CH665210A5

CH665210A5 - 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel.

Info

Publication number: CH665210A5
Application number: CH2657/85A
Authority: CH
Inventors: Aldo A Algieri; Ronnie R Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1988-04-29
Also published as: NO852519L; IT1190372B; IE851557L; FR2566406A1; NL8501766A; NO161856C; GB2192884A; JPS6118775A; SE464305B; GB2161157A; DK282885D0; CS257276B2; GB2161157B; OA08039A; CA1267412A; NO161856B; SE8503110L; YU105185A; PT80684A; FI852405L

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft bestimmte 3-(Amino- oder substituierte Amino)-4-(substituierte Amino)-1,2,5-thiadiazole der allgemeinen Formel (I)

a-(ch2)mz(ch2)nnh ti n n vs"

nhr

(1)

worin A, m, Z, n und R1 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliehe Salze. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame Histamin-H:-Rezeptorantagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptisehem Ulkus und anderen pathologischen Hypersekre-tionen nützlich sind. Die Verbindungen stellt man aus den entsprechend substituierten Ethandiimidamid-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

10

nhr

1

15

(IV)

n n \ y 20

s

H

O

lr%

hn nh durch eine Ringschlussreaktion her.

In der US-PS 4 374 248 sind 3,4-disubstituierte 1.2.5-Thiadiazol-l-oxide und -1,1-dioxide der Formel

(II)

worin R1, A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken anorganischen Säure behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

25

A-<CH2>m2<CH2>nNH\ /

O

n n (0)

nhr

1

(VII)

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei be-30 sitzen die Variablen A. m. Z, n und R1 ähnliche Bedeutungen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den dort beschriebenen Verbindungen um 1-Oxide oder 1.1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Ausserdem ist es nicht möglieh, die erfindungsgemässen Verbindungen 35 nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren herzustellen.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 40 696 sind unter anderem 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide und -1,1-dioxide der Formel

40

45

50

R—® ■

(ch.) -x-

i n

(ch.)nh • n'

n n (0)_

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei stehen die Variablen R, A, n, X, m, R1 und R2 für ähnliche Substituenten wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch handelt es sich bei den offenbarten Verbindungen 55 ebenfalls um 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Ausserdem können die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nach einem der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen eingesetzten Verfahren hergestellt werden.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 45 155 ist eine 60 extrem grosse Anzahl von Guanidin-Derivaten der allgemeinen Formel r -e-w.

65

N

/'"V »' \

i x=n—j— x -,—p-y-q-nh-r n

h2N

5

665 210

und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin die Variablen R1, E, W, X, P, Y, Q und R2 eine grosse Anzahl von Substituenten bedeuten können. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet R2 einen Rest der Formel -A-B worin -A- für eine grosse Anzahl von Resten steht, wobei einer dieser Reste die Formel

N

NS/

10

gen nach keinem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In der GB-PS 2 117 769 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazole der Formel

A-(CH2)nZ(CH2)nNH NHR^

ri\

n n

(0)

p bedeuten kann, wobei p für 1 oder 2 steht. Jedoch kann keine der erfindungsgemässen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die europäische Patentanmeldung Nr. 60 730 offenbart eine extreme grosse Anzahl an Guanidinderivaten der allgemeinen Formel

2/ \ ' R "^C=N-C.

h2N

sowie Verfahren zu deren Herstellung offenbart, wobei die 15 Variablen m, Z, n und R1 ähnlichen Substituenten entsprechen wie bei den hier beschriebenen Verbindungen. Jedoch steht bei den dort beschriebenen Verbindungen A für einen Rest der Formel

2C

X .Z-A-C. Y Xc«

N N

25 R

\

6/

und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei stehen die Variablen R1, R2, X, Z, A, B, E und Y für eine grosse Anzahl an Substituenten. Bei den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Y eine grosse Anzahl von Resten, wobei einer der Reste der Formel

30 R'

^NOi

,6/ 2

N, /

K J1 ?

(0)p nhr'

35 Keine der erfindungsgemässen Verbindungen ist dort offenbart.

In der US-PS 4 440 933 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

40

a-(ch,) z(ch,) nh i n i n entsprechen kann, wobei p für 1 oder 2 steht, mit der Massgabe, dass, falls gewünschtenfalls eine Gruppe in die Kette A eingeschoben wird, so dass die eingeschobene Gruppe direkt an den Ring Y gebunden ist, die eingeschobene Gruppe kein NH oder N-Alkylrest ist. Jedoch kann keine der erfindungsgemässen Verbindungen nach einem der dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In der europäischen Patentanmeldung Nr. 65 823 sind 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide und -1,1-dioxide der Formel y-T

n n

45

beschrieben, bei denen die Reste A, m, Z, n und R1 im wesentlichen dieselben sind wie die in der oben genannten GB-PS 2 117 769 offenbarten Substituenten. Keine der erfin-50 dungsgemässen Verbindungen ist dort offenbart.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

55

N

c=n-c. -a-nhv yrj

<o)p

60

*" |CU2» I»2 ,CH2> .""S '

o v»

(I)

sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, worin die Variablen R', R2, X, Z, A und R3 für eine grosse Anzahl von 65 worin

Substituenten stehen können. Jedoch sind die dort beschrie- R1 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Flu-

benen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 orethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder 2). Zudem können die erfindungsgemässen Verbindun- oder für eine Gruppe

665 210

6

//

<CH2>q-

oder

<CH2'a-

wobei q für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 auch eine Trifluorme-thylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht,

n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und A ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, mit der Massgabe, dass der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent eine Gruppe

/NHR5 -N = C

N^h,

oder

-CH7NR6R7

ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe ist,

R5 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R5 ge-wünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom enthält, mit der Massgabe,

dass das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen Halogensubstituenten aufweist, und

R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidine-, Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen, und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Histamin-H2-Rezeptorantagonisten, welche die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier inhibieren und welche zur Bekämpfung von peptischem Ulkus und anderen durch die Magensäure hervorgerufenen Erkrankungen eingesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Erfmdungsgemäss sind alle tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Mischungen umfasst. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen (soweit nicht anderes angegeben ist) bedeuten die Ausdrücke «Niedrigalkyl» und «Niedrigalkoxy» eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der hier verwendete Ausdruck «Cyclo-niedrigalkyl» bezeichnet einen Cycloalkylring, der 3 bis 7 5 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Soweit nicht anderes angegeben ist, steht der hier verwendete Ausdruck «Halogen» für Chlor, Fluor,

Brom und Iod. Der Ausdruck «nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz» bezeichnet Salze der Verbindungen io der allgemeinen Formel (I) mit jeder beliebigen, nicht-toxi-schen pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt und umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphorsäure-, Salpe-ter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methan-15 sulfon-, Wein-, Zitronen-, Levulin- und Camphersulfonsäu-ren. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedri-20 galkylgruppe. Der Substituent A bedeutet vorzugsweise eine substituierte Imidazol-, substituierte Thiazol-, substituierte Thiadiazol-, substituierte Oxazol-, substituierte Oxadiazol-oder substituierte Pyrimidineinheit (wie oben gezeigt) und insbesondere bevorzugt eine substituierte Thiazol- oder sub-25 stituierte Pyrimidineinheit und am meisten bevorzugt eine substituierte Thiazoleinheit. Der Substituent Z steht vorzugsweise für Schwefel oder Sauerstoff. Vorzugsweise steht m für 0 oder 1 und n für 2 oder 3. R2, R3 und R4 bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-30 gruppe, oder R2 und R3 bedeuten eine Methylendioxygrup-pe. Q steht vorzugsweise für 1. Der Substituent R5 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine nichtverzweigte Niedrigalkylgruppe, wobei der Rest R5 eine oder mehrere Halogenatome enthalten kann, mit der Massgabe, dass sich 35 an dem direkt an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom kein Halogensubstituent befindet. R6 und R7 bedeuten vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe oder stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe. 40 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man durch Umsetzung des entsprechend substituierten Ethandi-imidamids der allgemeinen Formel (II) mit Schwefelmonochlorid (S2C12), Schwefeldichlorid (SC12), R-S-R (Formel III) oder chemischen Äquivalenten davon herstellen, wie es 45 nachfolgend gezeigt ist:

■(CH

2 m

50

55

60

NHR

(II)

NH

S-Cl-, SCI,

«6 Ù £

oder

(III)

R (I)

Dabei besitzen A, m, Z, n und R1 die oben angegebenen Bedeutungen, während R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

65 Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S2C12 oder SC12 um, dann sollte man mindestens etwa 1 Mol S2C12 oder SC12 pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzen. Vorzugsweise verwendet man ei

7

665 210

nen Überschuss an S2C12 oder SC12, d.h. von etwa 2 bis etwa 3 Mol S2C12 oder SC12 pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung führt man vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 C bis 50 °C durch. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 30 Minuten und etwa 6 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit vorzugsweise 1,5 bis 4 Stunden. Die Umsetzung kann man in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid, durchführen. Die Umsetzung führt man am meisten bevorzugt in Dimethylformamid durch.

Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) um, dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (III). Man kann jedoch auch einen Überschuss einsetzen. Am meisten bevorzugt führt man die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge an Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) durch. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren Temperaturen verläuft die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 10 °C und 50 C. Zweckmässigerweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur ab. Übliche Reaktionszeiten liegen zwischen 20 Minuten und 3 Stunden. Bei Raumtemperatur beträgt die Reaktionszeit etwa 1 Stunde; die Umsetzung ist gewöhnlich dann vollständig. Das aus der Reaktionsmischung ausfallende Phthalimid kann man dann mit einer starken Base (z.B. 10 bis 20%-igem wässrigen KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man dann, filtriert und engt ein, wobei man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Di-methylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, durch.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) isoliert man und bewahrt man als Säureadditionssalze, z.B. als Trihydrochlorid, auf. Führt man die Umsetzung mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid durch,

dann verwendet man vorzugsweise die Säureadditionssalze. Obgleich die Säureadditionssalze vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (III) getrennt in ihre freie Basen umgewandelt werden können, ist es weder notwendig noch wünschenswert, so zu verfahren. Man stellt die freien Basen vorzugsweise in situ her, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gibt. Verwendet man beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form seines Trihydrochlo-rids dann sollte man 3 Mole einer geeigneten organischen Base zugeben. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmor-pholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]-octan («DABCO»), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en («DBU»), 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en («DBN»),

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann man leicht nach den Verfahren herstellen, die beschrieben sind in: CanJ.Chem., 44,2111-2113 (1966), J.Am.Chem.

Soc., 100, 1222-1228 (1978) und Liebigs Ann.Chem. 121-136 (1982). Dabei steht R für

N N- N \

W k /"

N

15

20

1

^ oder CH-

hA

V

CH, O

Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist N,N'-Thiobisphthalimid.

25 Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

30

A-(CH2)mZ(CH2)nNH

"K

S

NHR

(I)

35 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Allyl-oder Propagylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, n für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und A für Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxazol, Oxadiazol oder Pyrimidin steht, mit der Massgabe, dass A substituiert 40 ist durch einen Rest

/NHR5

"""Not

45

worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoff-50 atom kein Halogenatom befindet.

Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)

55

A-(CH_) Z(CH«) NH i m 2

NHR

60

nri

N N

(i)

worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe 65 bedeutet, m für 0 oder 1 steht, n für 2 oder 3 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass A substituiert ist durch eine Gruppe

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8

<HR5 H2

worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, welche gewünschten-falls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wobei sich an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-to-xischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), welche die nachfolgende Struktur (Ia) besitzen:

hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das entsprechende 3-(Amino- oder substituiertes Amino)-4-(sub-stituiertes Amino)-l,2,5-thiadiazol 1-Oxid der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken anorganischen Säure (vorzugsweise HCl) und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel (II).

10

15

A- (CH2)mZ(CH2)nNHv ^NHr1

iri (iv)

N M

s r5nh

, ch0sch-ch0nh n f * a *

/

u.>

nhr

n (Ia)

nh,

Dabei bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe, die ge-wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatome kein Halogenatom befindet.

Bevorzugt sind weiterhin die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind die folgenden:

1 ) 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazoI-4-yl) methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

2) 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2- trifluorethyljguanidino]-thiazol-4-yl]methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3) 3-Amino-4-[2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]- ethylamino]-l,2,5-thiadiazol,

4) 3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]- pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol und

5) 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)-py-rimidin-2-yloxy]propylamino]-l,2,5-thiadiazol.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IIa) können nach verschiedenen Verfahren

20

25

HCl

>/

30

A- (CH 2) jjj

Z(CH.) NH z n

„ NHR

w

HN NH

1

(II)

35

40

45

Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann man auch nach folgendem, alternativen Verfahren erhalten, das im nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben ist.

A-tCH2)mZlCH2)nNH2

ch3o hn

/0ch3

%

NB

V

60

VI

A-(ch2)nz(ch2)nnh,

hn

/0ch3

VII

nh

9

665 210

NHR5

R^NH-

x-(ch2)mz(ch2)nnh hn y

\

ii nb

Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach solchen, die in der US-PS 4 394 508 und in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 45 155 und 65 823 beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II)

A-(CH2)mZ(CH2)nNH

v NHR

Yi

HN NH

worin

R1 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Fluor-ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe

^CH2^q~ oder

<ch2>q-

N

wobei q für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 auch eine Trifluorme-thylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht,

m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht,

n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht,

-n=c:

oder

-CH,NR6R7

NH,

5 ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe ist,

R5 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkyl-niedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R5 gewünschtenfalls ein 10 oder mehrere Halogenatome ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom enthält, mit der Massgabe, dass das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen Halo-gensubstituenten aufweist, und

R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom 15 oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidine-, Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen, und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen 20 Salze davon.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenver-bindung der allgemeinen Formel (II)

A-(CH-)

25 2

mZ(CH2>nNI\ /

NHR

1

(ii)

K

HN NH

worin 30 Ol

(II)

35

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet,

m für 0 oder 1 steht,

n für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-, Oxa-diazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass der Substituent A durch

NHR5

40

-N=C

✓

NH,

substituiert ist, worin

R5 ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder gerade 45 Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-to-xischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

50

Ein weiterhin bevorzugte Ausführungsform betrifft Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)

55

60

A-(CH,)Z(CH,)NH Z m in

NHR

1

i'

Yi

HN NH

(II)

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

m für 0 oder 1 steht,

65 n für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass A durch eine Gruppe

665 210

10

substituiert ist, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die ge-wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome subworin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und

R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die am meisten bevorzugten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IIa) sind:

1 ) N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]-ethandiimidamid,

2) N-[2-[(2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl)-methylthio]ethyl]ethandiimidamid,

3) N-[2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methyl-thio]ethyl]-ethandiimidamid,

4) N-[3-[4-Guanidinopyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandi-imidamid und

5) N-[3-[4-(2-[2,2,2-Trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propyl]ethandiimidamid und die Säureadditionssalze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salze davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Dazu verabreicht man eine wirksame, die Magensäure inhibierende Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht man normalerweise als pharmazeutische Mittel, die als den (oder einen) wesentlichen Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung in ihrer Grundform oder in Form eines nicht-toxisches pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder als rektale Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine grosse Vielzahl pharmazeutischer Formen verwenden. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger, dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatine-Kapsel geben oder in Form einer Pastille oder eines Bonbons verabreichen. Der feste Träger kann übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende Mittel und Netz-

stituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besitzen die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) die folgende Struktur (IIa)

(IIa)

20 mittel. Die Tabletten kann man gewünschtenfalls nach üblichen Arbeitsweisen mit einem Filmüberzug versehen. Setzt man einen flüssigen Träger ein, dann kann das Präparat als Sirup, als Emulsion, als Weichgelatine-Kapsel, als steriler Träger für Injektionen oder als wässrige oder nicht-wässrige 25 flüssige Suspension vorliegen. Das Präparat kann auch als Trockenprodukt vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Die flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten. Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel, Emul-30 giermittel, nicht-wässrige Träger (inklusive Speiseöl), Konservierungsmittel und auch Geschmackstoffe und oder Farbstoffe. Dient das Mittel zur parenteralen Verabreichung, dann besteht der Träger normalerweise aus sterilem Wasser (oder zumindest grösstenteils aus sterilem Wasser), obwohl 35 auch Kochsalzlösungen und Glucoselösungen eingesetzt werden können. Es können auch injizierbare Suspensionen verwendet werden. In diesem Fall kann man übliche Suspendiermittel einsetzen. Auch übliche Konservierungsstoffe, Puffer usw. können zu den parenteralen Dosierungsformen 40 zugegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen, für das gewünschte Präparat geeigneten Techniken her.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen hängt nicht nur von dem Gewicht des Petienten, sondern 45 auch von dem Grad der gewünschten Magensäureinhibie-rung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle Dosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) ist dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von besonderen Umständen variiert 50 werden. Eine orale Dosierungseinheit enthält die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, am meisten bevorzugt von etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise 1 bis 4 x pro Tag in gleichen Dosen. 55 Von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten ist es bekannt, dass sie die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier wirksam inhibieren, man vergleiche Brimblecombe et al, J.Int. Med.Res. 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Hista-min-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, dass 60 diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulkus ist, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Die bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung wurde mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässe Verbindung 65 sowohl als Histamin-H2-Rezeptorantagonist im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen als auch als Inhibitor der Magensäuresekretion bei Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde, wirksamer ist als Cimetidin.

11

665 210

Histamin-H2-Rezeptorantagonismus, getestet am isolierten Atrium von Meerschweinchen

Histamin führt zu einer konzentrationsabhängigen Steigerung der Kontraktionsrate des isolierten, spontan schlagenden rechten Atriums von Meerschweinchen. Black et al., beschreiben in Nature, 236, 385 (2972) die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung als Histamin-H2-Rezeptoren eine Rolle spielen. Sie berichten dabei über die Eigenschaften von Bu-rimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren. Anschliessende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 148,127 (1975) und Verma und McNeill, J.Pharmacol.Exp.Ther., 200, 352 (1977) unterstützen die Schlussfolgerung von Black et al, dass der positive chronotrope Effekt von Histamin im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen via Histamin-H2-Rezeptoren vermittel wird. Parsons et al., Agents and Actions, 7, 31 (1977) zeigten, dass Dimaprit, ein anderer spezifischer ^-Antagonist der Histamin-H2-Rezeptoren, anstelle von Histamin eingesetzt werden kann, um den positiven chronotropen Effekt im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen zu stimulieren. Black et al., Agents and Actions, 3,133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) setzten isolierte rechte Atria von Meerschweinchen als Mittel ein, um die Aktivitäten von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Untersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifizierung des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) berichteten Verfahrens durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen (Hartley-Stamm;

350-450 g) wurden durch cervikale Dislokation getötet. Das Herz wurde exzisiert und in eine Petrischale gelegt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte (95% 02, 5% C02) modifizierte Krebslösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgS04 • 7H20 0,295; KH2P04 0,162; CaCl2 0,238, NaHC03 2,1 und Dextrose 2,09) befand. Das spontan schlagende rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit. Ein Seidenfaden (4-0) wurde an einem Ende befestigt. Das Atrium wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, in der sich mit Sauerstoff angereicherte modifizierte Krebslösung befand, die bei 32 °C gehalten wurde. Die Atrium Kontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines «Grass FT 03C force displacement transducer» aufgezeichnet. Die Kontraktionskraft und -frequenz wurden mit einem «Beckman RP Dy-nograph» aufgezeichnet.

Ein bleibender Zug von 1 g wurde an das Atrium angelegt. Das Atrium konnte sich 1 Stunde äquilibrieren. Nach der Äquilibrierung wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (1 x 10_7M) oder Dimaprit (3 x 10~7M) zu dem Bad gegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Histamin oder Dimaprit wurde dann in ansteigendem Masse in 12 log 10-Intervallen zu dem Bad zugegeben, bis die molaren Endkonzentrationen des Bades 3 x 10-8 bzw. 3 x 10~5 betrugen. Die durch Histamin oder Dimaprit induzierte Zunahme der Atriumfrequenz konnte sich auspendeln, bevor die nächste nachfolgende Konzentration zugegeben wurde. Das maximale Ansprechen trat jedesmal bei einer Konzentration von 3 x 10_5M ein. Histamin oder Dimaprit wurde mehrere Male ausgewaschen und das Atrium konnte auf seine Kontrollfrequenz zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben. Nach einer 30-minütigen Inkubie-rung wurde das Ansprechen auf die Histamin- oder Dima-pritdosis wiederholt, wobei höhere Konzentrationen als erforderlich zugegeben wurden.

Die Dissoziationskonstante (KB) für Cimetidin wurde aus Schild-plots nach dem Verfahren von Arunlakshana, O. und Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol., 14,48 (1959)) abgeleitet, wobei mindestens drei unterschiedlich hohe Dosen zugrundegelegt wurden. Die Dissoziationskonstante (KB) der Verbindung des Beispiels 1 bei der verwendeten Dosis wurde nach dem Verfahren von Furchgott, R.F. Ann., N.Y. Acad. Sei., 139, 55 (1967) gemäss der Formel «KB=Antagonist-5 konzentration/Dosisverhältnis — 1» berechnet. Es wurden Parallelverschiebungen in den Dosis-Ansprechkurven erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den eingesetzten Konzentrationen zu unterdrücken. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.

10

Tabelle 1

Aktivität beim isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen

15 Verbindung N KB(|*Moles) Wirksamkeits verhältnis (Cimetidin = 1,0)

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei Hunden, denén eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde

Vor dem chirurgischen Eingriff wurde das Blut auf Krankheiten untersucht. Der allgemeine Gesundheitszustand 30 der ausgewählten weiblichen Hunde wurde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und in üblichen Tierkäfigen gehalten und 4 Wochen lang beobachtet, so dass beginnende Krankheiten zu Tage traten. Die Hunde erhielten 24 Stunden vor dem chirurgi-35 sehen Eingriff keine Nahrung mehr. Wasser wurde ad libitum gegeben.

Anesthesie wurde mit Natriumpentothal (Abbott; 25-30 mg/kg iv.) induziert. Die anschliessende Anesthesie wurde mit Methoxyflurane (Pitmann-Moore) aufrechterhal-40 ten. Eine Mittellinieninzision (linea alba) vom Xiphoid bis zum Umbilicus ermöglicht, dass man einen guten Zugang hat sowie leicht wieder schliessen kann. Der Magen wurde in das Operationsfeld herausgezogen. Die grosse Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wur-45 den entlang der gewählten Inzisionslinien angebracht. Die Tasche wurde aus dem Korpus des Magens hergestellt, so dass wirklicher wandständiger Zellsaft erhalten wurde. Etwa 30% des Corpusvolumen wurde reseziert. Die Kanüle bestand aus einem leichten, biologisch inerten Material, wie 50 Nylon, Delrin oder rostfreiem Stahl für chirurgische Zwecke. Die Masse und die Art der Anbringung sind bei DeVito und Harkins (J. Appi. Physiol., 14, 138 (1959)) beschrieben. Die Hunde wurden nach der Operation mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die Rekonvaleszenzzeit betrug 55 2 bis 3 Monate. Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt. Die Hunde wurden vor jedem Experiment über Nacht (18 Stunden) ohne Futter gehalten, wobei Wasser ad libitum gegeben wurde. Die Hunde wurden in eine Binde gelegt. Zur Verabreichung des Mittels wurde eine Ka-60 nüle in eine Wadenvene eingeführt. Mit einer Harvard-Infusionspumpe wurden Histamin als Basis (100 (ig/kg/h) und Chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/kg/h) kontinuierlich infundiert.

Die Infusion wird den Hunden 90 Minuten gegeben, so 65 dass die Säureproduktion einen konstanten Wert annimmt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Arzneimittel oder normale Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit dem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg wäh-

Cimetidin 20 0,41 (0,21—0,64)* 1,0 20 Beispiel 1 5 0,0094^0,0018** 44

*95%-ige Vertrauensgrenzen ** berechnete Dissozationskonstante ^ S.E. N=Anzahl der Präparate

25

665 210

12

rend eines Zeitraumes von 30 Sek. verabreicht. Die Infusion des sekretanregenden Mittels wurde fortgesetzt. 4,5 Stunden lang wurden Proben des Magensaftes im Abstand von 15 Minuten entnommen. Jede Probe wurde auf bis zu 0,5 ml vermessen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 bestimmt. Es wurde ein vollautomatisches Titrationssystem (Metrohm) verwendet. Die Produkten an titrierbarer Säure wurde in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Millilitern mit der Säurekonzentration in Mikroäquivalenten pro Milliliter multipliziert wurde.

Die Ergebnisse der Spitzenaktivität nach einer intravenösen Bolus-Verabreichung der Testverbindung sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollmessungen. Dosis-Ansprechkurven wurden unter Verwendung von mindestens 3 unterschiedlichen Dosisniveaus konstruiert, wobei mindestens 3 Hunde für jedes Dosisniveau verwendet wurden. Die ED50-Werte, Wirksamkeitsverhältnisse und 95%-igen Vertrauensgrenzen, die in Klammern angegeben sind, wurden mittels Probit-Analysen gemäss Finney, D.J., «Probit Analysis» 3rd Edition, University Press, Cambridge, England, 1971, Chapter 4, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Antisekretorische Magensäure Aktivität bei histaminsti-mulierten Hunden, denen eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde

Verbindung

Cimetidin Beispiel 1

ED50 i.v. * (Umol/kg)

2,6 (2,0-3,5) 0,082 (0,055-0,12)

Wirksamkeitsverhältnis (Cimetidin = 1,0)

1,0

32

*Die intravenöse Dosis, die zu einer 50%-igen Inhibierung zum Zeitpunkt der Spitzenaktivität führt, i.e. 30 Minuten nach der Dosisverabreichung.

Zusätzlich zu den in Tabelle 2 zusammengefassten Ergebnissen lässt sich feststellen, dass die antisekretorische Aktivität der Verbindung des Beispiels 1 (intravenös an Hunde verabreicht) länger anhält als bei Cimetidin.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in C ausgedrückt.

Beispiel 1

3-Amino-4-[2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio ]-ethyl-aminoj- 1,2,5-thiadiazol

A. N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethyl]-ethandiimidamid-Trihydrochlorid

Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-

4-yl)methylthio]ethylamino]- 1,2,5-thiadiazol-l-oxid (5,25 g; 13,7 mmol) [hergestellt gemäss der GB-Anmeldung

2 067 987] in 105 ml Methanol behandelt man mit 80 ml konzentrierter HCl und erhält eine tiefgelbe Lösung. Man rührt 4,25 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung dann bis fast zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit Aceton, filtriert und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.

B. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung des rohen N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)- methylthio]ethyl]ethandiimidamid-Trihydrochlorids (5,65 g; 13,7 mmol) [hergestellt in Stufe A], 50 ml CH2C12 und 5,7 ml Triethylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisph-thalimid (DMF-Solvat) (5,44 g; 13,7 mmol) und rührt 1

Stunde, wobei man eine dicke Suspension erhält. Die Mischung behandelt mit 40 ml 2N NaOH, dekantiert die Lösungsmittel von dem gummiartigen Material, das sich abgeschieden hat, wäscht das gummiartige Material mit 40 ml 2N 5 NaOH und Wasser, löst dann in Methanol und konzentriert, wobei man 3,0 g des Rohproduktes erhält. Das Produkt reinigt man flash-chromatographisch an 90 g Silikagel (230-400 mesh (0,062-0,037 lichte Maschenweite in mm)), wobei man Ethylacetat/Methanol (97:3) als Eluierungsmittel io verwendet. Man erhält 2,4 g (54%) der Titelverbindung. Nach Behandlung des Produkts in 35 ml Aceton mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfaminsäure erhält man das Salz, das man dann aus 95%-igem wässrigem Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als Cyclohexylsulf-15 amatsalz erhält, Fp, 171-173,5 °C.

Analyse für C^wNgSj-QHuNOjS

C H N S

berechnet: 35,34 5,34 24,73 25,16 gefunden: 35,39 5,28 24,23 24,89

20

Beispiel 2

3-Amino-4-[2-[ (2-[2-[2,2,2-trifluorethylJguanidino] thiazol-

4-yl)methylthio Jethy lamino J-l ,2-5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2-25 trifluorethyljguanidino] thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der GB-Anmel-dung Nr. 65 823) nach dem im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbin-dung.

30

Beispiel 3

3-Amino-4-[2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl) methyl-thio J-ethylamino ]-l ,2,5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension aus 3-Amino-4-[2-[(2-Dime-35 thylamino-methyl-4-thiazolyl) methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid [hergestellt gemäss den in der US-PS 4 394 508 beschriebenen allgemeinen Verfahren] nach dem im Beispiel 1, Stufe A und Stufe B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.

40

Beispiel 4

3-Amino-4-[ 3-[ 4-guanidinopyrimidin-2-yloxy] propylamino ]-1,2,5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-guanidi-45 nopyrimidin-2-yloxy]propylamino]- 1,2,5-thiadiazol-l-oxid [hergestellt nach den in den US PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen Verfahren] gemäss dem im Beispiel 1, Stufe A und B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titelverbindung.

50

Beispiel 5

3-Amino-4-[3-f4-(2-[2,2,2- trifluorethylJguanidinojpyrimi-din-2-yloxy Jpropylamino ]-l ,2,5-thiadiazol

Man setzt eine Suspension von 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2-55 trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid [hergestellt nach den in den US-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren] nach den im Beispiel 1, Stufe A und B beschriebenen Verfahren um und erhält so die Titel Verbindung.

60

Beispiel 6

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und Stufe B, wobei man jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]ethyl-65 amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid ersetzt durch eine äquimolare Menge an:

3-Amino-4-[4-[2-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[5-[2-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino]thiazol-4-yl]penty lamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4- oxazolyl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid,

3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)methyl-thio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, 3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin -2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyI]guanidino)pyrimidin-

2-yl]butylamino] 1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid,

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2- trifhiorethyl]guanidino)pyrimidin-

2-ylthio]propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,

3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin -2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)pyrimidin-

2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin -2-yl)methylthio]ethyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino]-pyrimi-din-2-yl)methylthio] ethylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l -oxid, 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2-ethyl]guanidino)pyrimidin -2-yloxy]-propylamino]-l,2,5-thiazol-l-oxid und 3-Amino-4-[3-[4-(2-[3-propyl]guanidino)pyrimidin -2-yloxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid [jeweils hergestellt nach den in den US-PSen 4 394 508 und 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren] man erhält so: 3-Amino-4-[4-[2-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]butylamino]-l,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[5-[2-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)thiazol-4-yl]pentylamino]-1,2,5-thiadiazol, 3-Amino-4-[4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino] -1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) methyl-thio]-ethylamino]-1,2-5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(5-[2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio] ethylamino]-! ,2,5-thiadiazol, 3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin -2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2-trifluorethyl]guanidino) pyrimidin-

2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin -2-ylthio]propylami-no]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[3-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl]-guanidino)pyrimi-din-2-ylthio]propylamino] -1,2,5-thiadiazol, 3-Amino-4-[4-[4-guanidinopyrimidin -2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[4-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl)guanidino)pyrimidin-

2-yl]butylamino] 1,2,5-thiadiazol,

3-Amino-4-[2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]-ethyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

13 665 210

3-Amino-4-[2-[(4-[2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino]pyrimi-din-2-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol, 3-Amino-4-[3-[4-(2-[2-ethyl]guanidino)pyrimidin -2-yloxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol und 5 3-Amino-4-[3-[4-(2-[3-propyl]guanidino)pyrimidin -2-yloxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.

Beispiel 7

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1, 10 Stufe A und Stufe B, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]ethyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid durch eine äquimolare Menge an:

3-Methylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] 15 ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 3-Allylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol -4-yl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 3-(2-Propinyl)amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2- trifluorethyl]-guanidi-no]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol-1 -20 oxid,

3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin -2-yloxy]propyI-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-Benzylamino-4-[3-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)-py-rimidin-2-yloxy]propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid, 25 3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)-4-[2-f(2-[2-[2,2,2- triflu-orethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

3-[(3-Pyridyl)methylamino]-4-[4-[2-[2,2,2- trifluorethyl]-gua-nidino)pyrimidin-2-yl]butylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid 30 und

3-[(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-[3-[4-(2-[2,2,2 triflu-

orethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-

1,2,5-thiadiazol-l-oxid

[jeweils hergestellt nach den in den US-PSen 4 394 508 und 35 4 362 728 beschriebenen allgemeinen Verfahren], Man erhält so:

3-Methylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

3-Allylamino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]-40 ethylamino]-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-Propinyl)amino-4-[2-[(2-[2-[2,2,2- trifluorethylj-guanidi-no]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino] -1,2,5-thiadiazol, 3-Propylamino-4-[3-[4-guanidinopyrimidin -2-yloxy]propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

45 3-Benzylamino-4-[3-[4-(2-[2,2,2- trifluorethyl]guanidino)-py-rimidin-2-yloxy]propylamino] -1,2,5-thiadiazol, 3-(3,4-Dimethyloxybenzylamino)-4-[2-[(2-[2-[2,2,2- triflu-orethyl]guanidino]thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol,

50 3-[(3-Pyridyl)methyIamino]-4-[4-[2-[2,2,2- trifluorethyl]-gua-nidino)pyrimidin-2-yl]butylamino] -1,2,5-thiadiazol und 3-[(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-[3-[4-(2-[2,2,2- triflu-orethyl]guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino]-1,2,5-thiadiazol.

C

Claims

665 210

PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte 3,4-Diamino-l,2,5-thiadiazol-Verbindun-gen der allgemeinen Formel (I)

A-(CH2)mZ(CH2)nNH^_^

N

S

worin

NHR

(I)

R1 für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, 2-Flu-orethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder für eine Gruppe

'CH2'q~ oder R

wobei q für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 auch eine Trifluormet-hylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen auch für Methylendioxy stehen können, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, steht,

m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive steht,

n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 inklusive steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und A einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom und 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, mit der Massgabe, dass der Rest A ein oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent eine Gruppe

-N = C

/MHR5

VNH,

oder

-CH,NR6R7

worin

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet,

m für 0 oder 1 steht,

n für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht, und A eine Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Oxazol-, Oxa-diazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass der Substituent A durch io

-N = C

/

■NHR5

\

NH,

15 substituiert ist, worin

R7 ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder gerade Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Koh-20 lenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-to-xischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)

25

30

a-(ch2)mz(ch2)nNH yNHR

N

(I)

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

m für O oder 1 steht,

35 n für 2 oder 3 steht,

Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht und A eine Thiazol- oder Pyrimidingruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass A durch eine Gruppe

40

-N=C

/NHR5

SÄ

ist und wobei der zweite Substituent ein Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe ist.

R5 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerade Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- oder Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe bedeutet, wobei R5 ge-wünschtenfalls ein oder mehrere Halogenatome ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom enthält, mit der Massgabe, dass das an das Stickstoffatom direkt gebundene Kohlenstoffatom keinen Halogensubstituenten aufweist, und

R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrroli-dino-, Methylpyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Homopiperidino- oder Heptamethyleniminogruppe darstellen, und die nicht-toxischen pharmezeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)

a-(ch,)z(ch,)nnh i m 2 n y~i n n

Ns'

nhr substituiert ist, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine gera-45 de oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die ge-wünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträg-50 liehen Salze davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia)

55 5 r nh

. ch-,sch-ch,nh n f z z *

/

T^

nhr

1

n

(Ia)

60
nh.

(I)

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und

65 R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Koh-

3

665 210

lenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-to-xischen pharmezeutisch verträglichen Salze davon.
5. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 als Mittel zur Inhibierung von Magensäuresekretionen.
7. 3-Amino-4-[2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäss Anspruch 6.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-Amino-4-[2-[(2-guanidi-nothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino]-1,2,5-thiadiazol oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäss Anspruch 5 enthält.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

a-(ch,)z(ch_) nh nhr

2 m 2 n hn nh

(II)

worin A, Z, R1, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefelmonochlorid, Schwefeldichlorid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R-S-R worin R für

(III)

N^H- f\

W KZ

oder steht, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit S2C12 oder SC12 umsetzt, mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 Mol, S2C12 oder SC12 pro Mol an Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 °C bis 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem innerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, durchführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit 30 Min. bis 6 Std. beträgt.
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn man eine Verbindung der allgemeinen

5 Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, vorzugsweise äquimolare Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-10 net, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von

10 °C bis 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem nicht-reak-

•5 tiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglym, Benzol, Toluol oder Xylol, durchführt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei man ausserdem 20 Phtalimid mit einer starken Base extrahiert und dann die

Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem organischen Lösungsmittel gewinnt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn man ein Säureaddi-

25 tionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, dieses direkt mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid umsetzt und falls man ein Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, dieses vor der 30 Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer organischen Base umsetzt, wobei es sich bei der organischen Base vorzugsweise.um ein tertiäres Amin, insbesondere bevorzugt Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-pro-pylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-35 Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en handelt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung der

40 allgemeinen Formel (III) um N,N-Thiobisphthalimid handelt.
21. Verbindungen der Formel (II)

45 aR

hn nh

(II)

worin A, Z, R1, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen als Ausgangsstoff des Verfahrens nach 50 Anspruch 10.
22. Verbindungen nach Anspruch 21 der allgemeinen Formel (II), worin A, Z, R1, m und n die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
23. Verbindungen nach Anspruch 21 der allgemeinen

55 Formel (II), worin A, Z, R1, m und n die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
24. Verbindungen nach Anspruch 21 der allgemeinen Formel (IIa)

60

r5nh

NH

C

n—^CH2SCH2CH2NH NHR1

5 H m

HN NH

65

worin

R! ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und

665 210

4

R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Massgabe, dass sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder die nicht-to-xischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
25. N-[2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]-ethandiimidamid oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als Verbindungen gemäss Anspruch 21.
26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

a- tch2) m' (chj) nn"x -

ri nhr a-(ch2)mz(ch2)nnhx hn'

.och,

nh worin A. Z. m und n die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'NH:. worin R1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet. dass man von der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ausgeht, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

A-(CH2)mZ(CH2)nNH2

worin A. Z. m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

ch30,

,och„

HN^

"^NH

(vi)