HU198925B - Process for 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives - Google Patents
Process for 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU198925B HU198925B HU841026A HU102684A HU198925B HU 198925 B HU198925 B HU 198925B HU 841026 A HU841026 A HU 841026A HU 102684 A HU102684 A HU 102684A HU 198925 B HU198925 B HU 198925B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid addition
- formula
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- thiadiazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical class NC1=NSN=C1N IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 15
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 polymethylene-imino Polymers 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1SN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- IRQUPRKBBWVPAU-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide Chemical compound NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 IRQUPRKBBWVPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYTLOFMUSBHBKR-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 Chemical compound NC(=O)C(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BYTLOFMUSBHBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical class NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-n'-benzyl-1-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN=C(N)C(N)=NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZKWXDQZIXBDGQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(CSCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 FZKWXDQZIXBDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1N OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWSFHMGJRJKJR-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound NC=1C=NSN=1 XIWSFHMGJRJKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical class O=S1N=CC=N1 ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAUGDFRGDPOGP-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 PMAUGDFRGDPOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCC(N)=N SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPBOYHTCFDNFM-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 QVPBOYHTCFDNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound C1=NC(OCCCN)=CC(CN2CCCCC2)=C1 AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIOIUXJZQHHST-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(CSCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 BAIOIUXJZQHHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC(CN2CCCCC2)=CC=1OCCCNC1=NSN=C1NCC1=CC=CC=C1 MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQVLRIUPJAMKPD-UHFFFAOYSA-N CNC1=NS(N=C1NCCCOC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O.Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N Chemical compound CNC1=NS(N=C1NCCCOC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O.Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N GQVLRIUPJAMKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220523035 Transmembrane protein 44_H24N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide Chemical class NC(=N)C(N)=N RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-(amino vagy szubsztituált amino)-4-(szubsztituáll amino)-l,2,5-tiadiazol hisztamin H2-antagonisták — ahol A, Z, n és Rl az alább megadott jelentésű - és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, melynek során valamely (II) általános képletű, megfelelően helyettesített etándiimid-amidot bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatunk.
A 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (R.R. Crenshaw és A. A. Algieri, nyilvánosságra hozva 1983. február 15-én) az (1) általános képletű 3,4-diszubsztituált-1,2,5-liadiazol-l-oxidokat és 1,1-dioxidokat, valamint előállításukat írja le, ahol az A, m, Z, n és R1 változók azonosak a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseivel. Azonban a korábban leírt vegyületek 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p= 1 vagy 2), és a jelen találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek a korábban leírt vegyületek előállítására szolgáló egyik eljárással sem állíthatók elő.
A 40.696. számú európai szabadalmi leírás (nyilvánosságra hozva 1981. december 2-án) egyebek mellett a (2) általános képletű 3,4-diszubsztiluált 1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és 1,1-dioxidokat, valamint előállításukat ismerteti, ahol az R, A, η, X, m, R1 és R2 változók azonosak a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseivel. Azonban az ott leírt vegyületek is 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p1 = 1 vagy 2) és a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a korábban leírt vegyületek előállítására leírt egyik eljárással sem állíthatók elő.
A tetrahedron Letters 15, 1481 — 1484 U972) közleményben D. N. Harpp és T. G. Back bisz-ftálimido-szulfid (a továbbiakban N,N’-TBP) használatát írja le szekunder etán- vagy 1,3-propándiaminoknak a megfelelő 1,2,5-tia-diazinná való ciklizálásához az 1. reakcióvázlat szerint, ahol n = 2, R = metilcsoport, vagy n = 3 és R = etilcsoport.
A J. Org. Chem. 32, 2823-2829 (1967) közleményben L. M. Weinstock és munkatársai 3szubsztituált vagy 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tia-diazolok előállítását írják le különböző aciklusos vegyületek kén-monokloriddal vagy kén-dikloriddal való gyűrűzárása által, beleértve a 3-amino-l,2,5-tia-diazol előállítását alfa-amino-acetamidin-dihidrobromid és kén-monoklorid reagáltatása útján, a 2. reakcióvázlat szerint.
A Can. J. Chem. 44,2111-2113 (1966) közleményben Μ. V. Kalnins a 3. reakcióvázlat szerinti eljárást írja le a (4) képletű veyület előállítására. A Journal of the Am. Chem. Soc., 100, 1222 — 8 (1978) közleményben D.N. Harpp és munkatársai olyan R-S-R általános képletű vegyületek előállítását írják le, ahol R jelentése (j), (f), (e), (k) vagy (l) képletű csoport. A vegyületeket úgy állítják elő, hogy kén-monokloridot vagy kén-dikloridot a nitrogénatomot tartalmazó alkalmas heterociklusos vegyület trimetil-szilil-származékával reagáltatják.
A Llebigs Ann. Chem. 121 — 136 (1982) közleményben G. Sosnovsky és J. A. Krogh (3) képletű N,N’-tÍo-bisz(5,5-dimetil-hidantoin) előállítását írja le 5,5-dimetil-hidantoin és kén-diklorid reagáltatása útján.
A 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a fentebb idézett 40.696. számú európai szabadalmi leírásban a korábbi vegyületek előállítására szolgáló eljárásoknál kiindulási anyagként vagy közbenső termékként 1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat vagy 1,1-dioxidokat használnak, melyek a 3- és 4-helyzetben aminocsoportokat vagy alkalmas disszociábilis csoportokat'' tartalmaznak. A 3- és 4-helyzet kívánt szubsztituenseit azután az aminocsoportok helyettesítése vagy a diszociábilis csoportok kiszorítása útján kapják meg. Számos kísérletet végeztünk az (I) általános képletű vegyületek hasonló módon való előállítására, azaz kiindulási anyagokként vagy közbenső termékekként a 3- és 4-helyzetben aminocsoportot vagy alkalmas diszszociábilis csoportot tartalmazó 1,2,5-tiadiazolt használtunk. Bár sok változatot kipróbáltunk és változó reakciókörülményeket alkalmaztunk, az (I) általános képletű vegyületeket nem lehetett ilyen úton előállítani.
R. R. Crenshaw és A. A. Algieri a 4.528.377. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelynek ekvivalense a 188.742. számú magyar szabadalmi leírás) bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületeket és az előállításukra alkalmas eljárást, mely szerint a (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált etándiimidamid vegyületekcn kén-monokloriddal vagy kéndiklóriddal gyűrűzárást hajtanak végre. Azonban az így kapott kitermelés nagyon gyenge (körülbelül 5-30%) és a kívánt terméknek a reakcióelegyből való izolálása fáradságos.
Találmányunk tárgya új eljárás (I) általános képletű hisztamin H2-antagonisták — ahol
R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l -4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, n értéke 1, 2, 3,4 vagy 5,
Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és
A jelentése p, q vagy r általános képletű csoport, ahol q‘ értéke 1, 2,3 vagy 4, és m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R6 és R7 egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R6 és R7 a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal összetartva, 3 — 7 szénatomos polimetilén-imino- vagy 1,2,3,6-tetrahidro-piridil-csoportot képezhet - és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált etán-diimid-amidot bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mintegy 0 — 100 *C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyösen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösebben hidrogénatomot vagy mctilcsoportot és legelőnyösebben hid-21 rogénatomot jelent. Az A szubsztituens előnyösen a fentebb megadott szubsztituált fenil- vagy szubsztituált tienil-metil-csoportot jelenti. Ha az A szubsztituens fenilcsoportot jelent, Z előnyös jelentése oxigénatom. Előnyösen n = 2 vagy 3, és ha A szubsztituált fenilcsoportot jelent, előnyösen n = 3. Előnyösebben q1 = 1. R°és R* előnyösen 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képeznek.
A (II) általános képletű vegyület és a kénvegyület reagáltatásakor a vegyületek aránya nem kritikus. Előnyös legalább ekvimoláris mennyiségű bisz-ftálimido-szulfidot használni, de e vegyület feleslegben is alkalmazható. A reakciót legelőnyösebben mintegy ekvimoláris mennyiségű (II) általános képletű vegyülettel és bisz-ftálimido-szulfiddal hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. Alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassú, míg magasabb hőmérsékleten fokozódik a melléktermékek képződése. Az előnyös reakcióhőmérséklet a mintegy 10-50 °C tartományba esik, de legkényelmesebben a reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő nem kritikus és a reakcióhőmérséklettől függ. Általában mintegy 20 perc és 3 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk. Környezeti hőmérsékleten a reakció mintegy 1 óra alatt teljesen végbemegy. A reakcióelegyből kiváló ftálimid azután erős bázissal (például 10-20% vizes KOH) extrahálható; a szerves oldószeres fázist szárítva, leszűrve és bepárolva a nyers (I) általános képletű vegyűletet kapjuk.
A reakciót közömbös szerves oldószerben, mint metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlókban hajtjuk végre.
Á találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek szokásosan savaddíciós só, például trihidroklorid formájában izolálhalók és tárolhatók. Bár a savaddíciós só külön átalakítható szabad bázissá a kénvegyülettel való reagáltatás előtt, nem szükséges vagy nem kívánatos így eljárni. Ezt előnyösen in situ hajtjuk végre egyszerűen úgy, hogy a reagáltatás előtt megfelelő mennyiségű szerves bázist adunk a (II) általános képletű vegyület oldatához. így például ha 1 mól (II) általános képletű vegyűletet használunk trihidrokloridsó formájában, 3 mól alkalmas szerves bázist kell hozzáadni. Alkalmas szerves bázisok a tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil amin, tri-n-propil-amin, triizopropil-amin, tri-n-butil-amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), 1,5diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DEN) és hasonlók.
A bisz-flálimido-szulfid ismert vegyület, és a (4) képletnek felel meg. Alternatív elnevezése N,N’-tio-bisz(ftálimid).
Előnyösen olyan (I) általános képletű vcgyületet állítunk elő, ahol R1 hidrogénatomot vagy
- 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3, Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és A jelentése p’, q’ vagy r’ általános képletű csoport, melyekben R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsopoi tót jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkotnak.
Az eljárás során valamely (II) általános képletű szubsztituált etán-dümid-amidot — ahol A, ni, Z, n és R1 jelentése a fenti — bisz-ftálimidoszulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Előnyösen (la) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R6 és R7 egyaránt metilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkotnak — vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítunk elő oly módon, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyűletet — ahol R1, R és R7 jelentése a fenti — bisz-l'tálimido-szulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10-50 °C közötti hőmérsékleten.
Egy másik előnyös kivitelnél (le) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatom vagy metilcsoportot, és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent — és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő oly módon, hogy valamely (Ilc) általános képletű vegyűletet — ahol R1, R6 és R7 jelentése a fenti — bisz-ftálimido-szulfiddul reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10 —50°C közötti hőmérsékleten.
Egy másik előnyös kivitelnél (Id) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítunk elő oly módon, hogy egy (Ild) általános képletű vegyűletet — ahol R‘, R5, R6 és R7 jelentése a fenti — bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10 — 50 °C közötti hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű közenső termékek különböző eljárásokkal állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint a megfelelő (III) általános képletű 3-amino vagy szubsztituált amino)-4-(szubszlituált amino)-l,2,5-tiadiazoll-opxidot erős ásványi savval (előnyösen sósavval) kezeljük a 4. reakcióvázlat szerint és így (II) általános képletű vegyűletet kapunk. A reakciót indifferens oldószerben, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A rakcióhőmérséklet nem kritikus; legkényelmesebb szobahőmérsékletet alkalmazni. A (111) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöli eljárásokkal könynyen clőállílhatók.
Egy másik eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek az 5. reakcióvázlat alapján állít-31 hatók elő. A reakciót indifferens oldószerben, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal, például a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak kal könnyen előállít hatók. 5
Jelenlegi nézeteink szerint a legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek a következők:
1) 3-amino-4-[3-(3-piperÍdino-metil-fenoxi)-propil-aroino]-l,2,5-tiadiazol,
2) 3-amino-4-[3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)- 10 -propil-amino]-l,2,5-tiadiazol,
3) 3-metil-amino-4-[3-(3-piperidino-melil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol,
4) 3-benzil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminoj-1,2,5-liadiazol,
5) 3-amino-4-{2-[(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-melil-tio]-etÍl-amino}-l,2,5-tiadiazol,
6) 3-amino-4-{2-[(5-piperidino-amino-metil-3-tienil)-metil-tio|-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol, „
7) 3-amino-4-[3-(6-dimetil-amino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amÍnoj-l,2,5-liadiazol( és , 8) 3-amino-4-[3-(4-píperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol; és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hid- 25 rátjaik és szolvátjaik.
A találmány körébe beletartozik az (I) általános képletű vegyületek minden lehetséges tautomer formája, diasztereoizomer formája és optikailag aktív izomerje, valamint ezek keverékei. A 30 leírásban és az igénypontokban használt nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók alatt savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsawal, ecetsavval, propionsawal, fumársawal, metánszulfonsawal, maleinsawal, borkősavval, citromsavval, levulinsawal, benzoesawal, borostyánkősavval és hasonlókkal képezett savaddíeiós sók értendők.
Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak bázis, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve.
A gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. Számos gyógyszerforma használható. így szilárd hordo- 50 zóanyag használatakor a készítmény tablettázható, por vagy pellet alakjában kemény zselatinkapszulába tölthető, vagy pirulává vagy szögletes pasztillává alakítható. Folyékony vivőanyagot használva szirupot, emulziót, lágy zselatinkap- 55 szulát, injekcióhoz steril oldatot, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenziót készíthetünk.
A gyógyszerkészítményeket a kívánt készítménynek megfelelő szokványos eljárásokkal állítjuk elő. 60
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa nemcsak a beteg testsúlyától és hasonló tényezőktől függ, hanem a gyomor savgát lás kívánt mértékétől és a választott vegyület hatékonyságától is. A használandó dózist (és a napi alkal- 65 mazások számát) a kezelőorvos dönti el a beteg sajátos körülményeinek figyelembevételével. Az előnyös (1) általános képletű vegyületeknél minden orális dózisegység körülbelül 2 — 300 mg, legelőnyösebben mintegy 4-100 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagot egyenletesen eloszlott dózisokban, előnyösen napi 1—4 alkalommal adagoljuk.
A hisztamin H2-receptor antagonisták állatnál és embernél hatásosan gátolják a gyomorszekréciót (Brimblecombe és munkatársai, J. !nl. Med. Rés. 3, 86 /1975/). A hisztamin H2-anlagonista cimetidin klinikai értékelése azt mu’atla, hogy hatásos gyógyszer a gyomor- és bélrendszer fekélybetegségeinek kezelésére (Gray és munkatársai, Láncét 1, 8001 /1977/). Egyes előnyös (I) általános képletű vegyületeket különböző próbákban összehasonlítottuk a cimetidinnel, és a cimetidinnél hatásosabbnak találtuk Skel, ugyanis mint hisztamin H2-receptor antagonistákat a tengerimalac izolált jobb szívpitvarának összehúzódása alapján, és ugyanis mint gyomorsavtermelés-gátlókat patkánynál és kutyánál.
Gyomorszekréeiót gátló hatás meghatározása gyomorfiszlulás patkányon
240 - 260 g súlyú hím Long Evans patkányokat használunk a kanül beültetésekor. A rozsdamentes acél kanült lényegében Pare és munkatársai leírása alapján (Laboratory Animál Science 27, 244/1977/) terveztük meg és ültetjük be az előgyomor elülső falába. Az idézett közlemény szerint választjuk meg a fisztula komponenseit és hajtjuk végre a műtéti eljárást is. Műtét után az állatokat fűrészporral beszórt kemény aljú ketrecekben külön-külön helyezzük el és egész felgyógyulási folyamatuk alatt korlátozás nélkül kapnak eleséget és vizet. A műtéti beavatkozás után az állatokat legalább 15 napig nem használjuk kísérleti célra.
A kísérlet elkezdése előtt az állatokat 20 óráig éheztetjük, az ivóvíz korlátozása nélkül. Közvetlenül a gyomornedv-gyűjtés előtt a kanült megnyitjuk és a gyomrot óvatosan 30 — 40 ml meleg konyhasóoldaltal vagy desztillált vízzel átmossuk a maradék gyomortartalom eltávolítása céljából. Utána a katétert becsavarjuk a kanülbe a zárócsavar helyébe és a patkányt világos, 40 cm hoszszú, 15 cm széles és 25 cm magas négyszögletes műanyag ketrecbe tesszük. A ketrec alján körülbelül 1,5 cm széles és 25 cm hosszú, a középpont irányába haladó rés van a katéter befogadása céljából, amely a résen keresztül lóg. Ilyen módon a patkány nincs kikötve és a ketrecben szabadon mozoghat a gyűjtési periódusok alatt. A próba többi részét Ridley és munkatársai szerint (Rés. Comm. Chem. Path. Pharm. 17, 365 /1977/) hajtjuk végre.
A gyomor kimosása utáni első órában gyűjtött gyomorszekrétumot döntjük, mivel szennyezett lehet. Orális értékeléshez ezután a katétert kivesszük a kanülből és helyébe a zárócsavart teszszük. Gyomorszondán át orálisan vizet (2 ml per kg) adagolunk és az állatot 45 percre visszatesz4 szűk a ketrecbe. Ezután a zárócsavart kivesszük és helyébe behelyezzük a katétert, melyhez kis műanyag fiolát csatlakoztatunk a gyomorszekrétum gyűjtése céljából. Két órás mintát gyűjtünk (ez képviseli a kontroll szekréciót), a katétert kivesszük és helyébe a zárócsavart tesszük. Ezután orálisan a vizsgálandó vegyület 2 ml/kg mennyiségét vezetjük be a gyomorszondán keresztül. 45 perc múlva a zárócsavart ismét kivesszük, helyébe tesszük a műanyag fiolával összekötött katétert és egy másik két órás mintát gyűjtünk. A második mintában levő szekrétumot összehasonlítjuk a kontroll mintával a vizsgálandó szer hatásainak megállapítása céljából.
Ha a vizsgálandó vegyületeket parenteráüsan kell értékelnünk, az állatnak intraperitoneálisan vagy szubkután befecskendezzük a vizsgálandó vegyület vivöanyagát 2 ml/kg térfogatban, közvetlenül a kezdeti 60 perces minta elöntése után. 2 órás mintát gyűjtünk (kontroll szekréció) és az állatoknak intraperitoneálisan vagy szubkután befecskendezzük a vizsgálandó vegyületet 2 ml/kg térfogatban. Egy további 2 órás mintát gyűjtünk és szekrétumát összehasonlítjuk a kontroll mintáéval a szerhatások megállapítása céljából.
A mintákat lecentrifugáljuk és térfogatukat osztással ellátott centrifugacsőben meghatározzuk. A titrálható savasság meghatározása céljából 1 ml mintát pH 7,0-ig titrálunk 0,02 n nátrium-hidroxid-oldattai, automatabürettát és clektrometrikus pH-mérőt (Radiometer) használva. A titrálható savasságot mikroektivalensekben számítjuk ki, a térfogatot (ml) megszorozva a sav koncentrációjával (milliekvivalens per liter).
Az eredményeket a kontroll értékekhez viszonyított %-os gátlás formájában fejezzük ki. Megszerkesztjük a dózis/hatás görbéket és az ED50 értékeket regresszió analízissel határozzuk meg. Minden dózisszinten legalább 3 patkányt használunk és legalább 3 dózisszintet alkalmazunk a dózis/hatás görbe felvételéhez.
1. táblázat
Gyomorszekréeiógátló hatás meghatározása gyomorfisztulás patkányon
| Vegyület | ED50S.C. μΐηόΐ/kg | Hatékonysági arány (cimetidin = = 1,0) |
| Cimetidin | 3,48 (1,68-5,75)* | 1,0 |
| 3. példa | 0,094 (0,043 - 0,20) | 37 |
| 10. példa | 0,77 (0,45-1,4) | 4,5 |
| 11. példa | • ~0,5 | ~7 |
*95% megbízhatósági határok
Hisztamin H?-receptor antagonizmus-izolált lengerimalac-szívpitvar próba
Hisztamin hatására az izolált, spontán verő tcngerimaluc jobb pitvar összehúzódási sebessége koncentrációfüggő növekedést mutat. Black és munkatársai (Natúré 236, 385 /1972/) a hisztamin ezen hatásában közreműködő receptorokat hisztamin ^-receptorokként írták le e receptorok kompetitív antagonistájának, a burimamid tulajdonságainak leírásakor. Hughes és Corel (Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 148, 127 /197/), valamint Verma és McNeíll (J. Pharmaeol. Exp. Ther. 200, 352 /1977/) ezt követő vizsgálatai alátámasztják Black és munkatársai azon következtetését, hogy izolált tengerimalac jobb pitvarnál a hisztamin pozitív kronotrop hatását (a szívverés gyorsítását) a hisztamin H2-receplorok közvetítik. Black és munkatársai (Agcnls and Actions 3, 133 /1973/) és
Brimblccombe és munkatársai (Fed. Proc. 35, 1931 /1976/) izolált tengerimalac jobb pitvart használtak a hisztamin H2-receptor antagonisták aktivitásának összehasonlításához. A jelen öszs/ehasonlító vizsgálatokat Reinhardt és munkatársai (Agcnls and Actions 4, 217 /1974/) által leírt eljárás módosítása útján hajtjuk végre.
Hím Hartley törzsű tengerimalacokat (350 -450 g) tarkóütéssel megölünk. A szivet kivágjuk és oxigénezett (95% O2, 5% CO2) módosított Krebs-oldatot (gramm per liter: NaCl 6,6; KC1 0,35; MgSO4 · 7H2O 0,295; KH2PO4 0,162; CaCl2 0,238; NaHCO3 2,1 és dextróz 2,09) tartalmazó Petri-csészébe helyezzük. A spontán verő jobb pitvarról eltávolítjuk az egyéb szöveteket és selyemfonalat (4 — 0) erősítünk mindkét végére. A pitvart 20 ml izom-kamrában függesztjük fel, amely 32 °C-on tartott oxigénezett, módosított Krebs-oldatot tartalmaz. A pitvar-összehúzódásokat izometrikusan regisztráljuk Grass FT 0,03 erőcltolódás-transzduktor segítségével, és az összehúzódási erő és sebesség regisztrálásához Beckman RP dinográfot használunk.
g állandó feszítőerőt alkalmazva a pitvart 1 óráig hagyjuk kiegyensúlyozódni. A kiegyensúlyozás! periódus végén hiszlamin-dihidroklorid s/ubmaximális koncentrációját (3.10'6M) adjuk a fürdőhöz a szövet átmosása céljából. Ezután a fürdőhöz kumulatív módon, 1/2 lóg 10 időközök alkalmazásával hiztamint adunk, úgyhogy a fürdő moláris végkoncentrációja 1.10' — 3.10'5 legyen. A soronkövetkező koncentráció hozzáadása előtt kivárjuk, hogy a pitvar-összehúzódás hisztamin-okozta meggyorsulása elérje a maximumát. A legnagyobb hatás mindenkor 3.10'5M konccnlrációnál következik be. A hisztamint többször kimossuk és hagyjuk, hogy a pitvar öszszehúzódása a kontroll sebességre álljon viszsza. F.zulán alkalmas moláris koncentrációkban hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet és — 30 perc inkubálás ulán - a hisztamin dózis hatását újra meghatározzuk, szükség esetén magasabb koncentrációk hozzáadásával.
A disszociációs állandókat (Kg) a Schild diagrammból határozzuk meg O. Arunlakshana és H. O. Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48 /1959/) eljárásával, legalább 3 dózisszintet alkalmazva. A dózis/hatás görbékben párhuzamos eltolódásokat kapunk anélkül, hogy a maximális hatás a használt antagonista-koncentrációknál csökkenne. az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2, táblázat
Aktivitás izolált tengerimalac jobb pitvarban
| Vegyület | N | Kg (mikromól) | Hatékonysági arány (cimetidin = 0,1) |
| Cimelidin | 20 | 0,41 (0,21 — | 1,0 |
| 3.példa | 12 | 0,003(0,001-0,004) | 137 |
| 4.példa | 11 | 0,004(0,001-0,010) | 102 |
*95% megbízhatósági határok
1. számú preparálás
Bisz-ftálimido-szulfid
Ftálimidet (14,7 g; 0,1 mól) 80 ml dimetil-formamidban (DMF) oldunk, az oldatot lehűtjük 0 ° —C-ra és cseppenként kén-dikloriddal (5,15 g; 0,05 mól) kezeljük. A hozzáadás után a keveréket 4 órás keverés közben 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. A szilárd anyagot összegyűjtve és megszárítva 12,5 g címben szereplő vegyületet kapunk DMF-szolvát alakjában; olvadáspont 301 —315°C. Az infravörös (ÍR) és a mágneses magrezonancia (NMR) spektrum összhangban van a szerkezettel.
Elemi analízis Ci6H8N2O4S . C3H7NO-ra: számított: C: 57,42, H: 3,80, N: 10,57,
S: 8,07%;
talált: C: 57,50, H: 3,80, N: 10,29, S: 8,57%.
A DMF-szolvát a fenti anyagból eltávolítható kloroformból való álkristályosítás útján; a DMF-mentes termék olvadáspontja 320 — 325 ’C. Az NMR spektrum a DMF eltávolítását mutatja ki.
Elemi analízis C16H8N2O4S-re: számított: C: 59,25, H: 2,49, N: 8,64, ‘ S: 9,89%, talált: C: 59,21, H: 2,21, N: 8,91, S: 10,14%.
1. példa
4,35 g (90,4%) terméket kapunk. Egy mintáját vizes izopropanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk; olvadáspont 207~225 ’C (bomlás).
Elemi analízis C|8H29N5O . 3HCl-re:
számított: C: 49,03, H: 7,33, N: 15,89%, talált:C: 49,37, H: 7,35, N: 15,71%.
B. 3-Melil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-lcnoxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol
N-Mctil-N’-[3-(3-piperidÍno-meti,-fenoxi)propil|-ctándiimid-amid-tríhidroklorid (3,74 g; 8,47 niillimól) előállítva az A. művelet szerint), 34 ml metilén-klorid és 3,5 ml trietil-amin keve35 rékét bisz-(flálimido)-szulfiddal (DMF-szolvát) (3,36 g; 8,46 millimól) kezeljük és 1 óráig keverjük. A keveréket 30 ml 10% KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, toluollal hígítjuk és bepároljuk. A kapott 3,6 g terméket 90
4θ g szilikagélen (230 — 400 Mesh) Flash-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát/metanol (95:5) ekggyel eluálva. 1,9 g (62%) címben szereplő vegyületet kapunk. A terméket 1-propanolban ek/ivalens mennyiségű vizes sósavoldattal kezelAr ve a vegyület hidrokloridsóját kapjuk; olvadás45 pont 163,5 —164,5’C.
Elemi analízis CjgH^NsOS . HCl-re: számított: C: 54,32, H: 7,04, N: 17,60,
S: 8,06, Cl: 8,91%, ,n talált :C: 54,35, H: 7,07, N: 17,64,
S: 8,36, Cl: 8,86%.
3-Metil-amino-4-|3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino1-l,2,5-tiadiazol
A. N-metil-N’(3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-etándiimid-amid-trihidroklorid-3-Metil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot (4,13 g; 10,9 millimól) (előállítva a 4.374. 248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) 100 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 7,2 ml kocentrált sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot acetonnal eldörzsölve, leszűrve és megszárftva
2. példa
3-Benzil-amjno-4-t3-(3-piperidino-metil-fenox 1)-propil-aminoj-l,2,5-tiadiazol
A. N-Benzil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil|-etándiimid-amid-trihidroklorid
3-BcnzÍl-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amÍno]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (5,14 g; 11,3 millimól) (előállítva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 100 ml metanol szuszpenzióját 7,55 ml tömény sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsölve leszűrve és megszárítva 5,16 g (88%) címben szereplő vegyületet kapunk; olvadáspont 187— 205 ’C (bomlás).
Elemi analízis C24H33N5O . 3HCl-re: számított: C: 55,75, H: 7,03, N: 13,55,
Cl: 20,57%, talált: C: 54,88, H: 6,75, N: 13,33,
Cl: 20,20%.
B. 3-Benzil-amÍno-4-(3-(3-piperidino-metilfenoxi)-propil-amino J-1,2,5-1 iadiazol
N-Benzil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilj-etándiimid-amid-trihidroklorid (4,73 g; 9,16 millimól) (előállítva az A. művelet szerint), 45 ml metilén-klorid és 3,8 ml trietil-amin keverékét bisz-(ftálimido)-szulfiddal (DMF-szolvát) (3,64 g; 9,16 millimól) kezeljük és 1 óráig keverjük. A keveréket 44 ml 10%-os KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, toluollal hígítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiával 110 g szilikagélen (230 — 400 Mesh) kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 3,1 g (77%) címben megnevezett terméket kapunk, melyet 2-propanolban ekvivalens menynyiségű vizes sósavoidattal kezelve a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját kapjuk: olvadáspont 138 — 141 °C.
Elemi analízis C24H31N5OS . HCl-re: számított: C: 60,80, H: 6,80, N: 14,77,
S: 6,76, Cl: 7,48%, talált: C: 60,63, H: 6,64, N: 15,99,
S: 6,91, Cl: 7,47%.
3. példa
3-Amino-4-|3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol
A. N-(3-(3-Piperidino-metil-fenoxi)-propil|-etándiimid- am id-1 r ihidroklorid
3-Amino-4-(3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (17,1 g; 47,0 millimól) (elóáll/tva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 450 ml metanol szuszpenzióját 398 ml tömény sósavoldattal kezeljük. A képződött oldatot környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd a vizet abszolút etanollal való azeotróp desztillációval eltávolítva színtelen kristályokat kapunk. Ezeket 200 ml abszolút etanolban szuszpendálva leszűrve és vákuumban megszá.ítva 16,6 g (82,6%) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspontja 205 — 222 ’C (bomlás). 50% metanol/etil-acetát clcgyből álkristályosítva analitikai mintát kapunk; olvadáspont 206 — 216 ’C (bomlás).
Elemin analízis C17H17N5O . 3HCl-re: számított: C: 47,84, H: 7,08, N: 16,41%, talált: C: 47,56, H: 7,18, N: 16,75%.
B. 3-Amino-4-(3-(3-pÍperidino-metil-fenoxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol
N-|3-(3-l‘ipvridino-metil-fenoxi)-propil]-clándiimid amid-trihidroklorid (27,3 g; 64,0 millimól) (előállítva az A. művelet szerint), 250 ntl metilén-klorid és 26,6 ml (192,0 millimól) trietil-amin keverékét részletekben bisz-ftálimidoszulfiddal (DMF-szolvát) (25,4 g; 64,0 millimól) kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a keveréket 120 ml 20% KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd felvesszük 150 ml toluolban és újra bepároljuk. A terméket felvesszük 250 ml 1-propanolban és 10,7 ml 6 n sósavoldatban, derítő szénnel kezeljük és celiten átszűrjük. Az oldatot 100 ml térfogatra bepárolva, 175 ml vízmentes l-propanollal hígítva és 0 ’C-on tárolva a címben megnevezett vegyület 20,2 g (82,1%) kristályos hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 137- 138 ’C.
Elemi analízis CnH^NjOS . HCl-re: számított: C: 53,18, H: 6,83, N: 18,24,
S: 8,35%, talált: C: 52,78, H: 6,74, N: 18,52,
S: 8,66%.
4. példa
3-Amino-4-|3-(3-pirrolidiono-metil-fenoxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol
A. N-[3-(3-Pirrolidino-metil-fenoxi)-propilj-etándiamid-amid-trihidroklorid
3-Ainino-4-j3-(3-pirrolídino-metil-fenoxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (13,4 g; 38,3 millimól) (előállítva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 350 ml metanol szuszpenzióját 25,5 ml tömény sósavoldattal kezeljük. Az oldatot bepároljuk, majd a vizet eltávolítjuk abszolút etanollal való azeotróp desztillácíó útján. A kristályos maradékot 150 ml abszolút etanollal eldörzsölve, leszűrve és megszárítva 10,8 g címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 195-203’C (bomlás).
Elemi analízis C^H^NjO . 3HCl-re: ^ámított: C: 46,55, H: 6,84, N: 16,97%, ralált; C. 46,55, H: 6,93, N: 16,93%.
B. 3-Amino-4-[3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil-aminoj- 1,2,5-tiadiazol
N-(3-(3-Pirrolidino-metil-fenoxi)-propil]-etándiimid-amid-trihidroklorid (22,0 g; 53 millimól) (előállítva a 4. példa A. művelete szerint), 200 ml metilén-klorid és 22 ml trietil-amin keverékét ftálimido-szulfoxiddal (DMF-szolvát) (21,1 g; 53,0 millimól) kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a keverékei 100 ml 20% KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk , 100 ml toluollal hígítjuk és bepároljuk. A terméket 1-propanolban 1 ekvivalens vizes sósavoldattal kezelve a címben megnevezett vegyület 13,2 g (67%) hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 135 — 137 ’C.
Elemi analízis C16H23N5OS . HCl-re: számított: C: 51,95, H: 6,54, N: 18,93,
S: 8,67%, talált: C: 51,92, H: 6,55, N: 19,30,
S: 9,06%.
5. példa
3-Amino-4-{2-[(5-dimetil-amino-etil-3-tienil)-metil-tio1-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol
A. N- {2-[(5-dimetÍl-amino-metÍl-3-tienil)-metil-tioj-etilj-etándiimid-amid-trihidroklorid
3-Amino-4-{2-[(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio]-etil-amino}-l,2,5-tÍadiazol-1-oxid (7,8 g; 22,6 millimól) (előállítva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 150 ml metanol szuszpenzióját 15,0 ml tömény sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot 1-propanollal eldörzsölve, leszűrve és megszárítva 7,38 g (80%) terméket kapunk. Egy mintát metanol/ /aceton elegyből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk; olvadáspont 190— 205 °C (bomlás).
Elemi analízis C12H21N5S2.3HCl-re: számított: C: 35,25, H: 5,92, N: 17,13%, talált: C: 35,03, H: 5,93, N: 17,39%.
B. 3-Amino-4-{2-[(5-dimelil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio]-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol
N-{2-f(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tioj-etilj-etándiimid-amid-trihidroklorid (6,13 g; 15,0 millimól) (előállítva az A. művelet szerint), 60 ml metilén-klorid és 6,3 ml trietil-amin keverékét bisz-ftálimido-szulfiddal (DMF-szolvát) (5,96 g; 15,0 millimól) kezeljük és 1 óráig keverjük. A keveréket 100 ml 10% KOH-oldatlal mosva, MgSO4 felett szárítva, leszűrve, toluollul hígítva és bepárolva 5,1 g terméket kapunk. A terméket 1-propanolban 0,5 mólekvivalens fumársawal kezelve a vegyület fumársavas sóját kapjuk; olvadáspont 141 — 143 °C. A DMSO-dfiban felvett NMR spektrum körülbelül 0,12 mól 1-propanol jelenlétét mutatja.
Elemi analízis (€^59^83)2 . C4H4O4.0,12 í'^Hjjd-ra:
számított: C: 43,68, H: 5,61, N: 17,75,
S: 24,38%, talált: C: 43,41, H: 5,53, N: 17,54,
S: 24,24%.
b. példa
3-Amino-4-{2-[(5-piperidino-metil-3-tienil)-melil-tio1-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol
A. N- {2-[(5-pipeΓidino-metil-3-tienil)-mettl· -tio| etil}:etándiimid-amid-trihidroklorid
3-Amino-4-{2-[(5-piperidino-metil-3-tienil)-mclil tio|-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (6,1 g; 15,8 millimól) (előállítva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 80 ml metanol szuszpenzióját 10,5 ml tömény sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml 1-propanollal eldörzsölve, leszűrve és megszárítva 5,86 g (83%) terméket kapunk. Egy mintáját metanol/aceton elegyből ál kristályosítva a címben megnevezett vtgyületet kapjuk; olvadáspont 201-214 eC (bomlás).
Elemi analízis C15H25N5S2.3HCl-re: számítolt: C: 40,13, H: 6,29, N: 15,61,
S: 14,29%, laláll: C: 39,97, H; 6,47, N: 15,28,
S: 14,63%.
B. 3-Amino-4-{2-f(5-piperidino-metil-3-tienil 1 metil-tio|-ct il-amino}-1,2,5-tiadiazol
N- j 2-[(5-piperidino-metil-3-tienil)-metÍl-tio]-et il | -elandiimid-amid-lrihidroklorid (5,17 g;
i,5 millimól) (előállítva az A. művelet szerint), 48 ml metilén-klorid és 4,8 ml trietil-amin keverékét bisz-ftálimido-szulfiddal (DMF-szolvát) (4,57 g; 11,5 millimól) kezeljük és 1 óráig keverjük. A keveréket 90 ml 10% KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, leszűrjük, toluollal hígítjuk és bepároljuk. A kapott 4,5 g terméket 1 ekvivalens eiklohexil-szulfaminsawal kezelve metanolban a címben megnevezeti vegyület ciklohexil-szulfamál-sóját kapjuk; olvadáspont 142- 143 °C.
Elemi analízis Q5H23N5S3 . C'éHuNOjS-re: számított: C: 45/76, H: 6,61, N: 15,31,
S: 23,38%, talált: C: 45,61, H: 6,41, N: 15,46,
S: 23,48%.
7. példa
3-Amino-4-[3-(6-piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-aminol-1,2,5-tiadiazol
A. 3-Amino-4-[3-(6-piperidino-metil-2-piridii-oxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol- 1-oxid
3-(6-piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amint (4,65 g; 18,6 millimól) (előállítva a 2.098.988. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint) 50 ml metanolban oldunk és az oldatot 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxiddal (2,74 g; 18,6 millimól) reagáltatjuk a 4.734.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt általános eljárással. 3Amino-4-(3-(6-piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amino J-1,2,5-t iadiazol-1 -oxidot tartalmazó oldatot kapunk. A tisztított minta olvadáspontja 145 —147 °C.
B. N-][3-(6-Piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil]-etándiimid-amid-trihidroklorid
Az A. művelet szerint előállított termék metanolos oldatát 100 ml-re hígítjuk és 12,4 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, bepároljuk, a maradékot 80 ml vízben oldjuk és kétszer metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist bepároljuk és a maradékot n-propanollal kezelve és nagy vákuumban be párolva hab formájú címben megnevezett vegyületet kapunk.
C. 3-Amino-4-[3-(6-piperidino-melil-2-piridil-oxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol
A B. művelet szerint előállított nyers termék és 7,69 ml trietil-amint tartalmazó 80 ml metil-81 én-klorid keverékét bisz-ftálimido-szulfiddal (DMF-szolvát) (7,35 g; 18,5 millimól) kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a keveréket 50 ml 4 n NaOH-oldattal, vízzel, telített vizes NaCI-oIdattal mossuk, NajSíX, felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket flash-kromalográfíával tisztítjuk 100 g szilikagélen (230-240 Mesh), etil-acetát/metanol (95:5) eleggyel eluálva. 3,63 g címben megnevezett vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. A terméket acetonban 1 ekvivalens ciklohexil-szulfaminsawal kezelve a címben megnevezeti vegyület ciklohexil-szulfumát-sóját kapjuk; olvadáspont 125,5-131 °C.
Elemi analízis Ci6H24N6OS . C6Hi3NO3S-re: számított: C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58,
S: 12,15%, talált: C: 50,02, H: 7,03, N: 18,54,
S: 12,14%.
8. példa
3-Aroino-4-[3-(4-piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-aminol-l,2,5-tiadiazol
A. 3-(4-Piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amin
A 2.098.988. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban a 3-(6-piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propíl-amin előállítására leírt általános eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy az olt használt 2-klór-6-metil-piridint 2-bróm-4-tnclil-piridinnel helyettesítjük. A címben szereplő vegyületet olaj formájában kapjuk meg.
Elemi analízis Ci4H23N3O-ra: számított: C: 67,44, H: 9,30, N: 16,85%, talált: C: 67,54, H: 8,98, N: 16,55%.
B. 3-Amino-4-(3-(4-pipertdino-metil-2-piridil-oxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxÍd
Az A. művelet szerint kapott terméket 90 ml metanolban oldjuk és az oldatot 3-amino-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxiddal (3,84 g; 26,0 millimól) reagáltatjuk a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteid! általános eljárás szerint. A 6,33 g terméket metanol/ucelonilril elegyből át kristályosítva a címben szereplő vegyületet állítjuk elő; olvadáspont 154-158 “C.
Elemi analízis C]<5H24N6OS-re: számított: C: 52,73, H: 6,64, N: 23,06,
S: 8,80%, talált: C: 52,72, H: 6,30, N: 23,32,
S: 8,74%.
C. N-[3-(4-Piperidino-metil-2-piridil-oxi)-propil]-eiándiimid-amid-trihidroklorid
A B. művelet szerint kapott terméket (5,0 g; 13,7 millimól) 80 ml metanolban oldjuk és 9,1 ml tömény sósavoídatlal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 4,5 óráig keverjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
D. 3-Amino-4-(3-(4-piperidino-metil-2-pirídil-oxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol
A C. művelet szerint előállított termék 50 ml metilén-klorid és 5,7 ml trietil-amin keverékét bisz-ftálimido-szulfiddal (DMF-szolvát) (5,44 g; 13,7 millimól) kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a keveréket 40 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk 90 g szilikagélen (230 — 400 Mesh), etil-acetát/metanol (96:4) eluenst használva. 3,44 g címben megnevezett vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. A terméket acetonban 1 ekvivalens ciklohexil-szulfaminsawal kezelve a címben megnevezett vegyület ciklohexil-szulfamátját állítjuk elő; olvadáspont 124,5- 126 °C.
Elemi analízis C)6H24N6OS . C6Hi3NO3S-re: számított: C: 50,07, H: 7,07, N: 18,58,
S: 12,15%, talált: C: 50,47, H: 7,12, N: 18,33,
S: 11,87%.
9. példa
3-Amino-4-{3-|3-(1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-metil-fenoxi|-propil-amino}-l,2,5-tiadiazol
Megismételjük a 8. példa általános eljárását azzal a különbséggel, hogy az ott használt 3-(6-piperidÍno-melil-2-piridÍl-oxi)-propil-amin helyett ekvivalens mennyiségű 3-(3-(1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-metil-fenoxi]-propil-amint alkalmazunk. A kapott 2,31 g terméket toluolból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő; olvadáspont 99,5 - 104 °C.
Elemi analízis Cp^NsOS-re: számított: C: 59,10, H: 6,71, N: 20,27,
S’ 9 28% talált: 58,78, H:’6,71, N: 19,90,
S: 9,26%.
(2,19% H2O-ra korrigálva)
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált 3,4-diamino-l,2,5-tiadiazol-származékok - aholR1 hidrogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5,Z oxigén- vagy kénatomot jelent, ésA jelentése p, q vagy r általános képletű csoport ahol q' értéke 1, 2, 3 vagy 4, és mértéke0,1, 3,4vagy 4,R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyR6 és R7 a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal együttesen 3-7 szénatomos polimetilkén-imino- vagy 1,2,3,6-tetrahidro-piridil-csoportot képezhet és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü szubszliluáll elándiimid-amidot — aho. A, m, Z, n és R1 jelentése a fenti — bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben egy keletkezeti szabad vegyület savaddíciós sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek - ahol R1 hidrogénatomot vagy t - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n jelentése 2 vagy 3„ Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és A jelentése p’, rí vagy r’ általános képlett] csoport, melyekben R° és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkot —, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az 1. igénypont szerrinti eljárás olyan (la) általános képletü vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és R6 és R7 egyaránt metilesoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkot -, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Ic) általános képletü vegyületek - ahol R* hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent - vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 5. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (Id) általános képletü vegyületek — ahol R‘ hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot alkot —, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminoj-l,2,5-tiadiazol vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-etán-diimid-amidot mintegy ekvimoláris mennyiségű N,N’-tio-bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10-50 ’C közötti hőmérsékleten.
- 7. Az 1 — 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-amino-4-[3-(3-pirrolidino-melil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[3-(3pirrolidino-metil-fenoxi)-propilj-etándiimid-amidot mintegy ekvimoláris mennyiségű bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10-50 °C közötti hőmérsékleten.
- 8. Az 1., 2. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-atnino-4-[3-(4-pÍperÍdÍno-mel· il 2-piridil-oxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy N-|3-(4-piperidino-metil-2-piridÍl-oxi)-propill-etándiimid-amidot mintegy ekvimoláris mennyiségű bisz-ftálimid-szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10 — 50 ’C közötti hőmérsékleten.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (119 általános kepletű vegyületet és a hisz íiúlimido-szulfídot ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással.](1. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 20 perc és 3 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk.
- 11. Az I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kivált ftálimidet erős bázissal vonjuk ki a reakcióclegyből.
- 12. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként metilcn-kloridol, kloroformot, szén-tetrakloridot, dimetil-formamidol, dimetil-acetamidot, tetrahidrofuránt, dielilénglikol-dimetil-étert, benzolt, toluolt vagyxilolt alkalmazunk.
- 13. H7 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános kepletű vegyület savaddíciós sójából, előnyösen trihidrokloridjából a bisz-ftalimido szulfiddal való rcagáltatás előtt a (II) általános kepletű vegyületet in situ állítjuk elő szerves bázissal való reagáltatás útján.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/475,985 US4440933A (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU198925B true HU198925B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=23890020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841026A HU198925B (en) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Process for 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4440933A (hu) |
| KR (1) | KR860002036B1 (hu) |
| CA (1) | CA1207763A (hu) |
| CS (1) | CS241072B2 (hu) |
| DD (1) | DD218364A5 (hu) |
| DK (1) | DK155984A (hu) |
| ES (1) | ES8602721A1 (hu) |
| FI (1) | FI79848C (hu) |
| GR (1) | GR81826B (hu) |
| HU (1) | HU198925B (hu) |
| IE (1) | IE57306B1 (hu) |
| LU (1) | LU85254A1 (hu) |
| NO (1) | NO158136C (hu) |
| YU (1) | YU45597B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588826A (en) * | 1982-03-29 | 1986-05-13 | Bristol-Myers Company | Ethanediimidamide intermediates |
| US4578471A (en) * | 1982-03-29 | 1986-03-25 | Bristol-Myers Company | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides |
| US4595758A (en) * | 1982-03-29 | 1986-06-17 | Bristol-Myers Company | Ethanediimidamide intermediates |
| US4600779A (en) * | 1982-03-29 | 1986-07-15 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
| DE3513184A1 (de) * | 1985-04-12 | 1986-10-16 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5248673A (en) * | 1992-12-23 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors |
| US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| EP2218442A1 (en) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160611C (da) * | 1979-09-04 | 1991-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider |
| EP0040696B1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-08-27 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
| US4394508A (en) * | 1980-06-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4380638A (en) * | 1981-03-03 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4380639A (en) * | 1981-03-03 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives |
-
1983
- 1983-03-16 US US06/475,985 patent/US4440933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-12 NO NO840929A patent/NO158136C/no unknown
- 1984-03-13 FI FI841009A patent/FI79848C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-14 DK DK155984A patent/DK155984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-14 ES ES530590A patent/ES8602721A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 GR GR74113A patent/GR81826B/el unknown
- 1984-03-15 LU LU85254A patent/LU85254A1/de unknown
- 1984-03-15 CA CA000449644A patent/CA1207763A/en not_active Expired
- 1984-03-15 CS CS841859A patent/CS241072B2/cs unknown
- 1984-03-15 HU HU841026A patent/HU198925B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 IE IE651/84A patent/IE57306B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 YU YU46984A patent/YU45597B/sh unknown
- 1984-03-16 KR KR1019840001362A patent/KR860002036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 DD DD84260980A patent/DD218364A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES530590A0 (es) | 1985-12-01 |
| FI79848B (fi) | 1989-11-30 |
| DD218364A5 (de) | 1985-02-06 |
| CS185984A2 (en) | 1985-06-13 |
| KR860002036B1 (ko) | 1986-11-17 |
| IE57306B1 (en) | 1992-07-15 |
| NO158136B (no) | 1988-04-11 |
| FI841009A (fi) | 1984-09-17 |
| LU85254A1 (de) | 1984-11-14 |
| NO840929L (no) | 1984-09-17 |
| US4440933A (en) | 1984-04-03 |
| ES8602721A1 (es) | 1985-12-01 |
| YU45597B (sh) | 1992-07-20 |
| DK155984D0 (da) | 1984-03-14 |
| FI79848C (fi) | 1990-03-12 |
| KR840008005A (ko) | 1984-12-12 |
| CS241072B2 (en) | 1986-03-13 |
| NO158136C (no) | 1988-07-20 |
| YU46984A (en) | 1986-10-31 |
| FI841009A0 (fi) | 1984-03-13 |
| GR81826B (hu) | 1984-12-12 |
| DK155984A (da) | 1984-09-17 |
| IE840651L (en) | 1984-09-16 |
| CA1207763A (en) | 1986-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198925B (en) | Process for 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives | |
| HU194802B (en) | Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion | |
| JPS6320231B2 (hu) | ||
| CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| FI70708B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| US4663331A (en) | 1,2,5-thiadiazol-3,4-diamines | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4528377A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4588826A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| US4517366A (en) | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles | |
| KR900004321B1 (ko) | 히스타민 h_2-섭수체 길항작용을 가진 치환 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그 제조방법 | |
| EP0044266A2 (de) | Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4595758A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| CA1253144A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity | |
| NO792276L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater | |
| GB2094300A (en) | 4-(5)-alkylmercaptoimidazole derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds | |
| GB2038798A (en) | (Hydroxymethyl imidazolyl) methylthioethyl guanidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |