアゾー
ル３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
オキシ〕プロとルアミノ）−１，２゜５−チアジアゾー
ル１−オキシド（米国特許第４．３９４．５０８号およ
び第４．３６２．７２８号に記載された一般手順により
製造）の懸濁液を実施例１および参考例１の手順に従っ
て逐次反応させると表題の化合物が製造される。

参考例６実施例１および参考例１の一般手順を、３−アミノ−４
−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ）−１゜２．５−チアジアゾー
ル１−オキシドの代りにそれぞれ等モル量の３−アミノ−４−（４−（２−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
コブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３−アミノ−４−（５−（２−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
〕ペンチルアミノ））−１，２，５−チアジアゾール１
−オキシド、３−アミノ−４−（４−（２−グアニジノ−４−オキサ
シリル〕ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
１−オキシド、３−アミノ−４−（２−（（５−グアニジノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（２−（（５−（２−（２゜２．２−
）リフルオロエチル）グアニジノ）−１゜２．４−チア
ジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（４−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルコブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル１−オキシド、３−アミノ−４−（４−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルチオ〕プロとルアミノ）　−１゜２．５−チア
ジアゾール１−オキシド、３−７ミノー４−　（３−（
４−（２−（２，２゜２−トリフルオロエチル）グアニ
ジノ）ピリミジン−２−イルチオ〕プロとルアミノ）−
ｔ、２゜５−チアジアゾールｌ−オキシド、３−アミノ−４−（４−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルコブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル１−オキシド、３−アミノ−４−（４−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
コブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キシド、３−アミノ−４−（２−［（４−グアニジノピリミジン
−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール１−オキシド、３−アミノ−４−（２
−（（４−（２−（２゜２．２−）リフルオロエチル〕
グアニジノ）　ピリミジン−２−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシ
ド、３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２−エチル
）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プロとル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、および３−アミノ−４−（３−（４−（２−（３−ブロービル
）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プロピル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、（それぞれ米国特許第４．３９４．５０８号および第４
．３６２，７２８号に記載された一般手順により製造し
た）を用いて繰返すと、それぞれ３−アミノ−４−（４
−（２−（２−（２，２゜２−トリフルオロエチル）グ
アニジノ）チアゾール−４−イルコブチルアミノ）−１
，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（５−（２−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）チアゾール−４−イル
〕ペンチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（４−（２−グアニジノ−４−オキサ
シリル〕ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
、３−アミノ−４−（２−（（５−グアニジノ−Ｌ　　２
，４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（２−（（５−（２−（２゜２．２−
トリフルオロエチル〕グアニジノ）−１゜２．４−チア
ジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（４−
（４−グアニジノピリミジン−２−イルコブチルアミノ
）−１，２，５−チアジアゾール、３−了ミノー４−　（４−（４−（２−（２，２゜２−
トリフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イ
ル）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−アミノ−４−（３−（４−グアニジノピリミジン−
２−イルチオ〕プロピルアミノ）−１゜２．５−チアジ
アゾール、３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２，２゜２−ト
リフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イル
チオ〕プロとルアミノ）−１，２゜５−チアジアゾール
、３−アミノ−４−（４−（４−グアニジノピリミジン−
２−イル）ブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、３−アミノ−４−（４−（４−（２−（２，２゜２−　
）　ＩＪ　フルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−
２−イルコブチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、３−アミノ−４−（２−（（４−グアニジノピリミジン
−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、３−アミノ−４−（２−（（４−（２−（２゜２、　２
−）リフルオロエチル〕グアニジノ）ピリミジン−２−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ）１．２．５−チアジ
アゾール、３−アミノ−４−（３−（４−（２−（２−エチル）グ
アニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール、および３−アミノ−４−（３−（４−（２−（３−プロピル）
グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プロピルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾ−ル、が製造される。

参考例７実施例１および参考例１の一般手順を、３−アミノ−４
−（２−（（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミノ）−１゜２．５−チアゾール１
−オキシドの代りにそれぞれ等モル量の、３−メチルアミノ−４−（２−（（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−アリルア槌ノー４−　（２−（（２−グアニジノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１
，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−（２−プロピニル）アミノ−４−（２−（（２−（
２−（２，２，２−）リフルオロエチル〕グアニジノ）
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、３−プロピルアミノ−４−（３−［４−グアニジノピリ
ミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール１−オキシド、３−ベンジルアミノ
−４−（３−（４−（２−（２，２，２−）リフルオロ
エチル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルオキシ〕プ
ロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾールｌ−オキ
シド、３−（３，４−ジメチルオキシベンジルアミノ）
−４−（２−Ｃ（２−［２−［２，２，２−）リフルオ
ロエチル］グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１
−オキシド、３−（（３−ピリジル）メチルアミノ〕−４−（４−（
２−（２，２，２−）リフルオロエチル）グアニジノ）
ピリミジン−２−イルコブチルアミノ）−１，２，５−
チアジアゾール１−オキシド、および３−（（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ）−
４−［３−（４−（２−（２，２，２−トルフルオロエ
チル）グアニジノ）ピリミジン−２−イルチオ］プロピ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、（それぞれ米国特許第４．３９４．５０８号および第４
．３６２．７２８号に記載された一般手順により、製造
）を用いて繰返すと、それぞれ３−メチルアミノ−４−
（２−［（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
、３−アリルアミノ−４−（２（（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール、３−（２−プロピニル）アミ
ノ−４−（２−（（２−（２−［２，２，２−）リフル
オロエチル〕グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ−Ｊ
し、３−プロピルアミノ−４−（３−（４−グアニジノピリ
ミジン−２−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、３−ベンジルアミノ−４−（３−（４（２−（２，２，
２−）ルフルオロエチル）グアニジノ）ピリミジン−２
−イルオキシ〕プロピルアミノ）−１，２，５−チアジ
アゾール、３−　（３，４−ジメチルオキシベンジル了ミノ）−４
−（２−（（２−（２−（２，２，２−）リフルオロエ
チル）グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ
〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、３−（（３−ピリジル）メチルアミノ〕−４−（４−Ｃ
（２−（２，２，２−）リフルオロエチル）グアニジノ
）ピリミジン−２−イルコブチルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、および３−（（６−メチル−３−ピリジル）メチルアミノ）−
４−（３−Ｃ４−（２−（２，２，２−トリフルオロエ
チル１グアニジノ）ピリミジン−２−イルチオ〕プロピ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、が製造される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ から選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個
の置換基を含むことができ、Ｒ＾５は水素、枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキ
ル、（低級）シクロアルキル、または（低級）シクロア
ルキル（低級）アルキルであって、Ｒ＾５は場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個または２個以
上のハロゲン原子を含むことができるが窒素原子に直接
結合した炭素原子上にはハロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるか、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物およびそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（２）Ｒ＾１が水素、（低級）アルキル、アリルまたは
プロパルギルであり、ｍが０または１であり、ｎが２ま
たは３であり、Ｚが酸素、硫黄またはメチレンであり、
Ａがイミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキ
サゾール、オキサジアゾールまたはピリミジンであって
、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（３）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、ｍ
が０または１であり、ｎは２または３であり、Ｚが酸素
、硫黄またはメチレンであり、Ａがチアゾールまたはピ
リミジンであって、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素、あるいは、場合により１個また
は２個以上のハロゲン原子により置換され、しかし窒素
原子に結合した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しな
い枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキル基である）により置換されている式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（４）Ｒ＾１が水素または（低級）アルキルであり、Ｒ
＾５が水素、あるいは、場合により１個または２個以上
のハロゲン原子により置換され、しかし窒素原子に結合
した炭素原子上にはハロゲン原子が存在しない枝分れま
たは非枝分れの（低級）アルキルである式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａを有する、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はそれらの無毒性の製剤に許容される塩。
（５）Ｎ−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミドまたは
その無毒性の製剤に許容される塩である特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物またはそれらの無毒性の製剤に
許容される塩。
（６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１は水素、（低級）アルキル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、アリル、プロパル
ギル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は
それぞれ独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたはハロゲンであって、Ｒ＾２が水素であると
きにＲ＾３はまたトリフルオロメチルであることができ
、あるいはＲ＾２とＲ＾３とは一緒にしてメチレンジオ
キシであることができ、Ｒ＾４は水素、（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルコキシである）であり、ｍは包括的に０〜２の整数であり、ｎは包括的に２〜５の整数であり、Ｚは酸素、硫黄またはメチレンであり、Ａは少なくとも１個の窒素原子並びに酸素、硫黄および
窒素から独立に選ばれる１個または２個の追加のヘテロ
原子を含む５員または６員の複素環であって、Ａは第１
の置換基が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ から選ばれ第２の置換基が（低級）アルキル、ハロゲン
または（低級）アルコキシから選ばれる１個または２個
の置換基を含むことができ、Ｒ＾５は水素、枝分れまたは非枝分れの（低級）アルキ
ル、（低級）シクロアルキル、または（低級）シクロア
ルキル（低級）アルキルであって、Ｒ＾５は場合により
フッ素、塩素および臭素から選ばれる１個または２個以
上のハロゲン原子を含むことができるが窒素原子に直接
結合した炭素原子上にはハロゲン置換基は存在しない、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立に水素または（低級
）アルキルであるか、あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれ
らが結合している窒素と一緒にしてピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノまたはヘプタメチレンイミノであることができる
〕の化合物またはそれらの無毒性の製剤に許容される塩の
製造方法であって、（ａ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾１、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記のとおりで
ある）の化合物を、好ましくは不活性溶媒中に強鉱酸、好まし
くはＨＣｌ、で処理すること及び（ｂ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記のとおりである）の化合物を好ましくは室温で、式、Ｒ＾１ＮＨ＿２（式
中、Ｒ＾１は前記のとおりである）と、好ましくは不活
性溶媒中で反応させることおよび（ｃ）式IIの化合物の酸付加塩が望まれるときにはそれ
を当該技術に知られた方法により製造する、ことを含む
方法。
（７）式VIIの化合物が、式ＶＡ−（ＣＨ＿２）、Ｚ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２　Ｖ（
式中、Ａ、Ｚ、ｍおよびｎは前記のとおりである）の化合物と式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物との反応により製造される、特許請求の範囲第
（６）項記載の方法。