CS241072B2 - Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production - Google Patents

Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production Download PDF

Info

Publication number
CS241072B2
CS241072B2 CS841859A CS185984A CS241072B2 CS 241072 B2 CS241072 B2 CS 241072B2 CS 841859 A CS841859 A CS 841859A CS 185984 A CS185984 A CS 185984A CS 241072 B2 CS241072 B2 CS 241072B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
amino
pharmaceutically acceptable
toxic
thiadiazole
Prior art date
Application number
CS841859A
Other languages
English (en)
Other versions
CS185984A2 (en
Inventor
Thomas A Montzka
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS185984A2 publication Critical patent/CS185984A2/cs
Publication of CS241072B2 publication Critical patent/CS241072B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 3-(amino nebo substamino )-4-( subst.amino )-1,2,5-thiadiazolů
Vynález popisuje způsob výroby určitých 3-(amino nebo subst. amino)-4-(subst. amino)-l,2,5-thiadiazolů působících jako Нг-апtagonisty histaminu, obecného vzorce I A * (С И, ),Z ( CHZ )ηΝΗ NHR1
N S (I) ve kterém
A, m, Z, n a R1 mají níže uvedený význam, a jejich netoxických farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů a solvátů, který spočívá v reakci příslušně substituovaného ethandiimidamidu obecného vzorce II
A—(CH2)rnZ(CH2)nNH—C—C-NHR1
II II
HN NH (II) se sloučeninou obecného vzorce VII
R—S—R ve kterém (VII) dva zbytky ve významu symbolů R jsou stejné a mohou představovat skupinu
kde symboly fv
I v nichž
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom chloru či bromu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, cyklojnižšíjalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X‘ a Y* nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X“ a Y“ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
X“‘ a Y“‘ nezávisle na sobě představují vždy nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
V americkém patentovém spisu číslo 4 374 248 (R. R. Crenshaw a A. A. Algieri), vydaném 15. února 1983, jsou popsány 1-oxidy a 1,1-dioxidy 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazolň odpovídající obecnému vzorci
R, (A) η, X, m, R1, R2mají obdobné významy jako odpovídající symboly ve sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu, a způsob výroby těchto látek. Látky popsané v této práci jsou však rovněž 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy (p má hodnotu 1 nebo 2) a sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto· vynálezu nelze připravit žádným z postupů popsaných ve shora uvedené práci pro· přípravu těchto sloučenin známých z dosavadního stavu techniky.
V Tetrahedron Letters, č. 15, 1481 až 1484 (1972) popisují D. N. Harpp a T. G. Back použití N,N‘-thiobisftalimidu pro cyklizaci sekundárních ethan- a 1,3-propandiaminů na odpovídající 1,2,5-thiadiazolidin nebo 1,2,6-perhydrothiadiazin, podle následujícího reakčního schématu
RHN (CH2)n z \
N,N‘-thiobisftalimid —->
NHR
/ \ /?-NK .N-R S kde ve kterém
A, m, Z, n a R1 mají obdobný význam jako odpovídající substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu, a způsob výroby těchto látek.
Látky popsané ve shora citovaném patentovém spisu jsou však 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy (p má hodnotu 1 nebo 2) a sloučeniny obecného vzorce I nelze připravit žádným z postupů popsaných pro přípravu látek známých z dosavadního stavu techniky.
V evropské přihlášce vynálezu č. 40 696, zveřejněné 2. prosince 1981, jsou popsány mj. 1-oxidy a 1,1-dioxidy 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadlazolů obecného vzorce n má hodnotu 2 a R znamená methylovou skupinu nebo n má hodnotu 3 a R znamená ethylovou skupinu.
V J. Organic Chem., 32, 2823 — 2829 (1967) popsali ' L. M. Weinstock a spol. přípravu jednoduchých 3-substituovaných nebo 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazoiů cyklizaci různých acyklických sloučenin působením chloridu sirného nebo chloridu sirnatého, včetně přípravy 3-amino-l,2,5-thiadiazolu reakcí a-aminoacetamidin-dihydrobromidu chloridem sirným ve smyslu následujícího reakčního schématu:
NH2 /
CH2-C . 2HBr
Z \
H2N NH
S2CI2 dimethylformamid
V Canadian Journal of Chemistry, 44, str. 2111 — 2113 (1966) popisuje Μ. V. Kalnins přípravu N,N‘-thiobisftalimidu ve smyslu následujícího reakčního schématu:
S2CI2 dimethylformamid
V Journal of the Američan Chemical Society, 100, 1222 — 1228 (1978) popisují D.
N. Harpp a spol. přípravu sloučeniny obecného vzorce R—S—R, v němž R představuje zbytek vzorce
reakcí 5,5-dimethylhydantoinu s chloridem sirnatým.
V americkém patentovém spisu č. 4 374 248 a ve shora citované zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 40 696 jsou popsány způsoby přípravy sloučenin známých z dosavadního stavu techniky, spočívající v použití (jako výchozího materiálu nebo meziproduktu) 1-oxidu či 1,1-dioxidu 1,2,5-thiadiazolu obsahujícího v polohách 3 a 4 buď aminoskupinu, nebo vhodnou „odštěpitelnou skupinu“. Žádané substituenty v polohách 3 a 4 se pak získají substitucí aminoskupiny nebo náhradou odštěpitelných skupin. Byly činěny rozsáhlé pokusy s cílem připravit sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu odbobným způsobem, tj. za použití 1,2,5-thiadiazolu obsahujícího v polohách 3 a 4 aminoskupiny nebo vhodné odštěpitelné skupiny, jako výchozího materiálu nebo meziproduktu. I když byly provedeny četné modifikace známých postupů, včetně různých obměn reakčních podmínek, nepodařilo se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu tímto způsobem připravit.
R. R. Crenshaw a A. A. Algieri popisují sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a způsob jejich výroby, spočívající v cyklizaci příslušně substituovaného ethandiimidamidu obecného vzorce II
A— (CH2 }<mZ (CH2 }nNH—С—-C—NHR1
II II
HN NH (II) působením chloridu sirného nebo chloridu sirnatého. Výtěžky dosažené při práci tímto postupem však jsou nízké (zhruba 5 až 30 %) a izolace reakčního produktu z reakční směsi je obtížná.
Předmětem vynálezu je způsob výroby H2-antagonistů histaminu obecného vzorce I (СНг)лМН
NHR1 ve kterém
Tyto sloučeniny se připravují reakcí chloridu sirného nebo chloridu sirnatého s trimethylsllylderivátem příslušného dusíkatého heterocyklu.
V Liebigs Ann. Chem., 121 — 136 (1982) popisují G. Sosnovsky a J. A. Krogh přípravu N,N‘-thiobis(5,5-dimethylhydantoinu) odpovídajícího vzorci
R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, zbytek obecného vzorce
...... ' •-.vu...,.
kde p je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, přičemž pokud R2 znamená atom vodíku, může R3 rovněž představovat trifluormethylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, m je číslo o hodnotě 0 až 2, n je číslo o hodnotě 2 až 5,
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu a
A znamená zbytek vzorce
v nichž
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, q je číslo o hodnotě 1 až 4 a
R6 a R7 buď nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu, (nižší Jalkoxy(nižší)alkylovou skupinu, v níž je nižší alkoxylová část oddělena od dusíkového atomu nejméně dvěma atomy uhlíku, nebo fenyl (nižší) alkylovou skupinu, přičemž znamená-li R6 atom vodíku, může R7 rovněž představovat nižší cykloalkylovou skupinu, nebo R6 a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, methylpyrrolidinoskupinu, dimethylpyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, methylpiperidinoskupinu, dimethylpiperidinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu, homopiperidinoskupinu, heptamethyleniminoskupinú, oktamethyleniminoskupinu, 3-azabicyklo[3,2,2]non-3-ylovou skupinu nebo 3-pyrrolinoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů a solvátů, vyznačující se tím, že se příslušně substituovaný ethandiimidamid obecného vzorce II
A— (CH2)niZ(CH2)nNH—С—C—NHR1
II II
HN NH (II) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
R—S—R (VII) ve kterém oba symboly R jsou stejné a představují zby tek obecného vzorce nebo
v nichž
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, nižší cykloalky lovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X‘ a Y‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X“ a Y“ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a
X“‘ a Y“‘ nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, v nereaktivním organickém rozpouštědle, při teplotě zhruba od 0 do 100 °C.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R1 s výhodou atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo methylovou skupinu a nejvýhodněji atom vodíku. Symbol A znamená s výhodou substituovaný fenylový zbytek, substituovaný furylový zbytek nebo substituovaný thienylový zbytek, jak jsou uvedený výše, nejvýhodněji pak substituovaný fenylový zbytek. Symbol Z představuje s výhodou atom síry nebo kyslíku, přičemž znamená-li A substituovaný fenylový zbytek, představuje Z s výhodou atom kyslíku. S výhodou znamená m číslo o> hodnotě 0 nebo lan číslo o hodnotě 2 nebo 3, a pokud A představuje substituovaný fenylový zbytek, má s výhodou m hodnotu 0 a n hodnotu 3. R5 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylovou skupinu a nejvýhodněji pak atom vodíku. Symbol q je s výhodou číslo o hodnotě 1. R6 a R7 představují s výhodou nižší alkylové skupiny nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu.
Vzájemný poměr sloučeniny obecného vzorce II se sirnou sloučeninou obecného vzorce VII při shora popsané reakci nehraje rozhodující úlohu. S výhodou se používá nejméně ekvimolárního množství sloučeniny obecného vzorce VII, je však možno použít i nadbytek této výchozí látky. Tato reakce se nejvýhodněji provádí za použití zhruba ekvimolárních množství sloučenin obecných vzorců II а VII. Reakční teplota rovněž nehraje rozhodující roli. Při nižších teplotách probíhá reakce pomalu, zatímco při vyšších teplotách se tvoří větší množství vedlejších produktů. Reakční teplota se s výhodou pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do 50 °C, nejúčelněji se však reakce provádí při teplotě místnosti.
Reakční doba nehraje rozhodující roli a závisí na reakční teplotě. Normálně se používá reakční doba pohybující se zhruba od 20 minut do 3 hodin. Při teplotě místnosti obvykle postačí к ukončení reakce 1 hodina.
Ftalimid, který se z reakční směsi vysráží je možno extrahovat silnou bází (například 10 až 20% vodným hydroxidem draselným), vrstvu organického rozpouštědla vysušit, odfiltrovat a zahustit za vzniku surové sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu, dimethyletheru, diethylenglykoln, benzenu, toluenu, xylenu apod.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky, se normálně izolují a skladují ve formě adičních solí s kyselinami, například trihydrochloridu. I když tuto adiční sůl s kyselinou je možno před reakcí se sirnou sloučeninou obecného vzorce VII separátně převést na volnou bázi, není tento postup obvykle ani nutný ani žádoucí. Tato přeměna se s výhodou uskutečňuje in šitu jednoduchým přidáním příslušného množství organické báze к roztoku sloučeniny obecného vzorce II před reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII. Tak například pokud se používá 1 mol sloučeniny obecného vzorce II ve formě trihydrochloridu, je třeba přidat 3 mol vhodné organické báze. Mezi vhodné organické báze náležejí terciární aminy, jako triethylamin, trimethylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, l,4-diazabicyklo[2,2,2Joktan, 1,8-diazabicyklo [ 5,4,0 ] undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en- apod.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou buď známé, nebo je lze snadno připravit známými postupy. Nejúčelněji se připravují a používají ty sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž X a Y znamenají atomy vodíku a X‘ a Y‘ představují methylové skupiny. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce VII je N,N‘-thiobisftalimid vzorce
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
nebo
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, zbytek obecného vzorce
kde p je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, přičemž pokud R2 znamená atom vodíku, může R3 rovněž představovat trifluormethylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, m je číslo o hodnotě 0 až 2, n je číslo o hodnotě 2 až 5,
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu a
A znamená zbytek vzorce
v nichž
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, q je číslo o hodnotě 1 až 4 a
R6 a R7 buď nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu, (nižší Jalkoxy(nižší)alkylovou skupinu, v níž je nižší alkoxylová část oddělena od dusíkového atomu nejméně dvěma atomy uhlíku, nebo fenyl(nižšíJalkylovou skupinu, přičemž známená-li R6 atom vodíku, může R7 rovněž představovat skupinu, nebo R6 a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány tvoří pyrrolidinoskupinu, methylpyrrolidinoskupinu, dimethylpyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, methylpiperidinoskupinu, dimethylpiperidinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu, homopiperidinoskupinu, heptamethyleniminoskupinu, oktamethyleniminoskupinu, 3-azabicyklo [ 3,2,2]non-3-ylovou skupinu nebo 3-pyrrolinoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů a solvátů, vyznačující se tím, že se příslušně substituovaný ethandiimidamid obecného vzorce II
A— (CH2)mZ(CH2]nNH—С—C—NHR4
II II
HN NH (II)
И ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou Obecného vzorce VII v nereaktivním organickém rozpouštědle, při teplotě zhruba od 0 do· 100 °C.
V souhlase s výhodným provedením popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
R—S—R ve kterém (VII) oba symboly R jsou stejné a představují zbytek obecného· vzorce
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 2 nebo 3,
Z představuje kyslík nebo síru a
A představuje zbytek vzorce
v nichž
X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, nebo benzensulfonylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X‘ a Y‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X“ a Y“ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo· nižší alkylovou skupinu a
X“‘ a Y“‘ nezávisle na sobě znamenají vždy nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
v nichž
R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Rtí a ' R7 buď nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou ' skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se substituovaný ethandiimid obecného vzorce II
A- (CH2)mZ (CH2)„NH—C—C—NHR1
II II
HN NH (Π) v němž
A, m, Z, n a R1 mají ' ' shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
ve kterém
R—S—-R (VII) v nereaktivním organickém rozpouštědle, při teplotě zhruba od 0 do 100 °C.
V souhlase s ještě výhodnějším provedením popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia oba symboly R jsou stejné a představují zbytek vzorce
r4n C Hr^'ocHiCH1CH1nh ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R6 a R7 buď znamenají methylové skupiny, nebo společně s dusíkovým atomem, na (I/ který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, a jejich ' netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se ' tím., že se sloučenina obecného vzorce Ila wwR
HN NH ve kterém
Rt, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě zhruba od 10 do 50 °C.
V souhlase s dalším ještě výhodnějším provedením, popisuje vynález způsob výroby sloučeniny obecného vzorce lb
R?
\
R6 (lb) ve kterém
R1 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lib
CH.SCH.CHNH nhr1
V/
HN NH (lib.
ve kterém ______ _______________ _____
R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě zhruba od 10 do 50 °C.
Podle dalšího ještě výhodnějšího provedení popisuje vynález · způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ic ρζ R* : ‘ /NGfi SCH^CH NH
NHR1 (Ic.) ve kterém ’ 4 /X ,’ý ‘
R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo· methylovou skupinu a
R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující . se tím, že se sloučenina obecného vzorce líc .
nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě zhruba od 10 do 50 °C.
Podle dalšího ještě výhodnějšího provedení popisuje vynález způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Id ve kterém
R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v
ve kterém
R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lid
ОСИ CH^CH^NH NHR
HN NH (lid) ve kterém
R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě zhruba od 10 do 50 °C.
Meziprodukty obecného vzorce II, používané к přípravě sloučenin obecného vzorce
I, je možno získat různými postupy. Pcdle jednoho z těchto postupů se 3-(amino nebo subst. amino)-4-(subst. amino )-1,2,5-thiadiazol obecného vzorce III nechá reagovat se silnou minerální kyselinou (výhodně s kyselinou chlorovodíkovou) za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma:
A - (C ^Z (CHz)n N H NH^ o (lil)
A~ (CHZ (СНг )n N H NHR1
A \\
HN NH (II)
Tuto reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, přičemž s výhodou se pracuje v. methanolu. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu a nejúčelněji se reakce provádí při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného· vzorce III jsou známé nebo je lze snadno připravit postupy popsanými v americkém patentovém spisu č. 4 374 248.
Podle alternativního postupu je možno sloučeniny obecného vzorce II připravit způsobem podle následujícího reakčního schématu:
A— (CHz JinZ(CH?)nNH2 + CHsOOC№ \Z
C—C Z4
HNNH (VI)(V)
- A— (CH2)niZ(CH2)„NHOCHs \ /c—c Z4
HNNH (VI)
RiNHz A—(CH2)niZ(CH2)„NHNHR \Z
----- c-c z/4
HN NH (ΠΙ)
Tuto reakci $e možno provádět v inertním rozpouštědle, přičemž s výhodou se pracuje v methanolu. Výchozí látky obecného vzorce IV jsou známé nebo je lze snadno připravit známými postupy, například postupy popsanými v americkém patentovém spisu, č. 4 374 248.
Jak již bylo uvedeno výše jsou nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I následující látky:
1)
3-amino -4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
2)
3-amino-4-/2-[ (5-dimethylammomethyl-2-furyl) methylthio ]ethylamino/-l,2,5-thiadiazol,
3)
3-amino-4-/2- [ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thieny 1) methy lthio ] ethylamino/-1,2,5-thiadiazol,
4)
3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazol,
5)
3-methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy Jpropylaminoj-1,2,5 thiadiazol,
6)
3-benzylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol,
7)
3-aminO-4-/2- [ (5-dimethylaminomethyl-3 thieny 1 ] methylthio ] ethylamino/-l,2,5-thiadiazol,
8)
3-amino-4-/2- [ (5 piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylammo/-l,2,5-thiadiazol,
9)
3-amino-4- [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazol a
10)
3-amino-4- [ 3- (4~piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol, a jejich netoxicke, farmaceuticky upotřebitelné soli, hydráty a solváty.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné tautomerní formy, diastereomerní formy a opticky aktivní isomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi. V tomto textu se nižší alkylovou skupinou míní alkyl.jvá skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku. Nižší alkoxyskupinou se míní přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Nižší cykloalkylovou skupinou se míní cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Výrazem „netoxické farmaceuticky upotřebitelné soli“ se míní adiční soli s kyselinami, tvořené s takovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromcvodíkcvá, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina levulová, kyselina benzoová, kyselina jantarová a podobné.
К terapeutickému použití se řarmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní účinnou složku alespoň jednu z těchto sloučenin ve formě volné báze nebo ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. К těmto aplikacím je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče může být farmaceutickým preparátem tableta, prášek nebo peletky určené jako náplň tvrdých želatino241072 vých kapslí, dále trocheje nebo kosočtveřečné pastilky. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatinová kapsle, sterilní roztok pro injekce nebo vodná či nevodná kapalná suspenze. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádaném stupni inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o příslušném dávkování (a o četnosti aplikací v průběhu dne) je věcí ošetřujícího lékaře. Tyto dávky a četnost jejich aplikací se pochopitelně · mohou měnit přizpůsobením dávkování daným okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin podle vynálezu obsahují každá jednotková' dávkovači forma pro orální podání zhruba 2 mg až 300 mg účinné látky, nejvýhodněji pak zhruba od 4 mg do 100 mg účinné látky. Účinná · složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Bylo zjištěno, že antagonisty H2-receptorň histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí [viz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. · Res., 3, 86 (1975)]. Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je ' antagonistou H2-receptorů histaminu, bylo zjištěno, že tato látka je účinným terapeutickým činidlem při léčbě peptických· vředů [Gray a spol., Lancet, 1,8001 1977)]. Některé z výhodných . sloučenin ·· obecného vzorce I byly srovnávány s cimetidinem v různých testech a bylo zjištěno, že jsou účinnější než cimetidin jak jako antagonisty H^-i^(^(^(^]^itorů histaminu při testu na izolované pravé srdeční předsíni morčete, tak jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny při testech na krysách a psech.
Stanovení žaludeční antisekretorické účinnosti na kryse se žaludeční pištěli.
K testu se užívají samci krys (Long Evans], jejichž hmotnost v době zavádění kanyly činí 240 až 260 g. Tvar kanyly z nerezavějící oceli a její zavádění do přední části žaludku · v podstatě odpovídají tomu, co popsali Pare a spol. [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)]. Jednotlivé · části pištěte se označí a operace · se provádí přesně tak, jak je popsáno ve shora uvedené práci. Po operaci se zvířata individuálně umístí do klecí s pevným dnem pokrytým pilinami a po· celou dobu zotavování se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. K testu se zvířata používají nejdříve za 15 dnů po shora zmíněné operaci.
hodin před zahájením testu se zvířata nechají hladovět, neomezují se však v příjmu vody. Bezprostředně před odběrem se kanyla otevře a žaludek se k odstranění zbylého nbsahu šetrně promyje 30 až 40 ml teplého solného roztoku nebo destilované vody. Do kanyly se pak namísto šroubového uzávěru zašroubuje katetr a pokusná krysa se umístí do pravoúhlé klece z průhledné plastické hmoty, o rozměrech 40 cm (délka 15 cm /šířka/ a 13 cm /výška/]. Dno · klece je ve středu opatřeno štěrbinou o šířce 1,5 centimetru, kterou z klece visí katetr upevněný v kanyle. Tímto uspořádáním není krysa nijak omezena v pohybu a může se během celého odběru v kleci volně pohybovat. Zbývající část pokusu se provádí způsobem, který popsali Rodley a spol. [Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17,· 365 (197:7]]. '
Žaludeční sekrety odebrané během první hodiny po promytí žaludku se odloží, protože mohou být kontaminovány. Při hodnocení účinnosti testované látky při orálním podání se katetr z kanyly vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou · se aplikuje orálně voda v dávce 2 ml/kg a zvíře se na 45 minut vrátí do klece. Po této době se uzávěr kanyly vyšroubuje a nahradí se katetrem, k němuž je připojena malá nádobka z plastické hmoty k shromažďování žaludečních sekretů. Vzorek se odebírá 2 hodiny (kontrolní sekrece], pak se katetr vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou se orálně podá testovaná látka v objemu 2 ml/kg, po 45 minutách se šroubový uzávěr znovu odstraní a nahradí se katetrem spojeným s malou nádobkou z plastické hmoty a 2 hodiny se odebírá další vzorek. K zjištění účinku testované sloučeniny se tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
K hodnocení účinnosti g?stované sloučeniny při parenterálním podání se po odložení počátečního · vzorku sekretu, · odebíraného 60 minut, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí podá v objemu 2 ml/kg nosné prostředí používané též pro aplikaci testované látky. Dvě hodiny se odebírá vzorek (kontrolní sekrece], načež se zvířatům intraperitoneální nebo subkutánní injekcí podá testovaná sloučenina v objemu 2 ml/kg a odebere se další dvouhodinový vzorek. K stanovení účinnosti testované látky se pak tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
Odebrané vzorky se odstředí a k stanovení objemu se vnesou do kalibrovaných odstředivkových kyvet. Za použití autobyrety a pH-metru (Radiometer] se titrací vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02N hydroxidem sodným zjistí titrovatelná kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v míkroekvivalentech se vypočítá tak, že se objem v mililitrech vynásobí koncentrací kyseliny v miliekvivalentech na litr.
Dosažené výsledky se vyjadřují jako inhibice v procentech, oproti kontrole. Sestrojí se křivka závislosti na dávce a za pomoci regresní analýzy se vypočítají hodnoty EDjo. Každá dávka se testuje nejméně na 3 kry25 šách a pro sestrojení křivky závislosti odpo- Výsledky jsou shrnuty do následující tavědí na dávce se používají nejméně tři růz- bulky 1.
ně vysoké dávky.
Tabulka 1
Žaludeční antisekretorická účinnost u krysy se žaludeční pištěli
testovaná látka ED.50 [(umol/kg] poměrná účinnost
(subkutánní podání) (cimetitdin — 1,0)
cimetidin 3,48 1,0
(1,68 — 5,75)*
sloučenina z příkladu 3 0,094 37
(0,043 - 0,20)
sloučenina z příkladu 10 0,77 (0,45 — 1,4) 4,5
sloučenina z příkladu 11 ~0,5 ~7
sloučenina z příkladu 4 0,18 20
t ... ,й·. (0,10 — 0,36)
Poznámka:
*)údaje v závorkách představují 95 % meze spolehlivosti
Antagonisování H2-receptorů histaminu —test na isolované srdeční předsíni morčete
Histamin vyvolává na koncentraci závislé zvýšení frekvence kontrakcí izolované spontánně bijící pravé srdeční předsíně morčete. Black a spol. v Nátuře, 236, 385 (19.72) popsali receptury podílející se na tomto účinku bistaminu jako Нг-receptory histaminu, když popisovali vlastnosti burimamidu, který je kompetitivním antagonistou těchto receptářů. Následující výzkumy, které prováděli Hughes a Coret, Proč. Soc. Exp. Biol. Med.,; 148, 127 (1975) a Verma a McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977), podpořily závěry Blacka a spol., že pozitivní chronotropm účinek histaminu na izolovanou pravou srdeční předsíň morčete je zprostředkován H2-receptory histaminu. Black a spol., Agents and Actions, 3, 133 (1973) a Brimblecombe a spol., Fed. Proč., 35, str. 1931 (1976) použili izolované pravé srdeční předsíně morčete jako prostředku к porovnávání účinků antagonistů Нг-receptorů histaminu. Tyto srovnávací studie byly prováděny za použití modifikace postupu, který popsali Reinhardt a spol., Agents and Actionš, 4, 217 (1974).
Samci morčat (kmen Hartley) o hmotnosti 350 až 450 g se usmrtí ranou do hlavy, jejich srdce se vyjmou a vloží se do Petriho misek obsahujících okysličený (95 % O2, 5 % CO2) modifikovaný Krebsův roztok (g/litr: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgSCM. 7НгО 0,295, KH2PO4 0,162, CaC12 0,238, NaHCOs 2,1 a dextrosa. 2^09). Spontánně bijící pravá předsíň se oddělí od ostatní tkáně a na oba její konce se upevní hedvábná nit (4 — 0). Předsíň se pak zavěsí do lázničky o objemu ml, obsahující okysličovaný modífikuva- * ný Krebsův roztok, jehož teplota se udržuje na 32 °C, Kontrakce předsíně se zaznamenávají isometricky pomocí převáděče silového posunu (Grass FT 0,03) a síla a frekvence kontrakcí se zapisují zapisovačem Beckman RP Dynograph.
Předsíň se zatíží klidovým napětím 1 g a nechá se 1 hodinu ekvilibrovat. Po ukončení této ekvilibrační periody se do lázně přidá submaximální koncentrace histamin dihydrochloridu (3 krát lO'’6 mol) a pak se vymyje, čímž se tkáň uvede do základního stavu. Do lázně se pak kumulativním způsobem přidává histamin za použití dávek odstupňovaných po 1/2 log. 10, až do finálních molárních koncentrací v lázni 1 X 10~7 až 3 X X 10’5. Před přidáním vždy následující dávky se histaminem vyvolané zvýšení frekvence předsíně nechá ustálit К maximální odpovědi, vždy dochází při koncentraci 3 X X 10_5M. Histamin se několikrát vymyje a frekvence předsíně se nechá ustálit na, původní kontrolní hodnotě, načež se v příslušné molární koncentraci přidá testovaná 'látka a po tricetíminutové inkubaci se opakuje zjišťování odpovědi na příslušnou dávku histaminu, přičemž se podle potřeby přidává histamin ve vyšších koncentracích.
Za použití alespoň tří různých dávek se ze Schildova diagramu metodou, kterou popsali O. Arunlakshana a H. O. Scllild [Br. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)] odvodí disociační konstanty (K3). Při použití daných koncentrací antagonistů dochází к paralelním posunům křivek závislosti odpovědi na dávce bez snížení maximální odpovědi. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující, tabulce 2.
Tabulka 2
Aktivita při testu na izolované pravé srdeční předsíni morčete
testovaná látka N Kb (μΐηοΐ) poměrná účinnost (cimetidin = .1,0)
cimetidin 20 0,41 1,0
sloučenina z příkladu 3 12 (0,21 — 0,64) *) 0,003 137
sloučenina z příkladu 4 11 0,001 — 0,004) 0,004 102
Poznámka: *)hodnoty v závorkách představují 95% (0,001 — 0,010) meze spolehlivosti
P^ípifi^i^al '
N,N‘-Thiobisftalimid
K roztoku 14,7 g (0,1 mol) ftalimidu v 80 mililitrech dimethylformamidu, ochlazenému na 0 °C, se přikape 5,15 g (0,05 mol) chloridu sirnatého. Po skončeném přidávání se směs nechá za míchání během 4 hodin ohřát na teplotu místnosti, pak se pevný produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 12,5 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě solvátu s dimethylformamidem, o teplotě tání 301 až 315 °C. Jak IC, tak NMR spektra odpovídají uvedené struktuře.
ve kterém
Analýza:
pro C16H8N2O4S.C3H7NO vypočteno:
57,42 % C, 3,80 % H, 10,57 % N, 8,07 % S;
nalezeno:
57,50 % C, 3,80 % H, 10,29 % N,
8,57 % S.
Krystalový dimethylformamid je možno odstranit překrystalováním shora připraveného materiálu z chloroformu. Produkt zbavený dimethylformamidu taje při 320 až 325 °C. Z NMR spektra vyplývá, že dimethylformamid byl odstraněn.
Analýza:
pro C16H8N2O4S vypočteno:
59,25 % C, 2,49 % H, 8,64 % N,
9,89 % S;
nalezeno:
59,21 % C, 2,21 % H, 8,91 % N,
10,14 % S.
Přikladl
3-Methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino] -1,2,5-thiazol
A.
N-Methyl-N‘- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propyl ] -ethandilmidamid-trihydrochlorid
K suspenzi 4,13 g (10,9 mmol) 3-methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ) -1,2,5--hiadiazol-l-oxidii (připraven podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374 248) ve 100 mililitrech methanolu se přidá 7,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se roztok zahustí, zbytek se trituruje s acetonem, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 4,35 g (90,4 %) produktu. Vzorek tohoto produktu poskytne po překrystalování z vodného isopropylalkoholu sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 207 až 225 °C.
Analýza:
pro C18H29N5O.3HCI vypočteno:
49,03 % C, 7,33 % H, 15,89 % N; nalezeno: .
49,37 % C, 7,35 % H, 15,71 % N (korigováno pro 0,94 % H2O).
B.
3-Methylaminot4t [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy jpropylamino ]-l, 2,5-thiadiazol
K směsi 3,74 g (8,47 mmol) N-methyl-N‘-(3-( 3-piperidinomethylf enoxy) propyl ] ethandiimidamid-trihydrochloridu (připraven ve stupni A), 34 ml dichlormethanu a 3,5 ml triethylaminu se přidá 3,36 g (8,46 mmol) N,N‘-thiobisftalimidu (solvát s dime241072 thylformamidem), směs se 1 hodinu míchá, pak se promyje 30 ml 10% roztoku hydroxidu draselného, vysuší se síranem hořečnatým, po filtraci se zředí toluenem a zahustí se. Získá se 3,6 g produktu, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií (flash chromatography) na 90 g silikagelu (230 až 400 mesh), za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95:5) jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu. Reakcí tohoto produktu s ekvivalentním množstvím vodné kyseliny chlorovodíkové v 1-propanolu se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání
163,5 až 164,5 °C.
Analýza:
pro ClgH27N3OS.HC1 vypočteno:
54,32 % C, 7,04 % H, 17,60 % N, 8,06 % S, 8,91 % Cl;
nalezeno:
54,35 % C, 7,07 % II, 17,64 % N,
8,36 % S, 8,86 % Cl.
P ř í к 1 a d 2
3-Benzylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol
A.
N-Benzyl-N‘- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propyl 1 ethandiimidamid-trihydrochlorid
К suspenzi 5,14 g (11,3 mmol] 3-benzylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ]-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374 248) ve 100 mililitrech, methanolu se přidá 7,55 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí, zbytek se trituruje s acetonem a po filtraci se vysuší. Získá se 5,16 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 187 až 205 CC.
Analýza:
pro C24I133N6O.3HC1 vypočteno:
55.75 % C, 7,03 % I-I, 13,55 % N,
20,57 % Cl;
nalezeno:
54,88 % C, 6,75 % H, 13,33 % N,
20,20 % CL
B.
3-Benzylamino-4- [ - (3-piperidinomeíhylfenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol
К směsi 4,73 g (9,16 mmol) N-benzyl-hT-(3-( 3-piperidinomethylf enoxy) propyl ] ethandiimjdamid -irihydrochloridu (připraven ve stupni A), 45 ml dichlormethanu a
3,8 ml triethylaminu se přidá 3,64 g (9,16 mmol) N,N‘-thiobisftaliroidu (solvát s dimethylformamidem). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se promyje 44 ml 10% roztoku hydroxidu draselného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a po zředění toluenem se zahustí. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na 110 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,1 g (77 procent) sloučeniny uvedené v názvu. Reakcí tohoto produktu s ekvivalentním množstvím vodné kyseliny chlorovodíkové ve 2 propanolu se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, o teploto tání 138 až 141 stupňů Celsia.
Analýza:
pro C2íH:nN5OS.I-ICl vypočteno:
60,80 % C, 6,80 % H, 14,77 % M,
6,76 % S, 7,48 % Cl;
nalezeno:
60,53 % C, 6,64 % H, 14.99 % N,
6,91 % S, 7,47 % Cl.
Příklad 3
3-Amino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol
A.
N-[3-( 3-Piperidinomelhylf enoxy) -propyl] ethandiinndamid-trihyd.rochlorid
К suspenzi 17,1 g (47,0 minul) 3-amino-4-[ 3-(3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] 1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven podle p stupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374 248) ve 459 ml methanolu se přidá 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a ze zbytku se za použití absolutního ethanolu azeutropicky odstraní veda. Bezbarvý krystalický produkt se suspenduje ve 20 ml absolutního ethanolu, suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se vysluší ve vakuu. Získá se 16,6 g (82,6 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 205 až 222 CC. Po prekrystalování ze směsi stejných dílů methanolu a ethylacetátu se získá analy2*107 2 tický vzorek produktu o teplotě tání 206 až 216 °C [rozklad).
Analýza:
pro C17H27N5O.3HC1 vypočteno:
47,84 % C, 7.08 % II, 16,41 % ' N;
nalezeno:
47,56 % C, 7,18 % H, 16,75 % N.
B.
3-Amino-4- [ 3- (3-piperidmomet.liylf enoxy] propylamino ] -1,2,54 hiadia.zol
K směsi 27,3 g (64,0 mmol) N-[3t(3-pipet ridinome thylfenoxy )propyl ] ethandiimidamid-trihydrochloridu (připraven ve stupni A), 250 ml dichlormethanu a 26,6 ml (192,0 mmol] triethylaminu se po částech přidá 25,4 g [ 66,0 i nmol) Ν,ΓΝ-thiobisftalimidu (solvát s dimethyltormamidem). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs promyje 120 ml 20% hydroxidu draselného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Zbytek se vyjme 150 ml toluenu, roztok se znovu zahustí, odparek se vyjme 250 ml l - propanolu a 10,7 ml ON kyseliny chlorovodíkové, ' Odbarví se - aktivním uhlím a zfiltruje se přes křemelinu. Filtrát se zahustí na objem 100 . ml, zředí se 175 ml suchého 1-propanolu a nechá se stát při teplotě 0CC. Získá se 20.2 g (82,1 %) krystalického hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 137 až 133 stupňů Celsia.
Analýza:
pro C •'/IfeNóOS.HCl vypočteno:
53,18 % C, 6,83 % H, 18,24 % N,
8,35 % S;
nalezeno:
52,78 % C, 6,74 % II, 18,52 % N,
8,66 % S.
Příklad 4
3-Amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thi adiazol
A. .
N- [ 3- (3-Pyrrolidinome thylf enoxy) propyl ] eahandiimidamidtarlhydrochlorid
K suspenzi 13,4 g (38;3 -mmol) 3-am0nΌt4t
-(3-( 3-pyrr olidinomethylf enoxy) propyl32 amino ] -1,2,5-thicodiazol-l-oxidu (připraven podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374- 248) ve 350 ml methanolu se přidá 25,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se zbaví vody azeotropickou - destilací s absolutním ethanolem. Krystalický zbytek se trituruje se 150 ml absolutního ethanolu. směs se zfiltruje a zbytek na filtru se vysuší. Získá se 10,8 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 195 až 203 °C.
Analýza:
pro C16H23N5O.3HCI vypočteno:
46,55 % C, 6,84 % H, 16,97 % N;
nalezeno:
46,55 % C, 6,93 % H, 16,93 % N.
B.
3-Annno-4-[3-(3-pyггolidшomethylt fenoxy) propylamino j-l^^-thiadiazol
K směsi 22,0 g (53,0 mmol) N^S-tS-pyrrolid-momethylf enoxy) propy i ] ethandiimidamid- -trihydrochloridu -(připraven ve stupni - A příkladu: 4), 200 ml dichlormethanu a 22 ml triethylaminu se přidá 21,2 g (53,0 mmol) N,N<tthlobjsi,t□limidu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs promyje 100 ml 20% hydroxidu draselného, vysuší se síranemi horečnatým a zfiltruje se. Odparek se zředí 100 ml toluenu a zahustí se. K zbytku se př:dá 1 ekvivalent vodné kyseliny chlorovodíkové v 1-propanolu, čímž se získá 13,2 g (67 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 135 až 137 °C. Analýza:
pro C.afeNsOS.HCl vypočteno:
51,95 % C, 6.54 % H, 18,93 % N,
8,67 % S;
nalezeno:
51,92 % C, 6,55 % H, 19,30 % N, 9,06 % S.
-w:
Příklad 5
3-- Ammo-4-^(2- ((5-dimethyiam0nomeahyl-3-thienyl) methylthio ] eahyiaminojt t1,2,5-thiadiazol
A.
N-{2- [ (5-Dimethylammomtahyl-3241072
-thieny 1) methylthio ] ethyl; ethandiimidamid-trihydrochlorid
K suspenzi 7,8 g (22,6 mmol) 3-amino-4-;2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthici]ethylamino;-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven postupem podle amerického patentového spisu č. 4 374 248) ve 156 mililitrech methanolu se přidá 15,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se roztek zahustí a zbytek se trituruje s 1-propanolem. Směs se zfíltruje a zbytek na filtru se vysuší. Získá se 7,38 g (80 %) produktu. Vzorek tohoto produktu poskytne po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 190 až 205 CC.
Analýza:
pro' Ci21l2J.N5S2.3HCl vypočteno:
35,25 % C, 5,92 % H, 17,13 % N;
nalezeno:
35,03 % C, 5,93 % H, 17,39 % N.
B.
3-Amino-4-|2-[ (5-dimethylaminomethyl-3--hieny 1) methylthio ] ethylamino'-l,2,5Ltíiiadiazol
K směsi 6,13 g (15,0 mmol) Ν-)2-[ [5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio ]ethylethandiimidamíd-trihydrochloridu (připraven ve stupni A), 60 ml dichlormethanu a 6,3 ml triethylaminu se přidá 5,96 g (15,0 mmol) N,N‘-thiobisftalimidu (solvát s dimethylformamidem). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se promyje 100 ml 10% hydroxidu draselného, vysu^ se síranem hořec natým, zfiltruje se, filtrát se zředí toluenem a zahustí se. Získá se 5,1 g produktu, který působením 0,5 molekvivalentu kyseliny fumarové v l-propanolu poskytne sul sloučeniny uvedené v názvu s kyselinou fumarovou, tající při 141 až 143 °C. NMR spektrum, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, svědčí o přítomnosti cca 0,12 mol 1-propanolu. .
Analýza:
pro (C1žHioN5S3)2.C4H iOi.O, 12C;;H Ю vypočteno·:
43,68 % C, 5,61 % H, 17,75 % N,
24,38 % S;
Příklad 6
3-Amino-4-!2- [ (5-piperidincmethyl-3-thienyl) methylthio] ethylaminoj .1,2,5thiadiazol
A.
N-)2-[ (5-Piperidi.nomethyl-3-thienyl)methylthio ] ethyl,ethandiimidamid-trihydrochlorid
K suspenzi 6,1 g (15,8 mmol) 3-amino-4-{2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) -methylthio j ethylamino'-!, 2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven postupem podle amerického patentového spisu č. 4 378 248) v 80 ml methanolu se přidá 10,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční roztok zahustí a zbytek se trituruje s 50 ml l-propanolu. Po odfiltrování a vysušení se získá 5,86 g '83 %) produktu. Vzorek tohoto produktu poskytne po' překrystalování ze směsi methanolu a acetonu sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 201 až 214 °C.
Analýza:
pro: CiS^sNr^.SHCl vypočteno:
40,13 % C, 6,29 % H, 15,60 % N,
14,29 % S; , nalezeno:
39,97 % ' C, 6,47 % H, 15,28 % N,
14,63 % S.
B.
3-Amíno-4-|2- [ (5-piperidin' ' methy 1-3- thienyJ.) metbylthi o ] e thylamino^l ,2,5-thiadiazol
K směsi 5,17 g (11,5 mmol) N-/2-[ (5-piperidinomethy 1-3--the n у i) methylthio ] ethyl/ethandiimidamid-trhydrochloridu (připraven ve stupni A), 48 ' ml triethyalminu ss přidá 4,57 g (U55 mmol ' N,N’-thiobisttal‘mddu (solvát s dimethylformamidem). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se promyje 90 mililitry 10% hydroxidu draselného, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje se, filtrát se zředí ' toluenem a zahustí se. Získá se 4,5 gramu produktu, který reakcí s 1 ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny v methanolu poskytne cyklohexylsulfamát sloučeniny uvedené v názvu, o' teplotě tání ' 142 až 143 °C.
Analýza pro:
nalezeno:
C15H23N5S3 . CeHuNOsS
43,41 % C, 5,53 % H, 17,54 % N,
24,24 % S.
241077 vypočteno:
45,90 % C, 6,61 % Η, 15,31 % N,
23,38 % S, nalezeno:
45,61 % C, 6,41 % H, 15,46 % N,
23,48 % S.
Příklad 7
3-Arnino-4- [ 3- (6-piperidinometlryl-2-pyridy·· loxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol
A.
2- -^imm--^-[c^-((^-|i’ip^]^,idinomethyl-2-pyridyloxy )propylamino j -1,2,{^--tiiadiazol-1-oxid
-Roztok 4,65 g (18,6 mmol) 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propy laminu (připraven postupem podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu č. 2 098 988) v 50 ml methanolu se podle obecného postupu popsaného v americkém patentním spisu číslo 4 374 248 nechá reagovat s 2,74 g (18,6 milimol] 3-amino-4-meth - jxy~l,2,5-thiadiazol-l-oxidu za . vzniku roztoku obsahujícího 3-amino-4- [ 3- (B-piperidmomethyl^-pyridyl-oxy)propylami.no]-l,2,5[thiadiazol·l-oxЛd.. Vyčištěný vzorek produktu taje při 145 až 147 stupňů Celsia,
B.
N- f 3- (6-Piperidinomethyl - 2- - pyridyloxy) propyljethandiimiadomid-trihydrochlorid
Methanohcký roztok produktu připraveného ve stupni A se zředí na 100 ml a přidá se k němu 12,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok so 13 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí, zbytek se rozpustí v 80 ml vady a roztok se dvakrát e?itrahuje dichlormethnnem. Vodná vrstva se zahustí, k odparku sa přidá n-propanol a roztok se zahustí ve vysokém vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě pěny.
C.
3- Amino - - 4- [ 3- (G-piperidinomethyl^-pyridyloxy jpropylamino ]-1,2,5--hiadiazol
Směs surového produktu připraveného ve stupni B, 80 ml. dichlormethanu a 7.69 ml triethylaminu se smísí se 7,35 g (18,5 mmol) ^N,iNí-thi:jbi^:^italiniidu (solvát s dimetbylformamidem), 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti, pak se promyje 50 ml 4N hydroxidem soodného, vodou a nasyceným vědným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po· filtraci se odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový produkt, který se vyčistí velmi rychlou chromatogra fií na 100 g silikagelu (63 až 38 μπι) - za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : :5) jako elučního činidla. Získá se 3,63 . g sloučeniny uvedené v názvu ve formě viskózního oleje, který reakcí s 1 ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny v acetonu poskytne cyklohexylsullamát sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 125,5 až 131 stupňů Celsia.
Analýza, pro:
CtsHaiNoOS . CrH^NOsS vypočteno:
50,07 % C, 7,07 % H, 18,58 % N,
12,15 % S, - nalezeno:
50,02 - % C, 7.03 % H, 18,54 % N,
12,14 % S.
Příklad 8
3-Am5 n. - - 4-·[ 3 (4-^iperidinometb^y^l^-2-pyridylo --:y)propýla.mi.no ]-1,2,5-thiadiazol
A. - ·
3-)4-Piperidínomethyl-2-pyridyloxy) propylamin
Pracuje se obecným postupem popsaným ve zveřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 098 988 pro přípravu 3 - (6-piperidinomethyl-2-pyridyio^vlpropylaminu s tím, že se namísto 2-chlor-6-mothylptnerIdinu použije 2-brom^miethylpvridm. Získá se sloučenina uvedená v názvu. ve formě oleje.
•Vmiýzn pro:
C . - II - *№0 vypočteno:
67.44 % C, 9,30 % II. 16,85 % N, ní; lozeno:
67,54 % C, 6,93 % H. 16,55 % N.
B.
3-Amino-4- [ 3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy^ropylammoi-^^-thiadiaz - - 1-1-oxid
Roztok 6,5 g (26,0 mmol) produktu získaného ve stupni A v 90 ml methanolu se nechá podle obecného postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374 248 reagovat s 3,84 g (26,0 mmol] 3-amino-4[methoxy-l,2,5thiadiazol[l[Oxidu. Získá se 6,33 g produktu, který po překrystalování ze směsi methanolu a acetonitrilu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 154 až 158 °C.
Analýza pro:
CI6H24N6OS vypočteno:
52,73 % C, 6,64 % H, 23,06 % N,
8,80 % S, nalezeno:
52,72 % C, 6,30 % H, 23,32 % N,
8,74 % S.
C.
N- [ 3- (4-Pi^]^eridinomet^t^y^l^-2-pyri^d^yrlo^x^y )propyl ] ethandiimidamid-trihydr ochlořid
5,0 g (13,7 mmol) produktu připraveného ve stupni B se rozpustí v 80 ml methanolu a k roztoku se přidá · 9,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok ' se
4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
D.
3-Amino-4- [ 3- (4-piperidinomethyl -- 2-pyridyloxy Jpropylamino ] -1,2,5--hiadiazol
K směsi produktu připraveného ve stupni C, 50 ml dichlormethanu a 5,7 ml triethylaminu se přidá 5,44 g (13,7 mmol) N,N‘-thiobisftalimidu (solvát s dimethylformamidem). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje 40 ml 4N louhu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na 90 g silikagelu (63 až 38 μη), za použití směsi ethylacetátu a methanolu (96 : 4) jako elučního činidla. Získá se 3,44 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskózního oleje. Tento produkt poskytne reakcí s 1 ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny v acetonu cyklohexylsulfamát sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 124,5 až 126 stupňů Celsia.
Analýza pro:
C16H24N6OS . C6H13NO3S vypočteno:
50,07 % C, 7,07 % H, 18,58 % N,
12,15 % S, nalezeno:
50,47 % C, 7,12 % H, 18,33 % N,
11,87 % S.
Příklad 9
3-Amino-4-/3- [ 3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl) methylf enoxy ] propylamino/-l,2,5tthiadiazol
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 8 s tím rozdílem, že se namísto 3-(6-piptridinomeLhylt2-pyridyloxy) propylaminu použije ekvivalentní množství 3-(3-(1,,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl) methylf enoxy) propylaminu. Získá se 2,31 g produktu, který krystalizací z toluenu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 99,5 až 104 ° Celsia.
Analýza ' pro:
C17H23N5OS vypočteno:
59,10 % C, 6,71 % H, 20,27 % N,
9,28 % S, nalezeno:
58,78 % C, 6,71 % H, 19,90 % N,
9,26 % S (korigováno pro 2,19 % HzO).
Příklad 10 3tAminot4-/2-[ (5-dimethylaminome1^b^y^l^-^2-furyl)metlϊylthio]ethylalΏinO'/tl,2,5-thiadlat zol
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 5 s tím rozdílem, že se namísto 3-amiПО-4-/2- [ (5-1 -3--h ie ny 1) methylthio|ethylammo/tl,2,5-thiadiazol-lt oxidu použije ekvimolární množství 3-amiηο-4-/2- [ (5-dimethylammomethylt2-furyl ] mothylthю]tthvlamino/tl,2,5-thladiazol-loxidu (připraven podle amerického patentového spisu č. 4 374 248). Získá se sloučenina uvedená v názvu, z níž část se podrobí reakci s ekvimolárním· množství 2N kyseliny chlorovodíkové v methanolu, za vzniku hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu.
Reakcí další části shora připraveného· produktu s ekvivalentním množstvím cyklohexylsulfamové kyseliny v acetonu se získá cyklohexylísulfamát sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 93 ' až 95 °C.
P ř í k 1 a d 11 ·
3^1^^-4-/2- [ (5-dimethvlamillomethy^-t methy^-thienyl Jmethylthio ] ethylamino/t1,2,5-thiadiazol
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 5, s tím rozdílem, že se namísto 3-amino-4-/2-[ (5-dimethylaminomethyl-3 · thienyl)methylthio']etliylamino/-l,2)5-thiadiazol-1-oxidu použije ekvimolarní množství 3-amino-4-/2-[ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thlenyl ] methylthio ] ethylamino/-l,2,5thiadiazol-l-oxidu (připraven podle obecného· postupu popsaného· v americkém patentovém spisu č. 4 374 248). Získá se sloučenina uvedená v názvu.
NMR (perde uter odlmethylsulfoxid + deuteriumoxid, hodnoty ó):
6,88 (singlet, 1H, proton thiofenového zbytku),
4.39 (singlet, 2H, N—CHz— C),
4,00 (singlet, C—CHz—S+DOH),
3,49 (triplet, 2H, S—CH2—CIH—N),
2,76 (singlet + triplet, 8H, Ν(0Ηφ + .+ S—CHz—CHa—N),
2,55 (multiplet, dimethylsulfoxid),
2,19 (singlet, 3H, CH3 na thiofenovém zbytku).
Příklad 12
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 3 · s tím, že se namísto 3-amino-4-[3-(3piperidinomethylf enoxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-1-oxidu použije vždy ekvimolární množství některé z následujících látek:
(a)
3-amino-4- [ 3- (3-dimethylaminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (b)
3-amino-4- [ 3 - · (3-diethylaminomethylfenoxy ) propylamino]-1,2,54hiadiazol-l-oxid (c)
3-amino-4-/3- [ 3- (2-methylpyrrolidino )methylfenoxy]propylamino/-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (d)
3-amino-4-/3- [ 3- (3-methylpyrr olidino·) methylfenoxy] propylaminoZ-l^b-thiadiazol-l-oxid (e)
3-amino -4-/3-[ 3- (4-methylpiperidino')methylfenoxy]propylammo/-l,2,5tthiadiazoltlt -oxid (f)
3-amino-4- [ 3- (3-morfolinomethylf enoxy) proρylamino]-1,2,5-thiadiazoltltoxid (g)
3-amino-4-/3- [ 3- (N-meehylpiperazino) methylfenoxy]propylamino/-l,2,5-thiadiazol-1-oxId (h) amino-4- [ 3- (3-tliaalylanшlomettiylfeιloxy) propylamino ] -1,2,5--hiadiazol-l-oxid (i)
3-amin; )-4- [ 3- (3-hexamethylemminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5--1паа1аго1-1-oxid (1)
3-amino-4- [ 3- (3-heptamethyleniminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5--Μ3ΰί3ζο1-1-oxid (k)
3-amino-4-/3- [ 3- (3 -azabicyklo [ 3,2,2 ] non-3-yl)methylfenoxy ]pr opylamino/-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (l) ·
3tamlnot4-/3- [ 3 - (3-pyrrolino jmethylf enoxy ]propylamin-e/-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, které se všechny připraví obecným postupem popsaným v americkém patentovém spisu číslo 4 374 248.
Získají se následující produkty:
(a)
3-amino-4- [ 3- [ 3-dimethylaminomethylfenoxy) propylamino· ] -1,2,5 · thiadiazol (b)
3-amino-4- [ 3- (3-diethylaminomethylf enoxy ) propylamino·] -1,2,5-thiadiazol (c)
3-amino-4-/3- [ 3- [ 2-meehylpyrroHdino) methylf enoxy ]propylamino/-l,2,5-thiadiazol (d)
3-amino-4-/3- [ 3- (3-meehylpyrrolldino) methyl! enoxy ] propylamino/-l, 2,5-thiadiazol (e)
3-amino-4-/ 3-' [ 3- (4-mee hy 1p ip erid ino) methylf enoxy ] pr opylamino/-l, 2,5-thiadiazol (f)
3-a.mlnot4t [ 3- (3-morfolinomethylfenoxy ] propylami no ] -1,2,5-thiadiazol (g)
3-amino't4t/3t [ 3- (N-meehylpíperazino) methylf enoxy] propylamino/-!, 2,5-thiadiazol (h)
3-amino-4- [ 3- (3-diallylaminomethylfenoxy) propylamino· ]-1,2,5-thiadiazol (i)
3-amino-4- [ 3- (3-hexamethylenlminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol (j)
3-amino-4- [ 3- (3-heptamethyleniminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5 -thiadiazol (k)
3-amino-4-/3-[3-(3-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)methylfeiioxy]propylamino/-l,2,5-thiadiazol a (l)
3-amino-4-/3- [ 3- (3-pyrrolino ] methylf enoxy JpropylaminoM, 2,5-thiadiazol.
Příklad 13
Obecný postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím, že se namísto 3-amino-4-[3-
- [ 3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxidu použije vždy ekvi· molární množství některé z následujících sloučenin:
(a)
3-ethylamino-4~ [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ]-l, 2,5-thiadiazol-l-oxid (b)
3-allylamino -4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (c)
3- (2-propinyl) -4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (d)
3- (3-pyridylmethylamino) -4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (e)
- (6-methy 1-3-pridyl) methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (f)
3- (3,4-methylendioxybenzylamino) -4- [ 3-
- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, které se všechny připraví obecným postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 374 248.
Získají se následující produkty:
[a)
3-ethylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol (b)
3-allylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino]-1,2,5-thiadiazol (C)
3- (2-propinyl ] -4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino ] -1,2,5-thiadiazol (d)
3- (3-pyridylmethylamino) -4 - [ 3- [ 3-piperidinomethylíenoxy Jpropylamino]-1,2,5-thiadiazol (e)
3- (6-methyl-3-pyridyl) methylamino-4- [ 3-
- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol a (f)
3- (3,4-methylen diOA ybenzylamino) -4- [ 3-
- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol.
Příklad 14
3-Ammo-4-[3-(6-dimethylamlnomethyl-2-pyridyloxy jpropylamino] -1,2,5-thiadiazol
Methanolický roztok 3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxyjpropylaminu (připraven postupem podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu č. 2 098 988) se nechá za použití obecného postupu, popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 374 248, reagovat s 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidem a vzniklý 3-amino-4-[3-(6-piperídinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid se podrobí reakci obecně popsané v příkladu 3. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 15
3-Amino-4-/2-[ (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio ]ethylammo/-l,2,5-thiadiazol
Suspenze 3-amino-4-/2-[ (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio ] ethylamino/-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven postupem podle amerického patentového spisu č. 4 374 248) še podrobí reakci popsané v příkladu 3, za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 16
3-Ammo-4-/2-[ (6-piperidinomethyl-2 pyridyl) methylthio ]ethylamino/-l, 2,5-thiadiazol
Suspenze 3-amino-4-/2-[ (6-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio ]ethylamino/-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven postupem podle amerického patentového spisu číslo 4 374 248), se podrobí reakci popsané v příkladu 3, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 17
Obecný postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím, že se namísto 3-amino-4-[ 3-
- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxidu použije vždy ekvi-
molární množství některé z následujících sloučenin:
(a)
3-amino-4- [ 3· (3-piperidinomethylthiofenoxy Jpropylamino ]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (b)
3-amino-4- [ 3- (3 -dimethylaminomethylthiofenoxy Jpropylamino ]-l,2,5-thiadlazol-l-oxid (c)
3-amino-4-| 3-(3-pyrrolidinomethylthiofenoxy Jpropylamino] -1,2,5 - thiadiazol-l-oxid (d)
3-amiuo-4 - [ 3-(4-dimethylaimnometh.yl-2-pyridyloxy) propylamino ] -1,2,5 · · thiadiazol-1-oxid (e)
3-amiuo · · 4- [ 3- (S-dlmethylaminomethyl-J-thienyloxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid (f)
3~ainino-4- [.3-( 5-piperidinometIiyl-3-thienyloxy ) propylamino] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid (g)
3-amino-4-/2- [ [ 4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl ] methylthio ] ethylamino/-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (h)
3-amino-4-/2- [ (4-piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylammo/-l,2,5'thiadiazol· -1-oxid, které se všechny připraví obecným postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 374 248.
Získají se následující sloučeniny:
(a)
3-amino-4- [ 3- (3-piperidinornethylthiof enoxy] propylamino ]-1,2,5-thiadiazol (b)
3-amino-4- f3-(3-dimethylaminomethylthiof enoxy Jpropylamino]-1,2,5-thiadiazol (c)
3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylthiofenoxy Jpropylamino] -1,2,5-thiadiazol (d)
3-amino-4- [ 3- (4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol (e)
3-amino-4- [ 3- (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy ]propylamino]-1,2,5-thiadiazol (f)
3-amino-4- [ 3- (5-piperidinomethyl-3-thienyloxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol (g)
3-amino-4-/2- [ [ 4-di.methylaminomethyl-2-pyridyl ] methylthio] ethylamino/-l, 2,5-thiadiazol a (h)
3-amino-4 ·/2-( (4-piperidmomethyl-2-pyridyl) methylthio ]ethlyamiiio/-l, 2,5-thiadiazol.
Příklad 18
3-Amino-4- [ 3- [ 3-piperidinomethylf enoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 3 s tím, že se N,N‘-thiobisftalimid nahradí ekvimolárním množstvím některé z následujících sloučenin:
N,N‘-thiobis-4-chlorftalimid N,N‘-thiobls-4,5-dichlorftalimid N,N‘-thiobis-3-nitroftalimid N,Ní-thiobis-4-nitroftalimid N,Ní-thiobissukcinimid N,N‘-thiobis-2,3-dii^(^l^]iy:^í^i^ikcinimid N,N‘-thiobis-2-methylsukcinimid N,N‘-thiobis-2-fenylsukcinimid N,N‘-thiobismaleinimid
HN^thiobís-Sň-diniethylinaleinimid l,l‘-thio-bisimidazol
Ι,Γ-thlobis (1,2,4-triazol) l,l‘-thiobis (1,2,3-be nzooriazol) l,l‘-thiDbis-5-c hlo rbenzotrlazol l,l‘-thiobis-5,6-dimetmylbenzotriazol l,Γtthiobisbtnzimidazol l,l‘-thiobis-5-chlorbenzimidazol 1,1*-ГЬю^-5 - methylbenzimidazol hr-thiobis-b^-dichlorbenzímidazol l,l‘-thiobis-5,6-d ime thylbenzimidazol l,l‘-thiobis-5-methoxybenzimidazol i,l‘-thiobist5-nirгobenzimi.dazol pyrazol
3,5-dimethylpyrazol a 3,3‘-thkbis( 5,5-dimetmylhydaгiroin ].
Ve všech těchto případech se vždy získá 3-amino-4- [ 3- ( 3-piperidinrmetmylf enoxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol.

Claims (13)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 3-(amino nebo subst. amino)-4-(subst. amino)-l,2,5-thiacliazolů obecného vzorce I
    A - (CH^ ( CH^H ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2-fluorethy.lovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, zbytek obecného vzorce kde p je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
    R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, přičemž pokud R2 znamená atom vodíku, může R3 rovněž představovat trifluormethylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří methylendioxyskupinu a
    R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m je číslo o hodnotě 0 až 2, n je číslo o hodnotě 2 až 5,
    Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu a
    A znamená zbytek vzorce
    R nebo v nichž
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, q je číslo o hodnotě 1 až 4 a
    R6 a R7 buď nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, v níž je alkoxylová část oddělena od dusíkového atomu nejméně dvěma atomy uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkyle, přičemž znamená-li R6 atom vodíku, mů- 'Ч že R7 rovněž představovat cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, methylpyrrolidinoskupinu, dimethylpyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, methylpiperidinoskupinu, dimethylpiperidinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu, homopiperidinoskupinu, heptamethyleniminoskupinu, oktamethyleniminoskupinu, 3-azabicyk.lo[ 3,2,2]non-3-ylovou skupinu nebo 3-pyrrclinoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů a solvátů, vyznačující se tím, že se substituovaný ethandiimidamid obecného vzorce II
    A— (CH2)niZ(CH2)nNH—С—C—NHR1
    HN MH (ΙΠ ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
    R-S—R ve kterém (VII) oba symboly R jsou stejné a představují zby tek obecného vzorce v nichž
    X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    X‘ a Y‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    X“ a Y“ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    X‘“ a Y[“ nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, v nereaktivním organickém rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C, přičemž se popřípadě ftalimid vysrážený z reakční směsi extrahuje silnou bází, například vodným hydroxidem draselným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  2. 2. Způsob pudle bodu 1, к výrobě sloučeniny obecného vzorce Г (СН^СНДМН ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 2 nebo 3,
    Z představuje kyslík nebo síru a
    A představuje zbytek vzorce nebo v nichž ve kterém
    R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R6 a R7 bud1 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se substituovaný ethandiimidamid obecného vzorce II
    A—(CH2)mZ(CH2)nNH—C—C—NHR1
    II II
    HN NH oba symboly R jsou stejné a představují zbytek vzorce
    I N- (II) v němž
    A, m, Z, n a R1 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
    R—S—R v nereaktivním organickém, rozpouštědle, při teplotě od 0 do 100 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce la (VIJ)
    R* \ .
    CgA0CH CH CHM
    2- 2.
    í (a-!
    ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R6 a R7 buď znamenají methylové skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, na kte rý jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ila ve kterém
    R1, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě od 10 do 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl hydrát nebo solvát.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib ve kterém a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lib
    R1 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, CKZSCHZCH,H|-l rX °' ve kterém
    R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě od 10 do 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ic ve kterém
    R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce líc
    R7
    R?
    -CH SCH^CH^NH
    HN
    NH
    Q/cJ ve kterém
    R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě od 10 do 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Id (Id) ve kterém
    R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R6 a R7 buď nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu. nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lid (lid) ve kterém
    R1, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s N,N‘-thiobisftalimidem v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě od 10 do 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, к výrobě 3-amino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino]-l,2,5-thiadiazolu a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se N-[3- (3-piperidinomethylf enoxy) propyl ] ethandiimidamid nechá reagovat s ekvimolárním množstvím N,N‘-thiobisftalimidu v nereaktivním rozpouštědle při teplotě 10 až 50 °C a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, к výrobě 3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propyla.mino]-l,2,5-thiadiazolu a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se N- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propyl ] ethandiimidamid nechá reagovat s ekvimolárním množstvím N,N‘-thiobisftalimidu v nereaktivním organickém rozpouštědle při tep241072 lote 10 až 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  9. 9. Způsob podle bodu 1, k výrobě 3-amino-4- [ 4- (4-piperidinomethyl-2-pyrkIy loxy) propylamino]-l,2,5-thiadiazolu a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, hydrátů nebo solvátů, vyznačující se tím, že se N- [ 3- (4-piperidinomet|yl-2-pyridyloxy) propyljethandiimidamid nechá reagovat s ekvimolárním množstvím N,N‘-thiobisftalimidu v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě 10 až 50 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, hydrát nebo solvát.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II a VII používají k reakci v ekvimolárních množstvích.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu od 20 minut do 3 hodin.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije nereaktivní organické rozpouštědlo vybírané ze skupiny zahrnující methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dimethylether diethylenglykolu, benzen, toluen a xylen.
  13. 13. Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím, že se používá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou, s výhodou trihydrochlorid sloučeniny obecného vzorce II, přičemž tato adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou se před reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII in šitu převede reakcí s organickou bází na volnou bázi.
    Severografla, n. p., závod 7, Most
    Cena 2,40 Kčs
CS841859A 1983-03-16 1984-03-15 Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production CS241072B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/475,985 US4440933A (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS185984A2 CS185984A2 (en) 1985-06-13
CS241072B2 true CS241072B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=23890020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841859A CS241072B2 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4440933A (cs)
KR (1) KR860002036B1 (cs)
CA (1) CA1207763A (cs)
CS (1) CS241072B2 (cs)
DD (1) DD218364A5 (cs)
DK (1) DK155984A (cs)
ES (1) ES8602721A1 (cs)
FI (1) FI79848C (cs)
GR (1) GR81826B (cs)
HU (1) HU198925B (cs)
IE (1) IE57306B1 (cs)
LU (1) LU85254A1 (cs)
NO (1) NO158136C (cs)
YU (1) YU45597B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4600779A (en) * 1982-03-29 1986-07-15 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) * 1982-03-29 1986-05-13 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4595758A (en) * 1982-03-29 1986-06-17 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4380639A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4380638A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO158136C (no) 1988-07-20
YU46984A (en) 1986-10-31
YU45597B (sh) 1992-07-20
HU198925B (en) 1989-12-28
LU85254A1 (de) 1984-11-14
CS185984A2 (en) 1985-06-13
ES530590A0 (es) 1985-12-01
DK155984A (da) 1984-09-17
CA1207763A (en) 1986-07-15
NO158136B (no) 1988-04-11
KR860002036B1 (ko) 1986-11-17
ES8602721A1 (es) 1985-12-01
FI79848C (fi) 1990-03-12
KR840008005A (ko) 1984-12-12
GR81826B (cs) 1984-12-12
DD218364A5 (de) 1985-02-06
IE57306B1 (en) 1992-07-15
DK155984D0 (da) 1984-03-14
US4440933A (en) 1984-04-03
FI79848B (fi) 1989-11-30
NO840929L (no) 1984-09-17
FI841009A0 (fi) 1984-03-13
FI841009A (fi) 1984-09-17
IE840651L (en) 1984-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
US4522943A (en) Chemical compounds
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4526973A (en) Chemical compounds
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4395553A (en) Chemical compounds
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
Breslin et al. A novel series of N-(1-aminoalkylidene) carboximidamides as potential hypoglycemia agents
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS61115074A (ja) ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品
CA1253144A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.