FI79848C - Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. - Google Patents

Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. Download PDF

Info

Publication number
FI79848C
FI79848C FI841009A FI841009A FI79848C FI 79848 C FI79848 C FI 79848C FI 841009 A FI841009 A FI 841009A FI 841009 A FI841009 A FI 841009A FI 79848 C FI79848 C FI 79848C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
amino
compound
alkyl
thiadiazole
Prior art date
Application number
FI841009A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841009A (fi
FI841009A0 (fi
FI79848B (fi
Inventor
Thomas Alfred Montzka
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI841009A0 publication Critical patent/FI841009A0/fi
Publication of FI841009A publication Critical patent/FI841009A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79848B publication Critical patent/FI79848B/fi
Publication of FI79848C publication Critical patent/FI79848C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 79348 »
Uusi menetelmÀ 3-(amino tai substituoitu amino)-4-(subs-tituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-histamiini-H2-antago-nistien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmÀ tiettyjen 3-(ami no tai substituoitu amino)-4-(substituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-histamiini-H2~antagonistien, joilla on kaava: 10 a-Ich^zicV^nh^^nhr1 jossa A, m, Z, n ja mÀÀritellÀÀn seuraavassa, sekÀ 15 niiden ei-myrkyllisten farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi, jonka menetelmÀn mukaisesti vastaavasti substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava:
20 Α"(ί:Η2^Ζ ^H^NH-C-CrNHR1 II
mr ÎčίΗ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
25 R-S-R VII
jossa kaksi R-ryhmÀÀ ovat samanlaiset ja ovat:
X 0 O O
>Cy\ χΜΛ χ'ύΑ 30 | N- N- | N- yo 0 0 k/· k/- 2 79848 XV\ ηη-Λ 5 S7 tai "'“K"
Y {« y"* O
joissa X ja Y ovat itsenÀisesti vety, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfo-10 nyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenÀisesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, X" ja Y" ovat itsenÀisesti vety tai (alempi)alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenÀisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli.
US-patentissa 4 374 243 (R.R. Crenshaw ja A.A.
15 Algieri), julkaistu 15.2.1983, esitetÀÀn 3,4-disubsti-tuoitu-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksideja ja -1,1-dioksideja, joilla on kaava: A-<CB2>n*<CH2>nNH _ r1 20 II ^ <°)p sekÀ menetelmiÀ niiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 25 muuttujat A, m, Z, n ja R^ tarkoittavat samaa kuin tÀmÀn keksinnön menetelmÀllÀ valmistettujen kaavan I yhdisteiden vastaavat substituentit. SiinÀ esitetyt yhdisteet ovat kuitenkin 1-oksideja tai 1,1-dioksideja (p on 1 tai 2) ja tÀssÀ esitettyjÀ kaavan I yhdisteitÀ ei voi-30 da valmistaa millÀÀn siinÀ kuvatuista menetelmistÀ alan aikaisempien yhdisteiden valmistamiseksi.
EPO-hakemuksessa nro 40 696, julkaistu 2.12.1981, esitetÀÀn muun muassa 3,4-disubstituoitu-1,2,5-tiadiatsoli-l-okside ja ja 1,1-dioksideja, joilla on kaava: 35 3 79348 /f»1
R-¼—(CH2)n-X-(CH2) NH >X
N N
5 'i)p sekÀ menetelmiÀ niiden valmistamiseksi, jossa kaavassa muuttujat R,(A) , n, X, m, R1 ja R^ tarkoittavat samaa 10 kuin tÀmÀn keksinnön menetelmÀllÀ valmistettujen kaavan I yhdisteiden vastaavat substituentit. Kuitenkin siinÀ esitetyt yhdisteet ovat myös l-oksideja tai 1,1-dioksideja (p on 1 tai 2) ja tÀssÀ esitettyjÀ kaavan I yhdisteitÀ ei voida valmistaa millÀÀn siinÀ selostetuis-15 ta menetelmistÀ alan aikaisempien yhdisteiden valmistamiseksi.
Julkaisussa Tetrahedron Letters, nro 15, 1481-4 (1972), D.N. Harpp ja T.G. Back esittĂ€vĂ€t II,N'-tiobis-ftaali-imidin (tĂ€mĂ€n jĂ€lkeen Ν,Ν'-΀ΒΥ) kĂ€ytön sekundaa-20 risten etaani- ja 1,3-propaanidiamiinien syklisoimiseksi vastaavaksi 1,2,5-tiadiatsolidiiniksi tai 1,2,6-perhydro-tiadiatsiiniksi seuraavasti: /(CH2 }n (CH2) 25 / \ --» / \
RHN NHR Ν,Ν’-΀ΒΥ R-N i?-R
jossa n = 2 ja R = metyyli tai n = 3 ja R = etyyli.
30 Julkaisussa J. Organic Chem., 32, 2323-9 (1967) selostavat L.M. Weinstock et ai. yksinkertaisten 3-subs-tituoitujen tai 3,4-disubstituoitujen 1,2,5-tiadiatso-lien valmistusta sulkemalla erilaisten asyklisten yhdisteiden rengas rikki monokloridilla tai rikkidikloridil-35 la, kuten 3-amino-l,2,5-tiadiatsolin valmistusta 'X -ami-noasetamidiini-dihydrobromidin reaktiolla rikkimonoklori-din kanssa.
4 79848 /NH2 S-Cl- ,CH„-C *2HBr v X 2 > H2N ^nh dmf 5 r-Tℱ2 o 10
Julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), selostaa M.V. Kalnins M,h'-TBP:n valmistusta seuraavan reaktion kautta: 00" 04“Μ0' 0 0 0 20
Julkaisussa American Chemical Society, 100,
1222-8 (1978), selostavat D.N. Harpp et al. yhdisteiden valmistusta, joilla on kaava R-S-R, jossa R
25 on
V ' ty- If CjO
0 30
tai flT
35 Yhdisteet valmistettiin rikkimonokloridin tai rikkidi- ll 5 79848 kloridin reaktiolla sopivan heterosyklisen typpiyhdisteen trimetyylisilyyli-johdannaisen kanssa.
Julkaisussa Liebigs Ann. Chem., 121-136 (1982) selostavat G. Sosnovsky ja J.A. Krogh N, IJ'-t iobis (5,5-5 dimetyylihydantoiinin), jolla on kaava: »A. _ Αία -4y vh H3c ö 0 CH3 valmistusta 5,5-dimetyylihydantoiinin reaktiolla rikkidi-kloridin kanssa.
15 EdellÀ mainitussa US-patentissa 4 374 248 ja julkaistussa EPO-hakemuksessa nro 40 696 kÀsittÀvÀt alan aikaisempien yhdisteiden valmistusta varten selostetut menetelmÀt 1,2,o-tiadiatsoli-l-oksidin tai -1,1-dioksidin kÀytön (lÀhtöaineena tai vÀlituotteena), joissa on joko 20 amino-ryhmiÀ tai sopivia "poistuvia ryhmiÀ" 3- ja 4-ase-missa. Halutut substituentit 3- ja 4-asemiin saadaan sitten substituoinnilla amino-ryhmillÀ tai korvaamalla "poistuvat ryhmÀt". Laajoja yrityksiÀ on tehty tÀssÀ esitettyjen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi saman-25 laisin menetelmin, ts. kÀyttÀmÀllÀ 1,2,5-tiadiatsolia, jossa on amino-ryhmiÀ tai sopivia "poistuvia ryhmiÀ" 3- ja 4-asemissa, lÀhtöaineina tai vÀlituotteina. Vaikka lukuisia muunnoksia kokeiltiin, yhdessÀ vaihtelevien reaktio-olosuhteiden kanssa, ei tÀssÀ esitettyjÀ kaavan 30 I yhdisteitÀ voitu saada tÀtÀ tietÀ.
KÀsittelynalaisessa US-patenttihakemuksessa nro 363 207, jÀtetty 29.3.1982, R.R. Crenshaw ja A.A. Algieri esittÀvÀt yhdisteitÀ, joilla on tÀssÀ esitetty kaava I, sekÀ menetelmÀn niiden valmistamiseksi, joka menetelmÀ 35 kÀsittÀÀ renkaan sulkemisen vastaavasti substituoidussa 6 79348 etaanidi-imidiamidissa, jolla on kaava:
A- (CH- ) Z (CH- ) NH—C-C-NHR1 II
2 m ÂŁ n /, ^
HN7 X NH
5 rikkimonokloridillÀ tai rikkidikloridilla. Saannot tÀtÀ tietÀ olivat kuitenkin pieniÀ (noin 5-30 %) ja halutun tuotteen erottaminen reaktioseoksesta oli aikaavievÀÀ.
TÀmÀn keksinnön kohteena on menetelmÀ histamii-10 ni t^-antagonistien valmistamiseksi, joilla on kaava: A- (CK^Z (CH2)nNil· _JJKR1
TA
N M
15 XSX
jossa R·*- on vety, (alempi) alkyyl i , 2-f luor ietyyli , 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, “* ‱'O·'"’''· 2 3 2b joissa p on 1 tai 2, R ja R ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, 2 3 ja kun R on vety, voi R olla myös trifluorimetyyli, tai 2 3 R ja R , kun ne otetaan yhdessĂ€, voivat olla metyleeni-dioksi, ja R^ on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alk-30 oksi; m on kokonaisluku 0:sta 2:een, molemmat mukaanlukien; ja n on kokonaisluku 2:sta 5:een, kummatkin mukaanlukien; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on 7 f R7 Ϋ 35 y^-2\-/Tjy .
II
7 79848 5 R>,CVq4[X tai joissa R3 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stÀ 4:ÀÀn, kumpikin mukaanlukien, ja ]_q ja R^ ovat kumpikin itsenÀisesti (alempi) alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-osa on ainakin kahden hiiliatomin etÀisyydellÀ typpiato- g mistÀ, tai fenyyli(alempi)alkyyli, ja kun R on vety, 7 6 7 voi R myös olla syklo(alempi)alkyyli, tai R ja R , kun 35 ne otetaan yhdessÀ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, dimetyy1ipyrrolidiini, morfoliini, tiomorfoliini, piperi-diini, metyylipiperidiini, dimetyylipiperidiini, N-metyy-lipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopipe-2o ridiini, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, 3-at-sabisyklo/3.2.2/non-3-yy1i tai 3-pyrroliini; sekÀ niiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi; jonka menetelmÀn mukaisesti vastaavasti substituoitu etaanidi-imi-25 diamidi, jolla on kaava:
A- (CH2 )mZ (CH2 )nNH-C-C^NHR1 II
HN' ^NH
30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
jossa molemmat R-ryhmĂ€t ovat samanlaisia ja voivat olla X O 0 o » i*Y\. . "r\ . *τΛ Ή -S’ 8 79848 Îč^ΓγΆ Îœ<^\ ÂŁX/ w- - 0 X _ I x" „ ji \ VA Π|\ » ’ V tai Χ·4΄ Y Y"· o joissa X ja Y ovat itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyvli, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, 15 bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, X" ja Y" ovat itsenĂ€isesti vety tai (alempi)-alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenĂ€isesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissĂ€ orgaanisessa liuottimessa lĂ€mpö-20 tilassa vĂ€liltĂ€ noin 0-100°C.
Kaavan I yhdisteissÀ on edullisesti vety tai (alempi)alkyyli, vielÀ edullisemmin vety tai metyyli ja edullisimmin vety. Substituentti A on edullisesti edellÀ esitetty substituoitu fenyyli-osa, substituoitu furyy-25 liosa tai substituoitu tienyyli-osa ja edullisimmin se on substituoitu fenyyli-osa. Substituentti Z on edullisesti rikki tai happi ja kun A on substituoitu fenyyli-osa, Z on edullisesti happi. On edullista, ettÀ m on 0 tai 1 ja n on 2 tai 3, ja ettÀ kun A on substituoitu 30 fenyyli-osa, on m 0 ja n on 3. R"3 on edullisesti vety tai metyyli ja edullisimmin vety. On edullista, ettÀ q on 1. R6 ja R^ ovat edullisesti (alempi)alkyyli, tai otettuina yhdessÀ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidiini tai niperidiini.
35 Saatettaessa kaavan II yhdiste reagoimaan kaavan VII rikkiyhdisteen kanssa ei reaktiosuhde ole ratkaiseva.
9 79348
On edullista kÀyttÀÀ vÀhintÀÀn ekvimolaaria mÀÀrÀÀ kaavan VII yhdistettÀ, mutta voidaan kÀyttÀÀ myös yliraÀÀrÀÀ. Edullisinta on saattaa reaktio tapahtumaan noin ekvimo-laarisella mÀÀrÀllÀ yhdisteitÀ II ja VII. ReaktiolÀmpö-5 tila ei ole ratkaiseva. Alemmissa lÀmpötiloissa reaktio on hidas, kun taas korkeammissa lÀmpötiloissa sivutuotteiden syntyminen lisÀÀntyy. Edullinen reaktiolÀmpötila on alueella noin 10°C:sta noin 50°C:een, mutta mukavinta on saattaa reaktio tapahtumaan ympÀristön lÀmpötilassa. Reak-10 tioaika ei ole ratkaiseva ja se riippuu reaktiolÀmpötilas-ta. Normaalisti tÀssÀ kÀytetÀÀn reaktioaikaa noin 20 minuutista noin 3 tuntiin. YmpÀristön lÀmpötilassa noin 1 tunnin reaktioaika on sopiva ja tavallisesti se on riittÀvÀ saattamaan reaktion loppuun. Reaktioseoksesta saos-15 tuva ftaali-imidi uutetaan sitten vahvalla emÀksellÀ (esim. 10-20 %:sella vesipitoisella KOH:lla), ja orgaaninen liuotinkerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan antamaan kaavan I raaka yhdiste.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertissÀ orgaani-20 sessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, dimetyyliformamidissa, dime-tyyliasetamidissa, tetrahydrofuraanissa, diglyymissÀ, bentseenissÀ, tolueenissa, ksyleenissÀ yms.
TÀmÀn keksinnön menetelmÀssÀ lÀhtöaineina kÀy-25 tettyjÀ kaavan II yhdisteitÀ eristetÀÀn ja varastoidaan normaalisti happoadditiosuolana, esim. trihydroklo-ridina. Vaikka happoadditiosuola voidaan erikseen muuttaa vapaaksi emÀksekseen ennen reaktiota kaavan VII rikki-yhdisteen kanssa, ei ole tarpeen eikÀ toivottavaa tehdÀ 30 niin. TÀmÀ tehdÀÀn edullisesti in situ yksinkertaisesti lisÀÀmÀllÀ sopiva mÀÀrÀ orgaanista emÀstÀ kaavan II yhdisteen liuokseen ennen reaktiota kaavan VII yhdisteen kanssa. Siten esimerkiksi kÀytettÀessÀ 1 moolia kaavan II yhdistettÀ trihydrokloridinaan tulisi lisÀtÀ kolme 35 moolia sopivaa orgaanista emÀstÀ. Sopivia orgaanisia 10 79348 emÀksiÀ ovat tertiaariset amiinit, kuten trimetyyli-amiini, trietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, tri-iso-propyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, pyridiini, N-metyy-limorfoliini, N-metyylipiperidiini, 1,4-diatsabisyklo-5 /2.2.27oktaani ("DABCO"), 1,8-diatsabisyklo,/5.4.07undek- 7-eeni ("DBU"), 1,5-diatsabisyklo/M .3.07non-5-eeni ("DBN") jne.
Kaavan VII yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitĂ€ tai niitĂ€ voidaan helposti valmistaa tunnetuin me-10 netelmin, esim. kuten on selostettu kirjallisuusviitteissĂ€, jotka on edellĂ€ mainittu "Information Disclosure Statement ' issa" . Kaavan VII yhdisteistĂ€ on mukavinta valmistaa ja kĂ€yttÀÀ niitĂ€, joissa X ja Y ovat vety ja X* ja Y' ovat metyyli. Edullisin kaavan VII yhdiste on Ν,Ν'-tiobis-15 ftaali-imidi, jolla on kaava:
O O
I N-S-N^^ | 0 0 TĂ€mĂ€ keksintö antaa menetelmĂ€n yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: A" <CH2 ’m* tcs2) ffX ,
V
30 jossa on vety, (alempi)alkyyli, 2-fluorietvyli, 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, 2 _ „ ‘“O''"’’'· n 79348 2 3 joissa p on 1 tai 2, R ja R ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, 2 3 ja kun R on vety, R voi olla myös trifluorimetvyli, 2 3 tai R ja R , kun ne otetaan yhdessĂ€, voivat olla mety- 4 5 leenidioksi ja R on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)-alkoksi; m on kokonaisluku 0:sta 2:een, kumpikin mukaanlukien; n on kokonaisluku 2:sta 5:een, kumpikin mukaanlukien; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on 10 R5 R5 4dl ... ^'’O· 20 joissa on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stĂ€ 4:ÀÀn, kumpikin mukaanlukien, ja R^ ja R^ ovat kumpikin itsenĂ€isesti (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-25 osa on ainakin kahden hiiliatomin etĂ€isyydellĂ€ typpiato- g mistĂ€, tai fenyyli(alempi)alkyyli, ja kun R on vety, 7 6 7 voi R olla myös syklo(alempi)alkyyli, tai R ja R , kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, 30 dimetyylipyrrolidiini, morfoliini, tiomorfoliini, piperi-diini, metyylipiperidiini, dimetyylipiperidiini, N-metyy-1ipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopiperi-diini, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, 3-atsa-bisyklo/3.2.2/non-3-yyli tai 3-pyrroliini; sekĂ€ niiden 35 ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi; jonka mene- 12 79848 telmĂ€n mukaisesti saatetaan substituoitu etaanidi-imidi-amidi, jolla on kaava:
A‘(CVmz(cVnNH/F-. II
5 ΗÎȘ΀ ^NH
jossa A, m, S, n ja tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
10 jossa kumpikin R-ryhmĂ€ ovat samanlaiset ja voivat olla X o 0 0 χΜΛ χ,ΜΛ s ' ' N- , I N- ‱'S' --"S'
X
2o 25 \ x y\ ΔΜ-Λ
tai X"’-pY
30 y Y" Y"'o joissa X ja Y ovat itsenÀisesti vety, (alempi)alkyy1i, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, 3 5 X' ja Y' ovat itsenÀisesti vety, (alempi)alkyyli tai fe- 13 79848 nyyli, X" ja Y" ovat itsenÀisesti vety tai (alempi)alk-yyli ja X"' ja Y"' ovat itsenÀisesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 0-100°C.
5 ErÀÀssĂ€ edullisessa suoritusmuodossa tĂ€mĂ€n kek sinnön kohteena on menetelmĂ€ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: A- <CH,) 2 (CH-) NHV ,ΝΚΗ1 2 m 2 n \ /
10 fX
jossa on vety tai (alempi)alkyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on happi tai rikki ja A on 15 7 r5 r7 rs N f /, I A _/rK\ 2 0 ö 20 5 R5 joissa R on vety tai metyyli, ja R ja R^ ovat kumpikin itsenÀisesti metyyli tai etyyli, tai kun ne otetaan yh- 30 dessÀ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 6 7 edustavat R ja R pyrrolidiini- tai piperidiini-rengas-ta; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; jonka menetelmÀn mukaisesti substituoitu etaanidi-iraidiamidi, 35 jolla on kaava: 14 79848
A-(CH2)mz(CH2)nNH-C-C^NHR1 , II
HIT ^NH
5 jossa A, m, Z, n ja tarkoittavat samaa kuin edellÀ, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R-S-R VII
jossa kumpikin R-ryhmÀ ovat samanlaisia ja ovat 10 o o p
rA B3cyA
I N- N- I N- 15 > 20 σ:> 'ti.. -4
CH3 H3C O
30 inertissa orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 0-100°C.
ErÀÀssÀ edullisemmassa suoritusmuodossa tÀmÀn keksinnön kohteena on menetelmÀ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 35 is 79848 R\
NCiij I I
R6 \^S)CH,CH,CH2NHv liHR1 ’ Yi N^1 1 6 7 jossa R on vety tai metyyli ja R ja R ovat kumpikin PO metyyli tai kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, 6 7 johon ne ovat liittyneet, edustavat R ja R pyrrolidiini-tai piperidiini-rengasta; tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; jonka menetelmĂ€n mukaisesti yhdiste, P5 jolla on kaava: \ h Ha ^NCK2-pj— r6 ^\^ΟΟΗ2ΟΚ2ΟΚ2ΝΗ n_^NHR1 20 //X\
HN NH
16 7 jossa R , R° ja R tarkoittavat samaa kuin edellÀ, saatetaan reagoimaan IJ, N'-tiobisf taali-imidin kanssa inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C. 25 ErÀÀssÀ toisessa edullisemmassa suoritusmuodossa tÀmÀn keksinnön kohteena on menetelmÀ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 7 R5 30 \,CK2-^H2SCH,CVK _^HR1 a v jossa R^ ja ovat kumpikin itsenÀisesti vety tai metyy-6 7 35 li ja R ja R ovat kumpikin itsenÀisesti metyyli tai 16 79848 etyyli; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi. jonka menetelmÀn mukaisesti saatetaan yhdiste, jolla on kaava: 5 , *5 ^nch2-#T4<k2Ec?.jcK2nhn.hS1 la ^ S/ Yt
hn NH
10 jossa R·*·, R~*, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
15 VielĂ€ erÀÀssĂ€ edullisemmassa suoritusmuodossa tĂ€mĂ€n keksinnön kohteena on menetelmĂ€ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: 20 %CH5-jiL^-^H2SCfl2CH2NH M HR1 Ie x ‘t.r! w
V
jossa R1 ja R ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety tai 25 metyyli ja R^ ja r"^ ovat kumpikin itsenĂ€isesti metyyli tai etyyli, tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, jonka menetelmĂ€n mukaisesti yhdiste, jolla on kaava: 30 7 H5 —Li}. \\-j:h,sch?ch2wh khr1 IIc ^ 1 <ST yi
HN NH
5 6 V
35 jossa Rl, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellÀ, n 79848 saatetaan reagoimaan N,N1-tiobisftaali-imidin kanssa inertissa orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
Edelleen erÀÀssÀ edullisemmassa suoritusmuodossa 5 tÀmÀn keksinnön kohteena on menetelmÀ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: r7\ Vv ^NCH,-l· -H-OCH CK2CH2NH y VEST Id
K N
jossa R1 ja ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety tai metyy- /Γ *7 li ja R ja R ovat kumpikin itsenĂ€isesti metyyli tai 15 etyyli, tai kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, 6 7 johon ne ovat liittyneet, edustavat R ja R piperidii-niĂ€, tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, jonka menetelmĂ€n mukaisesti yhdiste, jolla on kaava: 20 5 *1 i >CH,---U-OCH,CH,CH2HH KH?i im „</ Ti 25 jossa R1, R^ ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellĂ€, saatetaan reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissĂ€ orgaanisessa liuottimessa lĂ€mpötilassa vĂ€liltĂ€ noin 10-50°C. Kaavan II vĂ€lituotteita, joita kĂ€ytetÀÀn kaavan I 30 yhdisteiden valmistuksessa, voidaan itse valmistaa eri menetelmin. ErÀÀssĂ€ menetelmĂ€ssĂ€ kĂ€sitellÀÀn vastaavaa kaavan III 3-(amino tai substituoitu amino)-4-(substituoi-tu amino)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia vahvalla mineraali-hapolla (edullisesti HelillĂ€) antamaan yhdiste, jolla on 35 kaava II.
- - I
is 79 8 48 A- (CE2)m2(CR2)nNHx_^NEK1 ΓΑ n:
5 V
fl HC1 10
V
*- (CH ) z (CE, ) „ NK\ /NHH1 2 2 n N—/ ii F\
15 HN KH
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertissÀ liuottimes-sa ja edullisesti metanolissa. ReaktiolÀmpötila ei ole ratkaiseva, mukavimmin se saatetaan tapahtumaan huoneen 20 lÀmpötilassa. Kaavan III yhdisteet ovat tunnettuja tai niitÀ voidaan helposti valmistaa menetelmin, joita on selostettu US-patentissa 4 374 248.
ErÀÀssÀ vaihtoehtoisessa menetelmÀssÀ kaavan II yhdisteitÀ voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mu-25 kaisesti: CH30. /0CS3 A-<CH2>m2<CH2>nNH2 + \-</
HN' ^NH
30 17 v
V
35 .
19 79348
A-(CE2)m7(CH2)nKHx _ OCH3 VI
J Ah 5
10 V
(CH- ) 2 (CH-)_NHv .NHR1
2 ro 2 n \_/ III
h/ \h 15
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertissÀ liuottinessa ja edullisesti se tapahtuu metanolissa. Kaavan IV lÀhtöaineet ovat tunnettuja tai niitÀ voidaan helposti valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. menetelmin, joita on 20 selostettu US-patentissa 4 374 248.
Nykyisten tarkastelujen mukaan edullisimmat kaavan I yhdisteet ovat: (1) 3-amino-4-,/4- (3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyli-aminq7-l,2,5-tiadiatsoli, 25 (2) 3-amino-4-/2-/^(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)- metyylitio7etyyliamino}-l,2,5-tiadiatsoli, (3) 3-amino-4-^2-7"(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitiq7etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli, (4) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyvli-30 amino7-l,2,5-tiadiatsoli, (5) 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli, (6) 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7~l,2,5-t iadiatsoli, 35 (7) 3-amino-4-y2-7(5-dimctyyliaminometyyli-3-tienyyli)- metyylitio7etyyliamino1-1,2,5-tiadiatsoli, 20 79348 (8) 3-amino- 4- {2-a 5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli)-metyylitio^etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli, (9) 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli ja 5 (10) 3-amino-4-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)- propyyliaminq/-1,2,5-tiadiatsoli, sekÀ niiden ei-myrkylli-set, farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀt suolat, hydraatit ja solvaatit.
TÀmÀn keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I yhdis-10 teiden kaikki mahdolliset tautomeeriset muodot, diastereo-isomeeriset muodot ja optisesti aktiiviset isomeerit sekÀ myös niiden seokset. KÀsite "(alempi)alkyyli", kuten sitÀ tÀssÀ ja patenttivaatimuksissa kÀytetÀÀn, tarkoittaa suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmÀa, joka sisÀl-15 tÀÀ 1-6 hiiliatomia. KÀsite "(alempi)alkoksi" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkoksi-ryhmÀÀ, joka sisÀltÀÀ 1-4 hiiliatomia. "Syklo(alempi)alkoksi" tarkoittaa sykloalkyyli-ryhmÀÀ, joka sisÀltÀÀ 3-6 hiiliatomia. KÀsite "ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀt 20 suolat" tarkoittaa happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu happojen kuten kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, etikka-, propioni-, fumaari-, metaanisulfoni-, male-iini-, viini-, sitruuna-, levuliini-, bentsoe-, sukkii-nihapon jne kanssa.
25 Terapeuttista kÀyttöÀ varten farmakologisesti ak tiivisia kaavan I yhdisteitÀ annetaan normaalisti farmaseuttisena yhdistelmÀnÀ, joka sisÀltÀÀ olennaisena aktiivisena aineosana ainakin yhtÀ tÀllaista yhdistettÀ emÀs-muodossaan tai ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀ-30 vÀn happoadditiosuolan muodossa yhdessÀ farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn kantimen kanssa.
NÀitÀ farmaseuttisia yhdistelmiÀ voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai perÀpuikkoina. Voidaan kÀyttÀÀ laajaa valikoimaa farmaseut-35 tisia muotoja. Siten, jos kÀytetÀÀn kiinteÀtÀ kanninta, 21 79348 valmiste voi olla tabletoitu, pantu kovagelatiinikapse-liin jauheen tai pelletin muodossa tai lÀÀkenapin tai pastillin muodossa. Jos kÀytetÀÀn nestemÀistÀ kanninta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeÀgelatiinikap-5 selin, steriilin injektioliuoksen tai vesipitoisen tai ei-vesipitoisen nestesuspension muodossa. Farmaseuttiset yhdistelmÀt valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka ovat sopivia halutulle valmisteelle.
Kaavan I yhdisteiden annos ei riipu ainoastaan 10 sellaisista tekijöistÀ kuin potilaan paino, vaan myös halutusta vatsahapon estÀmisasteesta ja kÀytetyn nimenomaisen yhdisteen tehokkuudesta. PÀÀtös nimenomaisesta kÀytettÀvÀstÀ annoksesta (ja antokertojen lukumÀÀrÀ pÀivÀssÀ) on lÀÀkÀrin harkinnassa ja sitÀ voidaan vaihdella 15 titraamalla annosta yksilöllisen potilaan nimenomaisiin olosuhteisiin sopivaksi. Kaavan I edullisia yhdisteitÀ kÀytettÀessÀ jokainen suun kautta annettava annos sisÀltÀÀ aktiivista aineosaa mÀÀrÀssÀ noin 2 mg:sta noin 300 mgraan ja edullisimmin noin 4 mg - noin 100 mg. Aktii-20 vinen aineosa annetaan edullisesti yhtÀ suurina annoksina yhdestÀ neljÀÀn kertaan pÀivÀssÀ.
Histamiini ^-reseptori-antagonistien on osoitettu olevan tehokkaita mahanesteen erittymisen estoaineita elÀimillÀ ja ihmisellÀ, Brimblecomble et ai., J. Int. Med. 25 Res. 3, 86 (1975). Histamiini ^-reseptori-antagonistin simetidiini kliininen arviointi on osoittanut sen olevan tehokas terapeuttinen aine hoidettaessa mahahaavaumaa,
Gray et ai., Lancet 1, 8001 (1977).Joitakin kaavan I edullisia yhdisteitÀ on verrattu simetidiiniin eri tes-30 teissÀ ja niiden on havaittu olevan tehokkaampia kuin simetidiini sekÀ histamiini ^-reseptori-antagonistina eristetyssÀ marsun oikeassa eteisessÀ ettÀ vatsahapon erittymisen estÀjÀnÀ rotilla ja koirilla.
Mahanesteen erittymisen vastaisen vaikutuksen mÀÀ-35 rittÀminen maha-avannerotalla KÀytetÀÀn urospuolisia Long Evans-rottia, jotka 22 79348 painavat noin 240-260 g kanyylin kiinnittÀmisajankohtana. Ruostumattoman terÀskanyylin rakentaminen ja kiinnittÀminen esimahan etupuoliseen seinÀÀn suoritetaan pÀÀasiallisesti kuten Pare et ai. ovat selostaneet /Laboratory 5 Animal Science, 27, 244 (1977)_/, Avannekomponentit on suunniteltu ja operatiivinen työprosessi suoritetaan tÀsmÀlleen kuten edellÀ mainitussa viitteessÀ on selostettu. Leikkauksen jÀlkeen elÀimiÀ pidetÀÀn yksittÀin kiinteÀ-pohjaisissa hÀkeissÀ, joissa on sahajauhoa, ja annetaan 10 ravintoa ja vettÀ mielinmÀÀrin kautta koko toipumisjakson. ElÀimiÀ ei kÀytetÀ testitarkoituksiin ainakaan 15 pÀivÀÀn operatiivisen prosessin jÀlkeen.
ElÀimiÀ pidetÀÀn ravinnotta mutta niille annetaan vettÀ mielinmÀÀrin 20 tuntia ennen testiprosessin 15 aloittamista. VÀlittömÀsti ennen kokoamista kanyyli avataan ja maha pestÀÀn varoen 30-40 ml :11a lÀmmintÀ suolaliuosta tai tislattua vettÀ kaiken jÀÀmÀsisÀllön poistamiseksi. Katetri ruuvataan sitten kanyyliin tulpparuu-vin tilalle ja rotta pannaan puhtaaseen muoviseen suora-20 kulmaiseen hÀkkiin, jonka mitat ovat: pituus 40 cm, leveys 15 cm ja korkeus 13 cm. HÀkin pohjalla on noin 1,5 cm:n levyinen ja 25 cm:n pituinen rako, joka kulkee alas keskustasta antamaan tilaa katetrille, joka riippuu sen lÀpi. TÀllÀ tavalla rottaa ei rajoiteta ja se voi liik-25 kua vapaasti ympÀri hÀkkiÀ kokoomajaksojen aikana. Loppuosa mÀÀrityksestÀ suoritetaan kuten Ridley et ai, ovat selostaneet /Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)_/ .
EnsimmÀisen tunnin aikana mahan pesun jÀlkeen ke-30 rÀtyt mahaeritteet hylÀtÀÀn, koska ne voivat olla saastuneita. Arviointia varten suun kautta katetri poistetaan sitten kanyylistÀ ja korvataan tulpparuuvilla. VettÀ (2 ml/kg) annetaan suun kautta maha-intubaation kautta ja elÀin palautetaan hÀkkiin 45 minuutiksi. TÀmÀn ajan ku-35 luttua tulpparuuvi poistetaan ja korvataan katetrilla, 23 79848 johon on liitetty pieni muovipullo mahaeritteiden kokoamiseksi. KerÀtÀÀn kahden tunnin nÀyte (tÀmÀ edustaa kont-rollieritystÀ), katetri poistetaan ja korvataan tulppa-ruuvilla. TestilÀÀkettÀ annetaan nyt suun kautta mÀÀrÀs-5 sÀ 2 ml/kg maha-intubaation kautta. 45 minuuttia myöhemmin tulpparuuvi poistetaan jÀlleen, korvataan katetrilla, joka on liitetty pieneen muovipulloon ja kootaan toinen 2 tunnin nÀyte. EritteitÀ toisessa nÀytteessÀ verrataan eritteisiin vertailunÀytteessÀ testilÀÀkkeen vaikutusten 10 mÀÀrittÀmiseksi.
Kun testiyhdisteitÀ on arvioitava ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, elÀimelle annetaan ruiskeena vatsaontelon sisÀisesti tai ihonalaisesti testiyhdisteliuotin-ta mÀÀrÀssÀ 2 ml/kg vÀlittömÀsti 60 minuutin alkukokoamis-15 tuloksen hylkÀÀmisen jÀlkeen. KerÀtÀÀn kahden tunnin nÀyte (vertailuerite) ja elÀimille annetaan ruiskeena joko vatsaontelonsisÀisesti tai ihonalaisesti testiyhdistettÀ mÀÀrÀssÀ 2 ml/kg. KerÀtÀÀn vielÀ kahden tunnin nÀyte ja sen eritteitÀ verrataan vertailujakson eritteisiin lÀÀk-20 keen vaikutusten mÀÀrittÀmiseksi.
NÀytteitÀ lingotaan ja pannaan asteikolla varustettuun sentrifugiputkeen tilavuuden mÀÀritystÀ varten. Titrattavissa oleva happamuus mitataan titraamalla yhden millilitran nÀyte pH 7,0:aan 0,02N NaOHrlla kÀyttÀen Auto-25 buret automaattista byrettiÀ ja elektrometristÀ pH-mitta-ria (Radiometer). Titrattavissa olevan hapon tuotos lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus milli-litroissa hapon vÀkevyydellÀ milliekvivalentteina/litra.
Tulokset on ilmaistu estoprosenttina suhteessa 3Q vertailulukemiin. Laaditaan annosvastekÀyrÀt ja ED^q-arvot lasketaan regressioanalyyseillÀ. Jokaista annos-tasoa varten kÀytetÀÀn vÀhintÀÀn kolme rottaa ja kolmen annostason minimiÀ kÀytetÀÀn annosvastekÀyrÀn mÀÀrittÀmiseen .
24 79848
Taulukko 1
Mahahapon erittymisen vastainen vaikutus maha-avanne-rotalla
Yhdiste ED,-qSC Tehokkuussuhde 5 / ^ (simetidnni = 1,0)
Simeti- 3 f 4 8 1,0 diini (1,68-5,75)* 10 ; 0,094 37
Esim. 3 (0.043-0,20) 0,77 4,5 | Esim. 10 (0,45-1,4) 15 !_______
Esim. 11 0,18 20
Esm. 4 (0,10-0,36) 20____J___ x) 95 %:n luotettavuusrajat.
Histamiini H2-reseptori-antagonismi-marsun eristetyn e_te_isen mÀÀritys 25 Histamiini aiheuttaa vÀkevyyteen suhteessa ole via lisÀyksiÀ eristetyn, spontaanisti lyövÀn marsun oikean eteisen supistumisnopeuteen. Black et ai., Nature 236, 385 (1972), kuvasivat reseptoreita, jotka ovat osallisena histamiinin tÀssÀ vaikutuksessa histamiini 30 H2_reseptoreina, kun he esittivÀt burimamidin, nÀiden reseptoreiden kilpailevan antagonistin ominaisuuksia. Hughes'in ja Coret'in, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 127 '1 975) sekÀ Verma'n ja McNei111 in , J. Pharmacol. Exp.
Ther., 200, 352 (1977) myöhemmÀt tutkimukset tukevat 35 Black'in ja kumppaneiden johtopÀÀtöstÀ, ettÀ histamiinin
II
25 79 8 48 positiivinen sykintÀÀ sÀÀtÀvÀ vaikutus eristetyssÀ marsun oikeassa eteisessÀ on histamiini ^-reseptorien vÀlittÀmÀ. Black et ai., Agents and Actions, 3, 133 (1973) ja Brimblecombe et ai., Fed. Proc., 35, 1931 5 (1976) ovat kÀyttÀneet marsun eristettyÀ oikeata eteis tÀ vÀlineenÀ histamiini I^-reseptori-antagonistien aktiivisuuksien vertailua varten. Nykyiset verrattavissa olevat tutkimukset suoritettiin kÀyttÀen muunnosta Reinhardt1 in et ai., Agents and Actions, 4, 217 (1974), esit-10 tÀmÀstÀ menetelmÀstÀ.
Urospuolisia Hartley-kannan marsuja (350-450 g) lopetettiin iskulla pÀÀhĂ€n. SydĂ€n leikattiin irti ja pantiin petrimaljaan, jossa oli hapetettua (95 % C>2, 5 % CO2) modifioitua Krebs-1iuosta (g/litra: NaCl 6,6, KC1 15 0,35, MgS04’7H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHC03 2,1 ja dekstroosi 2,09). Spontaanisti lyövĂ€ oikea eteinen leikeltiin vapaaksi muista kudoksista ja kumpaankin pÀÀhĂ€n kiinnitettiin silkkilanka (4-0) . SydĂ€neteinen ripustettiin 24 ml:n lihaskammioon, joka sisĂ€lsi hapella 2Q kyllĂ€stettyĂ€ modifioitua Krebs-liuosta, joka pidettiin 32°C:ssa. Eteissupistukset merkittiin isometrisesti muistiin Grass FT 0,03 voimansiirtoanturilla ja muistiinpanot supistusvoimasta ja nopeudesta tehtiin Beckman RP Dyno-graph'illa.
25 Eteiseen kohdistettiin 1 g:n lepojÀnnitys ja sen annettiin tasapainottua 1 tunti. Tasapainotusjakson pÀÀtyttyÀ kylpyyn lisÀttiin submaksimaalinen vÀkevyys his-tamiini-dihydrokloridia (3 x 10 6M) ja huuhdeltiin pois kudoksen valuttamiseksi. Kylpyyn lisÀttiin sitten hista- 30 miinia kumulatiivisella tavalla kÀyttÀen 1/2 log 10 vÀle- -7 jÀ antamaan kylvylle molaariset loppuvÀkevyydet 1 x 10 _5 - 3 x 10 . Histamiinilla aiheutetun lisÀyksen eteisno- peudessa annettiin tasaantua ennen seuraavan perÀkkÀisen vÀkevyyden lisÀÀmistÀ. Maksimivaste osui poikkeuksetta -5 35 vÀkevyydelle 3 x 10 M. Histamiini huuhdeltiin pois useaan kertaan ja eteisen annettiin palautua vertailunopeuteen.
26 79348
TestiyhdistettÀ lisÀttiin sitten sopivissa moolipitoisuuk-sissa ja 30 minuutin inkuboinnin jÀlkeen, histamiinin an-nosvaste toistettiin lisÀten suurempia vÀkevyyksiÀ tarpeen mukaan.
5 Dissosiaatiovakiot (ΚÎČ) johdettiin Schild-kĂ€yris- tĂ€ O. Arunlakshana'n ja H.O.Schild'in menetelmĂ€llĂ€ /Br.J. Pharmacol. 14, 48 (1959)/ kĂ€yttĂ€en ainakin kolmea annos-tasoa. Yhdensuuntaisia muutoksia annos-vaste-kĂ€yrissĂ€ saatiin alentamatta maksimi vastetta kĂ€ytetyillĂ€ antagonis-]_0 ti-vĂ€kevyyksillĂ€ ja tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Aktiivisuus marsun eristetyssÀ oikeassa eteisessÀ
Yhdiste N ΚÎČ (yumoolia) Tehokkuussunde ' _____ (simetidiini = 1,0)
Simetidiini 20 0,41 (0,21-0,64)x) 1,0
Esimerkki 3 12 0,003 (0,001-0,004) 137
Esimerkki 4 11 0,004 (0,001-0,010) 102 x) 95 %:n luotettavuusrajÀt
Valmistus nro 1 Ν,Ν'-tiobisftaali-imidi 20 --------------------
Ftaali-imidin (14,7 g, 0,1 moolia) jÀÀhdytettyÀ (0°C) liuosta 80 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF) kÀsiteltiin pisaroittain rikkidikloridilla (5,15 g, 0,05 moolia) . LisÀÀmisen jÀlkeen seoksen annettiin lÀmmetÀ 20°C: seen sekoittaen 4 tuntia. Sakka koottiin ja kuivattiin 25 antamaan 12,5 g otsikkoyhdistettÀ DMF-solvaattina, sp. 301-315°C. SekÀ infrapuna- (ir-) ettÀ ydinmagneettinen resonanssi- (nmr-) kirjo ovat yhtÀpitÀviÀ rakenteen suhteen.
Analyysi yhdisteelle C-^Hg^O^S*C^H^NO:
Laskettu: C, 57,42; H, 3,80; N, 10,57; S, 8,07 Löydetty: C, 57,50; H, 3,80; N, 10,29; S, 8,57 DMF-solvaatti voidaan muuttaa kiteyttÀmÀllÀ edellÀ saatu aines uudelleen kloroformista; DMF-vapaan tuotteen sp.
^ oli 320-325°C. nmr-kirjo osoittaa, ettÀ DMF oli poistunut.
Il 27 79848
Analyysi yhdisteelle C^gHg^O^S:
Laskettu: c, 59,25; H, 2,49; N, 8,64; S, 9,89 Löydetty: c, 59,21; H, 2,21; N, 8,91; S, 10,14
Esimerkki 1 5 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenok si) propyyliamino/-l,2,5-tiadiÀtsoli A. N-metyyli-N'-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyli/etaani-di-imidi-amidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-metyyliamino-4-i/3- (3-pi-10 peridiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-1-oksidia (4,13 g; 10,9 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmĂ€n mukaisesti/ 100 ml:ssa metanolia, kĂ€siteltiin 7,2 ml:11a vĂ€kevÀÀ HC1. Kolmen tunnin sekoittamisen jĂ€lkeen ympĂ€ristön lĂ€mpötilassa liuos haihdutet-15 tiin ja jÀÀnnös hierrettiin asetonilla, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 4,35 g (90,4 %) tuotetta. NĂ€yte kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta isopropyylialkoholis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 207-225°C (hajoaa). Analyysi yhdisteelle C1 8H29N5° · 3HC1: 20 Laskettu: C, 49,03; H, 7,33; N, 15,89 Löydetty: c, 49,37; H, 7,35; N, 15,71 (Korj. 0,94 %:lle I^O) B. 3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli 25 Seosta, jossa oli N-metyyli-N1-/3-(3-piperidiini metyylif enoksi)propyyli/etaanidi-imidiamidi-trihydroklo-ridia (3,74 g; 8,47 mmoolia) /valmistettu vaiheessa a/, 34 ml CH2CI2 ja 3,5 ml trietyyliamiinia, kĂ€siteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillĂ€ (DMF-solvaatti) (3,36 g; 8,46 mmoo-30 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 30 ml :11a 10-%:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 3,6 g tuotetta. Tuote puhdistettiin Ă€kki-kromatografiĂ€llĂ€ 90 g:11a piihappogeeliĂ€ (seulaluku 230-400 mesh) kĂ€yttĂ€en etyyli-35 asetaatti/metanolia (95:5) eluenttina antamaan 1,9 g ( 62 %) ________ -· τ 28 79848 otsikkoyhdistettĂ€. Tuotteen kĂ€sittely ekvivalentilla mÀÀrĂ€llĂ€ vesipitoista HCl 1-propanolissa antoi otsikkoyhdis-teen hydrokloridi-suolan sp. 163,5-164,5°C.
Analyysi yhdisteelle cpgH27N5OS HCl: 5 Laskettu: c, 54,32; H, 7,04; N, 17,60; S, 8,06; Cl, 8,91 Löydetty: C, 54,35; H, 7,07; N, 17,64; S, 8,36; Cl, 8,86
Esimerkki 2 ]_q 3-bentsyyliamino-4-/3- {3-piperidiinimetyylifenok- si)propyyliamine/-1,2,5-tiadiatsoli A. N-bentsyyli-N1-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyli/etaani-di-imidi-amidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-bentsyyliamino-4-/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatso-li-l-oksidia (5,14 g; 11,3 mmoolia) /valmistettu US-pa-tentin nro 4 374 248 menetelmÀn mukaisesti/ 100 ml:ssa metanolia, kÀsiteltiin 7,55 ml :11a vÀkevÀÀ HCl. Kolmen tunnin sekoittamisen jÀlkeen ympÀristön lÀmpötilassa liuos 20 haihdutettiin ja jÀÀnnös hierrettiin asetonilla, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,16 g (88 %) otsikkoyhdistettÀ, sp. 187-205°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C24H33N50’3HC1:
Laskettu: c, 55,75; H, 7,03; N, 13,55; 25 Cl, 20,57 Löydetty: c, 54,88; H, 6,75; N, 13,33;
Cl, 20,20 B. 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli 30 Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N'-/3-(3-piperidii- nimetyylifenoksi)propyyli/etaani-di-imidiamidi-trihydro-kloridia (4,73 g; 9,16 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A7, 45 ml CH2C12 ja 3,8 ml trietyyliamiinia, kÀsiteltiin N.N'-tiobisftaali-imidillÀ (DMF-solvaatti) (3,64 g; 9,16 mmoo- 35 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 44 ml:llÀ 29 79 848 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgS04), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin. JÀÀnnös kroma-tografoitiin ÀkkikromatografiÀllÀ 110 g:11a piihappogee-liÀ (seulaluku 230-400 mesh) kÀyttÀen eluenttina etyyli-5 asetaattia antamaan 3,1 g (77 %) otsikkoyhdistettÀ.
Tuotteen kÀsittely ekvivalentilla mÀÀrÀllÀ vesipitoista HC1 2-propanolissa antoi otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolan, sp. 138-141°C.
Analyysi yhdisteelle C24H3iN5OS’: 10 Laskettu: C, 60,80; H, 6,80; N, 14,77; S, 6,76; Cl, 7,48 Löydetty: C, 60,53; H, 6,64; N, 14,99; S, 6,91; Cl, 7,47
Esimerkki 3 15 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop- yyliamino/-l, 2,5-tiadiatsoli A. N-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyli7~ etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-/3-(3-piperidii-20 nimetyylifenoksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli-l-ok-sidia (17,1 g; 47,0 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmÀn mukaisesti/ 450 ml:ssa metano-lia, kÀsiteltiin 38 ml:11a vÀkevÀÀ HC1. SyntynyttÀ liuosta sekoitettiin 3 tuntia ympÀristön lÀmpötilassa. Liuok-25 sen vÀkevöiminen tapahtui poistamalla vettÀ aseotrooppi-sesti absoluuttisen etanolin kanssa antamaan vÀrittömiÀ kiteitÀ. NÀmÀ suspendoitiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössÀ antamaan 16,6 g (82,6 %) otsikkoyhdistettÀ, sp. 205-222°C (hajoaa). 30 UudelleenkiteyttÀminen 50 %:sesta metanoli/etyyliasetaa-tista antoi analyyttisen nÀytteen, sp. 206-216°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle ci7H27N50’3HC1:
Laskettu: c, 47,84; H, 7,08; N, 16,41 Löydetty: c, 47,56; H, 7,18; N, 16,75 35 30 79 848 B. 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N-/3-(3-piperidiinimetyylifen-oksi)propyyli/etaani-di-imidiamidi-trihydrokloridia (27,3 g; 5 64,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa K/, 250 ml CI^C^ ja 26,6 ml (192,0 mmoolia) trietyyliamiinia, kĂ€siteltiin annoksittain Ν,Ν'-tiobisftaali-imidillĂ€ (DMF-solvaatti) (25,4 g; 64,0 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jĂ€lkeen ympĂ€ristön lĂ€mpötilassa seos pestiin 120 ml:lla 20 %:sta ]^0 KOH, kuivattiin (MgSO^) , suodatettiin ja haihdutettiin, koottiin sitten 150 mlraan tolueenia ja haihdutettiin uudelleen. Tuote koottiin 250 ml:aan 1-propanolia ja' 10,7 ml: aan 6N HC1, kĂ€siteltiin vĂ€riĂ€poistavalla hiilellĂ€ ja suodatettiin Celite'n lĂ€pi. TĂ€mĂ€ liuos haihdutettiin 100 ml:n ]_5 tilavuuteen, laimennettiin 175 ml: 11a kuivaa 1-propanolia ja varastoitiin 0°C:ssa antamaan 20,2 g (82,1 %) otsikko-yhdisteen kiteistĂ€ hydrokloridi-suolaa, sp. 137-138°C. Analyysi yhdisteelle ci7H25N5OS ‘ HC1:
Laskettu c, 53,18; H, 6,83; N, 18v24; 20 S, 8,35 Löydetty: C, 52,78; H, 6,74; N, 18,52; S, 8,66
Esimerkki 4 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyy-25 liamino/-l,2,5-tiadiatsoli A. N-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyyli/-imidiamidi-trihydrokloridi Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi) propyyliaminq7-l/2,5-tiadiatsoli-l-oksi-3q dia (13,4 g; 38,3 mmoolia) /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmÀn mukaisesti/ 350 ml:ssa metanolia, kÀsiteltiin 25,5 ml :11a vÀkevÀÀ HC1. SyntynyttÀ liuosta sekoitettiin 3 tuntia ympÀristön lÀmpötilassa. Liuoksen haihduttaminen, mitÀ seurasi veden aseotrooppinen poista-35 minen absoluuttisen etanolin kanssa, antoi tuotteen. Ki-
II
si 79848 teinen jÀÀnnös hierrettiin 150 ml :11a absoluuttista etanolia, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 10,8 g otsik-koyhdistettÀ, sp. 195-2Q3°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C^gl^cjNi-O* 3HC1: 5 Laskettu: C, 46.55; H, 6.84; K, 16.97 Löydetty: C, 46.55; E, 6.93; K, 16.93 B. 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N-/3-(3-pyrrolidiinimetyyli-10 fenoksi)propyyli/-etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridia (22,0 g; 53,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissĂ€ 4, vaihe Ă€/, 200 ml CH2CI2 ja 22 ml trietyyliamiinia, kĂ€siteltiin Ν,Ν'-tiobisftaali-imidillĂ€ (DMF-solvaatti) (21,2 g; 53.0 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jĂ€lkeen ympĂ€-15 ristön lĂ€mpötilassa seos pestiin 100 ml:lla 20 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^J, suodatettiin, laimennettiin 100 mlilla tolueenia ja haihdutettiin. Tuotetta kĂ€siteltiin yhdellĂ€ ekvivalentilla vesipitoista HCl 1-propanolissa antamaan 13,2 g (67 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suo-20 laa, sp. 135-137°C.
Analyysi yhdisteelle C-^I^^N^OS *HC1:
Laskettu: c, 51.95; H, 6.54; N, 18.93; S, 8.67 Löydetty: C, 51.92; H, 6.55; N, 19.30; 25 S, 9·06
Esimerkki 5 3-amino-4-^2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-3-tie-nyyli)metyylitiq7etyyliamino|-1,2,5-tiadiatsoli A. N-^2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli) -30 metyylitio/etyyli^ etaanidi-imidiamidi-trihydro- kloridi
Suspensiota, jossa oli 3-amino-4—j_2-/7 5-dimetyy li-aminometyyli-3-tienyyli)metyylitiq7etyyliamino]-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia (7,8 g; 22,6 mmoolia) /valmistettu 35 US-patentin nro 4 374 248 menetelmĂ€n mukaisesti/ 150 ml: 32 79848 ssa metanolia, kĂ€siteltiin 15,0 ml :11a vĂ€kevÀÀ HC1. Kolmen tunnin sekoittamisen jĂ€lkeen ympĂ€ristön lĂ€mpötilassa liuos haihdutettiin ja jÀÀnnös hierrettiin 1-propanolil-la, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 7,38 g (80 %) 5 tuotetta. NĂ€yte kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 190-205°C (hajoaa). Analyysi yhdisteelle ci2N21N5S2 * :
Laskettu: C, 35,25; H, 5,92; N, 17,13 Löydetty: C, 35,03; H, 5,93; N, 17,39 10 B. 3-amino-4-^2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-3-tie- nyyli)metyylitio/etyyliamino?-1,2,5-tiadiatsoli Seosta, jossa oli N- 2-//( 5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)metyylitio/etyyli etaanidi-imidiamidi-trihydro-kloridia (6,13 g; 15,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ 15 60 ml CH2CI2 ja 6,3 ml trietyyliamiinia, kÀsiteltiin N,N'- tiobisftaali-imidillÀ (DMF-solvaatti) (5,96 g; 15,0 mmoolia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 100 ml:11a 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 5,1 g tuotetta. 20 Tuotteen kÀsittely 0,5 mooliekvivalentilla fumaarihappoa 1-propanolissa antoi yhdisteen fumaarihapposuolan, sp. 141-143°C. nmr-kirjo DMSO-dg:ssa osoittaa noin 0,12 moolin 1-propanolia lÀsnÀolon.
Analyysi yhdisteelle (C12H19N5S3)2«C4H404-0.120^0: 25 Laskettu: C, 43,68; H, 5,61; N, 17,75; S, 24,38 Löydetty: C, 43,4i; 30 H' 5,53; N, 17,54; S, 24,24
Esimerkki 6 3-amino-4-,? 2-/r(5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli) -35 metyylitio/etyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli 11 33 79348 A. N-i2-/l5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli)metyyli tio/etyyli^ etaanidi-inidiamidi-trihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 3-amino-4-^2-/’( 5-piperidii-nimetyyli-3-tienyyli)metyylitio/etyyliamino }-l,2,5-tia-5 diatsoli-l-oksidia (6,1 g; 15,8 mmoolia) ./valmistettu US-patentin nro 4 374 248 menetelmĂ€n mukaisesti/ 80 ml:ssa metanolia, kĂ€siteltiin 10,5 ml:11a vĂ€kevÀÀ HCl. Kolmen tunnin sekoittamisen jĂ€lkeen ympĂ€ristön lĂ€mpötilassa liuos haihdutettiin ja jÀÀnnös hierrettiin 50 ml:11a 1-propano-X0 lia, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,86 g (83 %) tuotetta. NĂ€yte kiteytettiin uudelleen metanoli/asetonis-ta antamaan otsikkoyhdiste, sp. 201-214°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle CX5H25N5S2·3HC1:
Laskettu: c, 40,13; H, 6,29; N, 15,60; 15 S, 14,29 Löydetty: C, 39,97; H, 6,47; N, 15,28; S, 14,63 B. 3-amino-4-£2-/"(5-piperidiinimetyyli-3-tienyyli) -metyylitio/etyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli 20 Seosta, jossa oli N-£2-/'(5-piperidiinimetyyli-3- tienyyli)metyylitio7etyyli| etaanidi-imidiamidi-trihydro-kloridia (5,17 g; 11,5 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/, 48 ml CII2CI2 ja 4,8 ml trietyyliamiinia, kÀsiteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillÀ (DMF-solvaatti) (4,57 g; 11,5 mmoo-25 lia) ja sekoitettiin yksi tunti. Seos pestiin 90 ml:lla 10 %:sta KOH, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, laimennettiin tolueenilla ja haihdutettiin antamaan 4,5 g tuotetta. Tuotteen kÀsittely yhdellÀ ekvivalentilla syklohek-syyli-sulfamidihappoa metanolissa antoi otsikkoyhdisteen 30 sykloheksyyli-sulfamaatti-suolan, sp. 142-143°C.
Analyysi yhdisteelle C-^Hj^NgS^CgH^NO^S:
Laskettu: c, 45,96; H, 6,61; N, 15,31; S, 23,38 Löydetty: C, 45,61; H, 6,41; 35 N, 15,46; S, 23,48 34 79848
Esimerkki 7 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli- oksi)propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli A. 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyy- 5 lioksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Liuos, jossa oli 3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)-propyyliamiinia (4,65 g; 18,6 mmoolia) /valmistettu julkaistun United Kingdom patenttihakemuksen nro 2 098 988 mukaisesti/ 50 ml:ssa metanolia, saatettiin rea-10 goimaan 3-amino-4-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,74 g; 18,6 mnoolia) kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmÀn mukaisesti antamaan liuos, joka sisÀltÀÀ 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)propyy1i amino/-1,2,5-tiadiÀtsoii-1-oksidia.
15 Puhdistettu nÀyte suli 145-147°C:ssa.
B. N-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyli/etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi
Vaiheessa A valmistetun tuotteen metanolipitoinen liuos laimennettiin 100 ml:ksi ja lisÀttiin 12,4 ml vÀke-20 vÀÀ HC1. Liuosta sekoitettiin ympÀristön lÀmpötilassa 18 tuntia, haihdutettiin ja jÀÀnnös liuotettiin 80 ml:aan vettÀ ja uutettiin kahdesti Ci^C^tlla. Vesipitoinen kerros haihdutettiin, kÀsiteltiin n-propanolilla ja haihdutettiin suurtyhjössÀ antamaan otsikkoyhdiste vaahtona.
25 C. 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyy- lioksi)propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli
Seosta, jossa oli vaiheessa B valmistettua raaka-tuotetta 30 ml:ssa CI^Clj ja joka sisÀlsi 7,69 ml tri-etyyliamiinia, kÀsiteltiin N,N1-tiobisftaali-imidillÀ 30 (DMF-solvaatti) (7,35 g; 8,5 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jÀlkeen ympÀristön lÀmpötilassa seos pestiin 50 ml: 11a 4N NaOH, vedellÀ, kyllÀstetyllÀ vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na^SO^), suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raakatuote. Tuote 35 puhdistettiin Àkki-kromatografialla 100 g:lla piihappo- li 35 7 9 3 4 8 geeliÀ (seulaluku 230-400 mesh) kÀyttÀen eluenttina etyy-liasetaatti/metanolia (95:5) antamaan 3,63 g otsikkoyh-distettÀ viskoosisena öljynÀ. Tuotteen kÀsittely yhdellÀ ekvivalentilla sykloheksyyli-sulfamidihappoa asetonis-5 sa antoi otsikkoyhdisteen sykloheksyyli-sulfamaatti-suo-lan, sp. 125,5-131°C.
Analyysi yhdisteelle C16H24N6OS C6H13N03Si Laskettu: C, 50,07; H, 7,07; N, 18,58; S, 12,15 10 Löydetty: C, 50,02; H, 7,03; N, 18,54; S, 12,14
Esimerkki 8 3-amino-4-</3- (4-piper id iin imetyy li-2-pyridyy Iloksi) propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli 15 A. 3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)prop- yyliamiini
Kun seurattiin UK-patenttihakemuksessa nro 2 098 988 selostettua yleistÀ menetelmÀÀ 3-(6-piperi-diinimetyyli-2-pyridyylioksi)propyyliamiinin valmistami-20 seksi, paitsi ettÀ siinÀ kÀytetty 2-kloori-6-metyylipyri- diini korvattiin 2-bromi-4-metyylipyridiinillÀ, saatiin otsikkotuote öljynÀ.
Analyysi, yhdisteelle C., ^Η,,^Ν^Ο:
Laskettu: c, 67,44; H, 9,30; N, 16,85 25 Löydetty: C, 67,54; H, 8,98; N, 16,55 B. 3-amino-4-/3-(4-piperidiimmetyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi Vaiheesta A saadun tuotteen (6,5 g; 26,0 mmoolia) liuos 90 ml:ssa metanolia saatettiin reagoimaan 3-amino-30 4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (3,84 g; 26,0 mmoolia) kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostettujen yleisten menetelmien mukaisesti antamaan 6,33 g tuotetta. Uudel-leenkiteyttÀminen metanoli/asetonitriilistÀ antoi otsikko-yhdisteen, sp. 154-158°C.
35 Analyysi yhdisteelle cigH24N6OS:
Laskettu: C, 52,73; H, 6,64; N, 23,06; S, 8,80 Löydetty: C, 52,72; H, 6,30; N, 23,32; S, 8,74
_______ -· I
36 7 9 8 4 8 C. N-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyylioksi)-propyyli^etaanidi-imidiamidi-trihydrokloridi
Vaiheen B tuote (5,0 g; 13,7 mmoolia) liuotettiin 80 ml:aan metanolia ja kÀsiteltiin 9,1 ml:11a vÀkevÀÀ HC1.
5 4,5 tunnin sekoittamisen jÀlkeen ympÀristön lÀmpötilassa liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste.
D. 3-amino-4-/3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyIloksi) propyyliamino/-l , 2,5-tiadiatsoli 10 Seosta, jossa oli vaiheessa C valmistettua tuotet ta 50 mlrssa CI^C^ ja 5,7 ml:ssa trietyyliamiinia, kÀsiteltiin N,N'-tiobisftaali-imidillÀ (DMF-solvaatti) (5,44 g; 13,7 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jÀlkeen ympÀristön lÀmpötilassa seos pestiin 40 ml :11a 4N NaOH, ve-15 dellÀ, kyllÀstetyllÀ vesipitoisella NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan raaka tuote. Tuote puhdistettiin Àkki-kromatografiÀllÀ 90 g:11a piihappogeeliÀ (seulaluku 230-400 mesh) kÀyttÀen eluenttina etyyliasetaatti/meta-20 nolia (96:4) antamaan 3,44 g otsikkoyhdistettÀ viskoosi-sena öljynÀ. Tuotteen kÀsittely yhdellÀ ekvivalentilla sykloheksyyli-sulfamidihappoa asetonissa antoi otsikko-yhdisteen sykloheksyyli-sulfamaatti-suolan, sp. 124,5-126°C.
25 Analyysi yhdisteelle C^H^NgOS’CgH^NO-jS:
Laskettu: C, 50,07; H, 7,07; N, 18,58; S, 12,15 Löydetty: C, 50,47; H, 7,12; N, 18,33; S, 11,87 30
Esimerkki 9 3-amino-4-/3-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli)- metyylifenoksi/propyyliamino^ -1,2,5-tiadiatsoli
Esimerkin 8 yleinen menetelmÀ toistettiin, paitsi 35 ettÀ siinÀ kÀytetty 3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyliok-si)propyyliamiini korvattiin ekvivalentilla mÀÀrÀllÀ 37 79848 3- /3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli)metyylifenoksi/-propyyliamiinia antamaan 2,31 g tuotetta. Uudelleenki-teyttÀminen tolueenista antoi otsikkoyhdisteen, sp.
99,5-104°C.
5 Analyysi yhdisteelle C^^^Nj-OS:
Laskettu: C, 59^10; H, 6,71? N, 20,27? S, 9,28 Löydetty: C, 58,78? H, 6,71; N, 19,90; S, 9,26 (Korj. 2,19 % : lie H20)
Esimerkki 10 10 3-amino-4-^2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) - metyylitio/etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli Esimerkin 5 yleinen menetelmĂ€ toistetaan, paitsi ettĂ€ siinĂ€ kĂ€ytetty 3-amino-4-^2-/"(5-dimetyyliaminometyy-li-3-tienyyli)metyylitio/etyyliamino]--l, 2,5-tiadiatsoli-15 1-oksidi korvataan yhtĂ€ suurella moolimÀÀrĂ€llĂ€ 3-amino- 4— ^2—/" (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy li) metyy litioj^-etyyli-aminoj-1,2,5-tiadiatoli-l-oksidia /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/ ja valmistetaan siten otsikko-yhdiste. Osan tuotetta kĂ€sittely ekvivalentilla mÀÀrĂ€llĂ€ 20 2N HC1 metanolissa antaa otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolan.
Tuotteen toisen annoksen kÀsittely ekvivalentilla mÀÀrÀllÀ sykloheksyylisulfamidihappoa asetonissa antaa otsikkoyhdisteen sykloheksyylisulfamaatti-suolan.
25 Esimerkki 11 3-amino-4-/2-/(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli- 2-tienyyli)metyylitio/etyyliamino -1,2,5-tiadiatsoli
Esimerkin 5 yleinen menetelmÀ toistetaan, paitsi 30 ettÀ siinÀ kÀytetty 3-amino-4-<i 2-/(5-dimetyyliaminometyy-li-l-tienyylijmetyylitio/etyyliamino]-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korvataan yhtÀ suurella moolimÀÀrÀllÀ 3-amino-4-^2-/(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyyli-tio7etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ^valmistettu 35 US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmÀn mukaisesti/ ja siten valmistetaan otsikkoyhdiste.
38 79848
Esimerkki 12
Esimerkin 3 yleinen menetelmÀ toistetaan, paitsi ettÀ siinÀ kÀytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino/-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi kor-5 vataan ekvimolaarisella mÀÀrÀllÀ (a) 3-amino-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)prop-yyliamino/-1, 2,5-t iad iÀt soli-1 -oksidi a, (b) 3-amino-4-/3-(3-dietyyliaminometyylifenoksi)prop-yyliamino7-l,2,5-tiadiÀtsoli-1-oksidia, 1Q (c) 3-amino-4-^3-/3-(2-metyylipyrrolidiini)metyylifenok-si7propyyliamino}-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-amino-4-{_3-/3- (3-metyylipyrrolidiini)netyylifenok-si/propyyliamino V-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (e) 3-amino-4-^3-/3-(4-metyylipiperidiini)metyylifenoksi/-15 propyyliamino?-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (f) 3-amino-4-/3-(3-morfoliinimetyylifenoksi)propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (g) 3-amino- 4-§-/3-(n -metyylipiperatsiinijmetyylifenoksi/-propyyliamino(-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 20 (h) 3-amino-4-/3-(3-diallyyliaminometyylifenoksi)propyyli- amino7~l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (i) 3-amino-4-/3-(3-heksametyleeni-iminometyylifenoksi)-propyyliaminoy7-!, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (j) 3-amino-4-/3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)-25 propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (k) 3-amino-4-^3-/3-(3-atsabisyklo/3.2.2/non-3-yyli)metyy-lifenoksi/propyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ja (l) 3-amino-4- /3-/3-(3-pyrroliini)metyylifenoksi/propyy-liamino^-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista 30 jokainen valmistetaan US-patentin nro 4 374 248 yleisellÀ menetelmÀllÀ ja siten saadaan (a) 3-amino-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyyli-amino7-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-amino-4-/3-(3-dietyyliaminometyylifenoksi)propyyli-35 amino7-1,2,5-tiadiatsoli,
II
39 79848 (c) 3-amino-4-{3-/3-(2-metyylipyrrolidiini)metyylifen-oksdT'propyyliamino^-l, 2,5-tiadiatsoli, (d) 3-amino-4-^3-/5-(3 -metyylipyrrolidiini)metyylif enoksi/-propyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli, 5 (e) 3-amino-4-ÂŁ3-/3-(4-metyylipiperidiini)metyylifenoksi7~ propyyliamino}-1,2,5-tiadiatsoli, (f) 3-amino-4-,/3- (3-morfoliinimetyylifenoksi) propyyliami-no7~l,2,5-tiadiatsoli, (g) 3-amino-4-{3-/3-(N-metyylipiperatsiini)metyylifenoksi/-10 propyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli, (h) 3-amino-4-/3-(3-diallyyl iaminometyylifenoksi)propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli, (i) 3-amino-4-/3-(3-heksametyleeni-iminometyylifenoksi;-propyyliaminq7~l,2,5-tiadiatsoli, 15 (j) 3-amino-4-/3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)- propyyliamino7~l,2,5-tiadiatsoli, (k) 3-amino-4-{3-/3-(3-atsabisyklo/3.2.2/non-3-yyli)-metyylifenoksi/propyyliaminoj-l,2,5-tiadiatsoli ja (l) 3-amino-4-(i/ 3-/3- (3-pyrroliini) metyylitenoksi/propyy-20 liamino}-1,2,5-tiadiatsoli, vastaavasti.
Esimerkki 13
Esimerkin 3 yleinen menetelmÀ toistetaan, paitsi ettÀ siinÀ kÀytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korva-25 taan ekvimolaarilla mÀÀrÀllÀ (a) 3-etyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (b) 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 30 (c) 3-(2-propynyyli)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)- propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-(3-pyridyylimetyyliamino)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (e) 3-(6-metyyli-3-pyridyyli)metyyliamino-4-/3-(3-pipe-35 ridiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l- oksidia ja 40 79848 (f) 3-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperi-diinimetyylifenoksisi)propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista jokainen valmistetaan US-patentin nro 4 374 248 yleisellÀ menetelmÀllÀ ja siten 5 saadaan (a) 3-etyyliamino-4-,/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi) -propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)-propyyliaminq7-l,2,5-tiadiatsoli, 10 (c) 3-(2-propynyyli)-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)- propyyliamino/-1,2,5-tiadiatsoli, (d) 3-(3-pyridyylimetyyliamino)-4-/3-(3-piperidiinimetyy-lifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (e) 3- (6-metyyli-3-pyridyyli) metyyliamino-4-,/3- (3-piperi-15 diinimetyylifenoksi)propyyliaminq/-l,2,5-tiadiatsoli ja (f) 3- (3,4-mety leenidioksibentsyy li amino) -4-,/3- (3-piperidiinimetyylifenoksi) propyyliamino7~l, 2,5-tiadiatsoli, vastaavasti.
Esimerkki 14 20 3-amino-4-/3-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli- oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli Kun 3-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyylioksi)-propyyliamiinin /valmistettu julkaistun United Kingdom patenttihakemuksen nro 2 098 988 mukaisesti/ metanolipi-25 toinen liuos saatetaan reagoimaan 3-amino-4-metoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin kanssa US-patentissa nro 4 374 248 selostetun yleisen menetelmÀn mukaisesti ja syntynyt 3-amino-4-/3-(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli-oksi)-propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi saate-30 taan reagoimaan esimerkissÀ 3 selostetun yleisen menetelmÀn mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
Esimerkki 15 3-amino-4 -^2-/^( 6-dime tyyli aminometyy li-2-pyridyy-Ii)metyylitiq7etyyliaminq3r-1,2,5-tiadiatsoli 35 Kun 3-amino-4-^2-/*(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyri- dyyli)metyylitiq7-etyyliaminoj-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin 41 79348 //valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/ suspensio saatetaan reagoimaan esimerkin 3 menetelmÀn mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
E s imerkki 16 5 3-amino-4-^2-/”(6-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli) - metyylitio/etyyliamino^-l,2,5-tiadiatsoli Kun 3-amino-4-/2-/(6-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyyli)metyylitio/etyyliamino?-1,2,5-tiadiatsoli-1-oksi-din /valmistettu US-patentin nro 4 374 248 mukaisesti/' 10 suspensio saatetaan reagoimaan esimerkin 3 menetelmĂ€n mukaisesti, saadaan siten otsikkoyhdiste.
Es imerkki 17
Esimerkin 3 yleinen menetelmĂ€ toistetaan, paitsi ettĂ€ siinĂ€ kĂ€ytetty 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyyli-15 fenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi korvataan ekvimolaarisella mÀÀrĂ€llĂ€ (a) 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylitiofenoksi)propyy-liaminq7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (b) 3-amino-4-/3- (3-dimetyyliaminometyylitiofenoksi) -2Q propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (c) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylitiofenoksi)propyy li amino/- 1 , 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (d) 3-amino-4-/3-(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, 25 (e) 3-amino-4-/3-(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylioksi)- propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (f) 3-amino-4-/3-(5-piperidiinimetyyli-3-tienyylioksi)-propyy1iaminq7~1/2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, (g) 3-amino-4-/2-/”(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli) -30 metyylitio/etyyliaminoj’-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidia ja (h) 3-amino-4-ÂŁ2-/’(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli) metyyli tiq7etyyliamino^-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, vastaavasti, joista jokainen on valmistettu US-patentin nro 4 374 248 35 yleisen menetelmĂ€n mukaisesti, ja tĂ€llöin saadaan vastaavasti 42 79848 (a) 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylitiofenoksi)prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (b) 3-amino-4-/3- (3-dimetyyliaminometyylitiofenoksi) prop-yyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, 5 (c) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidiinimetyylitiofenoksi)prop- yyliaminq/-l,2,5-tiadiatsoli, (d) 3-amino-4-/3-(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli-oksi)propyyliaminq7~l,2,5-tiadiatsoli, (e) 3-amino-4-/!3- (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylioksi) -10 propyyliamino7~l, 2,5-tiadiatsoli, (f) 3-amino-4-/!5- (5-piperidiinimetyyli-3-tienyylioksi) -propyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli, (g) 3-amino-4-/ 2-/'(4-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli) -metyylitiq7etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli ja 15 (h) 3-amino-4-72-/(4-piperidiinimetyyli-2-pyridyyli)- metyylitiq7etyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli.
Esimerkki 13 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)prop-yyliaminoy'-l, 2,5-tiadiatsoli 20 Esimerkin 3 yleinen menetelmÀ toistetaan, paitsi ettÀ siinÀ kÀytetty N,N1-tiobisftaali-imidi korvataan ekvimolaarisella mÀÀrÀllÀ N,N*-tiobis-4-klooriftaali-imidiÀ, N,N1-tiobis-4,5-diklooriftaali-imidiÀ, 25 N,N'-tiobis-3-nitroftaali-imidiÀ, N,N'-tiobis-4-nitroftaali-imidiÀ, N,N'-tiobissukkiini-imidiÀ, N,N'-tiobis-2,3-dimetyylisukkiini-imidiÀ, N,N 1-tiobis-2-metyylisukkiini-imidiÀ, 30 N,N1-tiobis-2-fenyylisukkiini-imidiÀ, N,N'-tiobismaleiini-imidiÀ, N,N'-tiobis-2,3-dimetyylimaleiini-imidiÀ, 1,l'-tiobisimidatsolia, 1,1'-tiobis-(1,2,4-triatsolia), 35 1,1'-tiobis-(1,2,3-bentsotriatsolia), li 43 79348 1.11- tiobis-5-klooribentsotriatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-dimetyylibentsotriatsolia, 1.11- tiobisbentsimidatsolia, 1.11- tiobis-5-klooribentsimidatsolia, 5 1,1*-tiobis-5-metyylibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-diklooribentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5,6-dimetyylibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5-metoksibentsimidatsolia, 1,1'-tiobis-5-nitrobentsimidatsolia, 10 pyratsolia, 3,5-dimetyylipyratsolia ja 3,3'-tiobis(5,5-dimetyylihydantoiinia), vastaavasti, ja kaikissa tapauksissa saadaan siten 3-amino-4-/3-(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyliamino/-l,2,5-tiadi-15 atsolia.

Claims (20)

44 79848
1. MenetelmĂ€ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 A-(CH2)mZ(CH?)nNH^ ^NHR1 /Γ* N N (I) 10 jossa R1 on vety, (alempi)alkyyli, 2-fluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, allyyli, propargyyli, 15 tai *4—^-,CH2'P- 20 jossa p on 1 tai 2, R2 ja R3 ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi tai halogeeni, ja kun R2 on vety, voi R3 olla myös trifluorimetyyli, tai R2 ja R3, kun ne otetaan yhdessĂ€, voivat olla metyleenidiok-si, ja R4 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi; m 25 on kokonaisluku 0-2; n on kokonaisluku 2-5; Z on happi, rikki tai metyleeni; ja A on R5 R5 < /—I—l R? _L S
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ yhdis-15 teen valmistamiseksi, jolla on kaava A-(CH2)mZ(CH2)nNH .NHR1 X
20. N jossa R1 on vety tai (alempi)alkyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on happi tai rikki ja A on 25 R5 R5 !.>n·-^ 30. p5 >ch2-€1 tai r6/nch2 35 joissa R5 on vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin 47 79848 itsenĂ€isesti metyyli tai etyyli, tai kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ovat R6 ja R7 pyrrolidiini- tai piperidiini-rengas; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraa-5 tin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava A-(CH2 )„Z(CH2 )nNH-C-C-NHR1 (II) HN^ ^NH 10 jossa A, m, Z, n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellĂ€, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-S-R (VII) jossa molemmat R-ryhmĂ€t ovat samanlaisia ja ovat ocj- 4 ::4 20 aN\ N^\ N^\ / u,/- · - 25 Oc1 > "X>- -
30 CH3-- 0H3 Cri 3 5, inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ 35 noin 0-100°C. ---- I 48 79848
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmĂ€ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava K R7 ^nch2—f- R OCH2CH2CH2NH NHR jTi (ia) N N 10 jossa R1 on vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin metyyli, tai kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, edustavat R6 ja R7 pyrrolidiini-15 tai piperidiinirengasta; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 R7 ^ J>ch2-4- „ d6^ V /Λ. i R och9ch9ch9nh^ nhr-1 2 2 2 y^;
25 HN NH jossa R1 , R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoi-30 maan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
4. Patenttivaatimksen 1 mukainen menetelmĂ€ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 35 49 7 9 8 4 8 R5 r? jl J^nch2—# 4X-CH2SCH2CH2NH>n /Hr1 r6^ x0/ /ΓΑ
5. NCH2-U -(1—och2ch2ch2nh nhr1 F6'''^ J \ did) HN NH 10 jossa R1 , R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellĂ€, reagoimaan N,Ν'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissĂ€ orgaanisessa liuottimessa lĂ€mpötilassa vĂ€liltĂ€ noin l0-50eC.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmĂ€ yhdis-25 teen valmistamiseksi, jolla on kaava R5 R7 ^ NCH2 —A ’ -^r-CH2SCH2CH2NH /HR » yi jossa R1 ja R5 ovat kumpikin itsenĂ€isesti vety tai metyyli 35 ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenĂ€isesti metyyli tai etyyli; so 79848 tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan yhdiste, jolla on kaava 5 R5 R7 | NCH2—jf -^r— CH2SCH2CH2NH . NHR1 r6 Γ\ (IIc)
5. N N Ub) \s/ jossa R1 ja R5 ovat kumpikin ItsenÀisesti vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenÀisesti metyyli tai etyyli; 10 tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi; tunnettu siitÀ, ettÀ saatetaan yhdiste, jolla on kaava R5
15 R? "^,NCH2 -M- 4X-CH2SCH2CH2NH .NHR1 r6 ^0' Jj \\ (Hb) HN NH 20 jossa R1 , R5 , R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoimaan N,N*-tiobisftaali-imidin kanssa inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ 10-50°C.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava r5
20 RV ^NCH2 -\- -H-OCH2CH2CH2NH. NHR1 * y-< N N <Id) Ns^ 25 jossa R1 ja R5 kumpikin ovat itsenÀisesti vety tai metyyli ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenÀisesti metyyli tai etyyli, 30 tai kun ne otetaan yhdessÀ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, edustavat R6 ja R7 piperidiiniÀ; tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitÀ, ettÀ saatetaan yhdiste, jolla on kaava 35 si 79348 R5 E?\
7. MenetelmĂ€ 3-amino-4-[3-(3-piperidiinimetyylife-noksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyl- 15 lisen farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€n suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan N-[3—(3-piperidiinimetyylifenoksi)propyyli]etaa-nidi-imidiamidi reagoimaan noin ekvimolaarisen mÀÀrĂ€n kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiĂ€ inertissĂ€ orgaanisessa 20 liuottimessa lĂ€mpötilassa vĂ€liltĂ€ noin 10-50eC.
7 Rv. 7 r5\ R6/N(CH2,<3_Cil tai R>,CH2,q-C^ 45 79348 joissa R5 on vety, (alempi)alkyyli tai (alempi)alkoksi, q on kokonaisluku l:stĂ€ 4:ÀÀn, kumpikin mukaanlukien, ja R6 ja R7 ovat kumpikin itsenĂ€isesti (alempi)alkyyli, (alempi )alkoksi( alempi )alkyyli, jossa (alempi)alkoksi-osa on 5 ainakin kahden hiiliatomin etĂ€isyydellĂ€ typpiatomista, tai fenyyli(alempi)alkyyli ja kun R6 on vety, voi R7 olla myös syklo(alempi)alkyyli, tai R6 ja R7, kun ne otetaan yhdessĂ€ typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla pyrrolidiini, metyylipyrrolidiini, dimetyylipyrrolidiini, 10 morfoliini, tiomorfOliini, piperidiini, metyylipiperidii-ni, dimetyylipiperidiini, N-metyylipiperatsiini, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli, homopiperidiini, heptametyleeni-imi-no, oktametyleeni-imino, 3-atsabisyklo[3.2.2]non-3-yyli tai 3-pyrroliini; sekĂ€ niiden ei-myrkyllisten, farmaseut-15 tisesti hyvĂ€ksyttĂ€vien suolojen, hydraattien ja solvaat-tien valmistamiseksi; tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan substituoitu etaanidi-imidiamidi, jolla on kaava A-(CH, ) Z(CH, ) NH-C- C-NHR1 (II) NR ^ NH 20 jossa A, m, Z, n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellĂ€, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-S-R (VII) jossa molemmat R-ryhmĂ€t ovat samanlaisia ja ovat 25. o 0 0 XV\ χΜΛ w I N- , N- , J| N- 30 x I . pc.) - k/”· 46 798 48 X . 0 Λ I XM H ujL/ · L··- “ 1-4-/- Y Y" Y"' o 5 joissa X ja Y ovat itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi, kloori, bromi, nitro, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, X' ja Y' ovat itsenĂ€isesti vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli, 10 X" ja Y" ovat itsenĂ€isesti vety tai (alempi)alkyyli ja X"' ja Y"' ovat itsenĂ€isesti (alempi)alkyyli tai fenyyli, inertissĂ€ orgaanisessa liuottimessa noin 0-100°C:n lĂ€mpötilassa.
8. MenetelmÀ 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidiinimetyyli-fenoksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyllisen, farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitÀ, 25 ettÀ saatetaan N-[3-(3-pyrrolidiinimetyylifenoksi)propyy-lijetaanidi-imidiamidi reagoimaan noin ekvimolaarisen mÀÀrÀn kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiÀ inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
9. MenetelmÀ 3-amino-4-[3-(4-piperidiinimetyyli-2-30 pyridyylioksi)propyyliamino]-1,2,5-tiadiatsolin tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn suolan, hydraatin tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitÀ, ettÀ saatetaan N-[3-(4-piperidiinimetyyli-2-pyri-dyylioksi)propyyli]etaanidi-imidiamidi reagoimaan noin 35 ekvimolaarisen mÀÀrÀn kanssa N,N'-tiobisftaali-imidiÀ 52 79848 inertissÀ orgaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ reagoimaan saatetaan suurin- 5 piirtein yhtÀ suuret moolimÀÀrÀt yhdisteitÀ (II) ja (VII).
10 HN NH jossa R1, R5, r6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoimaan N,N'-tiobisftaali-imidin kanssa inertissÀ or-15 gaanisessa liuottimessa lÀmpötilassa vÀliltÀ noin 10-50°C.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ reaktio saatetaan tapahtumaan ajanjaksona noin 20 minuutista noin 3 tuntiin.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, 10 tunnettu siitÀ, ettÀ se kÀsittÀÀ lisÀksi vaiheen jossa seostettu ftaali-imidi uutetaan vahvalla emÀksellÀ.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ inertti orgaaninen liuotin valitaan ryhmÀstÀ metyleenikloridi, kloroformi, hiilitet- 15 rakloridi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, tetra-hydrofuraani, diglyymi, bentseeni, tolueeni ja ksyleeni.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ kÀytetÀÀn kaavan (II) yhdisteen happoadditiosuolaa, edullisesti trihydrokloridia, ja 20 ennen reaktiota kaavan (VII) yhdisteen kanssa kaavan (II) yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emÀkseksi, in situ, reaktiolla orgaanisen emÀksen kanssa. Il 53 7 9 8 4 8
FI841009A 1983-03-16 1984-03-13 Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. FI79848C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47598583 1983-03-16
US06/475,985 US4440933A (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841009A0 FI841009A0 (fi) 1984-03-13
FI841009A FI841009A (fi) 1984-09-17
FI79848B FI79848B (fi) 1989-11-30
FI79848C true FI79848C (fi) 1990-03-12

Family

ID=23890020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841009A FI79848C (fi) 1983-03-16 1984-03-13 Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4440933A (fi)
KR (1) KR860002036B1 (fi)
CA (1) CA1207763A (fi)
CS (1) CS241072B2 (fi)
DD (1) DD218364A5 (fi)
DK (1) DK155984A (fi)
ES (1) ES530590A0 (fi)
FI (1) FI79848C (fi)
GR (1) GR81826B (fi)
HU (1) HU198925B (fi)
IE (1) IE57306B1 (fi)
LU (1) LU85254A1 (fi)
NO (1) NO158136C (fi)
YU (1) YU45597B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588826A (en) * 1982-03-29 1986-05-13 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4600779A (en) * 1982-03-29 1986-07-15 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4595758A (en) * 1982-03-29 1986-06-17 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 NĂŒrnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI76795C (fi) * 1979-09-04 1988-12-12 Bristol Myers Co Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4380639A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4380638A (en) * 1981-03-03 1983-04-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE57306B1 (en) 1992-07-15
LU85254A1 (de) 1984-11-14
US4440933A (en) 1984-04-03
CA1207763A (en) 1986-07-15
ES8602721A1 (es) 1985-12-01
FI841009A (fi) 1984-09-17
KR860002036B1 (ko) 1986-11-17
FI841009A0 (fi) 1984-03-13
NO158136C (no) 1988-07-20
HU198925B (en) 1989-12-28
YU45597B (sh) 1992-07-20
NO158136B (no) 1988-04-11
DK155984A (da) 1984-09-17
FI79848B (fi) 1989-11-30
DD218364A5 (de) 1985-02-06
IE840651L (en) 1984-09-16
ES530590A0 (es) 1985-12-01
GR81826B (fi) 1984-12-12
CS241072B2 (en) 1986-03-13
DK155984D0 (da) 1984-03-14
YU46984A (en) 1986-10-31
CS185984A2 (en) 1985-06-13
NO840929L (no) 1984-09-17
KR840008005A (ko) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79848C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler.
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
FI73209B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra.
US3573320A (en) Certain 2-aminobenzothiazoles
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NZ203726A (en) 3,4,diamino-1,2,5,thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4395553A (en) Chemical compounds
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
Breslin et al. A novel series of N-(1-aminoalkylidene) carboximidamides as potential hypoglycemia agents
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
HU193827B (en) Process for preparing thieno- and furo/2,3-c/pyrrole derivatives
KR880002530B1 (ko) ìč˜í™˜ëœ ì—íƒ„ë””ìŽëŻžë“œ ì•„ëŻžë“œ 및 귞의 ì œìĄ°ë°©ëȕ
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.
CS256577B1 (cs) 1-(5 (2-nitrofenyl)-2-furyl JamĂ­nokarbonyl derivĂĄty sekundĂĄrnĂœch amĂ­nov a spĂłsob ich pƙípravy
NO164711B (no) Etan-diimidamid-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY