FI79848B - Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. - Google Patents

Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. Download PDF

Info

Publication number
FI79848B
FI79848B FI841009A FI841009A FI79848B FI 79848 B FI79848 B FI 79848B FI 841009 A FI841009 A FI 841009A FI 841009 A FI841009 A FI 841009A FI 79848 B FI79848 B FI 79848B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
amino
compound
alkyl
thiadiazole
Prior art date
Application number
FI841009A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79848C (fi
FI841009A0 (fi
FI841009A (fi
Inventor
Thomas Alfred Montzka
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI841009A0 publication Critical patent/FI841009A0/fi
Publication of FI841009A publication Critical patent/FI841009A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79848B publication Critical patent/FI79848B/fi
Publication of FI79848C publication Critical patent/FI79848C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

1 79348 »
Uusi menetelmä 3-(amino tai substituoitu amino)-4-(subs-tituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-histamiini-H2-antago-nistien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä tiettyjen 3-(ami no tai substituoitu amino)-4-(substituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-histamiini-H2~antagonistien, joilla on kaava: 10 a-Ich^zicV^nh^^nhr1 jossa A, m, Z, n ja määritellään seuraavassa, sekä 15 niiden ei-myrkyllisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti vastaavasti substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava:
20 Α"(ί:Η2^Ζ ^H^NH-C-CrNHR1 II
mr ιίΗ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
25 R-S-R VII
jossa kaksi R-ryhmää ovat samanlaiset ja ovat:
X 0 O O
>Cy\ χνΛ χ'ύΑ 30 | N- N- | N- yo 0 0 k/· k/- 2 79848 XV\ ηη-Λ 5 S7 tai "'“K"
Y {« y"* O
joissa X ja Y ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfo-10 nyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, X" ja Y" ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenäisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli.
US-patentissa 4 374 243 (R.R. Crenshaw ja A.A.
15 Algieri), julkaistu 15.2.1983, esitetään 3,4-disubsti-tuoitu-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksideja ja -1,1-dioksideja, joilla on kaava: A-<CB2>n*<CH2>nNH _ r1 20 II ^ <°)p sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 25 muuttujat A, m, Z, n ja R^ tarkoittavat samaa kuin tämän keksinnön menetelmällä valmistettujen kaavan I yhdisteiden vastaavat substituentit. Siinä esitetyt yhdisteet ovat kuitenkin 1-oksideja tai 1,1-dioksideja (p on 1 tai 2) ja tässä esitettyjä kaavan I yhdisteitä ei voi-30 da valmistaa millään siinä kuvatuista menetelmistä alan aikaisempien yhdisteiden valmistamiseksi.
EPO-hakemuksessa nro 40 696, julkaistu 2.12.1981, esitetään muun muassa 3,4-disubstituoitu-1,2,5-tiadiatsoli-l-okside ja ja 1,1-dioksideja, joilla on kaava: 35 3 79348 /f»1
R-®—(CH2)n-X-(CH2) NH >X
N N
5 'i)p sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi, jossa kaavassa muuttujat R,(A) , n, X, m, R1 ja R^ tarkoittavat samaa 10 kuin tämän keksinnön menetelmällä valmistettujen kaavan I yhdisteiden vastaavat substituentit. Kuitenkin siinä esitetyt yhdisteet ovat myös l-oksideja tai 1,1-dioksideja (p on 1 tai 2) ja tässä esitettyjä kaavan I yhdisteitä ei voida valmistaa millään siinä selostetuis-15 ta menetelmistä alan aikaisempien yhdisteiden valmistamiseksi.
Julkaisussa Tetrahedron Letters, nro 15, 1481-4 (1972), D.N. Harpp ja T.G. Back esittävät II,N'-tiobis-ftaali-imidin (tämän jälkeen Ν,Ν'-ΤΒΡ) käytön sekundaa-20 risten etaani- ja 1,3-propaanidiamiinien syklisoimiseksi vastaavaksi 1,2,5-tiadiatsolidiiniksi tai 1,2,6-perhydro-tiadiatsiiniksi seuraavasti: /(CH2 }n (CH2) 25 / \ --» / \
RHN NHR Ν,Ν’-ΤΒΡ R-N i?-R
jossa n = 2 ja R = metyyli tai n = 3 ja R = etyyli.
30 Julkaisussa J. Organic Chem., 32, 2323-9 (1967) selostavat L.M. Weinstock et ai. yksinkertaisten 3-subs-tituoitujen tai 3,4-disubstituoitujen 1,2,5-tiadiatso-lien valmistusta sulkemalla erilaisten asyklisten yhdisteiden rengas rikki monokloridilla tai rikkidikloridil-35 la, kuten 3-amino-l,2,5-tiadiatsolin valmistusta 'X -ami-noasetamidiini-dihydrobromidin reaktiolla rikkimonoklori-din kanssa.
4 79848 /NH2 S-Cl- ,CH„-C *2HBr v X 2 > H2N ^nh dmf 5 r-T™2 o 10
Julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), selostaa M.V. Kalnins M,h'-TBP:n valmistusta seuraavan reaktion kautta: 00" 04“ν0' 0 0 0 20
Julkaisussa American Chemical Society, 100,
1222-8 (1978), selostavat D.N. Harpp et al. yhdisteiden valmistusta, joilla on kaava R-S-R, jossa R
25 on
V ' ty- If CjO
0 30
tai flT
35 Yhdisteet valmistettiin rikkimonokloridin tai rikkidi- ll 5 79848 kloridin reaktiolla sopivan heterosyklisen typpiyhdisteen trimetyylisilyyli-johdannaisen kanssa.
Julkaisussa Liebigs Ann. Chem., 121-136 (1982) selostavat G. Sosnovsky ja J.A. Krogh N, IJ'-t iobis (5,5-5 dimetyylihydantoiinin), jolla on kaava: »A. _ Αία -4y vh H3c ö 0 CH3 valmistusta 5,5-dimetyylihydantoiinin reaktiolla rikkidi-kloridin kanssa.
15 Edellä mainitussa US-patentissa 4 374 248 ja julkaistussa EPO-hakemuksessa nro 40 696 käsittävät alan aikaisempien yhdisteiden valmistusta varten selostetut menetelmät 1,2,o-tiadiatsoli-l-oksidin tai -1,1-dioksidin käytön (lähtöaineena tai välituotteena), joissa on joko 20 amino-ryhmiä tai sopivia "poistuvia ryhmiä" 3- ja 4-ase-missa. Halutut substituentit 3- ja 4-asemiin saadaan sitten substituoinnilla amino-ryhmillä tai korvaamalla "poistuvat ryhmät". Laajoja yrityksiä on tehty tässä esitettyjen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi saman-25 laisin menetelmin, ts. käyttämällä 1,2,5-tiadiatsolia, jossa on amino-ryhmiä tai sopivia "poistuvia ryhmiä" 3- ja 4-asemissa, lähtöaineina tai välituotteina. Vaikka lukuisia muunnoksia kokeiltiin, yhdessä vaihtelevien reaktio-olosuhteiden kanssa, ei tässä esitettyjä kaavan 30 I yhdisteitä voitu saada tätä tietä.
Käsittelynalaisessa US-patenttihakemuksessa nro 363 207, jätetty 29.3.1982, R.R. Crenshaw ja A.A. Algieri esittävät yhdisteitä, joilla on tässä esitetty kaava I, sekä menetelmän niiden valmistamiseksi, joka menetelmä 35 käsittää renkaan sulkemisen vastaavasti substituoidussa 6 79348 etaanidi-imidiamidissa, jolla on kaava:
A- (CH- ) Z (CH- ) NH—C-C-NHR1 II
2 m £ n /, ^
HN7 X NH
5 rikkimonokloridillä tai rikkidikloridilla. Saannot tätä tietä olivat kuitenkin pieniä (noin 5-30 %) ja halutun tuotteen erottaminen reaktioseoksesta oli aikaavievää.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä histamii-10 ni t^-antagonistien valmistamiseksi, joilla on kaava: A- (CK^Z (CH2)nNil· _JJKR1
TA
N M
15 XSX
jossa R·*- on vety, (alempi) alkyyl i , 2-f luor ietyyli , 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, “* •'O·'"’''· 2 3 2b joissa p on 1 tai 2, R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, 2 3 ja kun R on vety, voi R olla myös trifluorimetyyli, tai 2 3 R ja R , kun ne otetaan yhdessä, voivat olla metyleeni-dioksi, ja R^ on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alk-30 oksi; m on kokonaisluku 0:sta 2:een, molemmat mukaanlukien; ja n on kokonaisluku 2:sta 5:een, kummatkin mukaanlukien; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on 7 f R7 Ϋ 35 y^-2\-/Tjy .
II
7 79848 5 R>,CVq4[X tai joissa R3 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stä 4:ään, kumpikin mukaanlukien, ja ]_q ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti (alempi) alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-osa on ainakin kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiato- g mistä, tai fenyyli(alempi)alkyyli, ja kun R on vety, 7 6 7 voi R myös olla syklo(alempi)alkyyli, tai R ja R , kun 35 ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, dimetyy1ipyrrolidiini, morfoliini, tiomorfoliini, piperi-diini, metyylipiperidiini, dimetyylipiperidiini, N-metyy-lipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopipe-2o ridiini, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, 3-at-sabisyklo/3.2.2/non-3-yy1i tai 3-pyrroliini; sekä niiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi; jonka menetelmän mukaisesti vastaavasti substituoitu etaanidi-imi-25 diamidi, jolla on kaava:
A- (CH2 )mZ (CH2 )nNH-C-C^NHR1 II
HN' ^NH
30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
jossa molemmat R-ryhmät ovat samanlaisia ja voivat olla X O 0 o » i*Y\. . "r\ . *τΛ Ή -S’ 8 79848 ι^ΓγΆ ν<^\ £X/ w- - 0 X _ I x" „ ji \ VA Π|\ » ’ V tai Χ·4Υ Y Y"· o joissa X ja Y ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyvli, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, 15 bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, X" ja Y" ovat itsenäisesti vety tai (alempi)-alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenäisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpö-20 tilassa väliltä noin 0-100°C.
Kaavan I yhdisteissä on edullisesti vety tai (alempi)alkyyli, vielä edullisemmin vety tai metyyli ja edullisimmin vety. Substituentti A on edullisesti edellä esitetty substituoitu fenyyli-osa, substituoitu furyy-25 liosa tai substituoitu tienyyli-osa ja edullisimmin se on substituoitu fenyyli-osa. Substituentti Z on edullisesti rikki tai happi ja kun A on substituoitu fenyyli-osa, Z on edullisesti happi. On edullista, että m on 0 tai 1 ja n on 2 tai 3, ja että kun A on substituoitu 30 fenyyli-osa, on m 0 ja n on 3. R"3 on edullisesti vety tai metyyli ja edullisimmin vety. On edullista, että q on 1. R6 ja R^ ovat edullisesti (alempi)alkyyli, tai otettuina yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidiini tai niperidiini.
35 Saatettaessa kaavan II yhdiste reagoimaan kaavan VII rikkiyhdisteen kanssa ei reaktiosuhde ole ratkaiseva.
9 79348
On edullista käyttää vähintään ekvimolaaria määrää kaavan VII yhdistettä, mutta voidaan käyttää myös yliraäärää. Edullisinta on saattaa reaktio tapahtumaan noin ekvimo-laarisella määrällä yhdisteitä II ja VII. Reaktiolämpö-5 tila ei ole ratkaiseva. Alemmissa lämpötiloissa reaktio on hidas, kun taas korkeammissa lämpötiloissa sivutuotteiden syntyminen lisääntyy. Edullinen reaktiolämpötila on alueella noin 10°C:sta noin 50°C:een, mutta mukavinta on saattaa reaktio tapahtumaan ympäristön lämpötilassa. Reak-10 tioaika ei ole ratkaiseva ja se riippuu reaktiolämpötilas-ta. Normaalisti tässä käytetään reaktioaikaa noin 20 minuutista noin 3 tuntiin. Ympäristön lämpötilassa noin 1 tunnin reaktioaika on sopiva ja tavallisesti se on riittävä saattamaan reaktion loppuun. Reaktioseoksesta saos-15 tuva ftaali-imidi uutetaan sitten vahvalla emäksellä (esim. 10-20 %:sella vesipitoisella KOH:lla), ja orgaaninen liuotinkerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan antamaan kaavan I raaka yhdiste.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertissä orgaani-20 sessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, dimetyyliformamidissa, dime-tyyliasetamidissa, tetrahydrofuraanissa, diglyymissä, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä yms.
Tämän keksinnön menetelmässä lähtöaineina käy-25 tettyjä kaavan II yhdisteitä eristetään ja varastoidaan normaalisti happoadditiosuolana, esim. trihydroklo-ridina. Vaikka happoadditiosuola voidaan erikseen muuttaa vapaaksi emäksekseen ennen reaktiota kaavan VII rikki-yhdisteen kanssa, ei ole tarpeen eikä toivottavaa tehdä 30 niin. Tämä tehdään edullisesti in situ yksinkertaisesti lisäämällä sopiva määrä orgaanista emästä kaavan II yhdisteen liuokseen ennen reaktiota kaavan VII yhdisteen kanssa. Siten esimerkiksi käytettäessä 1 moolia kaavan II yhdistettä trihydrokloridinaan tulisi lisätä kolme 35 moolia sopivaa orgaanista emästä. Sopivia orgaanisia 10 79348 emäksiä ovat tertiaariset amiinit, kuten trimetyyli-amiini, trietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, tri-iso-propyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, pyridiini, N-metyy-limorfoliini, N-metyylipiperidiini, 1,4-diatsabisyklo-5 /2.2.27oktaani ("DABCO"), 1,8-diatsabisyklo,/5.4.07undek- 7-eeni ("DBU"), 1,5-diatsabisyklo/M .3.07non-5-eeni ("DBN") jne.
Kaavan VII yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan helposti valmistaa tunnetuin me-10 netelmin, esim. kuten on selostettu kirjallisuusviitteissä, jotka on edellä mainittu "Information Disclosure Statement ' issa" . Kaavan VII yhdisteistä on mukavinta valmistaa ja käyttää niitä, joissa X ja Y ovat vety ja X* ja Y' ovat metyyli. Edullisin kaavan VII yhdiste on Ν,Ν'-tiobis-15 ftaali-imidi, jolla on kaava:
O O
I N-S-N^^ | 0 0 Tämä keksintö antaa menetelmän yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: A" <CH2 ’m* tcs2) ffX ,
V
30 jossa on vety, (alempi)alkyyli, 2-fluorietvyli, 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, 2 _ „ ‘“O''"’’'· n 79348 2 3 joissa p on 1 tai 2, R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, 2 3 ja kun R on vety, R voi olla myös trifluorimetvyli, 2 3 tai R ja R , kun ne otetaan yhdessä, voivat olla mety- 4 5 leenidioksi ja R on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)-alkoksi; m on kokonaisluku 0:sta 2:een, kumpikin mukaanlukien; n on kokonaisluku 2:sta 5:een, kumpikin mukaanlukien; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on 10 R5 R5 4dl ... ^'’O· 20 joissa on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stä 4:ään, kumpikin mukaanlukien, ja R^ ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-25 osa on ainakin kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiato- g mistä, tai fenyyli(alempi)alkyyli, ja kun R on vety, 7 6 7 voi R olla myös syklo(alempi)alkyyli, tai R ja R , kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, 30 dimetyylipyrrolidiini, morfoliini, tiomorfoliini, piperi-diini, metyylipiperidiini, dimetyylipiperidiini, N-metyy-1ipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopiperi-diini, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, 3-atsa-bisyklo/3.2.2/non-3-yyli tai 3-pyrroliini; sekä niiden 35 ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi; jonka mene- i2 79848 telmän mukaisesti saatetaan substituoitu etaanidi-imidi-amidi, jolla on kaava:
A‘(CVmz(cVnNH/F-. II
5 ΗΪΤ ^NH
jossa A, m, S, n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
10 jossa kumpikin R-ryhmä ovat samanlaiset ja voivat olla X o 0 0 χνΛ χ,νΛ s ' ' N- , I N- •'S' --"S'
X
2o 25 \ x y\ εν-Λ
tai X"’-pY
30 y Y" Y"'o joissa X ja Y ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyy1i, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, 3 5 X' ja Y' ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli tai fe- i3 79848 nyyli, X" ja Y" ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alk-yyli ja X"' ja Y"' ovat itsenäisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 0-100°C.
5 Eräässä edullisessa suoritusmuodossa tämän kek sinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: A- <CH,) 2 (CH-) NHV ,ΝΚΗ1 2 m 2 n \ /
10 fX
jossa on vety tai (alempi)alkyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on happi tai rikki ja A on 15 7 r5 r7 rs N f /, I A _/rK\ 2 0 ö 20 5 R5 joissa R on vety tai metyyli, ja R ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai etyyli, tai kun ne otetaan yh- 30 dessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 6 7 edustavat R ja R pyrrolidiini- tai piperidiini-rengas-ta; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; jonka menetelmän mukaisesti substituoitu etaanidi-iraidiamidi, 35 jolla on kaava: i4 79848
A-(CH2)mz(CH2)nNH-C-C^NHR1 , II
HIT ^NH
5 jossa A, m, Z, n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
jossa kumpikin R-ryhmä ovat samanlaisia ja ovat 10 o o p
rA B3cyA
I N- N- I N- 15 > 20 co t:... -4
CH3 H3C O
30 inertissa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 0-100°C.
Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 35 is 79848 R\
NCiij I I
R6 \^S)CH,CH,CH2NHv liHR1 ’ Yi N^1 1 6 7 jossa R on vety tai metyyli ja R ja R ovat kumpikin PO metyyli tai kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, 6 7 johon ne ovat liittyneet, edustavat R ja R pyrrolidiini-tai piperidiini-rengasta; tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, P5 jolla on kaava: \ h Ha ^NCK2-pj— r6 ^\^ΟΟΗ2ΟΚ2ΟΚ2ΝΗ n_^NHR1 20 //X\
HN NH
16 7 jossa R , R° ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan IJ, N'-tiobisf taali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C. 25 Eräässä toisessa edullisemmassa suoritusmuodossa tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 7 R5 30 \,CK2-^H2SCH,CVK _^HR1 a v jossa R^ ja ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyy-6 7 35 li ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai i6 79848 etyyli; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi. jonka menetelmän mukaisesti saatetaan yhdiste, jolla on kaava: 5 , *5 ^nch2-#T4<k2Ec?.jcK2nhn.hS1 la ^ S/ Yt
hn NH
10 jossa R·*·, R~*, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
15 Vielä eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 20 %CH5-jiL^-^H2SCfl2CH2NH M HR1 Ie x ‘t.r! w
V
jossa R1 ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai 25 metyyli ja R^ ja r"^ ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai etyyli, tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jolla on kaava: 30 7 H5 —Li}. \\-j:h,sch?ch2wh khr1 IIc ^ 1 <ST yi
HN NH
5 6 V
35 jossa Rl, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, n 79848 saatetaan reagoimaan N,N1-tiobisftaali-imidin kanssa inertissa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
Edelleen eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa 5 tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: r7\ Vv ^NCH,-l· -H-OCH CK2CH2NH y VEST Id
K N
jossa R1 ja ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyy- /Γ *7 li ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai 15 etyyli, tai kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, 6 7 johon ne ovat liittyneet, edustavat R ja R piperidii-niä, tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaisesti yhdiste, jolla on kaava: 20 5 *1 i >CH,---U-OCH,CH,CH2HH KH?i im „</ Ti 25 jossa R1, R^ ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C. Kaavan II välituotteita, joita käytetään kaavan I 30 yhdisteiden valmistuksessa, voidaan itse valmistaa eri menetelmin. Eräässä menetelmässä käsitellään vastaavaa kaavan III 3-(amino tai substituoitu amino)-4-(substituoi-tu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia vahvalla mineraali-hapolla (edullisesti Helillä) antamaan yhdiste, jolla on 35 kaava II.
is 79 8 48 A- (CE2)m2(CR2)nNHx_,ΝΕΑ1 V~A n:
5 V
fl HC1 10
V
*- (CH ) z (CE, ) „ NK\ /NHH1 2 2 n N—/ ii F\
15 HN KH
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertissä liuottimes-sa ja edullisesti metanolissa. Reaktiolämpötila ei ole ratkaiseva, mukavimmin se saatetaan tapahtumaan huoneen 20 lämpötilassa. Kaavan III yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan helposti valmistaa menetelmin, joita on selostettu US-patentissa 4 374 248.
Eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan II yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mu-25 kaisesti: CH30. /0CS3 A-<CH2>m2<CH2>nNH2 + \-</
HN' ^NH
30 17 v
V
35 .
19 79348
A-(CE2)m7(CH2)nKHx _ OCH3 VI
J Ah 5
10 V
(CH- ) 2 (CH-)_NHv .NHR1
2 ro 2 n \_/ III
h/ \h 15
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertissä liuottinessa ja edullisesti se tapahtuu metanolissa. Kaavan IV lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan helposti valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. menetelmin, joita on 20 selostettu US-patentissa 4 374 248.
Nykyisten tarkastelujen mukaan edullisimmat kaavan I yhdisteet ovat: (1) 3-amino-4-,/4- (3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyli-aminq7-l,2,5-tiadiatsoli, 25 (2) 3-amino-4-/2-/^(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)- metyylitio7etyyliamino}-l,2,5-tiadiatsoli, (3) 3-amino-4-^2-7"(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitiq7etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli, (4) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyvli-30 amino7-l,2,5-tiadiatsoli, (5) 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli, (6) 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7~l,2,5-t iadiatsoli, 35 (7) 3-amino-4-y2-7(5-dimctyyliaminometyyli-3-tienyyli)- metyylitio7etyyliamino1-1,2,5-tiadiatsoli, 20 79348 (8) 3-amino- 4- {2-a 5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli)-metyylitio^etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli, (9) 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli ja 5 (10) 3-amino-4-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)- propyyliaminq/-1,2,5-tiadiatsoli, sekä niiden ei-myrkylli-set, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, hydraatit ja solvaatit.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I yhdis-10 teiden kaikki mahdolliset tautomeeriset muodot, diastereo-isomeeriset muodot ja optisesti aktiiviset isomeerit sekä myös niiden seokset. Käsite "(alempi)alkyyli", kuten sitä tässä ja patenttivaatimuksissa käytetään, tarkoittaa suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmäa, joka sisäl-15 tää 1-6 hiiliatomia. Käsite "(alempi)alkoksi" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia. "Syklo(alempi)alkoksi" tarkoittaa sykloalkyyli-ryhmää, joka sisältää 3-6 hiiliatomia. Käsite "ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyväksyttävät 20 suolat" tarkoittaa happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu happojen kuten kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, etikka-, propioni-, fumaari-, metaanisulfoni-, male-iini-, viini-, sitruuna-, levuliini-, bentsoe-, sukkii-nihapon jne kanssa.
25 Terapeuttista käyttöä varten farmakologisesti ak tiivisia kaavan I yhdisteitä annetaan normaalisti farmaseuttisena yhdistelmänä, joka sisältää olennaisena aktiivisena aineosana ainakin yhtä tällaista yhdistettä emäs-muodossaan tai ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 vän happoadditiosuolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen kanssa.
Näitä farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai peräpuikkoina. Voidaan käyttää laajaa valikoimaa farmaseut-35 tisia muotoja. Siten, jos käytetään kiinteätä kanninta, 21 79348 valmiste voi olla tabletoitu, pantu kovagelatiinikapse-liin jauheen tai pelletin muodossa tai lääkenapin tai pastillin muodossa. Jos käytetään nestemäistä kanninta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeägelatiinikap-5 selin, steriilin injektioliuoksen tai vesipitoisen tai ei-vesipitoisen nestesuspension muodossa. Farmaseuttiset yhdistelmät valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka ovat sopivia halutulle valmisteelle.
Kaavan I yhdisteiden annos ei riipu ainoastaan 10 sellaisista tekijöistä kuin potilaan paino, vaan myös halutusta vatsahapon estämisasteesta ja käytetyn nimenomaisen yhdisteen tehokkuudesta. Päätös nimenomaisesta käytettävästä annoksesta (ja antokertojen lukumäärä päivässä) on lääkärin harkinnassa ja sitä voidaan vaihdella 15 titraamalla annosta yksilöllisen potilaan nimenomaisiin olosuhteisiin sopivaksi. Kaavan I edullisia yhdisteitä käytettäessä jokainen suun kautta annettava annos sisältää aktiivista aineosaa määrässä noin 2 mg:sta noin 300 mgraan ja edullisimmin noin 4 mg - noin 100 mg. Aktii-20 vinen aineosa annetaan edullisesti yhtä suurina annoksina yhdestä neljään kertaan päivässä.
Histamiini ^-reseptori-antagonistien on osoitettu olevan tehokkaita mahanesteen erittymisen estoaineita eläimillä ja ihmisellä, Brimblecomble et ai., J. Int. Med. 25 Res. 3, 86 (1975). Histamiini ^-reseptori-antagonistin simetidiini kliininen arviointi on osoittanut sen olevan tehokas terapeuttinen aine hoidettaessa mahahaavaumaa,
Gray et ai., Lancet 1, 8001 (1977).Joitakin kaavan I edullisia yhdisteitä on verrattu simetidiiniin eri tes-30 teissä ja niiden on havaittu olevan tehokkaampia kuin simetidiini sekä histamiini ^-reseptori-antagonistina eristetyssä marsun oikeassa eteisessä että vatsahapon erittymisen estäjänä rotilla ja koirilla.
Mahanesteen erittymisen vastaisen vaikutuksen mää-35 rittäminen maha-avannerotalla Käytetään urospuolisia Long Evans-rottia, jotka 22 79348 painavat noin 240-260 g kanyylin kiinnittämisajankohtana. Ruostumattoman teräskanyylin rakentaminen ja kiinnittäminen esimahan etupuoliseen seinään suoritetaan pääasiallisesti kuten Pare et ai. ovat selostaneet /Laboratory 5 Animal Science, 27, 244 (1977)_/, Avannekomponentit on suunniteltu ja operatiivinen työprosessi suoritetaan täsmälleen kuten edellä mainitussa viitteessä on selostettu. Leikkauksen jälkeen eläimiä pidetään yksittäin kiinteä-pohjaisissa häkeissä, joissa on sahajauhoa, ja annetaan 10 ravintoa ja vettä mielinmäärin kautta koko toipumisjakson. Eläimiä ei käytetä testitarkoituksiin ainakaan 15 päivään operatiivisen prosessin jälkeen.
Eläimiä pidetään ravinnotta mutta niille annetaan vettä mielinmäärin 20 tuntia ennen testiprosessin 15 aloittamista. Välittömästi ennen kokoamista kanyyli avataan ja maha pestään varoen 30-40 ml :11a lämmintä suolaliuosta tai tislattua vettä kaiken jäämäsisällön poistamiseksi. Katetri ruuvataan sitten kanyyliin tulpparuu-vin tilalle ja rotta pannaan puhtaaseen muoviseen suora-20 kulmaiseen häkkiin, jonka mitat ovat: pituus 40 cm, leveys 15 cm ja korkeus 13 cm. Häkin pohjalla on noin 1,5 cm:n levyinen ja 25 cm:n pituinen rako, joka kulkee alas keskustasta antamaan tilaa katetrille, joka riippuu sen läpi. Tällä tavalla rottaa ei rajoiteta ja se voi liik-25 kua vapaasti ympäri häkkiä kokoomajaksojen aikana. Loppuosa määrityksestä suoritetaan kuten Ridley et ai, ovat selostaneet /Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)_/ .
Ensimmäisen tunnin aikana mahan pesun jälkeen ke-30 rätyt mahaeritteet hylätään, koska ne voivat olla saastuneita. Arviointia varten suun kautta katetri poistetaan sitten kanyylistä ja korvataan tulpparuuvilla. Vettä (2 ml/kg) annetaan suun kautta maha-intubaation kautta ja eläin palautetaan häkkiin 45 minuutiksi. Tämän ajan ku-35 luttua tulpparuuvi poistetaan ja korvataan katetrilla, 23 79848 johon on liitetty pieni muovipullo mahaeritteiden kokoamiseksi. Kerätään kahden tunnin näyte (tämä edustaa kont-rollieritystä), katetri poistetaan ja korvataan tulppa-ruuvilla. Testilääkettä annetaan nyt suun kautta määräs-5 sä 2 ml/kg maha-intubaation kautta. 45 minuuttia myöhemmin tulpparuuvi poistetaan jälleen, korvataan katetrilla, joka on liitetty pieneen muovipulloon ja kootaan toinen 2 tunnin näyte. Eritteitä toisessa näytteessä verrataan eritteisiin vertailunäytteessä testilääkkeen vaikutusten 10 määrittämiseksi.
Kun testiyhdisteitä on arvioitava ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, eläimelle annetaan ruiskeena vatsaontelon sisäisesti tai ihonalaisesti testiyhdisteliuotin-ta määrässä 2 ml/kg välittömästi 60 minuutin alkukokoamis-15 tuloksen hylkäämisen jälkeen. Kerätään kahden tunnin näyte (vertailuerite) ja eläimille annetaan ruiskeena joko vatsaontelonsisäisesti tai ihonalaisesti testiyhdistettä määrässä 2 ml/kg. Kerätään vielä kahden tunnin näyte ja sen eritteitä verrataan vertailujakson eritteisiin lääk-20 keen vaikutusten määrittämiseksi.
Näytteitä lingotaan ja pannaan asteikolla varustettuun sentrifugiputkeen tilavuuden määritystä varten. Titrattavissa oleva happamuus mitataan titraamalla yhden millilitran näyte pH 7,0:aan 0,02N NaOHrlla käyttäen Auto-25 buret automaattista byrettiä ja elektrometristä pH-mitta-ria (Radiometer). Titrattavissa olevan hapon tuotos lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus milli-litroissa hapon väkevyydellä milliekvivalentteina/litra.
Tulokset on ilmaistu estoprosenttina suhteessa 3Q vertailulukemiin. Laaditaan annosvastekäyrät ja ED^q-arvot lasketaan regressioanalyyseillä. Jokaista annos-tasoa varten käytetään vähintään kolme rottaa ja kolmen annostason minimiä käytetään annosvastekäyrän määrittämiseen .
24 79848
Taulukko 1
Mahahapon erittymisen vastainen vaikutus maha-avanne-rotalla
Yhdiste ED,-qSC Tehokkuussuhde 5 / ^ (simetidnni = 1,0)
Simeti- 3 f 4 8 1,0 diini (1,68-5,75)* 10 ; 0,094 37
Esim. 3 (0.043-0,20) 0,77 4,5 | Esim. 10 (0,45-1,4) 15 !_______
Esim. 11 0,18 20
Esm. 4 (0,10-0,36) 20____J___ x) 95 %:n luotettavuusrajat.
Histamiini H2-reseptori-antagonismi-marsun eristetyn e_te_isen määritys 25 Histamiini aiheuttaa väkevyyteen suhteessa ole via lisäyksiä eristetyn, spontaanisti lyövän marsun oikean eteisen supistumisnopeuteen. Black et ai., Nature 236, 385 (1972), kuvasivat reseptoreita, jotka ovat osallisena histamiinin tässä vaikutuksessa histamiini 30 H2_reseptoreina, kun he esittivät burimamidin, näiden reseptoreiden kilpailevan antagonistin ominaisuuksia. Hughes'in ja Coret'in, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 127 '1 975) sekä Verma'n ja McNei111 in , J. Pharmacol. Exp.
Ther., 200, 352 (1977) myöhemmät tutkimukset tukevat 35 Black'in ja kumppaneiden johtopäätöstä, että histamiinin
II
25 79 8 48 positiivinen sykintää säätävä vaikutus eristetyssä marsun oikeassa eteisessä on histamiini ^-reseptorien välittämä. Black et ai., Agents and Actions, 3, 133 (1973) ja Brimblecombe et ai., Fed. Proc., 35, 1931 5 (1976) ovat käyttäneet marsun eristettyä oikeata eteis tä välineenä histamiini I^-reseptori-antagonistien aktiivisuuksien vertailua varten. Nykyiset verrattavissa olevat tutkimukset suoritettiin käyttäen muunnosta Reinhardt1 in et ai., Agents and Actions, 4, 217 (1974), esit-10 tämästä menetelmästä.
Urospuolisia Hartley-kannan marsuja (350-450 g) lopetettiin iskulla päähän. Sydän leikattiin irti ja pantiin petrimaljaan, jossa oli hapetettua (95 % C>2, 5 % CO2) modifioitua Krebs-1iuosta (g/litra: NaCl 6,6, KC1 15 0,35, MgS04’7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHC03 2,1 ja dekstroosi 2,09). Spontaanisti lyövä oikea eteinen leikeltiin vapaaksi muista kudoksista ja kumpaankin päähän kiinnitettiin silkkilanka (4-0) . Sydäneteinen ripustettiin 24 ml:n lihaskammioon, joka sisälsi hapella 2Q kyllästettyä modifioitua Krebs-liuosta, joka pidettiin 32°C:ssa. Eteissupistukset merkittiin isometrisesti muistiin Grass FT 0,03 voimansiirtoanturilla ja muistiinpanot supistusvoimasta ja nopeudesta tehtiin Beckman RP Dyno-graph'illa.
25 Eteiseen kohdistettiin 1 g:n lepojännitys ja sen annettiin tasapainottua 1 tunti. Tasapainotusjakson päätyttyä kylpyyn lisättiin submaksimaalinen väkevyys his-tamiini-dihydrokloridia (3 x 10 6M) ja huuhdeltiin pois kudoksen valuttamiseksi. Kylpyyn lisättiin sitten hista- 30 miinia kumulatiivisella tavalla käyttäen 1/2 log 10 väle- -7 jä antamaan kylvylle molaariset loppuväkevyydet 1 x 10 _5 - 3 x 10 . Histamiinilla aiheutetun lisäyksen eteisno- peudessa annettiin tasaantua ennen seuraavan peräkkäisen väkevyyden lisäämistä. Maksimivaste osui poikkeuksetta -5 35 väkevyydelle 3 x 10 M. Histamiini huuhdeltiin pois useaan kertaan ja eteisen annettiin palautua vertailunopeuteen.
26 79348
Testiyhdistettä lisättiin sitten sopivissa moolipitoisuuk-sissa ja 30 minuutin inkuboinnin jälkeen, histamiinin an-nosvaste toistettiin lisäten suurempia väkevyyksiä tarpeen mukaan.
5 Dissosiaatiovakiot (Κβ) johdettiin Schild-käyris- tä O. Arunlakshana'n ja H.O.Schild'in menetelmällä /Br.J. Pharmacol. 14, 48 (1959)/ käyttäen ainakin kolmea annos-tasoa. Yhdensuuntaisia muutoksia annos-vaste-käyrissä saatiin alentamatta maksimi vastetta käytetyillä antagonis-]_0 ti-väkevyyksillä ja tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Aktiivisuus marsun eristetyssä oikeassa eteisessä
Yhdiste N Κβ (yumoolia) Tehokkuussunde ' _____ (simetidiini = 1,0)
Simetidiini 20 0,41 (0,21-0,64)x) 1,0
Esimerkki 3 12 0,003 (0,001-0,004) 137
Esimerkki 4 11 0,004 (0,001-0,010) 102 x) 95 %:n luotettavuusrajät
Valmistus nro 1 Ν,Ν'-tiobisftaali-imidi 20 --------------------
Ftaali-imidin (14,7 g, 0,1 moolia) jäähdytettyä (0°C) liuosta 80 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF) käsiteltiin pisaroittain rikkidikloridilla (5,15 g, 0,05 moolia) . Lisäämisen jälkeen seoksen annettiin lämmetä 20°C: seen sekoittaen 4 tuntia. Sakka koottiin ja kuivattiin 25 antamaan 12,5 g otsikkoyhdistettä DMF-solvaattina, sp. 301-315°C. Sekä infrapuna- (ir-) että ydinmagneettinen resonanssi- (nmr-) kirjo ovat yhtäpitäviä rakenteen suhteen.
Analyysi yhdisteelle C-^Hg^O^S*C^H^NO:
Laskettu: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57; S, 8,07 Löydetty: C, 57,50; H, 3,80; N, 10,29; S, 8,57 DMF-solvaatti voidaan muuttaa kiteyttämällä edellä saatu aines uudelleen kloroformista; DMF-vapaan tuotteen sp.
^ oli 320-325°C. nmr-kirjo osoittaa, että DMF oli poistunut.
27 79848
Analyysi yhdisteelle C^gHg^O^S:
Laskettu: c, 59,25; H, 2,49; N, 8,64; S, 9,89 Löydetty: c, 59,21; H, 2,21; N, 8,91; S, 10,14
Esimerkki 1 5 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenok si) propyyliamino/-l,2,5-tiadiätsoli A. N-metyyli-N'-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyli/etaani-di-imidi-amidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-metyyliamino-4-i/3- (3-pi-10 peridiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-1-oksidia (4,13 g; 10,9 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 100 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 7,2 ml:11a väkevää HC1. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos haihdutet-15 tiin ja jäännös hierrettiin asetonilla, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 4,35 g (90,4 %) tuotetta. Näyte kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta isopropyylialkoholis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 207-225°C (hajoaa). Analyysi yhdisteelle C1 8H29N5° · 3HC1: 20 Laskettu: C, 49,03; H, 7,33; N, 15,89 Löydetty: c, 49,37; H, 7,35; N, 15,71 (Korj. 0,94 %:lle I^O) B. 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli 25 Seosta, jossa oli N-metyyli-N1-/3-(3-piperidiini metyylif enoksi)propyyli/etaanidi-imidiamidi-trihydroklo-ridia (3,74 g; 8,47 mmoolia) /valmistettu vaiheessa a/, 34 ml CH2CI2 ja 3,5 ml trietyyliamiinia, käsiteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (3,36 g; 8,46 mmoo-30 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 30 ml :11a 10-%:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 3,6 g tuotetta. Tuote puhdistettiin äkki-kromatografiällä 90 g:11a piihappogeeliä (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen etyyli-35 asetaatti/metanolia (95:5) eluenttina antamaan 1,9 g ( 62 %) _______ τ 28 79848 otsikkoyhdistettä. Tuotteen käsittely ekvivalentilla määrällä vesipitoista HCl 1-propanolissa antoi otsikkoyhdis-teen hydrokloridi-suolan sp. 163,5-164,5°C.
Analyysi yhdisteelle cpgH27N5OS HCl: 5 Laskettu: c, 54,32; H, 7,04; N, 17,60; S, 8,06; Cl, 8,91 Löydetty: C, 54,35; H, 7,07; N, 17,64; S, 8,36; Cl, 8,86
Esimerkki 2 ]_q 3-bentsyyliamino-4-/3- {3-piperidiinimetyylifenok- si)propyyliamine/-1,2,5-tiadiatsoli A. N-bentsyyli-N1-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyli/etaani-di-imidi-amidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-bentsyyliamino-4-/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatso-li-l-oksidia (5,14 g; 11,3 mmoolia) /valmistettu US-pa-tentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 100 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 7,55 ml :11a väkevää HCl. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos 20 haihdutettiin ja jäännös hierrettiin asetonilla, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,16 g (88 %) otsikkoyhdistettä, sp. 187-205°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C24H33N50’3HC1:
Laskettu: c, 55,75; H, 7,03; N, 13,55; 25 Cl, 20,57 Löydetty: c, 54,88; H, 6,75; N, 13,33;
Cl, 20,20 B. 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli 30 Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N'-/3-(3-piperidii- nimetyylifenoksi)propyyli/etaani-di-imidiamidi-trihydro-kloridia (4,73 g; 9,16 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A7, 45 ml CH2C12 ja 3,8 ml trietyyliamiinia, käsiteltiin N.N'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (3,64 g; 9,16 mmoo- 35 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 44 ml:llä 29 79 848 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgS04), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin äkkikromatografiällä 110 g:11a piihappogee-liä (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen eluenttina etyyli-5 asetaattia antamaan 3,1 g (77 %) otsikkoyhdistettä.
Tuotteen käsittely ekvivalentilla määrällä vesipitoista HC1 2-propanolissa antoi otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolan, sp. 138-141°C.
Analyysi yhdisteelle C24H3iN5OS’: 10 Laskettu: C, 60,80; H, 6,80; N, 14,77; S, 6,76; Cl, 7,48 Löydetty: C, 60,53; H, 6,64; N, 14,99; S, 6,91; Cl, 7,47
Esimerkki 3 15 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop- yyliamino/-l, 2,5-tiadiatsoli A. N-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyli7~ etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-/3-(3-piperidii-20 nimetyylifenoksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli-l-ok-sidia (17,1 g; 47,0 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 450 ml:ssa metano-lia, käsiteltiin 38 ml:11a väkevää HC1. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuok-25 sen väkevöiminen tapahtui poistamalla vettä aseotrooppi-sesti absoluuttisen etanolin kanssa antamaan värittömiä kiteitä. Nämä suspendoitiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 16,6 g (82,6 %) otsikkoyhdistettä, sp. 205-222°C (hajoaa). 30 Uudelleenkiteyttäminen 50 %:sesta metanoli/etyyliasetaa-tista antoi analyyttisen näytteen, sp. 206-216°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle ci7H27N50’3HC1:
Laskettu: c, 47,84; H, 7,08; N, 16,41 Löydetty: c, 47,56; H, 7,18; N, 16,75 35 30 79 848 B. 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N-/3-(3-piperidiinimetyylifen-oksi)propyyli/etaani-di-imidiamidi-trihydrokloridia (27,3 g; 5 64,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa K/, 250 ml CI^C^ ja 26,6 ml (192,0 mmoolia) trietyyliamiinia, käsiteltiin annoksittain Ν,Ν'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (25,4 g; 64,0 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos pestiin 120 ml:lla 20 %:sta ]^0 KOH, kuivattiin (MgSO^) , suodatettiin ja haihdutettiin, koottiin sitten 150 mlraan tolueenia ja haihdutettiin uudelleen. Tuote koottiin 250 ml:aan 1-propanolia ja' 10,7 ml: aan 6N HC1, käsiteltiin väriäpoistavalla hiilellä ja suodatettiin Celite'n läpi. Tämä liuos haihdutettiin 100 ml:n ]_5 tilavuuteen, laimennettiin 175 ml: 11a kuivaa 1-propanolia ja varastoitiin 0°C:ssa antamaan 20,2 g (82,1 %) otsikko-yhdisteen kiteistä hydrokloridi-suolaa, sp. 137-138°C. Analyysi yhdisteelle ci7H25N5OS ‘ HC1:
Laskettu c, 53,18; H, 6,83; N, 18v24; 20 S, 8,35 Löydetty: C, 52,78; H, 6,74; N, 18,52; S, 8,66
Esimerkki 4 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyy-25 liamino/-l,2,5-tiadiatsoli A. N-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyyli/-imidiamidi-trihydrokloridi Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi) propyyliaminq7-l/2,5-tiadiatsoli-l-oksi-3q dia (13,4 g; 38,3 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 350 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 25,5 ml :11a väkevää HC1. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuoksen haihduttaminen, mitä seurasi veden aseotrooppinen poista-35 minen absoluuttisen etanolin kanssa, antoi tuotteen. Ki-
II
si 79848 teinen jäännös hierrettiin 150 ml :11a absoluuttista etanolia, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 10,8 g otsik-koyhdistettä, sp. 195-2Q3°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C^gl^cjNi-O* 3HC1: 5 Laskettu: C, 46.55; H, 6.84; K, 16.97 Löydetty: C, 46.55; E, 6.93; K, 16.93 B. 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N-/3-(3-pyrrolidiinimetyyli-10 fenoksi)propyyli/-etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridia (22,0 g; 53,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 4, vaihe ä/, 200 ml CH2CI2 ja 22 ml trietyyliamiinia, käsiteltiin Ν,Ν'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (21,2 g; 53.0 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ympä-15 ristön lämpötilassa seos pestiin 100 ml:lla 20 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^J, suodatettiin, laimennettiin 100 mlilla tolueenia ja haihdutettiin. Tuotetta käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla vesipitoista HCl 1-propanolissa antamaan 13,2 g (67 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suo-20 laa, sp. 135-137°C.
Analyysi yhdisteelle C-^I^^N^OS *HC1:
Laskettu: c, 51.95; H, 6.54; N, 18.93; S, 8.67 Löydetty: C, 51.92; H, 6.55; N, 19.30; 25 S, 9·06
Esimerkki 5 3-amino-4-^2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-3-tie-nyyli)metyylitiq7etyyliamino|-1,2,5-tiadiatsoli A. N-^2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli) -30 metyylitio/etyyli^ etaanidi-imidiamidi-trihydro- kloridi
Suspensiota, jossa oli 3-amino-4—j_2-/7 5-dimetyy li-aminometyyli-3-tienyyli)metyylitiq7etyyliamino]-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia (7,8 g; 22,6 mmoolia) /valmistettu 35 US-patentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 150 ml: 32 79848 ssa metanolia, käsiteltiin 15,0 ml :11a väkevää HC1. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos haihdutettiin ja jäännös hierrettiin 1-propanolil-la, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 7,38 g (80 %) 5 tuotetta. Näyte kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 190-205°C (hajoaa). Analyysi yhdisteelle ci2N21N5S2 * :
Laskettu: C, 35,25; H, 5,92; N, 17,13 Löydetty: C, 35,03; H, 5,93; N, 17,39 10 B. 3-amino-4-^2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-3-tie- nyyli)metyylitio/etyyliamino?-1,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N- 2-//( 5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)metyylitio/etyyli etaanidi-imidiamidi-trihydro-kloridia (6,13 g; 15,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ 15 60 ml CH2CI2 ja 6,3 ml trietyyliamiinia, käsiteltiin N,N'- tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (5,96 g; 15,0 mmoolia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 100 ml:11a 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 5,1 g tuotetta. 20 Tuotteen käsittely 0,5 mooliekvivalentilla fumaarihappoa 1-propanolissa antoi yhdisteen fumaarihapposuolan, sp. 141-143°C. nmr-kirjo DMSO-dg:ssa osoittaa noin 0,12 moolin 1-propanolia läsnäolon.
Analyysi yhdisteelle (C12H19N5S3)2«C4H404-0.120^0: 25 Laskettu: C, 43,68; H, 5,61; N, 17,75; S, 24,38 Löydetty: C, 43,4i; 30 H' 5,53; N, 17,54; S, 24,24
Esimerkki 6 3-amino-4-,? 2-/r(5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli) -35 metyylitio/etyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli li 33 79348 A. N-i2-/l5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli)metyyli tio/etyyli^ etaanidi-inidiamidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-^2-/’( 5-piperidii-nimetyyli-3-tienyyli)metyylitio/etyyliamino }-l,2,5-tia-5 diatsoli-l-oksidia (6,1 g; 15,8 mmoolia) ./valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmän mukaisesti/ 80 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 10,5 ml:11a väkevää HCl. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos haihdutettiin ja jäännös hierrettiin 50 ml:11a 1-propano-X0 lia, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,86 g (83 %) tuotetta. Näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/asetonis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 201-214°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle CX5H25N5S2·3HC1:
Laskettu: c, 40,13; H, 6,29; N, 15,60; 15 S, 14,29 Löydetty: C, 39,97; H, 6,47; N, 15,28; S, 14,63 B. 3-amino-4-£2-/"(5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli) -metyylitio/etyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli 20 Seosta, jossa oli N-£2-/'(5-piperidiinimetyyli-3- tienyyli)metyylitio7etyyli| etaanidi-imidiamidi-trihydro-kloridia (5,17 g; 11,5 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/, 48 ml CII2CI2 ja 4,8 ml trietyyliamiinia, käsiteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (4,57 g; 11,5 mmoo-25 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 90 ml:lla 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 4,5 g tuotetta. Tuotteen käsittely yhdellä ekvivalentilla syklohek-syyli-sulfamidihappoa metanolissa antoi otsikkoyhdisteen 30 sykloheksyyli-sulfamaatti-suolan, sp. 142-143°C.
Analyysi yhdisteelle C-^Hj^NgS^CgH^NO^S:
Laskettu: c, 45,96; H, 6,61; N, 15,31; S, 23,38 Löydetty: C, 45,61; H, 6,41; 35 N, 15,46; S, 23,48 34 79848
Esimerkki 7 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli- oksi)propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli A. 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyy- 5 lioksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Liuos, jossa oli 3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)-propyyliamiinia (4,65 g; 18,6 mmoolia) /valmistettu julkaistun United Kingdom patenttihakemuksen nro 2 098 988 mukaisesti/ 50 ml:ssa metanolia, saatettiin rea-10 goimaan 3-amino-4-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,74 g; 18,6 mnoolia) kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmän mukaisesti antamaan liuos, joka sisältää 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)propyy1i amino/-1,2,5-tiadiätsoii-1-oksidia.
15 Puhdistettu näyte suli 145-147°C:ssa.
B. N-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyli/etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi
Vaiheessa A valmistetun tuotteen metanolipitoinen liuos laimennettiin 100 ml:ksi ja lisättiin 12,4 ml väke-20 vää HC1. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 80 ml:aan vettä ja uutettiin kahdesti Ci^C^tlla. Vesipitoinen kerros haihdutettiin, käsiteltiin n-propanolilla ja haihdutettiin suurtyhjössä antamaan otsikkoyhdiste vaahtona.
25 C. 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyy- lioksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli
Seosta, jossa oli vaiheessa B valmistettua raaka-tuotetta 30 ml:ssa CI^Clj ja joka sisälsi 7,69 ml tri-etyyliamiinia, käsiteltiin N,N1-tiobisftaali-imidillä 30 (DMF-solvaatti) (7,35 g; 8,5 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos pestiin 50 ml: 11a 4N NaOH, vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na^SO^), suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raakatuote. Tuote 35 puhdistettiin äkki-kromatografialla 100 g:lla piihappo- 35 7 9 3 4 8 geeliä (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen eluenttina etyy-liasetaatti/metanolia (95:5) antamaan 3,63 g otsikkoyh-distettä viskoosisena öljynä. Tuotteen käsittely yhdellä ekvivalentilla sykloheksyyli-sulfamidihappoa asetonis-5 sa antoi otsikkoyhdisteen sykloheksyyli-sulfamaatti-suo-lan, sp. 125,5-131°C.
Analyysi yhdisteelle C16H24N6OS C6H13N03Si Laskettu: C, 50,07; H, 7,07; N, 18,58; S, 12,15 10 Löydetty: C, 50,02; H, 7,03; N, 18,54; S, 12,14
Esimerkki 8 3-amino-4-</3- (4-piper id iin imetyy li-2-pyridyy Iloksi) propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli 15 A. 3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)prop- yyliamiini
Kun seurattiin UK-patenttihakemuksessa nro 2 098 988 selostettua yleistä menetelmää 3-(6-piperi-diinimetyyli-2-pyridyylioksi)propyyliamiinin valmistami-20 seksi, paitsi että siinä käytetty 2-kloori-6-metyylipyri- diini korvattiin 2-bromi-4-metyylipyridiinillä, saatiin otsikkotuote öljynä.
Analyysi, yhdisteelle C., ^Η,,^Ν^Ο:
Laskettu: c, 67,44; H, 9,30; N, 16,85 25 Löydetty: C, 67,54; H, 8,98; N, 16,55 B. 3-amino-4-/3-(4-piperidiimmetyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi Vaiheesta A saadun tuotteen (6,5 g; 26,0 mmoolia) liuos 90 ml:ssa metanolia saatettiin reagoimaan 3-amino-30 4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (3,84 g; 26,0 mmoolia) kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostettujen yleisten menetelmien mukaisesti antamaan 6,33 g tuotetta. Uudel-leenkiteyttäminen metanoli/asetonitriilistä antoi otsikko-yhdisteen, sp. 154-158°C.
35 Analyysi yhdisteelle cigH24N6OS:
Laskettu: C, 52,73; H, 6,64; N, 23,06; S, 8,80 Löydetty: C, 52,72; H, 6,30; N, 23,32; S, 8,74 36 7 9 8 4 8 C. N-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyli^etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi
Vaiheen B tuote (5,0 g; 13,7 mmoolia) liuotettiin 80 ml:aan metanolia ja käsiteltiin 9,1 ml:11a väkevää HC1.
5 4,5 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste.
D. 3-amino-4-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyIloksi) propyyliamino/-l , 2,5-tiadiatsoli 10 Seosta, jossa oli vaiheessa C valmistettua tuotet ta 50 mlrssa CI^C^ ja 5,7 ml:ssa trietyyliamiinia, käsiteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillä (DMF-solvaatti) (5,44 g; 13,7 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos pestiin 40 ml :11a 4N NaOH, ve-15 dellä, kyllästetyllä vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raaka tuote. Tuote puhdistettiin äkki-kromatografiällä 90 g:11a piihappogeeliä (seulaluku 230-400 mesh) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/meta-20 nolia (96:4) antamaan 3,44 g otsikkoyhdistettä viskoosi-sena öljynä. Tuotteen käsittely yhdellä ekvivalentilla sykloheksyyli-sulfamidihappoa asetonissa antoi otsikko-yhdisteen sykloheksyyli-sulfamaatti-suolan, sp. 124,5-126°C.
25 Analyysi yhdisteelle C^H^NgOS’CgH^NO-jS:
Laskettu: C, 50,07; H, 7,07; N, 18,58; S, 12,15 Löydetty: C, 50,47; H, 7,12; N, 18,33; S, 11,87 30
Esimerkki 9 3-amino-4-/3-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli)- metyylifenoksi/propyyliamino^ -1,2,5-tiadiatsoli
Esimerkin 8 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi 35 että siinä käytetty 3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyliok-si)propyyliamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä 37 79848 3- /3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli)metyylifenoksi/-propyyliamiinia antamaan 2,31 g tuotetta. Uudelleenki-teyttäminen tolueenista antoi otsikkoyhdisteen, sp.
99,5-104°C.
5 Analyysi yhdisteelle C^^^Nj-OS:
Laskettu: C, 59^10; H, 6,71? N, 20,27? S, 9,28 Löydetty: C, 58,78? H, 6,71; N, 19,90; S, 9,26 (Korj. 2,19 % : lie H20)
Esimerkki 10 10 3-amino-4-^2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) - metyylitio/etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli Esimerkin 5 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty 3-amino-4-^2-/"(5-dimetyyliaminometyy-li-3-tienyyli)metyylitio/etyyliamino]--l, 2,5-tiadiatsoli-15 1-oksidi korvataan yhtä suurella moolimäärällä 3-amino- 4— ^2—/" (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy li) metyy litioj^-etyyli-aminoj-1,2,5-tiadiatoli-l-oksidia /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/ ja valmistetaan siten otsikko-yhdiste. Osan tuotetta käsittely ekvivalentilla määrällä 20 2N HC1 metanolissa antaa otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolan.
Tuotteen toisen annoksen käsittely ekvivalentilla määrällä sykloheksyylisulfamidihappoa asetonissa antaa otsikkoyhdisteen sykloheksyylisulfamaatti-suolan.
25 Esimerkki 11 3-amino-4-/2-/(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli- 2-tienyyli)metyylitio/etyyliamino -1,2,5-tiadiatsoli
Esimerkin 5 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi 30 että siinä käytetty 3-amino-4-<i 2-/(5-dimetyyliaminometyy-li-l-tienyylijmetyylitio/etyyliamino]-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korvataan yhtä suurella moolimäärällä 3-amino-4-^2-/(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyyli-tio7etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ^valmistettu 35 US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmän mukaisesti/ ja siten valmistetaan otsikkoyhdiste.
38 79848
Esimerkki 12
Esimerkin 3 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino/-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi kor-5 vataan ekvimolaarisella määrällä (a) 3-amino-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)prop-yyliamino/-1, 2,5-t iad iät soli-1 -oksidi a, (b) 3-amino-4-/3-(3-dietyyliaminometyylifenoksi)prop-yyliamino7-l,2,5-tiadiätsoli-1-oksidia, 1Q (c) 3-amino-4-^3-/3-(2-metyylipyrrolidiini)metyylifenok-si7propyyliamino}-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-amino-4-{_3-/3- (3-metyylipyrrolidiini)netyylifenok-si/propyyliamino V-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (e) 3-amino-4-^3-/3-(4-metyylipiperidiini)metyylifenoksi/-15 propyyliamino?-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (f) 3-amino-4-/3-(3-morfoliinimetyylifenoksi)propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (g) 3-amino- 4-§-/3-(n -metyylipiperatsiinijmetyylifenoksi/-propyyliamino(-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 20 (h) 3-amino-4-/3-(3-diallyyliaminometyylifenoksi)propyyli- amino7~l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (i) 3-amino-4-/3-(3-heksametyleeni-iminometyylifenoksi)-propyyliaminoy7-!, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (j) 3-amino-4-/3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)-25 propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (k) 3-amino-4-^3-/3-(3-atsabisyklo/3.2.2/non-3-yyli)metyy-lifenoksi/propyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ja (l) 3-amino-4- /3-/3-(3-pyrroliini)metyylifenoksi/propyy-liamino^-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista 30 jokainen valmistetaan US-patentin nro 4 374 248 yleisellä menetelmällä ja siten saadaan (a) 3-amino-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyyli-amino7-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-amino-4-/3-(3-dietyyliaminometyylifenoksi)propyyli-35 amino7-1,2,5-tiadiatsoli, 39 79848 (c) 3-amino-4-{3-/3-(2-metyylipyrrolidiini)metyylifen-oksdT'propyyliamino^-l, 2,5-tiadiatsoli, (d) 3-amino-4-^3-/5-(3 -metyylipyrrolidiini)metyylif enoksi/-propyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli, 5 (e) 3-amino-4-£3-/3-(4-metyylipiperidiini)metyylifenoksi7~ propyyliamino}-1,2,5-tiadiatsoli, (f) 3-amino-4-,/3- (3-morfoliinimetyylifenoksi) propyyliami-no7~l,2,5-tiadiatsoli, (g) 3-amino-4-{3-/3-(N-metyylipiperatsiini)metyylifenoksi/-10 propyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli, (h) 3-amino-4-/3-(3-diallyyl iaminometyylifenoksi)propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli, (i) 3-amino-4-/3-(3-heksametyleeni-iminometyylifenoksi;-propyyliaminq7~l,2,5-tiadiatsoli, 15 (j) 3-amino-4-/3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)- propyyliamino7~l,2,5-tiadiatsoli, (k) 3-amino-4-{3-/3-(3-atsabisyklo/3.2.2/non-3-yyli)-metyylifenoksi/propyyliaminoj-l,2,5-tiadiatsoli ja (l) 3-amino-4-(i/ 3-/3- (3-pyrroliini) metyylitenoksi/propyy-20 liamino}-1,2,5-tiadiatsoli, vastaavasti.
Esimerkki 13
Esimerkin 3 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korva-25 taan ekvimolaarilla määrällä (a) 3-etyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (b) 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 30 (c) 3-(2-propynyyli)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)- propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-(3-pyridyylimetyyliamino)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (e) 3-(6-metyyli-3-pyridyyli)metyyliamino-4-/3-(3-pipe-35 ridiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l- oksidia ja 40 79848 (f) 3-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperi-diinimetyylifenoksisi)propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista jokainen valmistetaan US-patentin nro 4 374 248 yleisellä menetelmällä ja siten 5 saadaan (a) 3-etyyliamino-4-,/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi) -propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli, 10 (c) 3-(2-propynyyli)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)- propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli, (d) 3-(3-pyridyylimetyyliamino)-4-/3-(3-piperidiinimetyy-lifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (e) 3- (6-metyyli-3-pyridyyli) metyyliamino-4-,/3- (3-piperi-15 diinimetyylifenoksi)propyyliaminq/-l,2,5-tiadiatsoli ja (f) 3- (3,4-mety leenidioksibentsyy li amino) -4-,/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino7~l, 2,5-tiadiatsoli, vastaavasti.
Esimerkki 14 20 3-amino-4-/3-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli- oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli Kun 3-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyylioksi)-propyyliamiinin /valmistettu julkaistun United Kingdom patenttihakemuksen nro 2 098 988 mukaisesti/ metanolipi-25 toinen liuos saatetaan reagoimaan 3-amino-4-metoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmän mukaisesti ja syntynyt 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli-oksi)-propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi saate-30 taan reagoimaan esimerkissä 3 selostetun yleisen menetelmän mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
Esimerkki 15 3-amino-4 -^2-/^( 6-dime tyyli aminometyy li-2-pyridyy-Ii)metyylitiq7etyyliaminq3r-1,2,5-tiadiatsoli 35 Kun 3-amino-4-^2-/*(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyri- dyyli)metyylitiq7-etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin 41 79348 //valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/ suspensio saatetaan reagoimaan esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
E s imerkki 16 5 3-amino-4-^2-/”(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli) - metyylitio/etyyliamino^-l,2,5-tiadiatsoli Kun 3-amino-4-/2-/(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyyli)metyylitio/etyyliamino?-1,2,5-tiadiatsoli-1-oksi-din /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/' 10 suspensio saatetaan reagoimaan esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
Es imerkki 17
Esimerkin 3 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-15 fenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korvataan ekvimolaarisella määrällä (a) 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylitiofenoksi)propyy-liaminq7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (b) 3-amino-4-/3- (3-dimetyyliaminometyylitiofenoksi) -2Q propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (c) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylitiofenoksi)propyy li amino/- 1 , 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-amino-4-/3-(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 25 (e) 3-amino-4-/3-(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylioksi)- propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (f) 3-amino-4-/3-(5-piperidiinimetyyli-3-tienyylioksi)-propyy1iaminq7~1/2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (g) 3-amino-4-/2-/”(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli) -30 metyylitio/etyyliaminoj’-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ja (h) 3-amino-4-£2-/’(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli) metyyli tiq7etyyliamino^-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista jokainen on valmistettu US-patentin nro 4 374 248 35 yleisen menetelmän mukaisesti, ja tällöin saadaan vastaavasti 42 79848 (a) 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylitiofenoksi)prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-amino-4-/3- (3-dimetyyliaminometyylitiofenoksi) prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, 5 (c) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylitiofenoksi)prop- yyliaminq/-l,2,5-tiadiatsoli, (d) 3-amino-4-/3-(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliaminq7~l,2,5-tiadiatsoli, (e) 3-amino-4-/!3- (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylioksi) -10 propyyliamino7~l, 2,5-tiadiatsoli, (f) 3-amino-4-/!5- (5-piperidiinimetyyli-3-tienyylioksi) -propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (g) 3-amino-4-/ 2-/'(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli) -metyylitiq7etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli ja 15 (h) 3-amino-4-72-/(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli)- metyylitiq7etyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli.
Esimerkki 13 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop-yyliaminoy'-l, 2,5-tiadiatsoli 20 Esimerkin 3 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty N,N1-tiobisftaali-imidi korvataan ekvimolaarisella määrällä N,N*-tiobis-4-klooriftaali-imidiä, N,N1-tiobis-4,5-diklooriftaali-imidiä, 25 N,N'-tiobis-3-nitroftaali-imidiä, N,N'-tiobis-4-nitroftaali-imidiä, N,N'-tiobissukkiini-imidiä, N,N'-tiobis-2,3-dimetyylisukkiini-imidiä, N,N 1-tiobis-2-metyylisukkiini-imidiä, 30 N,N1-tiobis-2-fenyylisukkiini-imidiä, N,N'-tiobismaleiini-imidiä, N,N'-tiobis-2,3-dimetyylimaleiini-imidiä, 1,l'-tiobisimidatsolia, 1,1'-tiobis-(1,2,4-triatsolia), 35 1,1'-tiobis-(1,2,3-bentsotriatsolia), li 43 79348 1.11- tiobis-5-klooribentsotriatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-dimetyylibentsotriatsolia, 1.11- tiobisbentsimidatsolia, 1.11- tiobis-5-klooribentsimidatsolia, 5 1,1*-tiobis-5-metyylibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-diklooribentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-dimetyylibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5-metoksibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5-nitrobentsimidatsolia, 10 pyratsolia, 3,5-dimetyylipyratsolia ja 3,3'-tiobis(5,5-dimetyylihydantoiinia), vastaavasti, ja kaikissa tapauksissa saadaan siten 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadi-15 atsolia.

Claims (20)

44 79848
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 A-(CH2)mZ(CH?)nNH^ ^NHR1 /Γ* N N (I) 10 jossa R1 on vety, (alempi)alkyyli, 2-fluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, 15 tai *4—^-,CH2'P- 20 jossa p on 1 tai 2, R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, ja kun R2 on vety, voi R3 olla myös trifluorimetyyli, tai R2 ja R3, kun ne otetaan yhdessä, voivat olla metyleenidiok-si, ja R4 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi; m 25 on kokonaisluku 0-2; n on kokonaisluku 2-5; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on R5 R5 < /—I—l R? _L S
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-15 teen valmistamiseksi, jolla on kaava A-(CH2)mZ(CH2)nNH .NHR1 X
20. N jossa R1 on vety tai (alempi)alkyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on happi tai rikki ja A on 25 R5 R5 !.>n·-^ 30. p5 >ch2-€1 tai r6/nch2 35 joissa R5 on vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin 47 79848 itsenäisesti metyyli tai etyyli, tai kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ovat R6 ja R7 pyrrolidiini- tai piperidiini-rengas; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraa-5 tin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitä, että saatetaan substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava A-(CH2 )„Z(CH2 )nNH-C-C-NHR1 (II) HN^ ^NH 10 jossa A, m, Z, n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-S-R (VII) jossa molemmat R-ryhmät ovat samanlaisia ja ovat ¢4 ή- :¾ 20 aN\ N^\ N^\ / u,/- · - 25 ne > "X>- -
30 CH3-- 0H3 Cri 3 5, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä 35 noin 0-100°C. 48 79848
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava K R7 ->ch2-+- ^ R OCH2CH2CH2NH NHR jTi (ia) N N 10 jossa R1 on vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin metyyli, tai kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, edustavat R6 ja R7 pyrrolidiini-15 tai piperidiinirengasta; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 R7 ^ J>ch2-4- „ d6^ V /Λ. i R och9ch9ch9nh^ nhr-1 2 2 2 y^;
25 HN NH jossa R1 , R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoi-30 maan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
4. Patenttivaatimksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 35 49 7 9 8 4 8 R5 r? jl J^nch2—# 4X-CH2SCH2CH2NH>n /Hr1 r6^ x0/ /ΓΑ
5. NCH2-U -(1—och2ch2ch2nh nhr1 F6'''^ J \ did) HN NH 10 jossa R1 , R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan N,Ν'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin l0-50eC.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-25 teen valmistamiseksi, jolla on kaava R5 R7 ^ NCH2 —A ’ -^r-CH2SCH2CH2NH /HR » yi jossa R1 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyyli 35 ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai etyyli; so 79848 tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 5 R5 R7 | NCH2—jf -^r— CH2SCH2CH2NH . NHR1 r6 Γ\ (IIc)
5. N N Ub) \s/ jossa R1 ja R5 ovat kumpikin Itsenäisesti vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai etyyli; 10 tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava R5
15 R? "^,NCH2 -M- 4X-CH2SCH2CH2NH .NHR1 r6 ^0' Jj \\ (Hb) HN NH 20 jossa R1 , R5 , R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan N,N*-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä 10-50°C.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava r5
20 RV ^NCH2 -\- -H-OCH2CH2CH2NH. NHR1 * y-< N N <Id) Ns^ 25 jossa R1 ja R5 kumpikin ovat itsenäisesti vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti metyyli tai etyyli, 30 tai kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, edustavat R6 ja R7 piperidiiniä; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 35 si 79348 R5 E?\
7. Menetelmä 3-amino-4-[3-(3-piperidiinimetyylife-noksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyl- 15 lisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan N-[3—(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyli]etaa-nidi-imidiamidi reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiä inertissä orgaanisessa 20 liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50eC.
7 Rv. 7 r5\ R6/N(CH2,<3_Cil tai R>,CH2,q-C^ 45 79348 joissa R5 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stä 4:ään, kumpikin mukaanlukien, ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenäisesti (alempi)alkyyli, (alempi )alkoksi( alempi )alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-osa on 5 ainakin kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiatomista, tai fenyyli(alempi)alkyyli ja kun R6 on vety, voi R7 olla myös syklo(alempi)alkyyli, tai R6 ja R7, kun ne otetaan yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, dimetyylipyrrolidiini, 10 morfoliini, tiomorfOliini, piperidiini, metyylipiperidii-ni, dimetyylipiperidiini, N-metyylipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopiperidiini, heptametyleeni-imi-no, oktametyleeni-imino, 3-atsabisyklo[3.2.2]non-3-yyli tai 3-pyrroliini; sekä niiden ei-myrkyllisten, farmaseut-15 tisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaat-tien valmistamiseksi; tunnettu siitä, että saatetaan substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava A-(CH, ) Z(CH, ) NH-C- C-NHR1 (II) NR ^ NH 20 jossa A, m, Z, n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-S-R (VII) jossa molemmat R-ryhmät ovat samanlaisia ja ovat 25. o 0 0 XV\ χνΛ w I N- , N- , J| N- 30 x I . pc.) - k/”· 46 798 48 X . 0 Λ I XM H ujL/ · L··- “ 1-4-/- Y Y" Y"' o 5 joissa X ja Y ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, 10 X" ja Y" ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenäisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissä orgaanisessa liuottimessa noin 0-100°C:n lämpötilassa.
8. Menetelmä 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että saatetaan N-[3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyy-lijetaanidi-imidiamidi reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
9. Menetelmä 3-amino-4-[3-(4-piperidiinimetyyli-2-30 pyridyylioksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan N-[3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)propyyli]etaanidi-imidiamidi reagoimaan noin 35 ekvimolaarisen määrän kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiä 52 79848 inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagoimaan saatetaan suurin- 5 piirtein yhtä suuret moolimäärät yhdisteitä (II) ja (VII).
10 HN NH jossa R1, R5, r6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissä or-15 gaanisessa liuottimessa lämpötilassa väliltä noin 10-50°C.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio saatetaan tapahtumaan ajanjaksona noin 20 minuutista noin 3 tuntiin.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi vaiheen jossa seostettu ftaali-imidi uutetaan vahvalla emäksellä.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin valitaan ryhmästä metyleenikloridi, kloroformi, hiilitet- 15 rakloridi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, tetra-hydrofuraani, diglyymi, bentseeni, tolueeni ja ksyleeni.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) yhdisteen happoadditiosuolaa, edullisesti trihydrokloridia, ja 20 ennen reaktiota kaavan (VII) yhdisteen kanssa kaavan (II) yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi, in situ, reaktiolla orgaanisen emäksen kanssa. Il 53 7 9 8 4 8
FI841009A 1983-03-16 1984-03-13 Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. FI79848C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/475,985 US4440933A (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
US47598583 1983-03-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841009A0 FI841009A0 (fi) 1984-03-13
FI841009A FI841009A (fi) 1984-09-17
FI79848B true FI79848B (fi) 1989-11-30
FI79848C FI79848C (fi) 1990-03-12

Family

ID=23890020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841009A FI79848C (fi) 1983-03-16 1984-03-13 Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4440933A (fi)
KR (1) KR860002036B1 (fi)
CA (1) CA1207763A (fi)
CS (1) CS241072B2 (fi)
DD (1) DD218364A5 (fi)
DK (1) DK155984A (fi)
ES (1) ES8602721A1 (fi)
FI (1) FI79848C (fi)
GR (1) GR81826B (fi)
HU (1) HU198925B (fi)
IE (1) IE57306B1 (fi)
LU (1) LU85254A1 (fi)
NO (1) NO158136C (fi)
YU (1) YU45597B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4600779A (en) * 1982-03-29 1986-07-15 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) * 1982-03-29 1986-05-13 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4595758A (en) * 1982-03-29 1986-06-17 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4380639A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4380638A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO158136C (no) 1988-07-20
YU46984A (en) 1986-10-31
YU45597B (sh) 1992-07-20
HU198925B (en) 1989-12-28
LU85254A1 (de) 1984-11-14
CS185984A2 (en) 1985-06-13
ES530590A0 (es) 1985-12-01
DK155984A (da) 1984-09-17
CA1207763A (en) 1986-07-15
NO158136B (no) 1988-04-11
CS241072B2 (en) 1986-03-13
KR860002036B1 (ko) 1986-11-17
ES8602721A1 (es) 1985-12-01
FI79848C (fi) 1990-03-12
KR840008005A (ko) 1984-12-12
GR81826B (fi) 1984-12-12
DD218364A5 (de) 1985-02-06
IE57306B1 (en) 1992-07-15
DK155984D0 (da) 1984-03-14
US4440933A (en) 1984-04-03
NO840929L (no) 1984-09-17
FI841009A0 (fi) 1984-03-13
FI841009A (fi) 1984-09-17
IE840651L (en) 1984-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79848B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler.
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
US3573320A (en) Certain 2-aminobenzothiazoles
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4395553A (en) Chemical compounds
NZ203726A (en) 3,4,diamino-1,2,5,thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
Foks et al. Synthesis and tuberculostatic activity of some (4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1, 3, 4-oxadiazole and (4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1, 2, 4-triazole derivatives
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
Breslin et al. A novel series of N-(1-aminoalkylidene) carboximidamides as potential hypoglycemia agents
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CA1322755C (en) Acetamide compounds
CA1253144A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity
Deeb et al. Pyridazine Derivatives and Related Compounds, Part 9. Tetrazolo (1, 5-b)-pyridazine-8-carbohydrazide Synthesis and Some Reactions
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY