NO792276L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivaterInfo
- Publication number
- NO792276L NO792276L NO792276A NO792276A NO792276L NO 792276 L NO792276 L NO 792276L NO 792276 A NO792276 A NO 792276A NO 792276 A NO792276 A NO 792276A NO 792276 L NO792276 L NO 792276L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- imidazoline
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 cyclopropylmethyl halide Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- UBEPBFYKYSULAI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,5-dihydro-1H-imidazol-4-amine Chemical compound N1C(=N)CNC1C1=CC=CC=C1 UBEPBFYKYSULAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIVCHYWIEHVAJG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 XIVCHYWIEHVAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- KLGIPVOWXXVDTP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromophenyl)-n-propyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC=1C=CC=C(Br)C=1N(CCC)C1=NCCN1 KLGIPVOWXXVDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJLZMMCNFHSGS-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromophenyl)-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC=1C=CC=C(Br)C=1N(O)C1=NCCN1 KLJLZMMCNFHSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFAAEJYIYUPCE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethoxy)-n-(2,6-dibromophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1N(C=1NCCN=1)OCC1CC1 ZLFAAEJYIYUPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive 2- fenylamino- imidazolin-( 2)- derivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2-fenylaminoimidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formel I betyr R<1>resten -CH3#_C2H5'_n-C3H7'-i-C3'H7, -n-C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -n-C5<H>11<#>- (CH2 ) 2"CH (CH3) 2 , -CH2-C (CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, - (CH2)2-CH=CH2, -(CH2>2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CgH5, -CP^-<C>^, -cyklo-C^Hg, -cyklo-CgH^^,
<->(<CH>2)2<-N>(C2H5)2
og R brom eller fluor.
Forbindelsene med formel I fremstilles som følger: a) Omsetning av et 2-fenylimino-imidazolidin med
den generelle formel
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, med et halogenid med den generelle formel
hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom og R<1>har-den ovenfor angitte betydning; eller b) Omsetning av en forbindelse med den generelle
formel
hvor R og R<1>er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe eller resten
hvor Y betyr en
alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 karbonatomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.
c) For fremstilling av 2-[N-(substituert fenyl) - N-(cyklopropyl-metoksy)-amino]-imidazolin-(2)-forbindelser
med den generelle formel
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes et 2-[N-(substituert fenyl)-N-hydroksyamino]-imidazolin-(2) med den generelle formel hvor R er som ovenfor angitt, med et cyklopropylmetylhalogenid med den generelle formel
hvor Hal har den ovenfor angitte betydning..
Ved alkyleringen av 2-arylimino-imidazolidinene med formel II ifølge fremgangsmåte a) skjer substitusjonen utelukkende på bro-nitrogenatomet. Ved omsetningen ifølge fremgangsmåte b) og
c) er sluttforbindelsenes konstitusjon fastlagt ved syntesen. Substituentenes stilling kan foruten ved syntesen også fastslås ved
NMR-spektroskopi (kfr. H. Stahle og K.H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff (1971).
Omsetningen ifølge fremgangsmåtene a) og c). skjer hensiktsmessig ved oppvarmning av reaksjonskomponentene, fortrinnsvis i nærvær av et polart eller upolart organisk oppløsningsmiddel, til temperaturer på ca. 50 til 150°C. De spesielle reaksjonsbetingelser er i sterk grad avhengig av reaktiviteten av reaksjonskomponentene. Det anbefales å anvende halogenidet i overskudd ved alkyleringen og foreta omsetningen i nærvær av ét syrebindende middel.
Ved fremgangsmåte b) er det nødvendig å arbeide, ved høyere temperatur, mellom 60 og 180°C. Oppløsningsmidler er ikke nødvendig. Det er hensiktsmessig at det anvendte etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav anvendes i overskudd.
Utgangsforbindelsen med formel II er f.eks. beskrevet,
i de .belgiske patenter 623.305 , 687.657 og 705.944.
Utgangsforbindelser med formlene III og VII kan fremstilles ved halogenering av de tilsvarende primære alkoholer.
Forbindelser med formel IV får man ved å gå ut fra aniliner, ved omsetning med forbindelser med formel III og påfølgende omsetning av de derved dannede sekundære aminer med cyanater eller tiocyanater, hvorved henholdsvis urinstoffer eller tiourinstoffer dannes. Urinstoffer og tiourinstoffer kan derefter overføres videre med alkyleringsmidler til henholdsvis tilsvarende isouroniumsalter eller isotiouroniumsalter. Fra disse syreaddisjonsforbindelser kan man med baser utvinne henholdsvis de tilsvarende isourinstoffer eller isotiourinstoffer. Vannavspaltningen fra urinstoffer resp. P^S-avs<p>altning fra tiourinstoffer med bly- eller kvikksølvsalter fører til cyan-amider, til hvilke ammoniakk kan tilleires under dannelse av guanidiner.
Utgangsforbindelsene med formel VI får man ved oksydasjon av forbindelser med den generelle formel II med persyrer ifølge tysk off.skrift 24 57 979.
De nye 2-fenylamino-imidazolin-(2)-forbindelser med
den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyré, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin o.l.
De nye forbindelser med den generelle formel I og
deres syreaddisjonssalter har en sterk bradykard virkning og er derfor egnet til behandling av coronarlidelser. Innvirkning på hjertefrekvensen er undersøkt på kaniner og på spinalbedøvede rotter foruten intakte, narkotiserte rotter.
Doseringen ligger på 0,1 til 80 mg, fortrinnsvis
1 til 30 mg.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstillingen kan man anvende de vanlig- anvendte galeniske hjelpestoffer, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører en depotvirkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
2-[ N-( 2, 6- dibromfenyl)- N-( n- propyl) amino]- 2- imidazolin
7,3 g (0,023 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 2,3 ml (110%) n-propylbromid og 6,0 ml trietylamin i 30 ml absolutt toluen i 3 dager i et rør ved 110°C. Reaksjonsblandingen avdekanteres efter avkjøling. Det blir tilbake
et residuum som opptas i fortynnet saltsyre og utristes flere ganger med eter (eterekstraktene kastes). Derefter foretas fraksjonert ekstraksjon med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med fortynnet natronlut) . Man får på denne måte
ca. 10 eterekstrakter. De fraksjoner som inneholder den nye forbindelse.i ren form (kontroll ved tynnskiktkromatogram) samles,
tørres over CaSO^, og eteren avdrives i vakuum. I residuet blir tilbake 3,2 g 2-[N- (2,6-dibromfenyl)-N-(n-propyl)-amino]-2-imidazolin (svarende til et utbytte på 37,2% av det teoretiske). Smeltepunkt: 155-156°C.
Tynnskiktkromatogram:
Rf = 0,45
Utviklingsmiddelsystem:
benzen : dioksan : etanol :kons . aj.jnoniakk = 50:40:5:5 Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F 254
Sprøytereagens: jodplatinat. Brune flekker..
Eksempel 2
2-[ N-( 2, 6- dibromfenyl)- N-( cyklopropylmetyloksy)- amino]- 2- imidazolin
6,0 g (0,016 mol) 2-[N-(2,6-dibromfenyl)-N-hydroksy-amino]-2-imidazolin-hydroklorid settes til en oppløsning av 0,72 g natrium i 75 ml absolutt etanol. Derefter settes under god omrøring dråpevis 1,7 g klormetylcyklopropan til oppløsningen, og den oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Opp-løsningsmidlet avdrives derefter i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i fortynnet saltsyre. Efter flere gangers utristing av den sure, vandige fase med eter (eterekstraktene kastes) bringer man oppløsningen ved tilsetning av fortynnet natronlut til pH 7. Det stoff som derved utskilles (2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin), fjernes ved avsugning, og filtratet alkaliseres med natronlut. Ved utsaltning med koksalt utskilles det fra den alkaliske blanding et bunnfall som avsuges. Utbytte: 0,6 g. For ytterligere rensning oppløses produkt-blandingen i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ekstraheres fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med fortynnet NaOH) så lenge at den siste forurensninger er fjernet. Derefter alkaliseres den vandige fase. Herved utskilles den
nye imidazolinbase. Den avsuges og tørres. Utbytte: 0,1 g
(1,5% av det teoretiske) .
Sm.p.: 138-139°C.
Tynnskiktkromatogram:
Rf = 0,9
Utviklingsmiddelsystem:
etylacetat:isopropanol:kons. ammoniakk =70:50:20
Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F 254
Sprøytereagens: jodplatinat
(b) Rf = 0,1
Utviklingsmiddelsystera:
metanol:kloroform:aceton = 60:150:30
Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F .254
Sprøytereagens: jodplatinat
Eksempel 3
2- [ N- ( 1- butenyl- ( 4 )■) - N- ( 2 , 6- dibromfenyl) - amino] - 2- imidazolin
9,6 g (0,03 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 5 ml 4-brom-l-buten i 25 ml metanol i 16 timer ved 110°C i et rør. Reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i fortynnet saltsyre. Efter flere gangers utristing med eter (eterekstraktene kastes) foretas fraksjonert ekstraksjon med eter ved stigende pH-verdier (trinnvis alkalisering med fortynnet NaOH) (ca. 10 fraksjoner). Tynnskiktkromatografisk' enhetlige eterekstrakter samles og tørres over MgSO^, og eteren avdrives i vakuum. Avdampningsresiduet bringes til krystallisasjon ved røring med litt petroleter.
Utbytte: 4,2 g (37,5% av det teoretiske).
Sm.p.: 133-134°C.
Tynnskiktkromatogram:
Rf = 0,4 (silikagel-G-ferdigplater)
Utviklingsmiddelsystem som angitt i eksempel 1.
Eksempel 4
2-[ N-( cinnamyl)- N-( 2, 6- dibromfenyl)- amino]- 2- imidazolin- hydrobromid
9,6 g (0,03 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 6,5 g (110%) •. cinnamylbromid og 7 ml trietylamin i 50 ml absolutt toluen i 8 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling avdekanteres den organiske fase, og residuet behandles med fortynnet bromhydrogensyre (ultralydbad). Det dannede hydrobromid avsuges, vaskes med isvann, oppløses i metanol for ytterligere rensning, og oppløsningen krystalliseres ved tilsetning av eter.
Utbytte: 4,7 g (30,4% av det teoretiske), sm.p. 230-231pC. C,QHn_Br„N0 x HBr (516,09)
lo l / zJ
Beregnet: C 41,89, H 3,52, Br 46,45, N 8,14
Funnet:. C 41,96, H 3,43, Br 46,00, N 8,14..
Tynnskiktkromatogram:
Rf .= 0,75 (brune flekker)
Utviklingsmiddelsystem:
benzen:dioksan:etanol:kons. ammoniakk = 50:40:5:5
Silikagel G-ferdigplater Merck nr. 60 F 254.
Sprøytereagens: jodplatinat
Analogt med de foregående eksempler fremstilles de følgende forbindelser. Smeltepunktene er for basene med formel I. I motsatt fall er saltformen angitt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling, av terapeutisk aktive substituerte 2-fenylaminoimidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formelhvor R' betyr resten -CH3, -C2H5'" n_C3 H7' -i~ C3 H7' "fl~C4H9 ' -CH2-CH (CH3) 2 , -n-C5H1]L, - (CH2 ) 2~ CH (CH3) 2 , -CH2"C (CH3) =CH2 , -CH2 -CH=CH-CH3 , - (CH2)2~CH=CH2, -(CH2 )2 -C(CH3 )=CH2 , -CH2 -CH=C(CH3 )2 , -CH2 -CH=CH-C6 H5 , -CH2 -C6 H5 , -cyklo-C^Hg, -cyklo-CgH.^ ,-(C <H>2 )2 -N(C2 H5 )2 og R brom eller fluor, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et 2-fenyl-iminoimidazolidin med den generelle formelhvor R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et halogenid med den generelle formelhvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og R' har den ovenfor angitte betydning, ellerb) en forbindelse med den generelle formelhvor R og R <1> er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe eller restenhvor Y betyr en alkoksy- eller alkyltio gruppe méd opptil 4 karbonatomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, omsettes med etylendiamin eller et syreaddisjonssalt derav, eller c) for fremstilling av 2-[N-feubstituert fenyl)-N-cyklo-propylmetoksyamino]-imidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formelhvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes et 2-[N-(substituert fenyl)-N-hydroksy-amino]-imidazolin-(2) med den generelle formelhvor R er som ovenfor angitt, med et cyklopropylmetylhalogenid med den generelle formelhvor Hal har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres et fremstilt produkt til et syreaddisjonssalt derav. o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782830278 DE2830278A1 (de) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792276L true NO792276L (no) | 1980-01-11 |
Family
ID=6043996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792276A NO792276L (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0007406A1 (no) |
| JP (1) | JPS5513284A (no) |
| AU (1) | AU4879379A (no) |
| DE (1) | DE2830278A1 (no) |
| DK (1) | DK288779A (no) |
| ES (1) | ES482318A1 (no) |
| FI (1) | FI792151A (no) |
| GR (1) | GR69599B (no) |
| IL (1) | IL57753A0 (no) |
| NO (1) | NO792276L (no) |
| NZ (1) | NZ190958A (no) |
| PT (1) | PT69889A (no) |
| ZA (1) | ZA793425B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2947563A1 (de) * | 1979-11-26 | 1981-06-04 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2950345A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-07-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759048A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouvelles n-aminoalcoyl-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer |
| DE1958212C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-12-07 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte 2- [N-(2-Chlorphenyl)-N-(cycloalkyl)amino] -imidazoline- (2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2208434C2 (de) * | 1972-02-23 | 1982-09-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte 2-(N-Furylmethyl-N-phenyl-amino)-2-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| DE2259160A1 (de) * | 1972-12-02 | 1974-06-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1978
- 1978-07-10 DE DE19782830278 patent/DE2830278A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-06-08 EP EP79101816A patent/EP0007406A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-06 PT PT69889A patent/PT69889A/pt unknown
- 1979-07-09 NZ NZ190958A patent/NZ190958A/xx unknown
- 1979-07-09 JP JP8600479A patent/JPS5513284A/ja active Pending
- 1979-07-09 IL IL57753A patent/IL57753A0/xx unknown
- 1979-07-09 NO NO792276A patent/NO792276L/no unknown
- 1979-07-09 GR GR59551A patent/GR69599B/el unknown
- 1979-07-09 ES ES482318A patent/ES482318A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 AU AU48793/79A patent/AU4879379A/en not_active Abandoned
- 1979-07-09 DK DK288779A patent/DK288779A/da unknown
- 1979-07-09 ZA ZA793425A patent/ZA793425B/xx unknown
- 1979-07-09 FI FI792151A patent/FI792151A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792151A (fi) | 1980-01-11 |
| DK288779A (da) | 1980-01-11 |
| EP0007406A1 (de) | 1980-02-06 |
| JPS5513284A (en) | 1980-01-30 |
| ZA793425B (en) | 1981-03-25 |
| DE2830278A1 (de) | 1980-01-31 |
| NZ190958A (en) | 1981-10-19 |
| AU4879379A (en) | 1980-01-17 |
| IL57753A0 (en) | 1979-11-30 |
| ES482318A1 (es) | 1980-03-01 |
| PT69889A (de) | 1979-08-01 |
| GR69599B (no) | 1982-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850001795B1 (ko) | 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| AU663565B2 (en) | Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain, process for their preparation and their use | |
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| NZ247949A (en) | Branched alkylamino derivatives of thiazole, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0017484A1 (en) | 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| NO128569B (no) | ||
| EP0270091B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
| US3850926A (en) | 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2) | |
| RU1802811C (ru) | Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей | |
| NO136360B (no) | ||
| HU198925B (en) | Process for 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives | |
| NO145275B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater og deres syreaddisjonssalter | |
| NO143459B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 2-fenylimino-imidazolidin-derivater | |
| NO792276L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater | |
| NO792406L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 2-fenylamino-imidazoliner | |
| NO134421B (no) | ||
| DE2300018C2 (de) | 1-[N-Methyl-N-(&beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge | |
| FI69068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bradykardiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner | |
| NO150436B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-derivater | |
| KR880002209B1 (ko) | 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법 | |
| EP0007024B1 (de) | Neue substituierte 2-Phenylamino-1,3-tetrahydropyrimidine-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| NO792334L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazol-derivater | |
| PL86654B1 (en) | Chemical compounds[au3810872a] | |
| NO792368L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater | |
| US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives |