DD218364A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(amino- oder subst.-amino)-4-(subst.-amino)-1,2,5-thiadiazol verbindungen - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I, worin A, m, Z, n und R1 die angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren nichttoxischer, pharmazeutisch vertraeglicher Salze, Hydrate und Solvate. Diese Verbindungen erhaelt man, indem man ein substituiertes Ethandimidamid der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR-S-Rworin R die angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Ring umsetzt. Die erfindungsgemaessen Verbindungen sind neue Anti-Ulcusmittel.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter 3-(Amino- oder subst.-Amino)-4-(subst.-amino)-1 p2,5-thiadiazol-Histamin-H2-Antagonisten der allgemeinen Formel I , ,
A- (CH2) raZ (CH2 ) nNH
worin A, m, Z, η und R die im folgenden angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze, Hydrate und Solvate, wobei man ein entsprechend substituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II ·
HN
-NHR1 NH
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R-S-R
VII
umsetzt, worin die beiden Gruppen R gleich sind und für xo ο
- .'ί.ι/1,
N-
ΙΟ
N- oder
Y"' ο
stehen, wobei X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoff- Chlor-, und Bromatom, eine (Niedrig)-alkyl-, (Niedrig)-alkoxy-, Nitro-, Methansülfbnyl-, Benzolsulfonyl-, Cyclo-(niedrig) -alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten,
X1 und Y' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten,
X" und Y" unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeuten und XnI und Y"' unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten. .,....'
Die US-PS 4 374 248 beschreibt 3,4-disubst.-1,2,5-Thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide der Formel
Α—(ΓΗ ) '77PW ) VSV
//A
und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei besitzen die
1 Variablen A, in,. Z., η und R ähnliche Bedeutungen wie die entsprechenden Substituenten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Jedoch sind die dort offenbarten Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2) un& die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nicht nach irgendeinem der dort für die Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die am 2. Dezember 1981 veröffentlichte europäische Patentanmeldung 40 696 beschreibt unter anderem 3,4-disubst.-1,2,5-Thiadiazol-i-oxide und -1,1-dioxide der Formel
: ' R1 '
Jn-x-(CH2'mN // \\ -R-
und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei besitzen die
1 2
Variablen R, (A/ , n, X, m, R und R ähnliche Bedeutungen wie die entsprechenden Substituenten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Jedoch handelt es sich auch bei den,dort offenbarten Verbindungen um 1-Oxide öder
1,1-Dioxide (ρ steht für 1 oder 2). Ferner können die hier beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch keines der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
In Tetrahedron Letters, Nr.-15, 1481-4 (1972), ist die Verwendung von Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (im folgenden als Ν,Ν'-ΤΒΡ bezeichnet) zur Cyclisierung sekundärer Ethan- und 1,3-Propan-diamine zu den entsprechenden 1,2,5-Thiadiazolidinen oder 1,2,6-^Perhydrothiadiazinen wie folgt beschrieben:
7(CH2>n (CH2>n
/ \ — : > ι \
RHN NHR Ν,Ν'-ΤΒΡ R-N Ii-R
Dabei steht η für 2 und R für Methyl oder η für 3 und R. für Ethyl. ,
In J.Organic Chem., £2, 2823-9 (1967), ist die Herstellung einfacher 3-subst.- oder 3,4-disubst.-1,2,5-Thia- , diazole durch Ringschluß verschiedener, acyclischer Verbindungen mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid beschrieben. Auch ist die Herstellung von 3-Amino- 1,2,5-thiadiazol durch Umsetzung eines a-Aminoacetamidin-dihydrobromids mit Schwefelmonochlorid beschrieben. ;
•2HBr H.
DMF
r—S'
7/ W
Im Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), ist die Herstellung von N,N'-TBP beschrieben. Diese verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
S2Ci2
DMF
N-S-N
Im Journal of the American Chemical Society, 100« 1222-8 (1978), ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel R-S-R beschrieben, worin R für
oder
N-
Die Verbindungen erhält man durch Umsetzen von Schwefelmonochlorid oder Schv/efeldichlorid mit einem Trimethylsilylderivat eines geeigneten Stickstoffheterocyclus.
In Liebigs Ann.Chem., 121-136 (1982), ist die Herstellung ' von N,N!-Thiobis-(5,5-dimethylhydantoin) der Formel
durch Umsetzung von 5,5-Dinethylhydantoin mit Schwefeldichlqrid beschrieben.;
Die obengenannteTiUS-PS 4 374 248 und veröffentlichte europäische Patentanmeldung 40 696 beschreiben Verfahren für die Herstellung bekannter Verbindungen, bei denen 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide oder -1,1-dioxide als Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen eingesetzt werden, welche in den 3- und 4-Stellungen entweder Aminogruppen oder geeignete "Abgangsgruppen" aufweisen. Die gewünschten Substituenten in den 3- und 4-Stellungen erhält man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder durch Ersatz der Abgangsgruppen. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach ähnlichen Verfahren zu erhalten, i.e. durch Verwendung von 1,2,5-Thiadiazolen mit Aminogruppen oder geeigneten Abgangsgruppen in den 3- und
4-Stellungen als Ausgangsverbindungen oder Zwischenverbindungen. Trotz zahlreicher Versuche mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen war es nicht möglich, Verbindungen der Formel I auf diesem Wege zu erhalten.
Infer parallelen US-Patentanmeldung 363 207, eingereicht am 29. März 1982, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei wird das entsprechend substituierte Ethandiimidamid der allgemeinen Formel
A- (CH2 )mZ( CH2 )nm^p—-C-NHR1 II
. ' . HN ^NH' .
mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid zu einem Ring geschlossen. Die Ausbeuten sind jedoch niedrig (etwa 5 bis 30%) und die Abtrennung des gewünschten Produkts aus der Reaktionsmischung ist mühsam.
.' ; ' ' ' ·. ι
Ziel der Erfindung ist die.Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 3—(Amino--oder subst.-Ämino)-4-(subst.-amino)-l,2,S-thiadiazol-Histamin-l^-Antagonisten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-H2-Antagonisten der allgemeinen Formel
2B^a
IT*
NN
worin
R für ein Wasserstoffatorn, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluorethyl-,2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, Propargylgruppe,
R2
steht, worin
ρ für 1 oder 2 steht,
2 3 R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeuten und,
-' ' - ' 8
ι . . .' ' ' . .
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, Rr auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und
R ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet;
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
5 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; und
A für
R5 ' R5
N(CH,) —-U- -Vr-
%{CH } _J^| oder '/WS
,/-2'CTTT "T" ' R6/N'
steht, Worin ' - .
R ein V/asserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4
bedeutet und
6 7 R und R jeweils unabhängig voneinander eine
(Niedrig)-alkylgruppe, eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)· alkylgruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und, ,
ft 7
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R/ auch
eine Cyclq-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder.
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das diese Reste gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methy!piperidino , Dimethylpiperidino , N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl oder
3-Pyrrblino stehen;
und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze f Hydrate und Solvate,
. ' ' ' ' . i '' ' . ... ; ' das,.,-dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sub-
stituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen ,Formel II;
' ' . ' .' . Λ ' :
A-(CE0)Z(CE0)WtI-C :— C-NHRJ (II)
dm <l η ^ ^
HN NH
1 worin A, m,. Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R - S-R (VII)
worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für
Y
N-/
stehen, worin
X \ind Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Methansulfony1, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, . :
XI und Y1 unabhängig voneinander für V/asserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
X" und Y" unabhängig voneinander für Wasserstoff Q0 oder (Niedrig)-alkyl stehen und
X"1 und Y"1 unabhängig voneinander für (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, ' in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Tenroeratur von etwa 0° bis etwa 1000C umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatöm oder eine (Niedrig)-alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe oder eine substituierte Thienylgruppe der oben gezeigten Art und am meisten bevorzugt eine substituierte Phenylgruppe. Der Substituent Z ist vorzugsweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, falls A für eine substituierte Phenylgruppe steht, vorzugsweise ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise stehen m für 0 oder 1 und η für 2 oder 3. Falls A eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, steht m vorzugsweise für 0 und η für 3. Der Rest R5 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom, q bedeutet vorzugsweise 1. R und R stehen vorzugsweise für eine (Niedrig)-alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino oder Piperidino.
Setzt man eine Verbindung1 der allgemeinen Formel II mit einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel VII um, dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine, äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VII; man kann jedoch auch einen Überschuß einsetzen. Am meisten bevor- _ zugt führt man die Umsetzung mit etwa äquimolaren Mengen der Verbindungen II und VII durch. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Herstellung von Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10°
und etwa 5O0C. Zweckmäßigerveise führt man die Umsetzung jedoch bei Umgebungstemperatur durch. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und· hängt von der Reaktionstemperatur ab. Normalerweise läßt man etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden reagieren. Bei Umgebungstemperatur läßt man etwa 1 Stunde reagieren. Diese Reaktionszeit ist gewöhnlieh für eine vollständige Umsetzung ausreichend. Das aus der Reaktionsmischung präzipitierte Phthalimid kann man dann mit einer starken Base (z.B. 10-20%igem wäßrigem KOK) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man, filtriert und konzentriert, wobei man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel durch, wie in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergl. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als'Ausgangsverbindungen einsetzt, isoliert man normalerweise und lagert sie als Säureadditionssalze, z.B. als Trichlorchloride. Obwohl man das Säureadditionssalz getrennt in seine freie Base vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der Formel VII überführen kann, ist dies weder notwendig noch wünschenswert. Diese Umsetzung führt man vorzugsweise in situ durch, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII gibt. Verwendet man somit beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der
allgemeinen Formel II in Form ihres Trihydrochlorids, sollte man 3 Mol einer geeigneten organischen Base zugeben. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamine Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-
isopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan ( DABCO ), 1,8-DiazabicycIo[5.4.0]undec-7~en ( DBU ), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en ( DBN: ) und dergl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden, z.B. nach den in den oben aufgeführten Druckschriften beschriebenen Verfahren. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man zweckmäßigerweise solche her und setzt solche Verbindungen ein, worin X und Y ein Wasserstoffatom bedeuten und X! und Y.' eine Methylgruppe darstellen. Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel VII ist Ν,Ν'-Thiobisphthalimid der Formel
25 ' " 1N-S-N
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-(CH2) Z(CH2) NH^ NKR1
NN "β'
35 .
5 ' . . worin
R für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, Propargylgruppe,
10 . R2
7- (CK-ft3^L=/ !.
steht- worin - ,
ρ für 1 oder 2 steht,
ρ -ζ ' ·Ι
R und R-^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeuten und,
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ auch 20
eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder
R und Fr zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und
R ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet;
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, .
η für eine ganze Zahl von 2 bis eins9hließlich 5 steht, ·
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; und A für
R?
R 10
R5
R5
/*(CS2)q—t 11 oder
steht, worin
Fr ein Wasserstoffatorn, eine (Niedrig)-alky1- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet,
q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4
20 bedeutet und
6 7
R und R jeweils unabhängig voneinander eine
(Niedrig)-alkylgruppe, eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)-alkylgruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom ent-' fernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und,
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet,,R' auch eine Cyclo-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder
fv 7
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl oder
3-Pyrrolino stehen;
und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salze, Hydrate und Solvate,
das dadurqh gekennzeichnet ist, daß man ein substituiertes Ethand.iimidamid der allgemeinen Formel II:
,1
A-(CH2)nZ(CH2>nNH-C -C-NHR
HN NH
(ID
worin A, m, Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
15 R-S-R
worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für
(VII)
stehen, worin
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
X1 und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
X" und Y" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl stehen und
X"' und Y"1 unabhängig voneinander für (Niedrig)· alkyl oder Phenyl stehen, v
in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 1000C umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein .Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin ,
; R ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig) alkylgruppe bedeutet, , .
m für 0 oder 1 steht, ·
η für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und
κ5 ,
* L 11
5Nn γτ~\ \ /η
ι ; · ' ..; '
oder
steht, worin
R"^ ein-Wasserstoffatom .öder .eine Methylgruppe
in bedeutet, und .
6 7
R und R jeweils unabhängig voneinander eine
Methyl- oder Ethylgruppe "bedeuten oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-Ί5 noring bedeuten,
oder eines nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist,daß man ein substituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II
A-(CH2)mZ(CH2)nNH-C-—^C-NHR1 (II)
worin A, m, Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R-S-R (VII)
worin die beiden Gruppen R gleich sind und für
.19
oder
15 stehen,
in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 10O0C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin ·
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet und
6 7
R und R' jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi· noring darstellen,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
δ das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
worin R1, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit I^N'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 5O0C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
,NCK2-7T^^H 2SCK CH N 1
worin R und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten und R und R^ jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, χ oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
or Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
CH2SCH2CH2NH W IIb
Γ ! Λ WCH2-A1 Ä- CH2SCH2CH2NH
HN NH
worin R , R1 R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven,
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Ge-r genstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
, κ5 .
^l4 1 Ic
15
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R
7 . '
und R jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch"gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel lic
R S·^ /M
; HN HH
NKR1 lic
Λ J" Cl 7
worin R , R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N'-Thiobisphthalimid in einem nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 5O0C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von , Verbindungen der allgemeinen Formel Id
OCK2CH2CK2NH
" 'IT- Il W
N N
worin R und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten und R und
R^ jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einenPiperidinorest darstellen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hd
lld NH ' . .
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N'-Thiobisphthalimid in einem nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das entsprechende 3-(Amino oder subst.-Amino)-4~(subst.-amino)-1,2,5-thiadiazol~1-o2Cid der allgemeinen Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl), um die Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten.
A-(CH2
NERJ
III
HCl
N/
A- (CH5) Z (Cn-) «ην. /i>
"A
HN NH
II
Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckiaäßigerweise arbeitet nan bei Raumtemperatur. Die Verbindungen der allge-
meinen Formel III sind bekannt und können nach den in der US-PS 4 374-248 beschriebenen Verfahren leicht her-5 gestellt werden.
Bei einem anderen Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema herstellen: ·
A-(CH
IV
NH
A-(CH-J^Z
,OCH.
/ 3 VI
Λ.
R1NH.
A-(CH2 J m2 (CH2JnNHv .NHR1
II
Diese Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durch. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IY sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe beispielsweise die in der US-PS 4 374 248 beschriebenen Verfahren.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden: .. *
(1) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(2) 3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fiiryl)-methylthio !-ethylamino] ]-1,2,5-thiadiazol,
(3) 3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthioJ-ethylamino]]-1,2,5-thiadiazol, .- . .
(4) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethy!phenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazole
(5) 3-Methylamino-4-[3-(3-pip.eridinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(6) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5^-thiadiazole
(7) 3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio J-ethylamino]]-1,2,5-thiadiazol,
'(8)-3-Amino-4w[[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethylamino]]-1,2,5-thiadiazol,
(9) 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol und
(10) 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino ]-1', 2,5-thiadiazol,
sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate
35
Die vorliegende Erfindung umfaßt allemöglichen Tautomere, Diastereoisomere und optische aktive Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Mischungen davon. Die hier und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung ''(Niedrig)-alkyl" steht für eine geradkettige öder verzweigte Aikylgruppe, welche 1 Ms 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "(Niedrig)-alkoxy" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen. "Cyclo-(niedrig)-alkoxy" steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Säureadditionssalze, welche mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Fumar-, Methansulf on-, Maloin-, Wein-, Citronen, Lävulin-, Benzoe-, Bernsteinsäure und dergl., gebildet werden.
Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel, I normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder rektal als Suppositorien verabreicht werden. Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger eingesetzt wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulveroder Pellet-Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben v/erden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette
, is. .. .
vorliegen./Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup, Emulsion,.Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionen oder als wäßrige oder . nichtwäßrige, flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparkt geeigneten, konventionellen Verfahren hergestellt. .
ίο . " ' . ' .·. .
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch vom Grad der gewünschten Magensäure-Inhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung. Welche Dosis anzuwenden ist (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag), entscheidet der Arzt und kann in Abhängigkeit von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden. \
Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält jede oraje Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg und am bevorzugtesten von etwa 4 mg bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteile wird bevorzugt in gleichen Dosierungen 1- bis 4-mal täglich verabreicht.
Es wurde'gezeigt,, daß Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tieren und Menschen sind [Brimblecombe et al., J.Int.Med.
Res., .3, 86 (1975)]. Klinische Bevrertungen des Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin zeigten, .daß er ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung von peptischem Ulcus ist [Gray et al., Lancet,-I1, 8001 (1977)]. Einige der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ wurden mit Cimetidin in verschiedenen
Tests verglichen, und es zeigte sich, daß sie stärker waren als Cimetidin sowohl als Histamin-Hp-Rezeptor-Antagonist, getestet am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens', 'als auch als Inhibitor der Magensäure-Sekretion bei Ratten und Hunden.
Bestimmung gastrischer Antisekretionswirkung bei Ratten mit gastrischer Fistel
Es wurden männliche Long Svans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet. Die Art der Implantation der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwanddes Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt, wie von Pare et al. [Laboratory Animal Science, 2£, 244 (1977)] beschrieben. Die Fistel-Bestandteile werden bestimmt und die Operation wird genau wie in der obigen Literaturstelle beschrieben durchgeführt.
Nach der Operation v/erden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und erhalten während der gesamten Erholungszeit Nahrung und V/asser ad libitum. Die Tiere werden mindestens 15 Tage nach dem operativen Eingriff nicht für.Testzwecke verwendet.
Vor dem Test läßt man die'Tiere fasten, gibt aber 20 Stunden vor dem Test Wasser, ad libitum. Unmittelbar vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäseht den Magen sanft mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlußschraube war, und gibt die Ratte in einen lichten, rechtecki-
gen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm "breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen Schlitz von etwa 1,5 cm Breite und 25 cm. Länge, der in der Mitte verlauft und durch den der Katheter austritt. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen. Im übrigen wird der Versuch gemäß Ridley et al. [Research Comm. Pharm., Υ£, 365 "(1977) ] durchgeführt. .
Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung wird der Katheter dann aus der Kanüle entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Man gibt oral durch Magenintubation 2 ml/kg Wasser und läßt die Ratte 45 Minuten im Käfig. Danach wird die Verschlußschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt, der ein kleines Plastikfläschchen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt. Eine 2-Stunden-Probe wird gesammelt (diese stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wird entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Dann gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 Minuten später wird die Verschlußschraube wieder geöffnet, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist, und eine v/eitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe werden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
' Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i.p. oder s.c. der Träger der Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg injiziert.. Unmittelbar zuvor
wird die.anfänglich erhaltene, während 60 Minuten gesammelte Lösung verworfen:»' Man sammelt eine 2-Stunden-Probe (Kontrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg. Eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt, diese Sekretionen v/erden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu bestimmen.
Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumenbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenrchrchen gegeben. Titrierbare Säure wird gemessen durch Titrieren einer .1 ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH unter Verwendung einer Autoburette und eines elektronischen pH-Meters (Radiometer). Der titrierbare Säureausstoß wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Milliäquivalenten pro Liter multipliziert. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt und EDcQ-Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils eine Dosis und mindestens 3 Dosierungen werden zur Bestimmung der Dosis-Ansprechkurve verwendet.
' Tabelle 1 . / ..'. ...
Gastrische Antisekretionsaktivitat, getestet an der, Ratte mit Magenfistel
Verbindung ^D5o sc Wirksamkeitsverhält-
yuMol/kg ; ^cLetidin a,i,0)'
Cimetidin 3,48 , 1,0 ,
(1,68-5,75)+
Beispiel 3 0,094 37
(0,043-0,20)
Beispiel 10 0,77 4,5 :
(0,45-1,4)
Beispiel 11 ^0,5
0,1{ (0,10-0,36)
Beispiel 4 ..°»18.'_,»- 20
95% Vertrauensgrenze
Histainin-Hp-Rezeptor-Antagonismus, getestet an isolierten Meerschweinchen-Vorhöfen .
Histamin verursacht konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhöfen von Meerschweinchen. Black et al., Nature, 256, 385 (1972), beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser V/irkung von Histamin, als Histamin-^- Rezeptoren beteiligt waren, als sie über die Eigenschaften von Burinamid, einem Antagonisten dieser Rezeptoren, berichteten. Spätere Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 148, 127 (1975), und Verma und McNeill, J.Pharmacol.E:cp.Ther., 200, 352 (1977), bekräftigten die Schlüsse von Black und Mitarbeitern, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin an isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen durch Histamin-Hp-Rezeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and
Actions, 3, 133 (1973), und Brimblecombe et al., Fed. Proc, 2£> 193i (1976), verwendeten isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchen, um die Wirkung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Studien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974), durchgeführten Verfahrens.
Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis , 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrischale gelegt, in welcher sich oxygenierte (95% O2, 5% CO2), modifizierte Krebs-Lösung befand (g/l: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgSO4.7H2O 0,295; KH2PO4 0,162; CaCl2 0,238; NaHCQ, 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit und ein Seidenfaden (4-0) an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, welche oxygenierte, modifizierte Krebslösung enthielt, die bei 320C gehalten wurde. Die Vorhof-Kontraktionen wurden isometrisch mit einein Grass FT 0,03-Kraftübertragungsmesser aufgenommen und die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit mit einem Beckmän RP-Dynograph aufgezeichnet.
Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium angelegt; in diesem Zustand ließ man das Präparat 1 Stunde stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3*10 M) dem Bad zugesetzt und ausgewäsehen, um das Gewebe zu präparieren* Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in 1/2 log 10 Intervallen zugesetzt, so daß man Bad-Endkcnzentrationen von 1*10"·
bis 3 x 10"5 Mol erhielt. Die Histamin-induzierte Zunahme an Schlagen der Herzkammer ließ man sich einpendeln?
.5 bevor die nächste Konzentration ,eingestellt wurde. Maximales Ansprechen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3 x 10 M. Man wusch das Histamin mehrmals aus. und ließ das Antrium auf den Kontrollwert zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugesetzt und nach 30minütiger Inkubierung die Untersuchung des Ansprechens auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden.
Die Dissoziationskonstanten (Kg) wurden >aus, den Schildkurven nach der Methode von Arunlakshane, 0. und Schild, Η.Ό. [Br.J.Pharmacol, 1Λ, 48 (1959)] abgeleitet, wobei mindestens drei Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprechkurven wurden erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagonist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle '2 aufgeführt.
Aktivität an isolieren rechten Meerschweinchen-Atrien · ·. ·. · - , ,
Verbindung N Kr, (/uMol) Wirksamkeitsverhält-
ΰ ' nisCCimetidin = 1,0)
0,41 (0,21-0,64)+ 1,0 0,003(0,001-0,004) 137 0,004(0,001-0,010) . 102
| Cimetidin | 20 |
| Beispiel 3 | 12 |
| BeisOiel 4 | 11 |
95% Vertrauensgrenze
Zu einer gekühlten (O0C) Lösung von 14,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (Di-IF) gibt man tropfenweise 5,15 g (0,05 Mol) Schwefeldichlorid, läßt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 h auf 200C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 12,5 g der Titelverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp. 301 bis 3150C. Sowohl das IR- als auch das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
Analyse: für C15H8N2O4S4C3H7NO
berechnet: C 57,42% H 3,80% N 10,57% S 8,07% gefunden : 57,50 3,80 10,29 8*57.
Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristallisation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320 bis 3250C Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.
Analyse: für C15HgN2O4S
berechnet: C 59,25% H 2,49% N 8,64% S 9,89% gefunden : 59,21 2,21 8,91 10,14.
3-Methylamino-4-[;3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino1-1,2,5-thiadiazol A. N-Methyl-Nf-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-
ethandiimidamid-trihydrochlorld m m i
Eine Suspension von 3-'Methylainino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (4,13 g; 10,9 mI4ol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der
US-PS 4 374 248] in 100 ml Methanol behandelt man mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 h. bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Anschließend filtriert.man und trocknet, wobei man 4,35 g (90,4%) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus wäßrigem Isopropylalkohol um, wobei man. die Titelverbindung, Fp. 207 bis 2250C (Zers.), erhält.
Analyse: für C13H2qNc0.3HC1
berechnet: C 49,03% H 7,33% N 15,89% gefunden : 49,37 7,35 15,71 (korr.für
°»94% H2O)
• B. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Eine Mischung von N-Methyl-Nt-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (3,74g; 8,47 mMol) [hergestellt in Stufe A], 34 ml CH2CIp und 3,5 ml Triethylamin behandelt man mit N,N'-Thioblsphthalimid (DMF-Solvat) (3,36 g; 8,46 mMol) und rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 30 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 3,6 g des Produkts erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230-400 mesh = 63 bis 38/um lichte Maschenweite) unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel. Man erhält 1,9 g (62%) der Titelverbindung, die man in 1-Propanol mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp.163,5 bis 164,50C
Analyse: für C18H27N5OS
berechnet: C 54,32% H 7,04% N 17,60% S 8,06% Cl gefunden : 54,35 7,07 17,64 8,36 8,86.
Beispiel 2
^-Benzylamino^-^-O-piperidinomethylphenoxyJ-propyl-
amino ]-1,2,5-*thiadiazol
'
A. N-Benzyl-N!-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oyid (5,14 g; 11,3 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 100 ml,Methanol behandelt man mit 7,55 ml konz.HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 5,16 g (88%) der Titelverbindung erhält, Fp. 187 bis 2050C (Zers.)
Analyse: für Ο^Η,-,ΝκΟ.3HCl
berechnet: C 55,75% H 7,03% N 13,55% Cl 20,57% gefunden : 54,88 6,75 13,33 20,20.
.
B. 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)-progylamino J1-I1,275-thiadia zol
Sine Mischung von N-Benzyl-Nt-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-ρropy1j-ethandiimidamid-trihydrochlorid (4,73 g 9,16 mMol) [hergestellt in Stufe Al, 45 ml CH2Cl2 und 3,8 ml Triethylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (3,64 g; 9,16 mI4ol) und rühr 1h. Die Mischung v/äscht man mit 44 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit Toluol und
konzentriert. Den Rückstand chrornatographiert man mittels Flash-Chromatographie auf 11.0 g Silikagel (230-400 mesh
5 bzw..63 bis 38/um lichte Maschenweite) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 3,1 g (77/0 der Titelverbindung erhält. Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl in 2-Propanol liefert das Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp. 138 bis 1410C. . Analyse: für C24H31N5OS^Cl
berechnet: C 60,80% H 6,80% N 14,77% 'S 6,76% Cl,7,48% gefunden : 60,53 6,64 14,99 6,91 7,47.
B e i s ό i e 1 3 ·
3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-
1 ,2,5-thiadiazol
A. N-[3-(3-Piperidinomethy!phenoxy)-propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Amino-A-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid (17,1 g; 47,0 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 450 ml Methanol behandelt man mit 38 ml ko.nz.HCl. Die erhaltene Lösung rührt man 3 h. bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und ent-. fernt anschließend Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, bei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutein Ethanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 2220C. (Zers.)-. Umkristallisation aus 50% Methanol-Ethylacetat ergibt eine analytische Probe, Fp. 206 bis 2160C (Zers.). Analyse: für C17H27N5O^HCl
· 35 berechnet: C 47,84% H 7,08% N 16,41% gefunden : 47,56 7,18 16,75.
B. 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylaminoi-1,2,5-thiadiasol i _ . , . . · ' '
Eine Mischung von N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylj-ethandiimidamid-trihydrochlorid (27,3 g; 64,0 mMol) [hergestellt in Stufe A], 250 ml CH2Cl2 und 26,6 ml (192,0 mMol) Triethylamin behandelt man portionsweise mit Ν,Ν'-Thiöbisphthalimid (DMF-Solvat) (25,4 g; 64,0 mMol),. Man rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, wäscht die Mischung mit 120 ml 20%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert und konzentriert. Dann nimmt man in 150 ml Toluol auf und konzentriert erneut. Das Prοι 5 dukt nimmt man in 250 ml 1-Propanol und ,10,7 ml 6N HCl auf, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert durch Celite. Diese Lösung engt man auf 100 ml ein, verdünnt mit 175 ml trockenem 1-Propanol und bewahrt sie bei O0C auf, wobei man 20,2 g (82,1%) des kristallinen Hydro-Chlorids der Titelverbindung erhält, Fp.137 bis 1380C.
Analyse: für C17H25N5OS
berechnet: C 53,13% H 6,83% N 18,24% S 8,35% gefunden: 52,78 6,74 18,52 8,66.
3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol
A. N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandi-
imidaaid-trihydrochlorid 30
Sine Suspension von 3~Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylaEiino ]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (13,4 g; 33,3 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz.HCl, rührt die erhaltene Lösung 3h bei Raumtempe-
ratür,-engt die Lösung ein und entfernt anschließend Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Ethanol, filtriert und trocknet, wobei man 10,8 g der Titelverbindung erhält, Fp. 195 bis 2030C (Zers.).
Analyse: für C16H25N50.3HCl , berechnet: C 46,55% H 6,8456 N 16,97% gefunden : 46,55 6,93 16,93.
B. 3-Amino-4-[3-(3-pyi'rolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5~thiadiazol '
Eine Mischung von N-[3-(3-Pyrrolidinomethy!phenoxy)» ' propyl.-ethandiimidamid-trihydrochlorid (22,0 g; 53,0 iriMol) [hergestellt in Beispiel 4, Stufe A], 200 ml CH2Cl2 und 22 ml Triethylamin behandelt man mit N,N1-Thiobisphthalimid (DT-TF-Solvat) (21,2. g; 53,OmMoI), rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, wäscht die Mischung mit 100 ml 20%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit 100 ml Toluol und konzentriert. Das Produkt behandelt man mit 1 Äquiv. wäßriger HCl in 1-Propanol, wobei; man 13,2 g (67^) des Hydrochloridsalzes der Titel
verbindung erhält, Fp. 135 bis 1370C. : Analyse: für C15H23N5OS.HCl
bereciinet: C- 51,9595 H 6,54% N 18,93% . S 8,67% gefunden : 51,92 6,55 . 19,30 9,06.
3 ei s. ρ i el 5
3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methyl-
thio 1-ethylamino 1-1.2,5-thiadiazol
] A. N-[2-[(5-Dimethylaininoinethyl-3-thienyl)-methylthio ]-
ethyl]-ethandiiDidamid-trihydrochlörid 5· ' · . . - '· ,".
Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio ]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (7,8 g; 22,6 mMol) [hergestellt gemäß dem . Verfahren der US-PS 4 374 248] in 150 ml Methanol behandelt man mit 15,0 ml konz.HCl. rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,38 g (80%) Produkt'erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190 bis 2050C (Zers.). Analyse: für C12N21Ni-S2^HCl
berechnet: C 35,25% H 5,92% N 17,13% gefunden : 35,03 5,93 17,39.
B. 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio 1-ethylamino ]-1 ,2,5-thiadiazol ...
Eine Mischung von N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]~ethyl ]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (6,13 g; 15,0 mMol) [hergestellt in Stufe A], 60 ml CH2Cl2 und 6,3 ml Triethylamin behandelt man mit N.N'-Thio.bisphthalimid (DMF-Solvat) (5,96 g; 15,0 mMol) und rülirt 1 h. Die Mischung v/äscht man mit 100 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO4), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 5,1 g Produkt erhält. Behandlung des Produktes mit 0,5 Mol-A'quiv.Fumarsäure in 1-Fropanol ergibt das Fumarsäuresalz der Verbindung, Fp. 141 bis 1430C Das NMR-Spektrum in DMSO-dg zeigt die Anv/esenheit von ungefähr 0,12 Mol 1-Propanol.
ι ' .
Analyse: für (C^H19N5S3)2.C4H4O4.O,12C3H berechnet: C 43,68% H 5,61% N 17,75% S gefunden: .43,41 5,53 17., 54 ' 24,24.
' · B_e i s ό i e 1 6 ; 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthioJ-
ethylamino ]-1,2,5-thiadiazol t A. N-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylth^ ethyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinonethyl-. 3-thienyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (6,1 g; 15,8 inMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz.HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5,86 g (83%) Produkt erhält. Eine Probe wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201 bis 2140C (Zers.). Analyse: für C15H25N5S2^HCl berechnet: C 40,13% H 6,29% N 15,60% S 14,29% gefunden : 39,97 6,47 15,28 14,63.
3. 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinomethy1-3-thienyl)-methylthio]-ethylamino 1-1,2,5-thiadiazol
Sine Mischung von N-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid . (5,17 g;. 11,5 mMol) [hergestellt in Stufe A], 48 ml CHpCIp und 4,8 ml Triethylamin behandelt man mit N,N1-Thiobisphthalimid (DilF-Solvat) (4,57 g; 11,5 mMol) und rührt 1 h. Die Mischung v/äscht man mit 90 ml 10%igem
. 42
trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 4,5 g Produkt erhält. Die Behandlung des Produktes mit 1 Äquiv.Cyclohexyl-sulfamidsäure in Methanol liefert' das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp, 142 bis 1420C. ;
Analyses für C15H23M5S3XgH13NO3S ' berechnet: -C 45,96% H 6,61% N 15,31% S 23,38% gefunden 1 45,61 6,41 15,46 23,48.
3-Amino-4-[3™(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl- —*—Ί *· ^.,5-thiadiazol
A. 3-Mino-4-[3-(6-piperidinoraethyl-2-pyridyloxy)"~pro~ pylamino J-I i?2M,5--thiadiazol"-1-oxid '
Eine Lösung von 3""(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (4,65 g; 18,6 mMol) [hergestellt gemäß der GB-AS 2 098 988] in 50 ml Methanol setzt man mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid (2,74 g; 18,6 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 um, wobei man eine Lösung mit einem Gehalt an 3-Amino°4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5~thiadiazol-1-oxid erhält. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 145 bis 1470C ;
B. W-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxjO -propyl]~ethan-
diimidamid-trihYdrpchlorid '
Eine methaiiolische Lösung des in Stufe A hergestellten Produktes verdünnt man auf 100 ml und gibt 12,4 ml konz.HCl zu. Die Lösung rührt man 18h bei Umgebungstemperatur, konzentriert, löst den Rückstand in 80 ml V/asser und extrahiert zweimal mit CHpCIp. Die wäßrige
Schicht konzentriert man, "behandelt mit n-Prop.anol und engt im Hochvakuum ein, wobei man die.Titelverbindung· als Schaum erhält.
C. 3-Amino~4-[3~(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamiho']-1,2,5-thiaciiazol ν ^ n- ' "iiiimim
Eine Mischung des in Stufe B hergestellten Rohprodukts in 80 ml CH2Cl2 mit einem Gehalt an 7,69 ml Triethylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-.Solva,t) (7,35 g; 18,5 mMol).Nach Istündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wäscht man die Mischung mit 50 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (Na2SO^), filtriert und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 100 g Silikagel (230 bis 400 mesh bzw. 63 bis 38 /um lichte Ma-
_0 schenweite) unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel, wobei man 3»63 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält. Behandlung des Produktes mit 1 Äquiv. Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung,
| Fp. 125,5 | bis | i e | 1 | 310C-. | 8 | OQ f* | 6H13 | NO3S |
| Analyse; | für | C1 | 6H24N | H 7, | 07% | N 1 | ||
| berechnet | : C | 50 | ,07% | 7, | 03 | 1 | ||
| gefunden | * • | 50 | ,02 | |||||
| B e i s ρ | 1 |
N 18,58^ S 12,15% 18,54 12,14.
30 m[ 11 M n ti
3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino 1-1 .,2,5-thiadiazol
A. 3"(4-Piperidinomethvl-2-pyridyloxy)--prop,ylamin
Arbeitet man nach dem in der GB-Patentanmeldung 2 098 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)~propylamin, ersetzt jedoch das darin verwendete 2-Chlor-S-methylpyridin durch 2-3rora-4-mathylpyridin, so erhält man die Titelverbindung als Öl.
Analyse: für Ο^Ε^Ν-,Ο
berechnet: C 67,4450 H 9,30% N 16,85% gefunden : 67,54 8,98 16,55.
B. 3-Amino~4-[3~(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-pro- : pylamino ]-1,2T5--thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung des Produktes der Stufe A (6,5 g; 26,0 mMol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (3,84 g; 26,0 mMol) gemäß den allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 um und erhält 6,33 g Produkt.;Umkristallisation aus Methanol-Acetonitril liefert die Titelverbindung, Fp. 154 bis 1580C. Analyse: für C16H2Z+N60S
berechnet: C 52,73% H 6,64% N 23,06% S 8,80% gefunden .: 52,72 6,30 23,32 8,74..
C. N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-ethan-
diimidamid.-tr i hydro chlorid .
/- , Das Produlrt der Stufe B (5,0 g; 13,7 mT4ol) löst man in 80 ml Methanol und behandelt mit 9,1 ml konz.HCl. Nach 4,5stündigea Rühren bei Umgebungstemperatur dampft man die Lösung zur Trockene unter vermindertem Druck ein und erhält die Titelverbindung. ,
D. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridy
Eine Mischung des in Stufe G hergestellten Produktes in 50 ml CH2Cl2 und 5,7.ml Triethylamin behandelt man mit Ν,Ν'-Thiobisphthaliinid (DMF-Solvät) (5,44 g;13,7 mMol). Nach 1 stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wäscht man die Mischung mit 40 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (Na^SO^), filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230-400 mesh bzw. 63 bis 38/um lichte Maschenweite) unter Verwendung von Ethylacetat-Nethanol (96:4) als Eluierungsmittel, wobei man 3,44 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält. .: Behandlung des Produktes mit 1 Äquiv. Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamat der Titelverbindung, Fp. 124,5 bis 1260C. Analyse:'für C1QH2^NgOS.CgH1,NOjS ; berechnet: C 50,07% H 1,01% N 18,5896 S .12,1556 gefunden : 50,47 7,12 18,33 11,87.
3-Amino-4-[3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-methyl- · 1-propylamino l-i^^
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 8, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyiainin durch.eine äquivalente Menge an 3-[3-(i ,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl )-ni9 thy !phenoxy ]-propylanin, wobei man 2,31 g Produkt erhält. Kristallisation aus Toluol liefert die Titelverbindung, Fp. 99,5 bis 1040C.
Analyse? für
berechnet; C 59,10% H 6,71% N 20,27% S 9S28% gefunden: (korr.für 2,19% H2O)
gefunden: .58,78 -6,71 19,90 9*26 (korr.für
Bei sp i e I. 10' .
3 -Amino -4~ [2- [ -(5 -dimethylamihomethyl-2-furyl) -methyl-
ai^ „, ;
Die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 5 wird wie derholt, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten 3-Amino-4"'[2»[(5-mdimethylaininomethyl-3-ithienyl)-methylthio]-ethylamino]-1j2i5~thiadiazol-1-oxids eine äquimo- lare Menge.an 3-Amino.-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß US-PS 4 374 248] einsetzt, wobei man die. Titelverbindung erhält« Behandlung eines Teils des Produktes mit einer äquivalenten Menge 2N HCl;in Methanol liefert das Hydrochloridsalz der Titelverbindung.
Behandlung eines weiteren Teils des. Produktes mit einer äquimolaren Menge Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung,
3-Amino-4-[2-[(5-dimethylamincmethyl-4-m methy^lthio ]-ethylaminpJ-l.v2,5-thiadiazpl ., -
Man wiederholt die allgemeine Verfahrensweise des Boi-. spiels.5} ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Anino-35
4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thieriyl)-methylthiojethylamino]-1^2,5-thiadiazol-1-oxid durch eine äqulmölare Menge an 3-Aminö-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio ].-ethylamino ]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß dem in der US-PS 4 374 248 beschriebenen, allgemeinen Verfahren], wobei man die Titelverbindung erhält.
Bei .sp i e 1 12
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3- ' \ piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-i,2,5-thiadiazol-1-oxid durch eine äquimolare Menge an
(a) 3-Ainino-4-[3-(3.-dimethylaminomethy !phenoxy )-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(b) 3-Amino-4-[3-(3-diethylaminomethylphenoxy)-prO-pylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
(c) 3-Amino-4-[3-[3-(2~methylpyrrolidino)-methyl-.'phenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(d) 3-Amino-4-[3-[3-(3~methylpyrrolidino)-methylphenoxy ]-propylainino ]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,
(e) 3-Amino-4-C3-[3-(4-methylpiperidino)-methylphenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-iroxid, ·
(f) 3-Amino-4-[3-(3-morpholinoraethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(g) 3-Ämino-4-[3-[3-(N-methylpiperazino)-methylphenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(h) 3-Amino-4-[3-(3-diallylaminoraethy!phenoxy)-propylamino ]-1 ,2, 5-thiadiazol-1 -oxid,
(i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethy!phenoxy)-propy!amino]-1,2,5~thiadiazol-1-oxid, . (j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyleniminomethy!phenoxy) -propylamino ]-1 ,2, 5-thiadiazol-1 -oxid,
(k) 3-Amino-4-[3-[3-(3-azabIcyclb[3.2.2]non-3-yl)-methylphenoxyj-propylaminoj-i,2,5-thiadiazol-i-oxid bzw. (l) 3-Amino-4-[3-[3-(3-pyrrolino)-methylphenoxy]-- > propy!amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, die alle nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 hergestellt worden waren, und erhält
(a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(b) 3-Amino-4-[3-(3-diethylaminome.thylphenoxy)-propylamino]-1',2,5-thiadiazol,
(c) 3-Amino-4-[3-[3-(2-methylpyrrolidino)-methyl- ] phenoxy ]-propylamino ]-1,2,, 5-thiadiazol,
(d) 3-Amino-4-[3-[3-(3-methylpyrrolidino)-methylphen-, oxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, j (e) 3-Amino -4- [3- [3- (4-me thy !piperidino)-ine thy 1-/ phenoxy]-propy!amino]-1,2,5-thiadiazol,
(f) 3-Ainino-4-[3~(3-morpholinomethylphenoxy)-propylamino ]-1,2,5-thiadiazol, '
(g) 3-Amino-4-[3-[3-(N-methylpiperazino)-methylphenoxy]-propylarnino]-1,2,5-thiadiazol,
(h) '3-Amino-4- [3- (3-diallylaminomethylphenoxy.) -propy !amino]-1,2,5-thiadiazol,
(i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethy!phenoxy)-propylainino ]-1,2,5-thiadiazol, ·
(j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyleniminomethy!phenoxy)-propy !amino. ]-1,2,5-thiadiazol,' (k) 3-Amino-4-[3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2jnon-3-yl)-methylphenoxy]-propylarnino ]-1,2,5-thiadiazol bzw.
(1) 3-Amino-4-[3-[3-(3-pyrrolino)-methy!phenoxy]-propylamine]-1,2,5-thiadiazol, .
Beispiel 13
:
:
fMan arbeitet nach der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino ]-<·1,2,5-thia· diazol-1-oxid durch eine äquimolare Menge an
(a) 3-Ethylamino-4-[3-(3~piperidinomethylphenoxy)-propylainino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
(b) 3*Ally!amino-4-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(c) 3-(2-Propinyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propy!amino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(d) 3-(3-Pyridyliaethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-T^oxid,
(e) . 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]r1,2,5-thiadiazol-1-oxid bzw.
-20 (f) 3-(3,4^Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3"Piperidinomethylphenöxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid - .
die alle gemäß dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 hergestellt v;orden waren, und erhält
(a) 3-Ethylamino-4-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(b) 3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(c) 3-(2-Propinyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazql,
(d) 3-(3-Pyridylniethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
(e) 3-(O-Methyl-3-pyridyl)-methylamino-4-[3-(3- ' ' piperidinonethylphenoXiO -propylamino]-1,2,5-thiadiazol
(f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4~[3-(3-piperi-
diiiome thy !phenoxy) -propylamine) ]-1,2,5-thiadiazol. ' ' .
3 e i s -p 1 e 1 14 .
3-Amino-4-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylanino]-1,2,5-thiadiazol
Setzt man eine methanolische Lösung von j5-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin [hergestellt gemäß der GB-AS 2 098 938] mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazo_l-1-oxid gemäß dem in der US-PS 4 374 248 beschriebenen, allgemeinen Verfahren um und setzt man das entstehende 3-Amino-4~[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylarnino ]-i ,2,5-thiadiazol-i-oxid gemäß der_allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 3 um, so erhält man die Titelverbindung.
B e i so i e .1 15 3 thio
ι e i so i e .1 15 .
-Amino-4-[2-[(6-dimethylaminomethyl»2~pyridyl hioJ-ethylamino ]-1,2,5-thiadiazol
Setzt man eine Suspension von 3-Amino»4~[2-[(6-dimethylaminomethyl-2<-pyridyl)-methylthio ]~ethylamino ]-1,2,5-thiadiazo1-1-oxid [hergestellt gemäß der US-PS 4 374 248] entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3 um, so erhält man die Titelverbindung.
Bn ei s P^J^Jr^^^JjS . '_
3-Amino-4-[2-[(6-piperidinomethyl-2-pyridyl)»iP.ethylthio ethylamino 1-1,2,5-thiadiazol .
Setzt'man eine Suspension von 3-Amino--4-[2-[(6-piperidi nomethyl-2-pyridyi)-methylthio ^ethylamino J-T,2,5-thia-
diazo1-1-oxid [hergestellt gemäß der US-PS 4 374 248] nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 um, so erhält man die Titelverbindung.
Be is P1 i e 1 · 17
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)-propylamino ]-1',2,5-thiadiazol~1 oxid durch eine äquimolare Menge an
(a) 3-Ainino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-
propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid, .
(b) 3-AmiriO-4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy)-
propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
(c) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)». propylamine]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(d) 3"Amino-4-[3-(^-dimethylaminomethyl-2-pyriayloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-cxid,
(e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminömethyi-5-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,
(f) 3~Amino-4-C3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-i,2,5-thiadiazol-1-oxid,
(g) , 3-Amino-4-[2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio ]-ethylamino ]-1. ,2,5-thiadiazol-i-oxid bzw. (h) 3-Amino-4-[2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
die.alle nach dem Verfahren der US-PS 4 374 248 hergestellt worden waren, und erhält
(a) 3-Ainino-4-[3-(3-piperidinomethyltMophenoxy)-
propylamino]-T,2,5-thiadiazol, ;
(b) 3-Ainino-4- [3- (3-dimethy laminomethylthiophenoxy )
propylaziino]-1,2,5-thiadiazol,
(c) 3-ABino-4-[3-(3-pyrrolidinoraethylthiophenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, .
(d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylaininomethyl-2-pyridyloxy)-propylamine) ]-1,2,5-thiadiazol,
(e) x 3-Amino--4-[3-(5-dimethylaininomethyl-3-thienyloxy)-propylamino ]-1,2,5-thiadiazol,
(f) 3-Ainino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, .
(g) 3-Amino-4-[2-[(4-dimethylaininomethyl-2-pyridyl)-
methylthio]-ethy!amino]-1,2,5-thiadiazol bzw. (h) 3-Amino-4-[2-C(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-
methylthio!-ethylamino 3-1,2,5-thiadiazol. .
3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-. 1,2,5-thiadiazol : ·
V/iederholt man die allgemeine Verfahrensweise des Bei·*· spiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete M,N'-Thiobisphthalimid durch eine äquimolare Menge an M^I'-Thiobis^-chlorphthalimid, N,N·-Thiobis-4,5-dichlorphthalimid, N,N'-Thiobis-3-nitrophthalimid, NjN'-Thiobis^-nitrophthalimid, Ν,Ν1-Thiobissuccinimid,
N,N!-Thiobis-2,3-dimethylsuccinimid, N,Nt-Thiobis-2-m9thylsuccinimid, N,M'-Thiobis-2-phenylsuccininid, N,H'-Thiobisnaleiinid, . . .
N,Nf-Thiobis.-2,3-diffle'thylmale.imid,- <
1,1'-Thiobisimidazol, ' ·Ν ·,
1,1'-Thiobis-(1,2,4-triazol), 1r1'-Thiobis-O ,2,3-benzotriazol), 1,1 !-Thiotiis-5-chlorbenzotriazol, 1,1 '-Thiobis-5,6-dime-thylbenzotriazol, 1,1 •-Thiobisbenzimidazctl, 1,1'-Thiobis^-chlorbenzimidazol, 1,1 '-Thiobis^-methylbenzinidazol, 1,1'-Thiobis-Sje-dichlorbenzimidazol, 1,1 l-Thiobis-5»6-dini8thylbenzimidazoi, 1,1'-Thiobis-5-nietho:cybenzimidazol, 1,1'-Thiobis-S-nltrobenzimidazol, , Pyrazol,
3i5-Dimethyipyrazol bzw.
3,3'-Thiobis-(5,5-dimethylhydantoin), so erhält man in jedem Fall 3-Amino-4-[3~(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
Claims (14)
1 * > fi 7
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N^'-Thiobisphthalimid in einem nichtreaktiven* organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N^'-Thiobisphthalimid in einem nichtreaktiven* organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
1 6 7
worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen
worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
mit N,N'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von .. etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
N β
2 für Sauerstoff oder Schwefel steht und
A für
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der) allgemeinen Formel I
A-(CH2)^Z (CH2 )nNH
Ο (I)
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig) alkylgruppe bedeutet,
m für 0 oder 1 steht,
η für 2 oder 3 steht, ·'· .
3* Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
MHRJ
worin
R ein Wassers toff a torn oder eine Methylgruppe bedeutet und
f% 7
R und R' jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
fi 7
oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidino ring darstellen,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, ·
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
Ha
NHR1
CH2CH2CH2NH
// W
HN NH
3-Pyrrolino stehen; N
und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate, g e k e η η ζ e ich η e t dadurch, daß man ein substituiertos Ethandiimidamid. der allgemeinen Formel II:
A-(CH2)mZ(CH2)nNH-C —- C^NHR1 HN NH
worin A, m, Z, η und R1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
15 R-S-R
worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für
N-
(VII)
Y" · O
stehen, worin
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff,' (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
XI und Y' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X" und Y" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl stehen und
X"» und Y1" unabhängig voneinander für (Niedrig)-
alkyl oder Phenyl stehen,
in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100°C umsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
worin R und R^ jeweils unabhängig voneinander ein ¥asserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R und
,5 . ' . '. .
^/ * it» ν. · - V—^
5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
R7 I
WCH2 -If· \V-H2SCH2CH2WH NHR1 Ic
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R
6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id
U—9CB2CH2CH2HH^, /NKR1
»< // W
KK
· :. .- \s/ -. ; -
worin R und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten und R und
6 7
R und R jeweils unabhängig voneinander eine
Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder , 6 7
R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten,
oder eines nichttaxisehen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder SoIvats davon, gekennzeichnet dadurch, daß man ein substituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II
A-(CH9 VZ(CH5)NH-C —C-NHR1 (II)
dm d η j, ^
HN NH
worin A, m, Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R-S-R (VII)
worin die beiden Gruppen R gleich sind und für 30
:„/
Ν
oder
stehen,
in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 10O0C umsetzt.
6 7
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Mprpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperldino, Dimethylpiperidino/i ^ N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimlno, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2jnon-3-yl oder
6 7
R und R jeweils unabhängig voneinander eine
R und R jeweils unabhängig voneinander eine
(Niedrig)-alkylgruppei eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)-alkyigruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und,
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R' auch
eine Cyclo-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder
7» Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 3-Araino-4~[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol Oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, gekennzeichnet dadurch,daß man N-[3-(3~Piperidinomethylphenoxy)-propyl]~ ethandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge Ν,Ν1-Thio-bisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organi-sehen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
'7 ' '
R' jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest darstellen,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hd
OCH2CH2CH2NH^ ^HR1 Hd
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit NjN'-Thiobisphthalimid in einem nicht reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
7 ' ' ' ' ' .
und R Jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel Hc
7
' R jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder
Ethylgruppe bedeuten,
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
R7
HN NH
worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit N,N'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven,
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
7 Ζ-" f
R6
oder
steht, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
8. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 3-AmXnO-A-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, gekennzeichnet dadurch.daß man N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-'propyl]-ethandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge N,N'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischenLösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt. ,
9. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridylpxy) -propylamino ]-1,2,5-thia-diazol oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, gekennzeichnet dadurch, daß man N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-ethandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge N,NI-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man etwa äquiiaolare Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel II undder Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt.
10 bedeutet, und
^ 10
worin
R1 für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, Propargylgruppe,
steht, worin
ρ für 1 oder 2 steht,
R und R-^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeuten xind, -
... ρ ·" ' ' . "X
falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder
R und R·^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und i
R ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet;
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
35
35
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; und .
A für .
R5 R5
R?
° S
Jr
oder
steht, worin
R"* ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet,
q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich h
20 bedeutet und
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung während eines Zeitraums von etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden durchführt.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zusätzlich das präzipitierte Phthalimid
mit einer starken Base extrahiert.
13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als nichtreaktives, organisches Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid einsetzt.
14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Säureadditionssalz, vorzugsweise das
Trihydrochlorid, einer Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt und daß man das Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII in situ durch Umsetzen mit einer organischen Base in die freie Base überführt.
30
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