NO158136B - Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158136B
NO158136B NO840929A NO840929A NO158136B NO 158136 B NO158136 B NO 158136B NO 840929 A NO840929 A NO 840929A NO 840929 A NO840929 A NO 840929A NO 158136 B NO158136 B NO 158136B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiadiazole
formula
amino
mmol
acid
Prior art date
Application number
NO840929A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158136C (no
NO840929L (no
Inventor
Thomas Alfred Montzka
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO840929L publication Critical patent/NO840929L/no
Publication of NO158136B publication Critical patent/NO158136B/no
Publication of NO158136C publication Critical patent/NO158136C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller
hvor p er 1 eller 2,
m er 0, 1 eller 2,
n er et helt tall 2-5,
Z er oksygen eller svovel, og
A er
5 6 7
hvor R er hydrogen eller C,-C.-alkyl og R og R hver for seg uavhengig av hverandre er C-^-Cg-alkyl, eller R 6 og R 7 er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
Forbindelsene er histamin-I^-antagonister.
US-patentskrift 4.374.248 vedrører 3,4-disubstituert-l,2,5-tiadiazol-l-oksyder og -1,1-dioksyder med formelen
og fremgangsmåter til fremstilling av disse, hvor A, m, Z, n og R<*> likner de tilsvarende substituenter i forbindelsene med formelen (I) ovenfor. Forbindelsene ifølge patentskriftet er imidlertid 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2), og forbindelsene med formelen (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ikke fremstilles ved noen av de i patentskriftet beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser.
Europeisk patentsøknad 40.696, offentliggjort 2. desember 1981, vedrører blant annet 3,4-disubstituert-l,2,5-tiadiazol-1-oksyder og -1,1-dioksyder med formelen og fremgangsmåter til fremstilling av disse, hvor R, @ , n, X, m, R 1 og R 2 likner de tilsvarende substituenter i forbindelsene med formelen (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge nevnte søknad er imidlertid 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2) og forbindelsene med formelen (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan ikke fremstilles ved noen av de i patent-søknaden beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser.
I Tetrahedron Letters, nr. 15, 1972, p. 1481-84 beskrives anvendelse av N,N'-tiobisftalimid (i det etterfølgende betegnet N,N'-TBP) til ringslutning av sekundære etan- og 1,3-propandi-aminer med det tilsvarende 1,2,5-tiadiazolidin eller 1,2,6-per-hydrotiadiazin på følgende måte:
hvor n = 2 og R = metyl eller n = 3 og R = etyl.
I J. Organic Chem., Vol. 32, 1967, p. 2823-29 beskrives fremstillingen av enkle 3-substituerte eller 3,4-disubstituerte 1,2,5-tiadiazoler ved ringslutning av forskjellige acykliske forbindelser med svovelmonoklorid eller svoveldiklorid, inklu-sivt fremstilling av 3-amino-l,2,5-tiadiazol ved omsetning av a-aminoacetamidindihydrobromid med svovelmonoklorid:
I The Canadian Journal of Chemistry, Vol. 44, 1966, p. 2111-2113 beskrives fremstilling av N,N'-TBP via følgende reaksjon : I The Journal of the American Chemical Society, Vol. 100, 1978, p. 1222-28 beskrives fremstilling av forbindelser med formelen R-S-R, hvor R er
Forbindelsene fremstilles ved omsetning av svovelmonoklorid eller svoveldiklorid med et trimetylsilylderivat av den passende heterocykliske nitrogenring.
I Liebigs Ann. Chem., 1982, p. 121-136 beskrives fremstilling av N,N'-tiobis(5,5-dimetylhydantoin) med formelen
ved omsetning av 5,5-dimetylhydantoin med svoveldiklorid.
I ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 og ovennevnte offent-liggjorte europeiske patentsøknad 40.696 omfatter de til fremstilling av kjente forbindelser beskrevne fremgangsmåter anvendelse (som utgangsmateriale eller mellomprodukt) av et 1,2,5-tiadiazol-l-oksyd eller -1,1-dioksyd, som enten har aminogrupper eller egnete fraspaltbare grupper i 3- og 4-stillihgene. De ønskete substituenter i 3- og 4-stillingene oppnås deretter ved substitusjon på aminogruppene eller erstatning av de fraspaltbare grupper. Det er gjort omfattende forsøk på å fremstille forbindelsene med formelen (I) ved hjelp av liknende fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av 1,2,5-tiadiazol, som har aminogrupper eller egnete fraspaltbare grupper i 3- og 4-stillingene, som ut-gangsmaterialer eller mellomprodukter. Selv om det ble gjennom-prøvet mange forskjellige variasjoner under varierende reaksjons-betingelser kunne forbindelsene med formelen (I) ikke fremstilles ad denne vei.
I US-patentsøknad 363.207 beskrives forbindelsene med formelen (I) og en fremgangsmåte til fremstilling av disse, hvor fremgangsmåten omfatter ringslutning av det tilsvarende substituerte etandiimidamid med formelen
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kjenne-tegnes ved at et tilsvarende substituert etandiimidamid med formelen
hvor A, m, Z, n og R^" har de ovenfor anførte betydninger, om-settes med N,N'-tiobisftalimid i et ikke reaktivt organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 10° til 50°C.
I forbindelsene med formelen (I) er R fortrinnsvis hydrogen eller (lavere)alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl og mest foretrukket hydrogen. Substituenten A er fortrinnsvis den ovenfor viste substituerte fenyldel, substituerte furyl-del eller substituerte tienyldel og mest foretrukket den substituerte fenyldel. Substituenten Z er fortrinnsvis svovel eller oksygen, og Z er fortrinnsvis oksygen når Z er den substituerte fenyldel. Det foretrekkes at m er 0 eller 1 og n er 2 eller 3, og at m er 0 og n er 3 nå• r A er den substituerte fenyldel. R 5 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl og mest foretrukket hydrogen. R og R^ er fortrinnsvis (Cx ,-Co,)alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidin eller piperidin.
Ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) med N,N'-tiobisftalimid er reaksjonsforholdet ikke kritisk. Det foretrekkes å anvende minst én ekvimolar mengde tiobisftalimidet, men et overskudd kan anvendes. Det er mest foretrukket å utføre reaksjonen med ca. en ekvimolar mengde av forbindelsene. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Ved lavere temperaturer er reaksjonen langsom, mens fremstillingen av biprodukter økes ved høyere temperaturer. Den foretrukne reaksjonstemperatur ligger i intervallet fra 10°C til 50°C, men det er mest bekvemt å utføre reaksjonen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden er ikke kritisk og avhenger av reaksjonstemperaturen. Vanligvis benyttes det en reaksjonstid på fra 20 minutter til 3 timer. Ved omgivelsestemperatur er en reaksjonstid på ca. 1 time passende og er vanligvis tilstrekkelig til å avslutte reaksjonen. Ftalimidet som utfelles fra reaksjonsblandingen kan ekstraheres med en sterk base (f.eks. 10-20 prosentig vandig KOH), og det organiske løsningsmiddelssjikt tørkes, filtreres og konsentreres for opp-nåelse av råforbindelsen med formelen (I).
Omsetningen utføres i et ikke reaktivt, organisk løsnings-middel, såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, diglym, benzen, toluen, xylen eller liknende.
Forbindelsene med formelen (II), som anvendes som utgangs-materialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, isoleres og oppbevares vanligvis som et syreaddisjonssalt, f.eks. et tri-hydroklorid. Selv om syreaddisjonssaltet separat kan omdannes til den frie base før reaksjonen med tiobisftalimidet, er dette ikke nødvendig eller ønskelig. Omdanningen utføres fortrinnsvis in situ ved enkel tilsetning av en passende mengde av en organisk base til en løsning av forbindelsen med formelen (II) før omsetning med forbindelsen med N,N<*->tiobisftalimid. Således bør det f.eks. når det anvendes 1 mol av en forbindelse med formelen (II) som trihydrokloridet, tilsettes 3 mol av en egnet organisk base. Egnete organiske baser omfatter tertiære aminer som trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, 1,4-diazabicyklo-12.2. 2]oktan ("DABCO"), 1,8-diazabicyklo[5.4.Ojundek-7-en ("DBU"), l,5-diazabicyklot4.3.Olnon-5-en ("DBN") og liknende.
N,N<1->tiobisftalimid har formelen
Mellomproduktene med formelen (II), som anvendes til fremstilling av forbindelsene med formelen (I), kan selv fremstilles ifølge forskjellige fremgangsmåter. Ifølge én fremgangsmåte be-handles det tilsvarende 3-(amino- eller substituert amino-)-4-(substituert amino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd med formelen (III) med en sterk mineralsyre (fortrinnsvis HC1) til fremstilling av forbindelsen med formelen (II):
Reaksjonen kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel og gjennomføres fortrinnsvis i metanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Reaksjonen gjennomføres mest hensiktsmessig ved romtemperatur. Forbindelsene med formelen (III) er kjente eller kan lettvint fremstilles ifølge de i ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 beskrevne fremgangsmåter.
Ved en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formelen (II) fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna:
Omsetningen kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel og gjennomføres fortrinnsvis i metanol. Utgangsmaterialene med formelen (IV) er kjente eller kan lettvint fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ifølge de i ovennevnte US-patentskrift 4.3 74.24 8 beskrevne fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle tautomere former, diastereoisomere former samt optisk aktive iso-merer av forbindelsene med formelen (I) samt blandinger derav. Betegnelsen "ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter" betyr syreaddisjonssalter dannet med syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, propionsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, levulinsyre, benzoesyre, ravsyre og liknende.
Til terapeutisk bruk vil de farmakologisk aktive forbindelser med formelen (I) vanligvis bli administrert som et farmasøytisk preparat som inneholder som en eller den essentielle aktive bestanddel i det minste én sådan forbindelse i dens base-form eller i form av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Histamin-H2-reseptor-antagonister har vist seg å være effektive inhibitorer av magesyresekresjon i dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., Vol 3, 1975, p. 86. Klinisk undersøkelse av histamin-r^-reseptor-antagonisten cimetidin har vist at den er et effektivt terapeutisk middel i be-handlingen av sykelig peptisk ulkus, Gray et al., Lancet, Vol 1, 1977, p. 8001. Noen av de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er blitt sammenliknet med cimetidin i forskjellige tester og har vist seg å være kraftigere enn cimetidin både som en histamin-r^-reseptor-antagonisk i isolerte høyre-atrier fra marsvin og som en inhibitor av magesyre-sekres jon i rotter og hunder.
Bestemmelse av antimagesyresekresjonsaktivitet i "Gastric Fistula Rat"
Long Evans hanrotter som veier 240-260 g på kanyleimplanta-sjonspunktet anvendes. Utformingen og implantasjonen av den rust-frie stålkanyle i den fremre vegg av for-magen foretas stort sett som beskrevet av Pare et al., Laboratory Animal Science, Vol 27, 1977, p. 244. Fistel-komponentene utformes, og den operative pro-sess utføres nøyaktig slik som beskrevet i ovennevnte referanse. Postoperativt anbringes dyrene individuelt i bur med fast bunn og sagmugg og får adgang til for og vann etter ønske i hele rekon-valesenstidsrommet. Dyr anvendes ikke til testformål før minst 15 døgn etter operasjonen.
Dyrene holdes fastende med adgang til vann etter ønske i 20 timer før testingen skal begynne. Umiddelbart før oppsamling åpnes kanylen, og magen vaskes milt med 3 0-40 ml varmt saltvann eller destillert vann for å fjerne eventuelt resterende innhold. Kateteret skrues deretter i kanylen istedenfor lukkeskruen, og rotten anbringes i et klart, rektangulært plastbur med 40 cm lengde, 15 cm. bredde og 13 cm høyde. Bunnen av buret har en sliss med ca. 1,5 cm bredde og 25 cm lengde, som løper ned mot midten for å oppta det derigjennom hengende kateter. På denne måte be-grenses ikke rotten, og den kan bevege seg fritt omkring i buret under oppsamlingsperioder. Den øvrige del av testen utføres slik som beskrevet av Ridley et al. i Research Comm. Chem. Path. Pharm., Vol 17, 1977, p. 365.
De i den første time etter vasking av magen oppsamlete magesekresjoner kasseres, idet de kan være forurenset. For oral vurdering fjernes deretter kateteret fra kanylen og erstattes med lukkeskruen. 2 ml/kg vann administreres oralt via mageintubasjon, og dyret føres tilbake til buret i 45 minutter. Etter dette tidsrom fjernes lukkeskruen og erstattes med et kateter hvortil det er festet en liten plastampulle for oppsamling av magesek-res jonene. En to timers prøve oppsamles (dette representerer kontrollsekresjonen), kateteret fjernes og erstattes med lukkeskruen. Forbindelsen som skal testes administreres nå oralt i et volum på 2 ml/kg ved hjelp av mageintubasjon. 45 minutter senere fjernes lukkeskruen igjen, erstattes av kateteret festet til en liten plastampulle, og en ytterligere to timers prøve oppsamles. Sekresjonene i den andre prøve sammenliknes med dem fra kontrollprøven for å bestemme virkningene av testforbindelsen.
Når testforbindelser skal vurderes parenteralt, injiseres dyret intraperitonealt eller subkutant med testforbindelsesløs-ningen i et volum på 2 ml/kg umiddelbart etter kassering av den første 60 minutters oppsamling. En to timers prøve oppsamles (kontrollsekresjon), og dyrene injiseres enten intraperitonealt eller subkutant med testforbinelsen i et volum på 2 ml/kg. En ytterligere 2 timers prøve oppsamles, og dens sekresjoner sammenliknes med dem for kontrollperioden for bestemmelse av forbin-delsenes virkninger.
Prøvene sentrifugeres og anbringes i et gradert sentrifuge-rør for volumbestemmelse. Titrerbar surhet måles ved å titrere en 1 ml prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreavgivelse beregnes i mikroekvivalenter ved å multipli-sere volumet i milliliter med syrekonsentrasjonen i milliekvi-valenter pr. liter.
Resultatene uttrykkes som prosentvis inhibering i forhold til kontrollavlesninger. Dosereaksjonskurver konstrueres, og EDj-Q-verdier beregnes ved regress jonsanalyse. Minst tre rotter anvendes på hvert dosenivå, og et minimum av tre dosenivåer benyttes for bestemmelse av en dosereaksjonskurve.
Histamin- H^- reseptor- antagonisme med isolert marsvinatrierprøve
Histamin bevirker konsentrasjonsavhengige økninger i den kontraktile hastighet hos isolerte, spontant bankende høyre marsvinatrier. Black et al., Nature, Vol 236, 1972, p. 385 beskrev de i denne virkning av histamin involverte reseptorer som histamin-H2-reseptorer, idet de beskrev egenskapene av burimamid, en konkurrerende antagonist til disse reseptorer. Senere under-søkelser av Hughes og Coret, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., Vol 148, 1975, p. 127 og Verma og McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol 200, 1977, p. 352 understøtter Black og medarbeiders kon-klusjon at den positive kronotrope virkning av histamin i isolerte høyre atrier fra marsvin formidles via histamin-I^-reseptorer. Black et al., Agents and Actions, Vol 3, 1973, p. 133
og Brimblecombe et al., Fed. Proe, Vol 35, 1976, p. 1931 har benyttet isolerte, høyre atrier fra marsvin som et middel til å sammenlikne aktivitetene til histamin-I^-reseptor-antagonis-ter. De foreliggende sammenliknende studier ble utført under anvendelse av en modifikasjon av den av Reinhardt et al., Agents and Actions, Vol 4, 1974, p. 217 beskrevne fremgangsmåte.
Hanmarsvin av Hartleystammen (350-450 g) ble drept med
et slag i hodet. Hjertet ble skåret ut og anbrakt i en Petri-skål med oksygenert (95% 02, 5% CO,,) modifisert Krebs-løsning (g/l: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04.7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO^ 2,1 og dekstrose 2,09). Det spontant bankende høyre atrium ble dissekert fritt for annet vev, og en silketråd (4-0) ble festet til hver ende. Atriet ble suspendert i et 20 ml muskel-kammer som inneholdt oksygenert modifisert Krebs-løsning som ble holdt på 32°C. Atriale kontraksjoner ble registrert isometrisk ved hjelp av en Grass FT 0,03 kraft-forskyvningstransduktor, og registreringer av sammentrekningskraft og -hastighet ble fore-tatt med en Beckman RP Dynograf.
En hvilepåkjenning på 1 g ble anbrakt på atriet, og det fikk innta likevektstilstand i 1 time. Ved avslutningen av like-vektstidsrommet ble en submaksimal konsentrasjon av histamin-dihydroklorid (3 x 10 M) tilsatt til badet og utvasket for å preparere vevet. Histamin ble deretter tilsatt til badet på en kumulativ måte under anvendelse av en 1/2 log 10 intervaller for å oppnå en endelig badkonsentrasjon på fra 1 x 10 ' til 3 x 10 ^ mol. Den av histamin forårsakete økning av atriehastighet fikk utjevne seg før neste suksessive konsentrasjon ble tilsatt. Den maksimale reaksjon forekom alltid ved konsentrasjonen 3 x 10 5M. Histaminet ble utvasket atskillige ganger, og atriet fikk vende tilbake til kontrollhastigheten. Deretter ble testforbindelsen tilsatt i passende molare konsentrasjoner, og etter 30 minutters inkubasjon ble histamindosereaksjonen gjentatt under tilsetning av høyere konsentrasjoner etter behov.
Dissosiasjonskonstantene (K_.) ble avledet av Schild-plot-tinger ved hjelp av metoden ifølge O. Arunlakshana og H.O. Schild (Br. J. Pharmacol., Vol 14, 1959, p. 48) under anvendelse av minst tre dosenivåer. Parallelle skifter i dosereaksjonskurver ble oppnådd uten å senke den maksimale reaksjon ved de anvendte antagonistkonsentrasjoner, og resultatene er vist i tabell 2.
Preparasjon nr. 1
N, N'- tiobisftalimid
En avkjølt (0°C) løsning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml dimetylformamid (DMF) ble behandlet dråpevis med 5,15 g (0,05 mol) svoveldiklorid. Etter tilsetningen fikk blandingens temperatur øke til 20°C under omrøring av blandingen i 4 timer. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket, hvorved det ble oppnådd 12,5 g av tittelforbindelsen som et DMF-solvat, smp. 301-315°C. Både IR- og NMR-spektrene stemte overens med-strukturen.
Analyse beregnet for C^HgN^S. C^NO: C: 57 , 42, H: 3,80,
N: 10,57, S: 8,07, Funnet: C: 57,50, H: 3,80,
N: 10,29, S: 8,57.
DMF-solvatet kan fjernes ved omkrystallisasjon av det ovennevnte materiale fra kloroform. Smeltepunktet for det DMF-frie produkt var 320-325°C. NMR-spektret viste at dimetylform-amidet var blitt fjernet.
Analyse beregnet for C^HgN^S: C: 59,25, H: 2,49, N: 8,64,
S: 9,89,
Funnet: C: 59,21, H: 2,21, N: 8,91,
S: 10,14.
Eksempel 1
3- metylamino- 4- f 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino1— 1, 2, 5 — tiadiazol
A. N- metyl- N'-[ 3-( 3- piperidinomety1fenoksy) propyl]- etandiimid-amidtrihydroklorid
En suspensjon av 4,13 g (10,9 mmol) 3-metylamino-4-[3-(3-piperidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 100 ml metanol ble behandlet med 7,2 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 4,35 g (90,4%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra vandig isopropylalkohol for å oppnå tittelforbindelsen, smp. 207-225°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>18H29<N>5<0>•3HC1: C: 49'03' H: 7,33, N: 15,89, Funnet (korr. for 0,94% H20): C: 49,37, H: 7,55, N: 15,71
B. 3- metylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 3,74 g (8,47 mmol) N-metyl-N'-[ 3-(3-piperi-dinometylf enoksy )propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 34 ml CH2C12 og 3,5 ml trietylamin ble behandlet med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 30 ml 10 prosentig KOH, tør-ket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert til opp-nåelse av 3,6 g av produktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,9 g (62%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HC1 i 1-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 163,5-164,5°C.
Analyse beregnet for C18H27<N>5<O>S.HC1: C: 54,32, H: 7,04,
N: 17,60, S: 8,06, Cl: 8,91 Funnet: C: 54,35, H: 7,07,
N: 17,64, S: 8,36, Cl: 8,86
Eksempel 2
3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. N- benzyl- N'-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propyl] etandiimid-amidtr ihydroklor id
En suspensjon av 5,14 g (11,3 mmol) 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 100 ml metanol ble behandlet med 7,55 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 5,16 (88%) av tittelforbindelsen, smp. 187-205°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>24<H>33<N>5<0>.3HC1: C: 55,75, H: 7,03,
N: 13,55, Cl: 20,57
Funnet: C: 54,88, H: 6,75,
N: 13,33, Cl: 20,20
B. 3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 4,73 g (9,16 mmol) N-benzyl-N'-[3-(3-piperi-dinometylf enoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 45 ml CH2C12 og 3,8 ml trietylamin ble behandlet med 3,64 g (9,16 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 44 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert. Resten ble kromatografert ved flash-kromatografi på' 110 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,1 g (77%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HC1 i 2-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 138-141°C.
Analyse beregnet for <C>24H31N5OS.HC1: C: 60,80, H: 6,80, N: 14,77,
S: 6,76, Cl: 7,48
Funnet: C: 60,53, H: 6,64, N: 14,99,
S: 6,91, Cl: 7,47
Eksempel 3
3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5- tiadiazol
A. N-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propyl] etandiimidamidtri-hydroklorid
En suspensjon av 17,1 g (47,0 mmol) 3-amino-4-[3-(3-piperidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 450 ml metanol ble behandlet med 38 ml konsentrert HC1. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga fargeløse krystaller. Disse ble suspendert i 200 ml absolutt etanol, filtrert og tørket under vakuum, hvorved det ble dannet 16,6 g (82,6%) av tittelforbindelsen, smp. 205-222°C under dekomponering. Omkrystallisasjon fra 50% metanol-etylacetat ga en analytisk prøve, smp. 206-216°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>17H27<N>5<0.>3HC1: C: 47,84, H: 7,08, N: 16,41 Funnet: C: 47,56, H: 7,18, N: 16,75
B. 3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
En blanding av 27,3 g (64,0 mmol) N-[3-(3-piperidino-metylf enoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 250 ml CH2C12 og 26,6 ml (192,0 mmol) trietylamin ble behandlet porsjonsvis med 25,4 g (64,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 120 ml 20 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert, og deretter opptatt i 150 ml toluen og konsentrert igjen. Produktet ble opptatt i 250 ml 1-propanol og 10,7 ml 6N HC1, behandlet med avfargende karbon og filtrert gjennom "Celite". Denne løsning ble konsentrert til et volum på 100 ml, tynnet med 17 5 ml tørr 1-propanol og oppbevart ved 0°C til dannelse av 20,2 g (82,1%) krystallinsk hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 137-138°C.
Analyse beregnet for C17<H>25<N>5<0>S.HC1: C: 53,18, H: 6,83,
N: 18,24, S: 8,35
Funnet: C: 52,78, H: 6,74,
N: 18,52, S: 8,66
Eksempel 4
3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinomety1fenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. N-[ 3-( 3- pyrroiidinomety1fenoksy) propyl] etandiimidamid-trihydroklorid
En suspensjon av 13,4 g (38,3 mmol) 3-amino-4-[3-(3-pyr-rolidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 350 ml metanol ble behandlet med 25,5 ml konsentrert HC1. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga produktet. Den krystallinske rest ble behandlet med 150 ml absolutt etanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 10,8 g av tittelforbindelsen, smp. 195-203°C under dekomponering.
Analyse beregnet for C16H25N5°-3HC1: C: 46'55' H: 6'84/ N: 16,97 Funnet: C: 46,55, H: 6,93, N: 16,93
B. 3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2 , 5 tiadiazol
En blanding av 22,0 g (53,0 mmol) N-[3-(3-pyrrolidinomety1-fenoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i eksempel 4, trinn A), 200 ml CH2C12 og 22 ml trietylamin ble behandlet med 21,2 g (53,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (BMF-solvat). Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 100 ml 20 prosentig KOH, tørket (MgS04), filtrert, tynnet med 100 ml toluen og konsentrert. Produktet ble behandlet med 1 ekvivalent vandig HC1 i 1-propanol, hvorved det ble oppnådd 13,2 g (67%) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 135-137°C.
Analyse beregnet for C16H23<N>5OS.HC1: C: 51,95, H: 6,54,
N: 18,93, S: 8,67
Funnet: C: 51,92, H: 6,55,
N: 19,30, S: 9,06
Eksempel 5
3- amino- 4-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 3- tienyl) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol
A. N-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 3- tienyl) metyltio] ety1} etan-diimidamidtrihydroklorid
7,8 g (22,6 mmol) av en suspensjon av 3-amino-4-{2-[(5-dimetylaminomety1-3-tienyl)metyltio]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge ovennevnte US-patentskrift 4.374.248) i 150 ml metanol ble behandlet med 15,0 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 7,38 g (80%)
av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 190-205°C under dekomponering .
Analyse beregnet for <c>i2H21N5<S>2"<3>HC1: C: 35'25' H: 5'92' N: l7,13 Funnet: C: 35,03, H: 5,93, N: 17,39
B. 3- amino- 4-{ 2-[( 5- dimetylaminomety1- 3- tienyl) metyltio]-etylamino}- 1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 6,13 g (15,0 mmol) N-{2-[(5-dimetylamino-mety1-3-tienyl)metyltio] etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 60 ml CH2C12 og 6,3 ml trietylamin ble behandlet med 5,96 g (15,0 mmol) N,N<1->tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 100 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 5,1 g av produktet. Behandling av produktet med 0,5 molekvivalent fumarsyre i 1-propanol ga fumarsyre-saltet av forbindelsen, smp. 141-143°C. NMR-spektret i DMSO-dg viste nærvær av ca. 0,12 mol 1-propanol.
Analyse beregnet for (C12H19N5S3 2-C4H4°4 • 0' 12C3H8°:
C: 43,68, H: 5,61, N: 17,74, S: 24,38 Funnet: C: 43,41, H: 5,53, N: 17,54, S: 24,24
Eksempel 6
3- amino- 4-{ 2 -[ ( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol
A. N-{ 2-[( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etyl) etan-diimidamidtrihydroklorid
En suspensjon av 6,1 g (15,8 mmmol) 3-amino-4-{2-[(5-piperi-dinomety1-3-tieny1)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge ovennevnte US-patentskrift 4.374.248) i 80 ml metanol ble behandlet med 10,5 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løs-ningen konsentrert og resten behandlet med 50 ml 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 5,86 g (83%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 201-214°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <c>i5H25N5S2*3HC1: C: 40'13' H: 6'29'
N: 15,60, S: 14,29 Funnet: C: 39,97, H: 6,47,
N: 15,28, S: 14,63
B. 3- amino- 4-{ 2-[( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etyl-amino) - 1 , 2, 5- tiadiazol
En blanding av 5,17 g (11,5 mmol) N-{2-[(5-piperidinometyl-3-tieny1)metyltio]etyl}etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 48 ml CH2C12 og 4,8 ml trietylamin ble behandlet med 4,57 g (11,5 mmol) N,N<1->tiobisftalimid (DMF-solvat) og om-rørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 90 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgS04), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 4,5 g av produktet. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i metanol ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 142-143°C.
Analyse beregnet for ci5H23<N>5S3•<C>6<H>13N03S:
C: 45,96, H: 6,61, N: 15,31, S: 23,38 Funnet: C: 45,61, H: 6,41, N: 15,46, S: 23,48
Eksempel 7
3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]- l, 2, 5-tiadiazol
A. 3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamino ]-1, 2, 5- tiadiazol- 1- oksyd
En løsning av 4,65 g (18,6 mmol) 3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt ifølge offentliggjort britisk patentsøknad 2.098.988) i 50 ml metanol ble omsatt med 2,74 g (18,6 mmol) 3-amino-4-metoksy-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge den i ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 beskrevne, generelle fremgangsmåte, hvorved det ble oppnådd en løsning som inneholdt 3-amino-4- [3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd. En renset prøve smeltet ved 145-147°C.
B. N- [ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propyl letandiimid-amidtrihydroklorid
En metanolisk løsning av det i trinn A fremstilte produkt ble tynnet til 100 ml, og det ble tilsatt 12,4 ml konsentrert HC1. Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert og løst i 80 ml vann samt ekstrahert to ganger med CI^C^. Det vandige sjikt ble konsentrert, behandlet med n-propanol og konsentrert under høyvakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum.
C. 3- amino- 4- [ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) pfopylamino ]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av det i trinn B fremstilte råprodukt i 80 ml Cr^Cl,,, som inneholdt 7,69 ml trietylamin, ble behandlet med 7,35 g (18,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 50 ml 4N NaOH, vann og mettet vandig NaCl-løsning, hvoretter den ble tørket (Na^C^), filtrert og inndampet under senket trykk til dannelse av råproduktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 100 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,63 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre
i aceton ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 125,5-131°C.
Analyse beregnet for C,,H~.N,0S C,H,-,N0-,S: 1 ^ 16 24 6 6 13 3
C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58, S; 12,15 Funnet: C: 50,02, H: 7,03, N: 16,54, S: 12,14
Eksempel 8
3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en olje ved å følge den i ovennevnte britiske patentsøknad 2.098.988 beskrevne generelle fremgangsmåte til fremstilling av 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin med unntagelse av at det der anvendte 2-klor-6-metylpyridin ble erstattet med 2-brom-4-metylpyridin.
Analyse beregnet for <C>14H23<N>3<0:> C: 67,44, H: 9,30, N: 16,85 Funnet: C: 67,54, H: 8,98, N: 16,55
B. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol- l- oksyd
En løsning av 6,5 g (26,0 mmol) av produktet i trinn A i 90 ml metanol ble omsatt med 3,84 g (26,0 mmol) 3-amino-4-met-oksy-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ved den i US-patentskrift 4.374.248 beskrevne generelle fremgangsmåte, hvorved det ble oppnådd 6,33 g av produktet. Omkrystallisasjon fra metanol-acetonitril ga tittelforbindelsen, smp. 154-158°C.
Analyse beregnet for C^H^NgOS: C: 52,73, H: 6,64, N: 23,06,
S: 8,80
Funnet: C: 52,72, H: 6,30, N: 23,32,
S: 8,74
C. N-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propyl] etandiimid-amidtrihydroklorid
5,0 g (13,7 mmol) av produktet fra trinn B ble løst i 80 ml metanol og behandlet med 9,1 ml konsentrert HC1. Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 4,5 timer ble løsningen inndampet til tørr tilstand under senket trykk til dannelse av tittelforbindelsen.
D. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av det i trinn C fremstilte produkt i 50 ml CH^ Cl^ og 5,7 ml trietylamin ble behandlet med 5,44 g (13,7 mmol) av DMF-solvatet av N,N'-tiobisftalimid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 40 ml 4N NaOH, vann og mettet vandig NaCl-løsning, hvoretter den ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under senket trykk til dannelse av råproduktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 96:4 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,44 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i aceton ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 124,5-126°C.
Analyse beregnet for C, ,H» .N_OS .C_H, ,NO-,S : lb Z<\ d olJ j
C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58, S: 12,15 Funnet: C: 50,47, H: 7,12, N: 18,33, S: 11,87
Eksempel 9
3- amino- 4-[ 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- pyridyl) metylfenoksy]- propylamino) - 1, 2, 5- tiadiazol
Den generelle fremgangsmåte i eksempel 8 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin ble erstattet med en ekvivalent mengde 3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)metylfenoksy]propylamin, hvorved det ble oppnådd 2,31 g av produktet. Omkrystallisasjon fra toluen ga tittelforbindelsen, smp. 99,5-104°C.
Analyse beregnet for C17H23N5OS: C: 59,10, H: 6,71, N: 20,27, S: 9,28
Funnet (korr. for 2,19%H30): C: 58,78, H: 6,71, N: 19,90,
S: 9,26
Eksempel 10
3- amino- 4- 2-| ( 5- dimetylaminometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltio|-etylamino - 1, 2, 5- tiadiazol
Den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-amino-4- 2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]etylamino -1,2,5-tiadiazol-l-oksid ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-amino-4- 2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etylamino -1,2,5-tiadiazol-l-oksid (fremstilt ifølge den i US-patentskrift 4.374.248 beskrevne generelle fremgangsmåte) og derved ble tittelforbindelsen fremstilt. Behandling av denne med 1 ekvivalent 2N HC1 ga hydrokloridsaltet av forbindelsen som et amorft fast stoff.
1H NMR (DMSO dg - D.,0) 6: 6,88 (s, 1H, tiofen H) , 4,39 (s, 2H, N-CH2-C), 4,00 (s, C-CH2-S + DOH), 3,49 (t, 2H, S-CH2-CH2~N), 2,76 (s + t, 8H, N(CH3)2<+> S-CH2-CH2-N), 2,55 (m, DMSO), 2,19 (s, 3H, tiofen CH_3) .

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
    hvor R er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller
    hvor p er 1 eller 2,
    m er 0, 1 eller 2,
    n er et helt tall 2-5,
    Z er oksygen eller svovel, og
    A er 5 6 7 hvor R er hydrogen eller C,-C.-alkyl og R og R hver for seg 6 7 uavhengig av hverandre er C^-Cg-alkyl, eller R og R er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav, karakterisert ved at et tilsvarende substituert etandiimidamid med formelen
    hvor A, m, Z, n og R^" har de ovenfor anførte betydninger, om-settes med N,N'-tiobisftalimid i et ikke reaktivt organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 10° til 50°C.
NO840929A 1983-03-16 1984-03-12 Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. NO158136C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/475,985 US4440933A (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840929L NO840929L (no) 1984-09-17
NO158136B true NO158136B (no) 1988-04-11
NO158136C NO158136C (no) 1988-07-20

Family

ID=23890020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840929A NO158136C (no) 1983-03-16 1984-03-12 Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4440933A (no)
KR (1) KR860002036B1 (no)
CA (1) CA1207763A (no)
CS (1) CS241072B2 (no)
DD (1) DD218364A5 (no)
DK (1) DK155984A (no)
ES (1) ES8602721A1 (no)
FI (1) FI79848C (no)
GR (1) GR81826B (no)
HU (1) HU198925B (no)
IE (1) IE57306B1 (no)
LU (1) LU85254A1 (no)
NO (1) NO158136C (no)
YU (1) YU45597B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588826A (en) * 1982-03-29 1986-05-13 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4600779A (en) * 1982-03-29 1986-07-15 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4595758A (en) * 1982-03-29 1986-06-17 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI76795C (fi) * 1979-09-04 1988-12-12 Bristol Myers Co Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4380638A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4380639A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE57306B1 (en) 1992-07-15
NO158136C (no) 1988-07-20
DD218364A5 (de) 1985-02-06
FI841009A (fi) 1984-09-17
YU45597B (sh) 1992-07-20
YU46984A (en) 1986-10-31
FI79848C (fi) 1990-03-12
IE840651L (en) 1984-09-16
CA1207763A (en) 1986-07-15
NO840929L (no) 1984-09-17
DK155984D0 (da) 1984-03-14
LU85254A1 (de) 1984-11-14
KR860002036B1 (ko) 1986-11-17
CS185984A2 (en) 1985-06-13
KR840008005A (ko) 1984-12-12
FI79848B (fi) 1989-11-30
ES530590A0 (es) 1985-12-01
DK155984A (da) 1984-09-17
ES8602721A1 (es) 1985-12-01
CS241072B2 (en) 1986-03-13
HU198925B (en) 1989-12-28
FI841009A0 (fi) 1984-03-13
GR81826B (no) 1984-12-12
US4440933A (en) 1984-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO158136B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater.
KR20070092297A (ko) Ｋｖ4 이온 채널 활성을 갖는 화합물
KR19990045727A (ko) 선택적 β３ 아드레날린 효능제
CS272783B2 (en) Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production
US4522943A (en) Chemical compounds
US4526973A (en) Chemical compounds
DK166677B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoler
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
DE69005833T2 (de) Entzündungshemmende 1-Heteroaryloxindole-3-Carboxamide.
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
NO152171B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolinderivater
CS212311B2 (cs) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů