NO158136B - Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158136B NO158136B NO840929A NO840929A NO158136B NO 158136 B NO158136 B NO 158136B NO 840929 A NO840929 A NO 840929A NO 840929 A NO840929 A NO 840929A NO 158136 B NO158136 B NO 158136B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiadiazole
- formula
- amino
- mmol
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1SN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide Chemical class NC(=N)C(N)=N RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CC1=CC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CS1 GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJISWUHWDYNKFX-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 ZJISWUHWDYNKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZKWXDQZIXBDGQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(CSCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 FZKWXDQZIXBDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC(CN2CCCCC2)=CC=1OCCCNC1=NSN=C1NCC1=CC=CC=C1 MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1N OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIWSFHMGJRJKJR-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound NC=1C=NSN=1 XIWSFHMGJRJKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=N1 YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=N1 ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQFZXMZMHODLD-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazolidine Chemical compound C1CNSN1 SOQFZXMZMHODLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHYTDNFZOCORJ-UHFFFAOYSA-N 1-N'-methyl-2-N'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CNC(C(NCCCOC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=N)=N YSHYTDNFZOCORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJHNGFEVKBQCA-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 XFJHNGFEVKBQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCC(N)=N SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-n'-benzyl-1-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN=C(N)C(N)=NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHFWNYETNRKCY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CC=CCC2)=C1 KZHFWNYETNRKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIOIUXJZQHHST-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(CSCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 BAIOIUXJZQHHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGKQXOGRKFRGS-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 FIGKQXOGRKFRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-1-oxo-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCCBFCPKIIWKR-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 DGCCBFCPKIIWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- RSMPILKUYOCFMR-UHFFFAOYSA-N ethane propane-1,3-diamine Chemical group CC.NCCCN RSMPILKUYOCFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller
hvor p er 1 eller 2,
m er 0, 1 eller 2,
n er et helt tall 2-5,
Z er oksygen eller svovel, og
A er
5 6 7
hvor R er hydrogen eller C,-C.-alkyl og R og R hver for seg uavhengig av hverandre er C-^-Cg-alkyl, eller R 6 og R 7 er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
Forbindelsene er histamin-I^-antagonister.
US-patentskrift 4.374.248 vedrører 3,4-disubstituert-l,2,5-tiadiazol-l-oksyder og -1,1-dioksyder med formelen
og fremgangsmåter til fremstilling av disse, hvor A, m, Z, n og R<*> likner de tilsvarende substituenter i forbindelsene med formelen (I) ovenfor. Forbindelsene ifølge patentskriftet er imidlertid 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2), og forbindelsene med formelen (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ikke fremstilles ved noen av de i patentskriftet beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser.
Europeisk patentsøknad 40.696, offentliggjort 2. desember 1981, vedrører blant annet 3,4-disubstituert-l,2,5-tiadiazol-1-oksyder og -1,1-dioksyder med formelen og fremgangsmåter til fremstilling av disse, hvor R, @ , n, X, m, R 1 og R 2 likner de tilsvarende substituenter i forbindelsene med formelen (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge nevnte søknad er imidlertid 1-oksyder eller 1,1-dioksyder (p er 1 eller 2) og forbindelsene med formelen (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan ikke fremstilles ved noen av de i patent-søknaden beskrevne fremgangsmåter til fremstilling av de kjente forbindelser.
I Tetrahedron Letters, nr. 15, 1972, p. 1481-84 beskrives anvendelse av N,N'-tiobisftalimid (i det etterfølgende betegnet N,N'-TBP) til ringslutning av sekundære etan- og 1,3-propandi-aminer med det tilsvarende 1,2,5-tiadiazolidin eller 1,2,6-per-hydrotiadiazin på følgende måte:
hvor n = 2 og R = metyl eller n = 3 og R = etyl.
I J. Organic Chem., Vol. 32, 1967, p. 2823-29 beskrives fremstillingen av enkle 3-substituerte eller 3,4-disubstituerte 1,2,5-tiadiazoler ved ringslutning av forskjellige acykliske forbindelser med svovelmonoklorid eller svoveldiklorid, inklu-sivt fremstilling av 3-amino-l,2,5-tiadiazol ved omsetning av a-aminoacetamidindihydrobromid med svovelmonoklorid:
I The Canadian Journal of Chemistry, Vol. 44, 1966, p. 2111-2113 beskrives fremstilling av N,N'-TBP via følgende reaksjon : I The Journal of the American Chemical Society, Vol. 100, 1978, p. 1222-28 beskrives fremstilling av forbindelser med formelen R-S-R, hvor R er
Forbindelsene fremstilles ved omsetning av svovelmonoklorid eller svoveldiklorid med et trimetylsilylderivat av den passende heterocykliske nitrogenring.
I Liebigs Ann. Chem., 1982, p. 121-136 beskrives fremstilling av N,N'-tiobis(5,5-dimetylhydantoin) med formelen
ved omsetning av 5,5-dimetylhydantoin med svoveldiklorid.
I ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 og ovennevnte offent-liggjorte europeiske patentsøknad 40.696 omfatter de til fremstilling av kjente forbindelser beskrevne fremgangsmåter anvendelse (som utgangsmateriale eller mellomprodukt) av et 1,2,5-tiadiazol-l-oksyd eller -1,1-dioksyd, som enten har aminogrupper eller egnete fraspaltbare grupper i 3- og 4-stillihgene. De ønskete substituenter i 3- og 4-stillingene oppnås deretter ved substitusjon på aminogruppene eller erstatning av de fraspaltbare grupper. Det er gjort omfattende forsøk på å fremstille forbindelsene med formelen (I) ved hjelp av liknende fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av 1,2,5-tiadiazol, som har aminogrupper eller egnete fraspaltbare grupper i 3- og 4-stillingene, som ut-gangsmaterialer eller mellomprodukter. Selv om det ble gjennom-prøvet mange forskjellige variasjoner under varierende reaksjons-betingelser kunne forbindelsene med formelen (I) ikke fremstilles ad denne vei.
I US-patentsøknad 363.207 beskrives forbindelsene med formelen (I) og en fremgangsmåte til fremstilling av disse, hvor fremgangsmåten omfatter ringslutning av det tilsvarende substituerte etandiimidamid med formelen
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kjenne-tegnes ved at et tilsvarende substituert etandiimidamid med formelen
hvor A, m, Z, n og R^" har de ovenfor anførte betydninger, om-settes med N,N'-tiobisftalimid i et ikke reaktivt organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 10° til 50°C.
I forbindelsene med formelen (I) er R fortrinnsvis hydrogen eller (lavere)alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl og mest foretrukket hydrogen. Substituenten A er fortrinnsvis den ovenfor viste substituerte fenyldel, substituerte furyl-del eller substituerte tienyldel og mest foretrukket den substituerte fenyldel. Substituenten Z er fortrinnsvis svovel eller oksygen, og Z er fortrinnsvis oksygen når Z er den substituerte fenyldel. Det foretrekkes at m er 0 eller 1 og n er 2 eller 3, og at m er 0 og n er 3 nå• r A er den substituerte fenyldel. R 5 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl og mest foretrukket hydrogen. R og R^ er fortrinnsvis (Cx ,-Co,)alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidin eller piperidin.
Ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) med N,N'-tiobisftalimid er reaksjonsforholdet ikke kritisk. Det foretrekkes å anvende minst én ekvimolar mengde tiobisftalimidet, men et overskudd kan anvendes. Det er mest foretrukket å utføre reaksjonen med ca. en ekvimolar mengde av forbindelsene. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Ved lavere temperaturer er reaksjonen langsom, mens fremstillingen av biprodukter økes ved høyere temperaturer. Den foretrukne reaksjonstemperatur ligger i intervallet fra 10°C til 50°C, men det er mest bekvemt å utføre reaksjonen ved omgivelsestemperatur. Reaksjonstiden er ikke kritisk og avhenger av reaksjonstemperaturen. Vanligvis benyttes det en reaksjonstid på fra 20 minutter til 3 timer. Ved omgivelsestemperatur er en reaksjonstid på ca. 1 time passende og er vanligvis tilstrekkelig til å avslutte reaksjonen. Ftalimidet som utfelles fra reaksjonsblandingen kan ekstraheres med en sterk base (f.eks. 10-20 prosentig vandig KOH), og det organiske løsningsmiddelssjikt tørkes, filtreres og konsentreres for opp-nåelse av råforbindelsen med formelen (I).
Omsetningen utføres i et ikke reaktivt, organisk løsnings-middel, såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, diglym, benzen, toluen, xylen eller liknende.
Forbindelsene med formelen (II), som anvendes som utgangs-materialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, isoleres og oppbevares vanligvis som et syreaddisjonssalt, f.eks. et tri-hydroklorid. Selv om syreaddisjonssaltet separat kan omdannes til den frie base før reaksjonen med tiobisftalimidet, er dette ikke nødvendig eller ønskelig. Omdanningen utføres fortrinnsvis in situ ved enkel tilsetning av en passende mengde av en organisk base til en løsning av forbindelsen med formelen (II) før omsetning med forbindelsen med N,N<*->tiobisftalimid. Således bør det f.eks. når det anvendes 1 mol av en forbindelse med formelen (II) som trihydrokloridet, tilsettes 3 mol av en egnet organisk base. Egnete organiske baser omfatter tertiære aminer som trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, 1,4-diazabicyklo-12.2. 2]oktan ("DABCO"), 1,8-diazabicyklo[5.4.Ojundek-7-en ("DBU"), l,5-diazabicyklot4.3.Olnon-5-en ("DBN") og liknende.
N,N<1->tiobisftalimid har formelen
Mellomproduktene med formelen (II), som anvendes til fremstilling av forbindelsene med formelen (I), kan selv fremstilles ifølge forskjellige fremgangsmåter. Ifølge én fremgangsmåte be-handles det tilsvarende 3-(amino- eller substituert amino-)-4-(substituert amino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd med formelen (III) med en sterk mineralsyre (fortrinnsvis HC1) til fremstilling av forbindelsen med formelen (II):
Reaksjonen kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel og gjennomføres fortrinnsvis i metanol. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Reaksjonen gjennomføres mest hensiktsmessig ved romtemperatur. Forbindelsene med formelen (III) er kjente eller kan lettvint fremstilles ifølge de i ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 beskrevne fremgangsmåter.
Ved en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formelen (II) fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna:
Omsetningen kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel og gjennomføres fortrinnsvis i metanol. Utgangsmaterialene med formelen (IV) er kjente eller kan lettvint fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ifølge de i ovennevnte US-patentskrift 4.3 74.24 8 beskrevne fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle tautomere former, diastereoisomere former samt optisk aktive iso-merer av forbindelsene med formelen (I) samt blandinger derav. Betegnelsen "ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter" betyr syreaddisjonssalter dannet med syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, propionsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, levulinsyre, benzoesyre, ravsyre og liknende.
Til terapeutisk bruk vil de farmakologisk aktive forbindelser med formelen (I) vanligvis bli administrert som et farmasøytisk preparat som inneholder som en eller den essentielle aktive bestanddel i det minste én sådan forbindelse i dens base-form eller i form av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Histamin-H2-reseptor-antagonister har vist seg å være effektive inhibitorer av magesyresekresjon i dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., Vol 3, 1975, p. 86. Klinisk undersøkelse av histamin-r^-reseptor-antagonisten cimetidin har vist at den er et effektivt terapeutisk middel i be-handlingen av sykelig peptisk ulkus, Gray et al., Lancet, Vol 1, 1977, p. 8001. Noen av de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er blitt sammenliknet med cimetidin i forskjellige tester og har vist seg å være kraftigere enn cimetidin både som en histamin-r^-reseptor-antagonisk i isolerte høyre-atrier fra marsvin og som en inhibitor av magesyre-sekres jon i rotter og hunder.
Bestemmelse av antimagesyresekresjonsaktivitet i "Gastric Fistula Rat"
Long Evans hanrotter som veier 240-260 g på kanyleimplanta-sjonspunktet anvendes. Utformingen og implantasjonen av den rust-frie stålkanyle i den fremre vegg av for-magen foretas stort sett som beskrevet av Pare et al., Laboratory Animal Science, Vol 27, 1977, p. 244. Fistel-komponentene utformes, og den operative pro-sess utføres nøyaktig slik som beskrevet i ovennevnte referanse. Postoperativt anbringes dyrene individuelt i bur med fast bunn og sagmugg og får adgang til for og vann etter ønske i hele rekon-valesenstidsrommet. Dyr anvendes ikke til testformål før minst 15 døgn etter operasjonen.
Dyrene holdes fastende med adgang til vann etter ønske i 20 timer før testingen skal begynne. Umiddelbart før oppsamling åpnes kanylen, og magen vaskes milt med 3 0-40 ml varmt saltvann eller destillert vann for å fjerne eventuelt resterende innhold. Kateteret skrues deretter i kanylen istedenfor lukkeskruen, og rotten anbringes i et klart, rektangulært plastbur med 40 cm lengde, 15 cm. bredde og 13 cm høyde. Bunnen av buret har en sliss med ca. 1,5 cm bredde og 25 cm lengde, som løper ned mot midten for å oppta det derigjennom hengende kateter. På denne måte be-grenses ikke rotten, og den kan bevege seg fritt omkring i buret under oppsamlingsperioder. Den øvrige del av testen utføres slik som beskrevet av Ridley et al. i Research Comm. Chem. Path. Pharm., Vol 17, 1977, p. 365.
De i den første time etter vasking av magen oppsamlete magesekresjoner kasseres, idet de kan være forurenset. For oral vurdering fjernes deretter kateteret fra kanylen og erstattes med lukkeskruen. 2 ml/kg vann administreres oralt via mageintubasjon, og dyret føres tilbake til buret i 45 minutter. Etter dette tidsrom fjernes lukkeskruen og erstattes med et kateter hvortil det er festet en liten plastampulle for oppsamling av magesek-res jonene. En to timers prøve oppsamles (dette representerer kontrollsekresjonen), kateteret fjernes og erstattes med lukkeskruen. Forbindelsen som skal testes administreres nå oralt i et volum på 2 ml/kg ved hjelp av mageintubasjon. 45 minutter senere fjernes lukkeskruen igjen, erstattes av kateteret festet til en liten plastampulle, og en ytterligere to timers prøve oppsamles. Sekresjonene i den andre prøve sammenliknes med dem fra kontrollprøven for å bestemme virkningene av testforbindelsen.
Når testforbindelser skal vurderes parenteralt, injiseres dyret intraperitonealt eller subkutant med testforbindelsesløs-ningen i et volum på 2 ml/kg umiddelbart etter kassering av den første 60 minutters oppsamling. En to timers prøve oppsamles (kontrollsekresjon), og dyrene injiseres enten intraperitonealt eller subkutant med testforbinelsen i et volum på 2 ml/kg. En ytterligere 2 timers prøve oppsamles, og dens sekresjoner sammenliknes med dem for kontrollperioden for bestemmelse av forbin-delsenes virkninger.
Prøvene sentrifugeres og anbringes i et gradert sentrifuge-rør for volumbestemmelse. Titrerbar surhet måles ved å titrere en 1 ml prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse av en autobyrette og et elektrometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreavgivelse beregnes i mikroekvivalenter ved å multipli-sere volumet i milliliter med syrekonsentrasjonen i milliekvi-valenter pr. liter.
Resultatene uttrykkes som prosentvis inhibering i forhold til kontrollavlesninger. Dosereaksjonskurver konstrueres, og EDj-Q-verdier beregnes ved regress jonsanalyse. Minst tre rotter anvendes på hvert dosenivå, og et minimum av tre dosenivåer benyttes for bestemmelse av en dosereaksjonskurve.
Histamin- H^- reseptor- antagonisme med isolert marsvinatrierprøve
Histamin bevirker konsentrasjonsavhengige økninger i den kontraktile hastighet hos isolerte, spontant bankende høyre marsvinatrier. Black et al., Nature, Vol 236, 1972, p. 385 beskrev de i denne virkning av histamin involverte reseptorer som histamin-H2-reseptorer, idet de beskrev egenskapene av burimamid, en konkurrerende antagonist til disse reseptorer. Senere under-søkelser av Hughes og Coret, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., Vol 148, 1975, p. 127 og Verma og McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol 200, 1977, p. 352 understøtter Black og medarbeiders kon-klusjon at den positive kronotrope virkning av histamin i isolerte høyre atrier fra marsvin formidles via histamin-I^-reseptorer. Black et al., Agents and Actions, Vol 3, 1973, p. 133
og Brimblecombe et al., Fed. Proe, Vol 35, 1976, p. 1931 har benyttet isolerte, høyre atrier fra marsvin som et middel til å sammenlikne aktivitetene til histamin-I^-reseptor-antagonis-ter. De foreliggende sammenliknende studier ble utført under anvendelse av en modifikasjon av den av Reinhardt et al., Agents and Actions, Vol 4, 1974, p. 217 beskrevne fremgangsmåte.
Hanmarsvin av Hartleystammen (350-450 g) ble drept med
et slag i hodet. Hjertet ble skåret ut og anbrakt i en Petri-skål med oksygenert (95% 02, 5% CO,,) modifisert Krebs-løsning (g/l: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04.7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO^ 2,1 og dekstrose 2,09). Det spontant bankende høyre atrium ble dissekert fritt for annet vev, og en silketråd (4-0) ble festet til hver ende. Atriet ble suspendert i et 20 ml muskel-kammer som inneholdt oksygenert modifisert Krebs-løsning som ble holdt på 32°C. Atriale kontraksjoner ble registrert isometrisk ved hjelp av en Grass FT 0,03 kraft-forskyvningstransduktor, og registreringer av sammentrekningskraft og -hastighet ble fore-tatt med en Beckman RP Dynograf.
En hvilepåkjenning på 1 g ble anbrakt på atriet, og det fikk innta likevektstilstand i 1 time. Ved avslutningen av like-vektstidsrommet ble en submaksimal konsentrasjon av histamin-dihydroklorid (3 x 10 M) tilsatt til badet og utvasket for å preparere vevet. Histamin ble deretter tilsatt til badet på en kumulativ måte under anvendelse av en 1/2 log 10 intervaller for å oppnå en endelig badkonsentrasjon på fra 1 x 10 ' til 3 x 10 ^ mol. Den av histamin forårsakete økning av atriehastighet fikk utjevne seg før neste suksessive konsentrasjon ble tilsatt. Den maksimale reaksjon forekom alltid ved konsentrasjonen 3 x 10 5M. Histaminet ble utvasket atskillige ganger, og atriet fikk vende tilbake til kontrollhastigheten. Deretter ble testforbindelsen tilsatt i passende molare konsentrasjoner, og etter 30 minutters inkubasjon ble histamindosereaksjonen gjentatt under tilsetning av høyere konsentrasjoner etter behov.
Dissosiasjonskonstantene (K_.) ble avledet av Schild-plot-tinger ved hjelp av metoden ifølge O. Arunlakshana og H.O. Schild (Br. J. Pharmacol., Vol 14, 1959, p. 48) under anvendelse av minst tre dosenivåer. Parallelle skifter i dosereaksjonskurver ble oppnådd uten å senke den maksimale reaksjon ved de anvendte antagonistkonsentrasjoner, og resultatene er vist i tabell 2.
Preparasjon nr. 1
N, N'- tiobisftalimid
En avkjølt (0°C) løsning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml dimetylformamid (DMF) ble behandlet dråpevis med 5,15 g (0,05 mol) svoveldiklorid. Etter tilsetningen fikk blandingens temperatur øke til 20°C under omrøring av blandingen i 4 timer. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket, hvorved det ble oppnådd 12,5 g av tittelforbindelsen som et DMF-solvat, smp. 301-315°C. Både IR- og NMR-spektrene stemte overens med-strukturen.
Analyse beregnet for C^HgN^S. C^NO: C: 57 , 42, H: 3,80,
N: 10,57, S: 8,07, Funnet: C: 57,50, H: 3,80,
N: 10,29, S: 8,57.
DMF-solvatet kan fjernes ved omkrystallisasjon av det ovennevnte materiale fra kloroform. Smeltepunktet for det DMF-frie produkt var 320-325°C. NMR-spektret viste at dimetylform-amidet var blitt fjernet.
Analyse beregnet for C^HgN^S: C: 59,25, H: 2,49, N: 8,64,
S: 9,89,
Funnet: C: 59,21, H: 2,21, N: 8,91,
S: 10,14.
Eksempel 1
3- metylamino- 4- f 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino1— 1, 2, 5 — tiadiazol
A. N- metyl- N'-[ 3-( 3- piperidinomety1fenoksy) propyl]- etandiimid-amidtrihydroklorid
En suspensjon av 4,13 g (10,9 mmol) 3-metylamino-4-[3-(3-piperidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 100 ml metanol ble behandlet med 7,2 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 4,35 g (90,4%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra vandig isopropylalkohol for å oppnå tittelforbindelsen, smp. 207-225°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>18H29<N>5<0>•3HC1: C: 49'03' H: 7,33, N: 15,89, Funnet (korr. for 0,94% H20): C: 49,37, H: 7,55, N: 15,71
B. 3- metylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 3,74 g (8,47 mmol) N-metyl-N'-[ 3-(3-piperi-dinometylf enoksy )propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 34 ml CH2C12 og 3,5 ml trietylamin ble behandlet med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 30 ml 10 prosentig KOH, tør-ket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert til opp-nåelse av 3,6 g av produktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,9 g (62%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HC1 i 1-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 163,5-164,5°C.
Analyse beregnet for C18H27<N>5<O>S.HC1: C: 54,32, H: 7,04,
N: 17,60, S: 8,06, Cl: 8,91 Funnet: C: 54,35, H: 7,07,
N: 17,64, S: 8,36, Cl: 8,86
Eksempel 2
3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. N- benzyl- N'-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propyl] etandiimid-amidtr ihydroklor id
En suspensjon av 5,14 g (11,3 mmol) 3-benzylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 100 ml metanol ble behandlet med 7,55 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med aceton, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 5,16 (88%) av tittelforbindelsen, smp. 187-205°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>24<H>33<N>5<0>.3HC1: C: 55,75, H: 7,03,
N: 13,55, Cl: 20,57
Funnet: C: 54,88, H: 6,75,
N: 13,33, Cl: 20,20
B. 3- benzylamino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 4,73 g (9,16 mmol) N-benzyl-N'-[3-(3-piperi-dinometylf enoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 45 ml CH2C12 og 3,8 ml trietylamin ble behandlet med 3,64 g (9,16 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 44 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert. Resten ble kromatografert ved flash-kromatografi på' 110 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,1 g (77%) av tittelforbindelsen. Behandling av produktet med en ekvivalent mengde vandig HC1 i 2-propanol ga hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 138-141°C.
Analyse beregnet for <C>24H31N5OS.HC1: C: 60,80, H: 6,80, N: 14,77,
S: 6,76, Cl: 7,48
Funnet: C: 60,53, H: 6,64, N: 14,99,
S: 6,91, Cl: 7,47
Eksempel 3
3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5- tiadiazol
A. N-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propyl] etandiimidamidtri-hydroklorid
En suspensjon av 17,1 g (47,0 mmol) 3-amino-4-[3-(3-piperidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 450 ml metanol ble behandlet med 38 ml konsentrert HC1. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga fargeløse krystaller. Disse ble suspendert i 200 ml absolutt etanol, filtrert og tørket under vakuum, hvorved det ble dannet 16,6 g (82,6%) av tittelforbindelsen, smp. 205-222°C under dekomponering. Omkrystallisasjon fra 50% metanol-etylacetat ga en analytisk prøve, smp. 206-216°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <C>17H27<N>5<0.>3HC1: C: 47,84, H: 7,08, N: 16,41 Funnet: C: 47,56, H: 7,18, N: 16,75
B. 3- amino- 4-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
En blanding av 27,3 g (64,0 mmol) N-[3-(3-piperidino-metylf enoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 250 ml CH2C12 og 26,6 ml (192,0 mmol) trietylamin ble behandlet porsjonsvis med 25,4 g (64,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 120 ml 20 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert, og deretter opptatt i 150 ml toluen og konsentrert igjen. Produktet ble opptatt i 250 ml 1-propanol og 10,7 ml 6N HC1, behandlet med avfargende karbon og filtrert gjennom "Celite". Denne løsning ble konsentrert til et volum på 100 ml, tynnet med 17 5 ml tørr 1-propanol og oppbevart ved 0°C til dannelse av 20,2 g (82,1%) krystallinsk hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 137-138°C.
Analyse beregnet for C17<H>25<N>5<0>S.HC1: C: 53,18, H: 6,83,
N: 18,24, S: 8,35
Funnet: C: 52,78, H: 6,74,
N: 18,52, S: 8,66
Eksempel 4
3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinomety1fenoksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. N-[ 3-( 3- pyrroiidinomety1fenoksy) propyl] etandiimidamid-trihydroklorid
En suspensjon av 13,4 g (38,3 mmol) 3-amino-4-[3-(3-pyr-rolidinomety1fenoksy)propylamino]-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.374.248) i 350 ml metanol ble behandlet med 25,5 ml konsentrert HC1. Den resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Konsentrering av løsningen etterfulgt av azeotrop fjerning av vann med absolutt etanol ga produktet. Den krystallinske rest ble behandlet med 150 ml absolutt etanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 10,8 g av tittelforbindelsen, smp. 195-203°C under dekomponering.
Analyse beregnet for C16H25N5°-3HC1: C: 46'55' H: 6'84/ N: 16,97 Funnet: C: 46,55, H: 6,93, N: 16,93
B. 3- amino- 4-[ 3-( 3- pyrrolidinometylfenoksy) propylamino]- 1, 2 , 5 tiadiazol
En blanding av 22,0 g (53,0 mmol) N-[3-(3-pyrrolidinomety1-fenoksy)propyl]etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i eksempel 4, trinn A), 200 ml CH2C12 og 22 ml trietylamin ble behandlet med 21,2 g (53,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (BMF-solvat). Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 100 ml 20 prosentig KOH, tørket (MgS04), filtrert, tynnet med 100 ml toluen og konsentrert. Produktet ble behandlet med 1 ekvivalent vandig HC1 i 1-propanol, hvorved det ble oppnådd 13,2 g (67%) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 135-137°C.
Analyse beregnet for C16H23<N>5OS.HC1: C: 51,95, H: 6,54,
N: 18,93, S: 8,67
Funnet: C: 51,92, H: 6,55,
N: 19,30, S: 9,06
Eksempel 5
3- amino- 4-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 3- tienyl) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol
A. N-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 3- tienyl) metyltio] ety1} etan-diimidamidtrihydroklorid
7,8 g (22,6 mmol) av en suspensjon av 3-amino-4-{2-[(5-dimetylaminomety1-3-tienyl)metyltio]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge ovennevnte US-patentskrift 4.374.248) i 150 ml metanol ble behandlet med 15,0 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsningen konsentrert og resten behandlet med 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 7,38 g (80%)
av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 190-205°C under dekomponering .
Analyse beregnet for <c>i2H21N5<S>2"<3>HC1: C: 35'25' H: 5'92' N: l7,13 Funnet: C: 35,03, H: 5,93, N: 17,39
B. 3- amino- 4-{ 2-[( 5- dimetylaminomety1- 3- tienyl) metyltio]-etylamino}- 1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av 6,13 g (15,0 mmol) N-{2-[(5-dimetylamino-mety1-3-tienyl)metyltio] etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 60 ml CH2C12 og 6,3 ml trietylamin ble behandlet med 5,96 g (15,0 mmol) N,N<1->tiobisftalimid (DMF-solvat) og omrørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 100 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgSO^), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 5,1 g av produktet. Behandling av produktet med 0,5 molekvivalent fumarsyre i 1-propanol ga fumarsyre-saltet av forbindelsen, smp. 141-143°C. NMR-spektret i DMSO-dg viste nærvær av ca. 0,12 mol 1-propanol.
Analyse beregnet for (C12H19N5S3 2-C4H4°4 • 0' 12C3H8°:
C: 43,68, H: 5,61, N: 17,74, S: 24,38 Funnet: C: 43,41, H: 5,53, N: 17,54, S: 24,24
Eksempel 6
3- amino- 4-{ 2 -[ ( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etylamino)-1, 2, 5- tiadiazol
A. N-{ 2-[( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etyl) etan-diimidamidtrihydroklorid
En suspensjon av 6,1 g (15,8 mmmol) 3-amino-4-{2-[(5-piperi-dinomety1-3-tieny1)metyltio]etylamino)-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge ovennevnte US-patentskrift 4.374.248) i 80 ml metanol ble behandlet med 10,5 ml konsentrert HC1. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løs-ningen konsentrert og resten behandlet med 50 ml 1-propanol, filtrert og tørket, hvorved det ble oppnådd 5,86 g (83%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra metanol-aceton til dannelse av tittelforbindelsen, smp. 201-214°C under dekomponering.
Analyse beregnet for <c>i5H25N5S2*3HC1: C: 40'13' H: 6'29'
N: 15,60, S: 14,29 Funnet: C: 39,97, H: 6,47,
N: 15,28, S: 14,63
B. 3- amino- 4-{ 2-[( 5- piperidinomety1- 3- tieny1) metyltio] etyl-amino) - 1 , 2, 5- tiadiazol
En blanding av 5,17 g (11,5 mmol) N-{2-[(5-piperidinometyl-3-tieny1)metyltio]etyl}etandiimidamidtrihydroklorid (fremstilt i trinn A), 48 ml CH2C12 og 4,8 ml trietylamin ble behandlet med 4,57 g (11,5 mmol) N,N<1->tiobisftalimid (DMF-solvat) og om-rørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 90 ml 10 prosentig KOH, tørket (MgS04), filtrert, tynnet med toluen og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 4,5 g av produktet. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i metanol ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 142-143°C.
Analyse beregnet for ci5H23<N>5S3•<C>6<H>13N03S:
C: 45,96, H: 6,61, N: 15,31, S: 23,38 Funnet: C: 45,61, H: 6,41, N: 15,46, S: 23,48
Eksempel 7
3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]- l, 2, 5-tiadiazol
A. 3- amino- 4-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamino ]-1, 2, 5- tiadiazol- 1- oksyd
En løsning av 4,65 g (18,6 mmol) 3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt ifølge offentliggjort britisk patentsøknad 2.098.988) i 50 ml metanol ble omsatt med 2,74 g (18,6 mmol) 3-amino-4-metoksy-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd ifølge den i ovennevnte US-patentskrift 4.374.248 beskrevne, generelle fremgangsmåte, hvorved det ble oppnådd en løsning som inneholdt 3-amino-4- [3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)propylamino]-l,2,5-tiadiazol-l-oksyd. En renset prøve smeltet ved 145-147°C.
B. N- [ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propyl letandiimid-amidtrihydroklorid
En metanolisk løsning av det i trinn A fremstilte produkt ble tynnet til 100 ml, og det ble tilsatt 12,4 ml konsentrert HC1. Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert og løst i 80 ml vann samt ekstrahert to ganger med CI^C^. Det vandige sjikt ble konsentrert, behandlet med n-propanol og konsentrert under høyvakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum.
C. 3- amino- 4- [ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) pfopylamino ]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av det i trinn B fremstilte råprodukt i 80 ml Cr^Cl,,, som inneholdt 7,69 ml trietylamin, ble behandlet med 7,35 g (18,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 50 ml 4N NaOH, vann og mettet vandig NaCl-løsning, hvoretter den ble tørket (Na^C^), filtrert og inndampet under senket trykk til dannelse av råproduktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 100 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 95:5 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,63 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre
i aceton ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 125,5-131°C.
Analyse beregnet for C,,H~.N,0S C,H,-,N0-,S: 1 ^ 16 24 6 6 13 3
C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58, S; 12,15 Funnet: C: 50,02, H: 7,03, N: 16,54, S: 12,14
Eksempel 8
3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]- 1, 2, 5-tiadiazol
A. 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en olje ved å følge den i ovennevnte britiske patentsøknad 2.098.988 beskrevne generelle fremgangsmåte til fremstilling av 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin med unntagelse av at det der anvendte 2-klor-6-metylpyridin ble erstattet med 2-brom-4-metylpyridin.
Analyse beregnet for <C>14H23<N>3<0:> C: 67,44, H: 9,30, N: 16,85 Funnet: C: 67,54, H: 8,98, N: 16,55
B. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol- l- oksyd
En løsning av 6,5 g (26,0 mmol) av produktet i trinn A i 90 ml metanol ble omsatt med 3,84 g (26,0 mmol) 3-amino-4-met-oksy-1,2,5-tiadiazol-l-oksyd ved den i US-patentskrift 4.374.248 beskrevne generelle fremgangsmåte, hvorved det ble oppnådd 6,33 g av produktet. Omkrystallisasjon fra metanol-acetonitril ga tittelforbindelsen, smp. 154-158°C.
Analyse beregnet for C^H^NgOS: C: 52,73, H: 6,64, N: 23,06,
S: 8,80
Funnet: C: 52,72, H: 6,30, N: 23,32,
S: 8,74
C. N-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propyl] etandiimid-amidtrihydroklorid
5,0 g (13,7 mmol) av produktet fra trinn B ble løst i 80 ml metanol og behandlet med 9,1 ml konsentrert HC1. Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 4,5 timer ble løsningen inndampet til tørr tilstand under senket trykk til dannelse av tittelforbindelsen.
D. 3- amino- 4-[ 3-( 4- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino]-1, 2, 5- tiadiazol
En blanding av det i trinn C fremstilte produkt i 50 ml CH^ Cl^ og 5,7 ml trietylamin ble behandlet med 5,44 g (13,7 mmol) av DMF-solvatet av N,N'-tiobisftalimid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time ble blandingen vasket med 40 ml 4N NaOH, vann og mettet vandig NaCl-løsning, hvoretter den ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet under senket trykk til dannelse av råproduktet. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på 90 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av etylacetat:metanol = 96:4 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,44 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje. Behandling av produktet med 1 ekvivalent cykloheksylsulfamsyre i aceton ga cykloheksylsulfamsaltet av tittelforbindelsen, smp. 124,5-126°C.
Analyse beregnet for C, ,H» .N_OS .C_H, ,NO-,S : lb Z<\ d olJ j
C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58, S: 12,15 Funnet: C: 50,47, H: 7,12, N: 18,33, S: 11,87
Eksempel 9
3- amino- 4-[ 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- pyridyl) metylfenoksy]- propylamino) - 1, 2, 5- tiadiazol
Den generelle fremgangsmåte i eksempel 8 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin ble erstattet med en ekvivalent mengde 3-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)metylfenoksy]propylamin, hvorved det ble oppnådd 2,31 g av produktet. Omkrystallisasjon fra toluen ga tittelforbindelsen, smp. 99,5-104°C.
Analyse beregnet for C17H23N5OS: C: 59,10, H: 6,71, N: 20,27, S: 9,28
Funnet (korr. for 2,19%H30): C: 58,78, H: 6,71, N: 19,90,
S: 9,26
Eksempel 10
3- amino- 4- 2-| ( 5- dimetylaminometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltio|-etylamino - 1, 2, 5- tiadiazol
Den generelle fremgangsmåte i eksempel 5 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-amino-4- 2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]etylamino -1,2,5-tiadiazol-l-oksid ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-amino-4- 2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etylamino -1,2,5-tiadiazol-l-oksid (fremstilt ifølge den i US-patentskrift 4.374.248 beskrevne generelle fremgangsmåte) og derved ble tittelforbindelsen fremstilt. Behandling av denne med 1 ekvivalent 2N HC1 ga hydrokloridsaltet av forbindelsen som et amorft fast stoff.
1H NMR (DMSO dg - D.,0) 6: 6,88 (s, 1H, tiofen H) , 4,39 (s, 2H, N-CH2-C), 4,00 (s, C-CH2-S + DOH), 3,49 (t, 2H, S-CH2-CH2~N), 2,76 (s + t, 8H, N(CH3)2<+> S-CH2-CH2-N), 2,55 (m, DMSO), 2,19 (s, 3H, tiofen CH_3) .
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelenhvor R er hydrogen, C^-Cg-alkyl ellerhvor p er 1 eller 2,m er 0, 1 eller 2,n er et helt tall 2-5,Z er oksygen eller svovel, ogA er 5 6 7 hvor R er hydrogen eller C,-C.-alkyl og R og R hver for seg 6 7 uavhengig av hverandre er C^-Cg-alkyl, eller R og R er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, samt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav, karakterisert ved at et tilsvarende substituert etandiimidamid med formelenhvor A, m, Z, n og R^" har de ovenfor anførte betydninger, om-settes med N,N'-tiobisftalimid i et ikke reaktivt organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 10° til 50°C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/475,985 US4440933A (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840929L NO840929L (no) | 1984-09-17 |
NO158136B true NO158136B (no) | 1988-04-11 |
NO158136C NO158136C (no) | 1988-07-20 |
Family
ID=23890020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840929A NO158136C (no) | 1983-03-16 | 1984-03-12 | Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4440933A (no) |
KR (1) | KR860002036B1 (no) |
CA (1) | CA1207763A (no) |
CS (1) | CS241072B2 (no) |
DD (1) | DD218364A5 (no) |
DK (1) | DK155984A (no) |
ES (1) | ES8602721A1 (no) |
FI (1) | FI79848C (no) |
GR (1) | GR81826B (no) |
HU (1) | HU198925B (no) |
IE (1) | IE57306B1 (no) |
LU (1) | LU85254A1 (no) |
NO (1) | NO158136C (no) |
YU (1) | YU45597B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4588826A (en) * | 1982-03-29 | 1986-05-13 | Bristol-Myers Company | Ethanediimidamide intermediates |
US4595758A (en) * | 1982-03-29 | 1986-06-17 | Bristol-Myers Company | Ethanediimidamide intermediates |
US4578471A (en) * | 1982-03-29 | 1986-03-25 | Bristol-Myers Company | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides |
US4600779A (en) * | 1982-03-29 | 1986-07-15 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
DE3513184A1 (de) * | 1985-04-12 | 1986-10-16 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5248673A (en) * | 1992-12-23 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors |
US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI76795C (fi) * | 1979-09-04 | 1988-12-12 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. |
EP0040696B1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-08-27 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
US4394508A (en) * | 1980-06-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
US4380639A (en) * | 1981-03-03 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives |
US4380638A (en) * | 1981-03-03 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
-
1983
- 1983-03-16 US US06/475,985 patent/US4440933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-12 NO NO840929A patent/NO158136C/no unknown
- 1984-03-13 FI FI841009A patent/FI79848C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-14 DK DK155984A patent/DK155984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-14 ES ES530590A patent/ES8602721A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 LU LU85254A patent/LU85254A1/de unknown
- 1984-03-15 CA CA000449644A patent/CA1207763A/en not_active Expired
- 1984-03-15 CS CS841859A patent/CS241072B2/cs unknown
- 1984-03-15 GR GR74113A patent/GR81826B/el unknown
- 1984-03-15 IE IE651/84A patent/IE57306B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 HU HU841026A patent/HU198925B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 KR KR1019840001362A patent/KR860002036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 YU YU46984A patent/YU45597B/sh unknown
- 1984-03-16 DD DD84260980A patent/DD218364A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4440933A (en) | 1984-04-03 |
HU198925B (en) | 1989-12-28 |
GR81826B (no) | 1984-12-12 |
CS241072B2 (en) | 1986-03-13 |
IE840651L (en) | 1984-09-16 |
IE57306B1 (en) | 1992-07-15 |
DD218364A5 (de) | 1985-02-06 |
KR840008005A (ko) | 1984-12-12 |
FI79848C (fi) | 1990-03-12 |
LU85254A1 (de) | 1984-11-14 |
NO840929L (no) | 1984-09-17 |
DK155984A (da) | 1984-09-17 |
FI841009A0 (fi) | 1984-03-13 |
FI79848B (fi) | 1989-11-30 |
YU45597B (sh) | 1992-07-20 |
FI841009A (fi) | 1984-09-17 |
YU46984A (en) | 1986-10-31 |
KR860002036B1 (ko) | 1986-11-17 |
ES530590A0 (es) | 1985-12-01 |
ES8602721A1 (es) | 1985-12-01 |
CA1207763A (en) | 1986-07-15 |
NO158136C (no) | 1988-07-20 |
CS185984A2 (en) | 1985-06-13 |
DK155984D0 (da) | 1984-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
NO158136B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. | |
KR19990045727A (ko) | 선택적 β3 아드레날린 효능제 | |
CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
US4522943A (en) | Chemical compounds | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
DK166677B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoler | |
US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
NO152214B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n"-alknylguanidiner | |
US4528377A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
US4588826A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
NO880872L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse. | |
US4595758A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
US4517366A (en) | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles | |
KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
DE69005833T2 (de) | Entzündungshemmende 1-Heteroaryloxindole-3-Carboxamide. | |
NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
NO152171B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolinderivater | |
GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene |