LU85254A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(amino-oder subst.-amino)-4-(subst.-amino)-1,2,5-thiadiazol verbindungen - Google Patents
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Description
< ? ff •V,· ' 5
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 10 bestimmter 3-(Amino- oder subst.-Amino)-4-(subst.-ami-no)-1,2,5-thiadiazol-Histamin-H2-Antagonisten der allgemeinen Formel I
A-(CH2)nZ(CH2)ntIH _,ΝΗΕ1 1B Fl -¾.
A
worin A, m, Z, n und R die im folgenden angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren nichttoxischer, pharma-20 zeutisch verträglicher Salze, Hydrate und Solvate, wobei man ein entsprechend substituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II
A-(CH5VZ(CH5) m-C-C-I'IHR1 II
2½ 2 n ^ %
25 HW WH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R - S - R VII
* 30 — uasetzt, worin die beiden Gruppen R gleich sind und für X 0 0 p
χνΛ x'vA
I n- τ - n- » In- , 2 «· t ί^\ Ν·^\ *·&\ » j*A/ U/· ' k/"·
VvA XV\ «A
10 | \ , Ν- oder Ν-
,χΑ/ V “"“TV
y γ·" ο 15 stehen, wobei X und Y unabhängig voneinander ein Wasser-è Stoff- Chlor-, und Bromatom, eine (Niedrig)-alkyl-, (Niedrig)-alkoxy-, Nitro-, Methansulfonyl-, Benzolsul-fonyl-*, Cyclo-(niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, 20 X’ und Y1 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine (Niedrig)-alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, X” und Y'1 imabhängig voneinander ein Wasserstof fatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeuten und X”1 und Yn1 unabhängig voneinander eine (Niedrig)-25 alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten.
" * 30 ^ Die US-PS 4 374 248 beschreibt 3»4-disubst.-1,2,5-Thia- ~ , diazol-1-oxide und -1,1-dioxide der Formel 35 < > 3 : 1 t ri
N N
5 -¾.
* (0)P
und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei besitzen die η
Variablen A, m, Z, n und R ähnliche Bedeutungen wie 10 die entsprechenden Substituenten der nach dem erfin-dungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Jedoch sind die dort offenbarten Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2) und die erfindungsgemäßen Verbindungen der For-^ 15 mel I können nicht nach irgendeinem der dort für die e Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen
Verfahren erhalten werden.
Die am 2. Dezember 1981 veröffentlichte europäische Pa-20 tentanmeldung 40 696 beschreibt unter anderem 3,4-di-subst.-1,2,5-Thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide der Formel z*1 R-@—_Λ 25
V
(A)p 30 und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei besitzen die Variablen R, (Â) , η, X, m, R und R ähnliche Bedeutun-" „ gen wie die entsprechenden Substituenten der nach dem erfindungs gemäßen Verfahren her gestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I. Jedoch handelt es sich auch 35 bei den dort offenbarten Verbindungen um 1-Oxide oder f 4 î 1 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2). Ferner können die %
^ hier beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I
5 durch keines der dort zur Herstellung der bekannten 5 Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
In Tetrahedron Letters, Nr. 15, 1481-4 (1972), ist die Verwendung von N,N'-Thiobisphthalimid (im folgenden 10 als Ν,Ν’-ΤΒΡ bezeichnet) zur Cyclisierung sekundärer Ethan- und 1,3-Propan-diamine zu den entsprechenden 1.2.5- Thiadiazolidinen oder 1,2,6-Perhydrothiadiazinen wie folgt beschrieben: L Wn <CH2>n 15 / \ _* . / \
RHN NHR Ν,Ν'-ΤΒΡ R-N 1I-R
V
Dabei steht n für 2 und R für Methyl oder n für 3 und R für Ethyl.
20
In J.Organic Chenu, £2, 2823-9 (1967), ist die Herstellung einfacher 3-sübst.- oder 3,4-disubst.-1,2,5-Thia-diazole durch Ringschluß verschiedener, acyclischer Verbindungen mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlo-25 rid beschrieben. Auch ist die Herstellung von 3-Amino- 1.2.5- thiadiazol durch Umsetzung eines a-Aminoacet-amidin-dihydrobroaids mit Schwefelmonochlorid beschrieben.
/nh2 S2C1, 30 /CV< '2HBr -
H2H DMF
,_Sm2 35 /ΓΛ * t 5 ; 1 * Im Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), 5 ist die Herstellung von Ν,Ν’-ΤΒΡ beschrieben. Diese ver-f läuft nach dem folgenden Reaktionsschéma: 2 Π 0 s2ci2 NH 2 2 /1
-> I N-S-N I
DMF
0 0 0
Im Journal of the American Chemical Society, 100. 1222-8 v»· 15 (1973), ist die Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel R-S-R beschrieben, worin R für » V · ^ uu 0 oder steht .
25
Die Verbindungen erhält man durch Umsetzen von Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid mit einem Trimethyl-silylderivat eines geeigneten Stickstoffheterocyclus.
30
In Liebigs Ann.Chem., 121-136 (1982), ist die Herstellung von NjN’-Thiobis-^S-dimethylhydantoin) der Formel 35 •1 * 6 Λ 1 : ΗΝ^\ / 'ΝΗ
ν' N-S-N
» “’ΤΤΪ Vr“· H3C Ο Ο CH,
t J
durch Umsetzung von 5 » 5-Biraethylhydantoin mit Schwefel-dichlorid beschrieben.
10
Die obengenanntenUS-PS 4 374 248 und veröffentlichte europäische Patentanmeldung 40 696 beschreiben Verfahren für die Herstellung bekannter Verbindungen, bei denen 1,2,5-Thiadiazol-l-oxide oder -1,1-dioxide als Aus-^ gangsmaterialien oder Zwischenverbindungen eingesetzt werden, welche in den 3- und 4-Stellungen entweder Amino-t gruppen oder geeignete "Abgangsgruppen" aufweisen. Die gewünschten Substituenten in den 3- und 4-Stellungen erhält man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder 20 durch Ersatz der Abgangsgruppen. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach ähnlichen Verfahren zu erhalten, i.e. durch Verwendung von 1,2,5-Thiadiazolen mit Aminogruppen oder geeigneten Abgangsgruppen in den 3- und 25 4-Stellungen als Ausgangsverbindungen oder Zwischenverbindungen. Trotz zahlreicher Versuche mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen war es nicht möglich, Verbindungen der Formel I auf diesem Wege zu erhalten.
30 Inder parallelen US-Patentanmeldung 363 207, eingereicht am 29, März 1982, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei wird das entsprechend substituierte Ethandiimid-amid der allgemeinen Formel
35 A- ( CH2 ) ffiZ ( CH2 ) nîlH^P-C-ÎIHR1 II
HK ^NH’ < 4 7 mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid zu einem 4
Ring geschlossen. Die Ausbeuten sind jedoch niedrig 5 (etwa 5 bis 30^) und die Abtrennung des gewünschten Pro-f dukts aus der Reaktionsmischung ist mühsam.
IQ
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-^-Antagonisten der allgemeinen Formel ** 15 I
A-(CH9) Z(CH5)_NHv /NHR1 2 m 2 n X (I)
N N
20 'S' worin Λ R für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluoréthyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, 2 5 Propargylgruppe, R3iQ^tcVp~ °der s4~0"(CVp' 1 30 steht, worin p für 1 oder 2 steht, 2 7 R und R"^ unabhängig voneinander ein Wasserstof fatom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder Q5 (Niedrig)-alkoxygruppe bedeuten und, * · 8 2 falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R-' auch ' eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R und R-' zusammen eine Methylendioxygruppe be-5 deuten und R^ ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet? m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, 10 n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; ** 15 und A für R5 7 ^ R5 R\ r-K Rv * ίΤΤΛ 20 ^ -y , » >vq-fl oaer
R° N
steht, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet, 4 30 q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet und 6 7 * R und R' jeweils unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkylgruppe, eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)-alkylgruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit minde- q c stens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und, * 4 9
g V
falls R ein Wasserstoffatom "bedeutet, R' auch eine Cyclo-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder f\ 7 * R° und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an 5 das diese Reste gebunden sind, für
Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidi-no, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptarnethylenimino, 10 Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2 3non-3-yl oder 3-Pyrrolino stehen; und deren nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate, 15 t das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sub stituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II.‘ 20 Λ A-(CH«) Z(CH0) NH-C - C-NHR' (II) 2 m 2 n ^ ^
HN NH
ή worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
25 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
' R - S - R (VII) worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für : ‘ 30 35 * 10 * ιΧχΧ χ,γΆ 5 N- JL ι Χ • ' Χτ ' 0 ο 10 (^Τ\ **\ 1 w ' k/N" ' -~ 16 Vv\ "va ®Λ . I // ' N“ oder N-· , χν/ v- x--b/ Y" Y"· ο 20 stehen, worin X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, 25 Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X* und Yf unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X” und Yn unabhängig voneinander für Wasserstoff _ 3q oder (Niedrig)-alkyl stehen und X”’ und Y"’ unabhängig voneinander für (Niedrig)-. alkyl oder Phenyl stehen, in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100°C umsetzt.
35 < * 11
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet £ R^ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)- 5 alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ein Wasserstoffatom ? oder eine Methylgruppe und am meisten bevorzugt ein
Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furyl-gruppe oder eine substituierte Thienylgruppe der oben ge-10 zeigten Art und am meisten bevorzugt eine substituierte Phenylgruppe. Der Substituent Z ist vorzugsweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, falls A für eine substituierte Phenylgruppe steht, vorzugsweise ein Sauerstof fatom. Vorzugsweise stehen m für 0 oder 1 und n für »? 15 2 oder 3. Falls A eine substituierte Phenylgruppe bedeu- 5 tet, steht m vorzugsweise für 0 und n für 3. Der Rest R = ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom, q C rj bedeutet vorzugsweise 1. R und R' stehen vorzugsweise 20 für eine (Niedrig)-alkylgruppe oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidi-no oder Piperidino.
Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit 25 einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel VII um, dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VII; man kann jedoch auch einen Überschuß einsetzen. Am meisten bevor-30 zugt führt man die Umsetzung mit etwa äquimolaren Mengen der Verbindungen II und VII durch. Die Reaktionstempe-s ratur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Herstellung von Nebenprodukten zunimmt. Die 35 bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10° K * 12 * und etwa 50°C. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung 5 jedoch bei Umgebungstemperatur durch. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur
L
ab. Normalerweise läßt man etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden reagieren. Bei Umgebungstemperatur läßt man etwa 1 Stunde reagieren. Diese Reaktionszeit ist gewöhn-10 lieh für eine vollständige Umsetzung ausreichend. Das aus der Reaktionsmischung präzipitierte Phthalimid kann man dann mit einer starken Base (z.B. 10-20?6igem wäßrigem KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man, filtriert und konzentriert, wobei man die w 15 rohe Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
- Die Umsetzung führt man in einem nicht-reaktiven, orga nischen Lösungsmittel durch, wie in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, 20 Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol oder dergl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindun-25 gen einsetzt, isoliert man normalerweise und lagert sie als Säureadditionssalze, z.B. als Trichlorchloride. Obwohl man das Säureadditionssalz getrennt in seine freie Base vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der Formel VII überführen kann, ist dies weder notwendig ; ' 30 noch wünschenswert. Diese Umsetzung führt man vorzugs weise in situ durch, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII gibt. Verwen-35 det man somit beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der
• I
13 allgemeinen Formel II in Form ihres TrihydroChlorids, % sollte man 3 Mol einer geeigneten organischen Base zu- 5 geben. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-isopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methyl-morpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan ( DABCO ), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0jundec-7-en 10 ( DBU ), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en ( DBN' ) und dergl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten ~ 15 Verfahren leicht hergestellt werden, z.B. nach den in
den oben aufgeführten Druckschriften beschriebenen Ver-" fahren. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VII
stellt man zweckmäßigerweise solche her und setzt solche Verbindungen ein, worin X und Y ein Wasserstoffatom 2o bedeuten und X’ und Y’ eine Methylgruppe darstellen. Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel VII ist N,N*-Thiobisphthalimid der Formel 0 0 25 i >--« i
vV
0 o
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel-: ' 30 lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
* A-(CH2)mZ(CH2) NHV NHR1 ΚΓ N 'S' (I) 35 » 1 14 ♦ 5 worin ? für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)- alkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, Propargylgruppe, steht, worin 15 p für 1 oder 2 steht, R2 und R^ unabhängig voneinander ein Wasser-stoffatom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeuten, und, p x falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R"^ auch 20 eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder 2 x R und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet; 2 δ m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht, 30 35 •r t 15 Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; z und 5 A für 5 r7 i5 *7 > 6/H(CH2>q (/ ~y~ , 10 R X°X R s R7 *V>. *\ *V\ >!CH2)q-ÇX oder yta*''-^)r ** 15 ^ steht, worin Λ 5 R ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 20 bedeutet und 6 7 R und R' jeweils unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkylgruppe, eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)-alkylgruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom ent-25 fernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und, 6 7 falls R° ein Wasserstoffatom bedeutet, R/ auch eine Cyclo-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder Fi 7 R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an 30 das diese Reste gebunden sind, für
Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidi-no, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, 35 Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3“yl oder 16 3-Pyrrolino stehen; und deren nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen * Salze, Hydrate und Solvate, 5 , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sub stituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II: A-(CH2)mz(CH2)nNH-c - C-NHR1 (II)
10 HN NH
Λ worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
15 R - S - R (VII) worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für X 0 o o x'vA> *·νΛ 2° I N" ' N- , In- , Ή. ^ x yf ' I N- , I N— , 30 rv\ »»Λ I /) · N- oder , S7· '-fv
Y yW Y"* O
35 i 17 stehen, worin 5 X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X’ und Y* unabhängig voneinander für Wasserstoff, 10 (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X" und YM \mabhangig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl stehen und X” * und Ynl unabhängig voneinander für (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, 15 in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100°C umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 20 der allgemeinen Formel I
a- (cH2)nz _ »kr1 <*> worin ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, 30 n für 2 oder 3 steht, 2 für Sauerstoff oder Schwefel steht und v A für P5 r5 35 i · i v^pts /i ί \\ ^jrtf-L·-} — 2 ^ ^ ^ ^ ’ 0 Ä < * 18
R5 rS
R\ (f% R\ ' « °der steht, worin 5
Rr ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ,n bedeutet, und 1 u 6 7 R° und R' jeweils unabhängig voneinander eine
Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder 6 7 R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi- 2 5 noring bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen ! Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist,daß man ein substituiertes
Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II
20 A-(CHp) Z (CHo) NH-C-C-NHR1 (II) 11 S \
HN NH
Λ worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutun-- 25 gen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R - S - R (VII) worin die beiden Gruppen R gleich sind und für 30
ü 0 P
r-Λ h3%-A
Il /- - n- , h V
35 19 * *
k»/ W
5
H,C ^ ^ N JJ
10 r 0\ 3 \ Hir^\ I /) ' Jî- oder N_ CH3- CH3 H3G 0 ^ 15 stehen, in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Ge-20 genstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia 25 6/CH2 Π- l ' la R V\Î^::>OCH2CK2CH2NK NHR1
Ti "Ν'* 30 worin •1 R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und 6 7 R und R1 jeweils eine Methylgruppe bedeuten, fi 7 oder Ra und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-noring darstellen, 35 20 * * oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen ; Salzes, Hydrats oder Solvats davon, 5 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung = der allgemeinen Formel Ha· R\ Ha 6/ch2 [r 10 R SsV^OCH2CH2CH2NH ^kr1
Irt
HN NH
worin , R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen ** 15 besitzen, mit N,N1-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von . etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
20 In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib *5 r- t 26 NH?.1 Ib * Yi
Vs n worin R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Was- serstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R und 7 ' R' jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen 35 Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ilb « t 21 7 *5 \ [ ^/NCSj-Ä A- CH2SCH2CH2HH ^HR1 Ilb 1 6 R \y /ri
HN NH
worin , R^, R^ und R*^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, 10 mit Ν,Ν’-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50° C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Ge-^ 15 genstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
NCH, —4- -ÏU-CH. SCHACH NH NKR1 IC
» ^ )ri
V
1 5 worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R^ 7 25 und R' jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung 30 der allgemeinen Formel IIc * *5 \ l KCH2-ÆU^CH2SCH2CH2NHV NHR1 IIc
HN NH
» K
22 worin r\ R**, R^ und die oben angegebenen Bedeutungen c besitzen, mit NjN’-Thiobisphthalimid in einem nicht- 5 . reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Tempera-έ tur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 10 Verbindungen der allgemeinen Formel Id *5 ^NCH,-{— —M—OCH-CH-CH-NH , NKR1 Id
N N
1 *5 worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R^ und 20 R^ jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder
Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einsiPiperidinorest darstellen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen 25 Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ild -jj— och2ch2ch2nhv^^nhr1 Ild
EN NH
30 , 35 I * 23 : 1 worin R1, R*5, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutun-ï gen besitzen, mit NjN’-Thiobisphthalimid in einem nicht- 5 reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Tempera-£ tur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt«
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemein 10 nen Formel II können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren behandelt man das entsprechende 3-(Amino oder subst.-Amino)-4-(subst.-amino)- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid der allgemeinen Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl), um die " 15 Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten.
A-(CH2)ffiZ(CH2)nHH UHR1 JT\ 111 v* 20 . g HCl 25 φ A-(CH2)mZ(CH2>I1NHv _ .HHR1 ^ /Hy 30 hn äh s Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmäßigerweise arbei-35 tet man bei Raumtemperatur. Die Verbindungen der allge- a 4 24 ; 1 meinen Formel III sind bekannt und können nach den in ~ der US-PS 4 374 248 beschriebenen Verfahren leicht her- 5 gestellt werden»
Bei einem anderen Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktio ns schéma hersteilen: 10 CS3°\ /0=¾ A- mv vjjg IV v * 15
V
20 A-(CE2)mZ(CH2)nNHx _ OCH, „ J \h 25 R^NH^
V
30 A- (CH«) Z (CH*,) NH\ /NHR1 2 m 2 n \_/ n h/^\h 35 i 1' 25
Diese Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmit-. tel und vorzugsweise in Methanol durch. Die Ausgangs- 5 Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe beispielsweise die in der US-PS 4 374 248 beschriebenen Verfahren.
10 Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden: (1) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol, (2) 3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-2- ^ 15 furyl)-methylthio]-ethylamino]]-1,2,5-thiadiazol, (3) 3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-4- : methyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino]]-1,2,5-thia diazol, (4) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)- 20 propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (5) 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) -propylamino ]-1,2,5-thiadiazol, (6) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphen-oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, 25 (7)3-Amino-4-[[2-[(5-dimethylaminomethyl-3- thienyl)-methylthio]-ethylamino]]-1,2,5-thiadiazol, (8) 3-Amino-4-[[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethylamino]]—1,2,5-thiadiazol, (9) 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyl- 30 oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol und (10) 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyl-; oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
35 t J- 26 : 1
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen Tautomere, Diastereoisomere und optische aktive Isomere der 5 Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Mischungen davon. Die hier und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung "(Niedrig)-alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis β Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "(Niedrig)-alkoxy" steht 10 für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis k Köhlenstoffatomen. "Cyclo-(niedrig)-alkoxy" steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Säureadditionssalze, welche -· 15 mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Fumar-, Methan-: sulfon-, Malein-, Wein-, Citronen, Lävulin-, Benzoe-,
Bernsteinsäure und dergl., gebildet werden.
20 Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nicht-25 toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-salzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral 30 oder rektal als Suppositorien verabreicht werden. Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger -eingesetzt wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulveroder Pellet-Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben 35 werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette ί 1 27 ί vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann * das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, 5 sterile Lösung für Injektionen oder als wäßrige oder t nichtwäßrige, flüssige Suspension vorliegen. Die pharma zeutischen Mittel werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparat geeigneten, konventionellen Verfahren hergestellt.
10
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch vom Grad der gewünschten Magensäure-Inhibierung und der Wirksamkeit 15 der eingesetzten Verbindung. Welche Dosis anzuwenden ist (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag), entscheidet der Arzt und kann in Abhängigkeit von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden.
20 Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält jede orale Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg und am bevorzugtesten von etwa 4 mg bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteile wird bevorzugt in 25 gleichen Dosierungen 1- bis 4-mal täglich verabreicht.
Es wurde gezeigt, daß Histamin-]^-Rezeptor-Antagonisten wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tieren und Menschen sind [Brimblecombe et al., J.Int.Med.
30 Res., 2, 86 (1975)]. Klinische Bewertungen des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin zeigten, daß er ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung von peptischem Ulcus ist [Gray et al., Lancet, 1_, 8001 (1977)]. Einige der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der all-35 gemeinen Formel I wurden mit Cimetidin in verschiedenen : 1 i t 1 28
Tests verglichen, und es zeigte sich, daß sie stärker waren als Cimetidin sowohl als Histamin-Hg-Rezeptor-5 Antagonist, getestet am isolierten rechten Yorhof des Heerschweinchens, als auch als Inhibitor der Magen-säure-Sekretion bei Ratten und Hunden.
Bestimmung gastrischer Antisekretionswirkung bei 10 Ratten mit gastrischer Fistel
Es wurden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet. Die Art der Implantation der Kanüle aus 5 15 rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt, wie von Pare et al. [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)] beschrieben. Die Fistel-Bestandteile werden bestimmt und die Operation wird genau wie in der obigen Literatursteile be-20 schrieben durchgeführt.
Nach der Operation werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und erhalten während der gesamten Erholungszeit Nahrung und Wasser 25 ad libitum. Die Tiere werden mindestens 15 Tage nach dem operativen Eingriff nicht für Testzwecke verwendet.
Vor dem Test läßt man die Tiere fasten, gibt aber 20 Stunden vor dem Test Wasser ad libitum. Unmittelbar 30 vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen sanft mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlußschrau-35 be war, und gibt die Ratte in einen lichten, rechtecki- » t 29 gen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm "breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen Schlitz von 5 etwa 1,5 cm Breite und 25 cm Länge, der in der Mitte verläuft und durch den der Katheter austritt. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen. Im übrigen wird der Versuch gemäß Ridley et al. [Research Comm. 10 Pharm., 17, 365 (1977)] durchgeführt.
Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung 15 wird der Katheter dann aus der Kanüle entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Man gibt oral durch Magenintubation 2 ml/kg Wasser und läßt die Ratte 45 Minuten im Käfig. Danach wird die Verschlußschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt, der ein kleines 20 Plastikfläschchen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt. Eine 2-Stunden-Probe wird gesammelt (diese stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wird entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Dann gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 25 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 Minuten später wird die Verschlußschraube wieder geöffnet, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist, und eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe werden 30 mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i.p. oder s.c. der Träger der Testverbindung 35 in einer Menge von 2 ml/kg injiziert. Unmittelbar zuvor 30 i i ! wird die anfänglich erhaltene, während 60 Minuten gesammelte Lösung verworfen. Man sammelt eine 2-Stunden-5 Probe (Kontrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg. Eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt, diese Sekretionen werden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu 10 bestimmen.
Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumenbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenrchrchen gegeben. Titrierbare Säure wird gemessen durch Titrieren einer 15 1 ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH unter Verwendung einer Autoburette und eines elektronischen pK-Meters (Radiometer). Der titrierbare Säureausstoß wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Milliäquivalenten 20 pro Liter multipliziert. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt und EDçjQ-Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils 25 eine Dosis und mindestens 3 Dosierungen werden zur Bestimmung der Dosis-Ansprechkurve verwendet.
30 35 * ·' 31
Tabelle 1
Gastrische Antisekretionsaktivität, getestet an der 5 Ratte mit Magenfistel v Verbindung ED50 sc Wirksamkeitsverhält- /uMol/kg_(Cimetidin = 1,0)
Cimetidin 3*48 . 1,0 (1,68-5,75)+ 10 Beispiel 3 0,094 37 (0,043-0,20)
Beispiel 10 0,77 4,5 (0,45-1,4)
Beispiel 11 *0,5 ~7 ,, Beispiel 4 0,18 20 16 (0,10-0,36) +95% Vertrauensgrenze
Histamin-Hg'-Rezeptor-Antagonismus, getestet an isolier-20 ten Meerschweinchen-Vorhöfen
Histamin verursacht konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhöfen von Meerschweinchen. Black et al., 25 Nature, 236« 305 (1972), beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als Histamin-H^-Rezeptoren beteiligt waren, als sie über die Eigenschaften von Burinamid, einem Antagonisten dieser Rezeptoren, berichteten. Spätere Untersuchungen von Hughes und Coret, 30 Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 148« 127 (1975), und Verma und McNeill, J.Pharmacol.Exp.Ther., 200, 352 (1977), bekräftigten die Schlüsse von Black und Mitarbeitern, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin an isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen durch Histamin-H2-Re-35 zeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and 1 1 32
Actions, 3., 133 (1973), und. Brimblecombe et al., Fed. Proc., ^5» 1931 (1976), verwendeten isolierte rechte 5 Vorhöfe von Meerschweinchen, um die Wirkung von Hist-amin-Hp-Rezeptor-Antagonisten zu vergleichen. Die vor-liegenden vergleichenden Studien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974), durchgeführ-10 ten Verfahrens.
Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrischale 15 gelegt, in welcher sich oxygenierte (95% 02, 5% C02), modifizierte Krebs-Lösung befand (g/l: NaCl 6,6,* KCl 0,35; MgS04.7H20 0,295; KH2P04 0,162; CaCl£ 0,238;
HaHCO^ 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit und ein 20 Seidenfaden (4-0) an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20 ml Muskelkammer auf gehängt, welche oxygenierte, modifizierte Krebslösung enthielt, die bei 32°C gehalten wurde. Die Vorhof-Kontraktionen wurden isometrisch mit einem Grass FT 0,03-Kraftubertragungs-25 messer aufgenommen und die Kontraktionskraft und -ge-schwindigkeit mit einem Beckman RP-Dynograph aufgezeichnet.
Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium an-30 gelegt; in diesem Zustand ließ man das Präparat 1 Stunde stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3*10 M) dem Bad zugesetzt und ausgewaschen, um das Gewebe zu präparieren. Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in 1/2 log 10 Intervallen zu-35 gesetzt, so daß man Bad-Sndkonzentrationen von 1Ί0**7 * % 33 : 1 ois 3 x 10 J Mol erhielt. Die Histamin-induzierte Zunan-me an Schlägen der Herzkammer ließ man sich einpendeln, 5 bevor die nächste Konzentration eingestellt wurde. Maximales Ansprechen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3 x IO'5 M. Man wusch das Histamin mehrmals aus und ließ das Antrium auf den Kontrollwert zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentra-10 tionen zugesetzt und nach 30minütiger Inkubierung die Untersuchung des Ansprechens auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden.
x 15 Die Dissoziationskonstanten (Kg) wurden aus den Schild kurven nach der Methode von Arunlakshane, 0. und Schild, H.O. [Br.J.Pharmacol, 14, 48 (1959)] abgeleitet, wobei mindestens drei Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprechkurven wurden erhal-20 ten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagonist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle '2 aufgeführt.
Tabelle 2
Aktivität an isolieren rechten Meerschweinchen-Atrien 25
Verbindung Μ ΚΏ ( ,uMol) Wirksamkeitsverhält- ä · nis(Cimetidin = 1.0)
Cimetidin 20 0,41 (0,21-0,64)+ 1,0
Beispiel 3 12 0,003(0,001-0,004) 137
Beispiel 4 11 0,004(0,001-0,010) 102 30 ...... ------- --------------------—.............................
95% Vertrauensgrenze 35 t i 34 i
Herstellung von N JT1 -Thiobisphthalimid 5 Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 14,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man ; tropfenweise 5,15 g (0,05 Mol) Schwefeldichlorid, läßt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 h auf 20°C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 10 12,5 g der Titelverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp.
301 bis 315°C. Sowohl das IR- als auch das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
Analyse: für C^gHg^O^S.CÿïyNO
- 15 berechnet: C 57,42% H 3,80% N 10,57% S 8,07% gefunden : 57,50 3,80 10,29 8,57.
Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristalli-sation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-20 freien Produktes beträgt 320 bis 325°C. Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.
Analyse: für C^gHg^O^S
berechnet: C 59,25% H 2,49% N 8,64% S 9,89% 25 gefunden : 59,21 2,21 8,91 10,14.
Beisniel 1 3-Methylamino-4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) -propyl-amino 1-1.2.5-thiadiazol 30 A. N-Methyl-N’-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandilmidamid-trihvdrochlorid
Eine Suspension von 3-Methylamino-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) -propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 35 (4,13 g; 10,9 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der
y A
35 ; 1 US-PS 4 374 248] in 100 ml Methanol behandelt man mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 h bei Umgebungstempe-5 ratur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Anschließend filtriert man und trock-È net, wobei man 4,35 g (90,490) des Produkts erhält. Eine
Probe kristallisiert man aus wäßrigem Isopropylalkohol um, wobei man die Titelverbindung, Fp. 207 bis 225°C 10 (Zers.), erhält.
Analyse: für C18H2^N^0.3HC1 berechnet: C 49,03% H 7,33% N 15,89% gefunden : 49,37 7,35 15,71 (korr.für , 15 0,94% H20) B. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-pro-pylamino 1-1 «2.5-thiadiazol 20 Eine Mischung von N-Methyl-N*-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (3,74 g; 8,47 mMol) [hergestellt in Stufe A], 34 ml CH2C12 und 3,5 ml Triethylamin behandelt man mit N,N*-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (3,36 g; 8,46 mMol) und 25 rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 30 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 3,6 g des Produkts erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230-400 mesh = 63 bis 38yum lichte Ma-30 schenweite) unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel. Man erhält 1,9 g (62%) der Titelverbindung, die man in 1-Propanol mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp.163,5 35 bis 164,5°C.
36 * fc
Analyse: für C^gH^yN^OS.HCl berechnet: C 54,3250 H 7,04# N 17,60# S 8,06# CI 8,91# 5 gefunden : 54,35 7,07 1 7,64 8,36 8,86«
Beispiel 2 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl- amino 1-1.2,5-thiadlazol_ 10 A. N-Benzyl-N’-^-O-piperidinomethylphenoxyJ-propyl]-ethandiimidamid-trihvdrochlorid
Eine Suspension von 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oyid ί 15 (5,14 g; 11,3 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 100 ml Methanol behandelt man mit 7,55 ml konz.HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 20 5,16 g (88#) der Titelverbindung erhält, Fp. 187 bis 205°C (Zers.).
Analyse: für C24H33%°*3HCi berechnet: C 55,75# H 7,03# N 13,55# CI 20,57# gefunden : 54,88 6,75 13,33 20,20.
25 B. 3-Benzylamino-4-[3-(3-piper idinome thy lphenoxy)-pro-OVlamino1-1.2.5-thiadiazol
Eine Mischung von N-Benzyl-ïï,-[3-(3-piperidinomethyl-30 phenoxy)-propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (4,73 g; 9,16 mMol) [hergestellt in Stufe A], 45 ml CH2Cl2 und 3,8 ml Triethylamin behandelt man mit N,N’-Thiobis-phthalimid (DMF-Solvat) (3,64 g; 9,16 mMol) und rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 44 ml 10#igem KOH, 35 trocknet (MgSO^, filtriert, verdünnt mit Toluol und + * 37 konzentriert. Den Rückstand chromatographiert man mittels Flash-Chromatographie auf 110 g Silikagel (230-400 mesh 5 bzw. 63 bis 38yum lichte Maschenweite) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 3,1 g (7750 der Titelverbindung erhält. Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl in 2-Propanol liefert das Hydrochloridsalz der Titel-10 Verbindung erhält, Fp. 138 bis 141°C.
Analyse: für C24%1N50S,HC1 berechnet: C 60,80% H 6,80% N 14,77# S 6,76# Cl 7,48# gefunden : 60,53 6,64 14,99 6,91 7,47» - 15 Beispiel 3 3~Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]- 1.2.5-thiadiazol A. N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandi-imidamid-trihvdro chlo rid 20
Eine Suspension von 3-Amino-4- [3- ( 3-piperidinomethy 1-phenoxy) -propylamino ]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid (17,1 g ; 47,0 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-P3 4 374 248] in 450 ml Methanol behandelt man mit 38 ml 25 konz.HCl. Die erhaltene Lösung rührt man 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt anschließend Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, bei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Ethanol, filtriert und 30 trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6#) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 222°C (Zers.). Umkristallisation aus 50# Methanol-Ethylacetat ergibt eine analytische Probe, Fp. 206 bis 216°C (Zers.).
Analyse: für C^Hg-^N^O^HCl 35 berechnet: C 47,84# H-7,08# N 16,41# gefunden : 47,56 7,13 16,75.
• 1 38 l B. 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylani-no 1-1,2,5-thiadiazol v' 5
Eine Mischung von N-[3-(3~Piperidinomethylphenoxy)-propylj-ethandiimidaraid-trihydrochlorid (27,3 g; 64,0 mMol) [hergestellt in Stufe A], 250 ml CHgC^ und 26,6 ml (192,0 mMol) Triethylamin behandelt man por-10 tionsweise mit Ν,Ν’-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (25,4 g; 64,0 mMol). Man rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, wäscht die Mischung mit 120 ml 20$igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert und konzentriert. Dann nimmt man in 150 ml Toluol auf und konzentriert erneut. Das Pro-^ 15 dukt nimmt man in 250 ml 1-Propanol und 10,7 ml 6rl HCl auf, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert durch Celite. Diese Lösung engt man auf 100 ml ein, verdünnt mit 175 ml trockenem 1-Propanol und bewahrt sie bei 0°C auf, wobei man 20,2 g (82,1$) des kristallinen Hydro-20 Chlorids der Titelverbindung erhält, Fp.137 bis 138°C. Analyse: für C^^ç^OS.HCl berechnet: C 53,18$ H 6,83$ N 18,24$ S 8,35$ gefunden : 52,78 6,74 18,52 8,66.
25 Beispiel 4 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyIphenoxy)-propylamino]-1«2,5-thiadiazol A. N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandi-imidamid-trihvdrochlorid 30
Eine Suspension von 3“Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyl-phenoxy)-propylamino ]-1,2,5-thiadiazoi-1-oxid (13,4 g; 38,3 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml 35 konz.HCl, rührt die erhaltene Lösung 3 h bei Raumtempe- * * 39 : 1 ratur, engt die Lösung ein und entfernt anschließend Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, wobei man das 5 Produkt erhält# Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Ethanol, filtriert und trocknet, wobei man 10,8 g der Titelverbindung erhält, Fp. 195 bis 203°C (Zers.).
Analyse: für C^gi^N^O.^HCl 10 berechnet: C 46,35% H 6,84% N 16,97% · gefunden : 46,55 6,93 16,93.
' B. 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propyl-amino1-1.2.5-thiadiazol_ i 15
Eine Mischung von N- [3- (3-Pyrrolidinomethylphenoxy) -propyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (22,0 g; 53,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 4, Stufe A], 200 ml CH2CI2 und 22 ml Triethylamin behandelt man mit N,N‘-20 Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (21,2 g; 53,0 mMol), rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, wäscht die Mischung mit 100 ml 20%igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit 100 ml Toluol und konzentriert. Das Prod^ikt behandelt man mit 1 Äquiv. wäßriger HCl in 1-Propanol, 25 wobei man 13,2 g (67%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält, Fp. 135 bis 137°C.
Analyse: für ^gHp^N^OS.HCl . berechnet: C 51,95% H 6,54% N 18,93% S 8,67% gefunden : 51,92 6,55 19,30 9,06.
30
Beispiel 5 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methyl-thio 1-ethvlamino 1-1,2,5-thiadiazol 35 » t 40 A. N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethvl 1-ethandiimidamid-trihvdrochlorid_
V
5
Eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminome-thyl-3-thienyl ) -methylthio J-ethylamino ]-1,2,5-thiadi-azol-1-oxid (7,3 g; 22,6 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren der US-PS 4 374 248] in 150 ml Methanol be-10 handelt man mit 15,0 ml konz.HCl. rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,38 g (80#) Produkt erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man 15 die Titelverbindung erhält, Fp. 190 bis 205°C (Zers.). Analyse: für berechnet: C 35,25# H 5,92# N 17,13# gefunden : 35,03 5,93 17,39.
20 B. 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-me-thvlthio1-ethylamino]-1.2,5-thiadiazol
Eine Mischung von N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid-trihydro~ 25 Chlorid (6,13 g; 15,0 mMol) [hergestellt in Stufe A], 60 ml CHgC^ und 6,3 ml Triethylamin behandelt man mit Ν,Ν’-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (5,96 g; 15,0 mMol) und rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 100 ml 10#igem KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit 30 Toluol und konzentriert, wobei man 5,1 g Produkt erhält. Behandlung des Produktes mit 0,5 Mo1-lquiv.Fumarsäure in 1-Propanol ergibt das Fumarsäuresalz der Verbindung, Fp. 141 bis 143°C. Das UMR-Spektrum in DMSO-dg zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,12 Mol 1-Propanol.
35 ' * 41
Analyse: für ^2^19^5^3^ 2 *^4^4 ^4 *^*^^3^8^ berechnet: C 43,68# H 5,61# N 17,75# S 24,38# 5 gefunden : 43,41 5,53 17,54 24,24,
Beispiel 6 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethylamino1-1.2.5-thiadiazol 10 A. N-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethvll-ethandiimidamid-trlhvdrochlorid_
Sine.Suspension von 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinonethyl-; 3-thienyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1- ~ 15 oxid (6,1 g; 15,8 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfah ren der US-PS 4 374 248] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz.HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, 2o wobei man 5,86 g (83#) Produkt erhält. Sine Probe wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201 bis 214°C (Zers.). Analyse: für C^Hg^N^Sg.SHCl berechnet: C 40,13# H 6,29# N 15,60# S 14,29# 25 gefunden : 39,97 6,47 15,28 14,63.
B. 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methyl-thio1-ethvlamino1-1.2,5-thiadiazol 30 Sine Mischung von U-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid (5,17 g; 11,5 mMol) [hergestellt in Stufe A], 48 ml CHgClg und 4,8 ml Triethylamin behandelt man mit N,N*-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (4,57 g; 11,5 mMol) und 35 rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 90 ml 10#igem
* X
42 KOH, trocknet (MgSO^), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 4,5 g Produkt erhält. Die Be-5 handlung des Produktes mit 1 Äquiv.Cyclohexyl-suliamid-' säure in Methanol liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 142 bis 142°C.
Analyse: für C15H23N5S3,C6H1-NO^S
bereclinet: C 45,96# H 6,61# N 15,31# S 25,38# 10 gefunden : 45,61 6,41 15,46 23,48.
Beispiel 7 3-Amino-4- [3- ( 6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) -propyl-amino1-1,2«5-thiadiazol - 15 A. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-pro- pylamino 1-1.2« 5-thiadiazol-1 -oxid
Eine Lösung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (4,65 g; 18,6 mMol) [hergestellt gemäß 20 der GB-AS 2 098 988] in 50 ml Methanol setzt man mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazcl-1-oxid (2,74 gj 18,6 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 um, wobei man eine Lösung mit einem Gehalt an 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl-25 araino]-1,2,5-thiadiazol~1-oxid erhält. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 145 bis 147°C.
B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-ethan-diimidamid-trihydro chlo rid 30
Eine methanolische Lösung des in Stufe A hergestellten Produktes verdünnt man auf 100 ml und gibt 12,4 ml konz.HCl zu. Die Lösung rührt man 18 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert, löst den Rückstand in 80 ml 35 Wasser und extrahiert zweimal mit CH^C^· Die wäßrige
: I
43
Schicht konzentriert man, behandelt mit n-Propano1 und engt im Hochvakuum ein, wobei man die Titelverbindung v 5 als Scham erhält.
C. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl-aminol-1,2.5-thiadiazol 10 Eine Mischung des in Stufe B hergestellten Rohprodukts in- 80 ml CE[gClg mit einem Gehalt an 7,69 ml Triethyl-amin behandelt man mit N, N ’-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (7,35 g; 18,5 mMol).Nach Istündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wäscht man die Mischung mit 50 ml s 15 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung, * trocknet (NagSO^), filtriert und verdampft unter vermin dertem Druck, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 100 g Silikagel (230 bis 400 me sh bzw. 63 bis 38yum lichte Ma-20 schenweite) unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel, wobei man 3,63 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält. Behandlung des Produktes mit 1 Äquiv. Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, 25 Fp. 125,5 bis 131°C.
Analyse: für C^gHg^NgOS CgH^NOjS
berechnet: C 50,07% H 7,07% N 18,58% S 12,15% gefunden : 50,02 7,03 18,54 12,14.
30 Beispiel 8 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl-amino 1-1,2,5-thiadiazol_ _ . ______ 35 I 1 44 i A. 5-(4-PiDeridinomethvl-2-Oyriâyloxy)-pronvlamin 5 Arbeitet man nach dem in der GB-Patentanmeldung 2 098 988 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin, ersetzt jedoch das darin verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin durch 2-Brom-4-methylpyridin, so erhält man die Titelverbin-10 düng als Öl.
Analyse: für berechnet: C 67,44# H 9,30# N 16,85# gefunden : 67,54 8,98 16,55.
- 15 B. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-pro- nvlamino1-1,2« 5-thiadiazol-1-oxid_
Eine Lösung des Produktes der Stufe A (6,5 g; 26,0 mMol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-20 thiadiazol-1-oxid (3,84 gj 26,0 mMol) gemäß den allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 um und erhält 6,33 g Produkt, Umkristallisation aus Methanol-Acetonitril liefert die Titelverbindung, Fp. 154 bis 158°C.
Analyse: für C^g^^NgOS
25 berechnet: C 52,73# H 6,64# N 23,06# S 8,80# gefunden : 52,72 6,30 23,32 8,74.
C. N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-ethan-diimldamid-trihvdro chlo rid 3°
Das Produkt der Stufe 3 (5,0 g; 13,7 mMol) löst man in 80 ml Methanol und behandelt mit 9,1 ml konz.HCl. Nach 4,5stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur dampft man die Lösung zur Trockene unter vermindertem Druck ein und 35 erhält die Titelverbindung.
-1 4 45 D. 3-Amino-4-[3“(4-piperidinömethyl-2-pyridy\Loxy)-pro-pylamino 1-1,2,5-thiadiazol * 5
Eine Mischung des in Stufe C hergestellten Produktes in 50 ml CB^Cl,, und 5,7 ml Triethylamin behandelt man mit NjN’-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (5,44 gj13,7 mMol). Nach Istündigem Rühren bei Umgebungstemperatm? wäscht 10 man die Mischung mit 40 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (Na^SO^), filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230-400 mesh bzw.
* 15 63 bis 38/um lichte Maschenweite) unter Verwendung von
Ethylacetat-Methanol (96:4) als Eluierungsmittel, wobei man 3,44 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält. Behandlung des Produktes mit 1 Äquiv. Cyclohexylsulf-amidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamat der 20 Titelverbindung, Fp. 124,5 bis 126°C.
Analyse: für C-jgHg^NgOS.CgH^NOjS
berechnet: C 50,07^0 H 7,075^ N 18,58% S 12,15# gefunden : 50,47 7,12 18,33 11,87.
25 Bei s niel 9 3-Amino-4-[3-[3-(1 , 2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-methyl-phenoxv 1-propylamino 1-1.2,5-thiadiazol
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 30 8, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-(6-Piperidino-methyl-2-pyridyloxy)-propylamin durch eine äquivalente Menge an 3-[3-(1»2,3»6-Tetrahydro-1-pyridyl)-methylphen-oxy]-propylamin, wobei man 2,31 g Produkt erhält. Kristallisation aus Toluol liefert die Titelverbindung, Fp.
35 99,5 bis 104°C.
• * 46
Analyse: für C^Ng^N^OS
berechnet: C 59,10¾ H 6,71¾ M 20,27¾ S 9,28¾ 5 gefunden : 58,73 6,71 19,90 9,26 (korr.für 2,19¾ H20)
Beispiel 10 10 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylarainomethyl-2-furyl)-methyl- thio1-ethylamino1-1,2.5-thiadiazol_
Die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 5 wird wiederholt, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten 15 3-Amino-4-[2~[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methyl-thio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxids eine äquimo-lare Menge an 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomeihyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß US-PS 4 374 248] einsetzt, wobei 20 man die Titelverbindung erhält. Behandlung eines Teils des Produktes mit einer äquivalenten Menge 2N HCl in Methanol liefert das Hydrochloridsalz der Titelverbindung.
25 Behandlung eines weiteren Teils des Produktes mit einer äquimolaren Menge Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung.
Beispiel 11 30 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylamincmethyl-4-methyl-2-thienyl)-methvlthio1-ethylamino1-1.2,5-thiadiazol_
Man wiederholt die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 5, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-35 J » 47 4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]-, ethylamino ]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid durch eine äquimö-5 lare Menge an 3-Mino-4-[2-[(5-dimethylarainomethyl-4-* methyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadi- azol-1-oxid [hergestellt gemäß dem in der US-PS 4 374 248 beschriebenen, allgemeinen Verfahren], wobei man die Titelverbindung erhält.
10
Beispiel 12
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 3» ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-15 piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol~ 1-oxid durch eine äquimolare Menge an (a) 3-Arnino-4-[3-(3-dimethylaminomethyIphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (b) 3-Amino-4-[3-(3-diethylaminomethylphenoxy)-pro-20 pylamino]-1,2,5-thiadiazo1-1-oxid, (c) 3-Amino-4-[3-[3-(2-methylpyrrolidino)-methyl-phenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (d) 3-Amino-4-[3-[3-(3-methylpyrrolidino)-methyl-phenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazo1-1-oxid, 25 (e) 3-Amino-4-[3-[3-(4-methylpiperidino)-methylphen- oxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (f ) 3-Amino-4-[3- (3-morpholinomethylphenoxy) -propyl amino ]—1,2,5-thiadiazol-1-oxid, ( g) 3-Amino-4- [3- [3- ( N-methylpiperazino ) -methylphen- 30 oxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (h) 3-Amino-4-[3-(3-diallylaminomethylphenoxy)-pro- “ pylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (i) 3-Amino~4-[3-(3-hexamethyleniminometliylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 35 (j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyleniminomethylphen- oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1~oxid,
' I
48 (k) 3-Amino-4-[3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)- methylphenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid bzw.
* 5 (1) 3-Amino-4-[3-[3-(3-pyrrolino)-methylphenoxy]- propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, die alle nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 hergestellt worden waren, und erhält (a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-10 propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (b) 3-Amino-4-[3“(3-diethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (c) 3-Amino-4-[3-[3-(2-methylpyrrolidino)-methylphenoxy ]-propylamino ]—1,2,5-thiadiazol, 15 (d) 3-Amino-4-[3-[3-(3-methylpyrrolidino)-methylphen oxy ]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (e) 3-Amino-4-[3-[3-(4-methylpiperidino)-methylphenoxy ]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (f) 3-Amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)-propyl-2 o amino]-1,2,5-thiadiazol, ( g) 3-Amino-4- [3- [3- (N-methylpiperazino ) -methylphen oxy ]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (h) 3-Amino-4-[3-(3-diallylaminomethylphenoxy)-pro pylamino ]—1,2,5-thiadiazol, 25 (i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (k) 3-Amino-4-[3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)-30 methylphenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol bzw.
(l) 3-Amino-4-[3-[3-(3-pyrrolino)-methylphenoxy]-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
35 i 49 h'
Beispiel 13 * 5 Man arbeitet nach der allgemeinen Verfahrensweise des
Beispiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino- 4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) -propylamino ]-*1,2,5-thia-diazo1-1-oxid durch eine äquimolare Menge an (a) 3-Ethylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-10 propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (b) 3-Allylaraino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (c) 3-(2-Propinyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 15 (d) 3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidino- methylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (e) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-methylamino-4-[3-(3- piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid bzw.
20 (f) 3-(3»4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperi- dinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid die alle gemäß dem allgemeinen Verfahren der US-PS 4 374 248 hergesteilt worden waren, und erhält 25 (a) 3-Ethylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (b) 3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (c) 3-(2-Propinyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-30 propylamino]-1,2,5-thiadiazol, ( d ) 3-(3-PyridyImethylamino)-4-[3-(3-pip eridino- methylphenoxy) -propylamino ]-1,2,5-thiadiazol, (e) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-methylamino-4-[3—(3— piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol 35 bzw.
< l 50 (f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperi- dinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
* 5
Beispiel 14 3-Amino-4- [3- ( 6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) -prc-pylanino1-1«2,5-thiadiazol 10 Setzt man eine methanolische Lösung von 3-(6-Dimethyl-aminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin [hergestellt gemäß der GB-AS 2 098 988] mit 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid gemäß dem in der ÜS-PS 4 374 248 beschriebenen, allgemeinen Verfahren um und setzt man 15 das entstehende 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-; pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid gemäß der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 3 um, so erhält man die Titelverbindung.
20 Beispiel 15 3-Amino-4- [2- [ ( 6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) -methyl-thio1-ethvlamino1-1.2.5-thiadiazol
Setzt man eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(β-dimethyl-25 aminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5- thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der U3-P3 4 374 248] entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3 um, so erhält man die Titelverbindung.
30 Beispiel 16 3-Amino-4-[2-[(6-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethvlamino1-1,2,5-thiadiazol
Setzt man eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(6-piperidi-35 nomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thia- r ·» 51 diazo1-1-oxid [hergestellt gemäß der US-PS 4 374 248] nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 um, so erhält - 5 man die Titelverbindung.
Beispiel 17
Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 3, 10 ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-pipe-ridinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol~1-oxid durch eine äquimolare Menge an (a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 15 (b) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (c) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylamincmethyl-2-pyridyl-20 oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl-oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (f) 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thi enyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 25 (g) 3-Amino-4-[2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)- methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid bzw.
(h) 3-Amino-4-[2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)- methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, 30 die alle nach dem Verfahren der US-PS 4 374 248 hergestellt worden waren, und erhält *4 35 52 (a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol, 5 (b) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy)- propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (c) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinoraethylthiophenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl-10 oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl-oxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, (f) 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol, > 15 (g) 3-Amino-4-[2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)- methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol bzw.
(h) 3-Amino-4-[2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)- methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol.
20 Beispiel 18 3-Amino-4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy ) -propylamino ]- 1.2.5-thiadiazol
Wiederholt man die allgemeine Verfahrensweise des Bei-25 spiels 3, ersetzt jedoch das dort verwendete N,Ν’-Thio-bisphthalimid durch eine äquimolare Menge an N,N’-Thiobis-4-chlorphthalimid, N,N’-Thiobis-4,5-dichlorphthalimid, N,N1-Thio bis-3-ni trophthalimid, 30 N,N,-Thiobis-4-nitrophthalimid, w Ν,Ν’-Thiobissuccinimid, N,N1-Thiobis-2,3-dimethylsuccinimid, N » N'-Thio bi s-2-methylsuc c inimid, N,N’-Thiobis-2-phenylsuc cinimid, 35 NjN’-Thiobismaleimid, » 1 53 N,Ν’-Thiobis-2,3-dimethylmaleimid, 1,1t-Thiobisimidazol, ^ 5 1,1'-Thiobis-O,2,4-triazol), 1,1’-Thiobis-(1,2,3-benzotriazol), 1,1*-Thiobis-5-chlorbenzotriazol, 1,1f-ThioMs-5»6Hiimethylbenzotriazol, 1,1’-Thiobisbenzimidazol, 10 1,1’-Thiobis-5-chlorbenzimidazol, 1,1’-Thiobis-S-methylbenzimidazol, 1.1 ’-Thiobis^jô-dichlorbenzimidazol, 1.1 ’-Thiobis-5,6-dimethylbenziinidazol, 1,1’-Thiobis-^-methoxybenzimidazol, „ 15 1,1’-Thîobis-S-nitrobenzimidazol, , Pyrazol, 3,5-Dimethylpyrazol bzw.
3,3’-Thiobis-(5> 5-dimethylhydantoin), so erhält man in jedem Fall 3-Amino-4-[3-(3-piperidino-20 methylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
25 . 30 35
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ' allgemeinen Formel I Α-(0Ηο)„Ζ(0Ηο)ΝΗν .NHR1 2 m 2 n X (I) N N 'S' 10 worin R1 für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Allyl-, Propargylgruppe, * 15 R2 JD-”·* - ‘‘CH’·- 20 steht, worin p für 1 oder 2 steht, 2 ^ R und R unabhängig voneinander ein Wasser-stoffatom, ein Halogenatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeute n und, 2 x 25 falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder 2 5 R und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-30 oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet; m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht, 35 2 Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; und ^ 5 A für ' r7 f r7 f \{CS2)q-jf -\y- , ^ < 10. s r>(ch2)c.-^X oder X’!CVç~Çr
15. V steht, worin *· c R^ ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl- oder (Niedrig)-alkoxygruppe bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 20 bedeutet und S 7 R und R' jeweils unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkylgruppe, eine (Niedrig)-alkoxy-(niedrig)-alkylgruppe, bei der die (Niedrig)-alkyleinheit mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom ent-25 fernt ist, oder eine Phenyl-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten, und, fi *7 falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, R' auch eine Cyclo-(niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder 7 R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an 30 das diese Reste gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrroiidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidi-no, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino,
35 Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3~yl oder r % 3
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I 20 /»Η*1 Yi worin Λ 25. ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)- alkylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, n für 2 oder 3 steht, 2 für Sauerstoff oder Schwefel steht und 30 A für R5 < I < ? 36 ^ ’ Ο ώ f * f*a P < rT^ 4 'Ne, A- 5 Λ-f °aer 6/ 2 L T ‘ IT \jÿ^N steht, worin 5 fr ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe 10 bedeutet, und 6 7 R und R' jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-! 15 noring bedeuten, ; oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen ' Salzes, Hydrats oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Ethandiimidaraid der allgemeinen Formel II 20 α-(οη9)_,ζ(ch5) m-e-c-nhr1 (ii) iL Hl t· XI ^ hn m A worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedsutun-25 gen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII R - S - R (VII) worin die beiden Gruppen R gleich sind und für , 30 0. n ' ΑΛ A I k- , n- , In- A h3A/ 35 0 0 o « i β ν·^\ n^\ ,Ν ! N- IN-, *s c 10 i 3 N H-C ._^N r Tr \ 3 \ „ HF \ 1<Y ch3—j-γ CH3 H3G 0 15 î stehen, in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel hei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia R\ 25 g/NCH2 M~ Ia R \^OCH2CH2CH2NH nkr1 ri 30 worin ~ A R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R^ und R^ jeweils eine Methylgruppe bedeuten, ß 7 oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an 35 das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-noring darstellen, 7 oder eines nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen - Salzes, Hydrats oder Solvats davon, 5 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der : allgemeinen Formel Ha R\ \,rB 11 Ha 6/ 2 il JL
3-Pyrrolino stehen; und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen ~ 5 Salze, Hydrate und Solvate, * dadurch gekennzeichnet , daß man ein sub stituiertes Ethandiimidamid der allgemeinen Formel II; A-(CHo)„Z(CH«)„ KH-C - C-NHR1 (II) cm c xi ^
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib 7 *S \ ΓΤΛ
25 S/WR2XyC82SCH2CH2HHS 25 R ° ίΤ\ 1 5 worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Was-30 serstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R^ und ~ η R jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, 35 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ilb 4 8 7 *Ε \ γΚ
: 5 T CH2SCH2CH2N\ /HR1 Ilb ; * ΙΓΛ ΗΝ ΝΗ worin , R^, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutun-10 gen besitzen, mit Ν,Ν'-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50° C umsetzt. ; 15 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von ïf· Verbindungen der allgemeinen Formel Ic * s r' | NCH, _LLG\^H2SCH2CK2NH NRR1 IC , ^ w 1 5 worin R und R·' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R^ 7 25 und Rf jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der 30 allgemeinen Formel IIc 7 * *5 r-K NCH- C« SCH,CH-NHv NHR1 IIc KN NH * * 9 ή ς £ 7 worin R , R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit NjN’-Thiobisphthalimid in einem nicht-5 reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Tempérait tur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt. v,.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id 10 NCH2-j- -4—OCH2CH2CH2MS . NKR1 r6/ ^ y~i N N ; 15 m- ^ ζ worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R^ und 7 R' jeweils imabhängig voneinander eine Methyl- oder 20 Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, einenPiperidinorest darstellen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, 25 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ild 7 r5 5 30 rS/ 2~\ -J-0=H2CH2CH2NHs^«lal XI£ HN NH 35 10 Λ * *r worin R1, R^, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N,N’-Thiobisphthalimid in einem niciit--s'' 5 reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Tempera- * tur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol 10 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge N,N’-Thio-.bisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organi-15 sehen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis η t- etwa 50 C umsetzt. #>
8. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol. 2o oder eines nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propyl]-ethandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge N,N!-Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen 25 Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thia- 30 diazol oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch ver-träglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-étfcandiimidamid mit etwa einer äquimolaren Menge Η,Ν’-Thiobisphthalimid in einem nicht-35 reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis et-/a 50°C umsetzt. r - c#. 11
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa äquimolare Mengen der Verbindungen 5 der allgemeinen Formel II und der Verbindungen der all- i ; * gemeinen Formel VII umsetzt. Γ
10. NHR1 Iri KN NH λ C. n worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen > 15 besitzen, » mit N,N’ -Thiobisphthalimid in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von . etwa 10 bis etwa 50°C umsetzt.
10 X« und Y” unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl stehen und X”’ und Y”’ unabhängig voneinander für (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel bei j 15 - einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100°C umsetzt. c
10 HN HH ή ' worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
15 R - S - R (VII) 1 worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für X 0 o p χ'νΛ χνΛ 2° / LL / " ' 5' ' Ir r-W A X 25 -Η . I N" I N- , 30 XV\ X"VS\ hhA I Λ / N- oder N-· : W- «-“v y ^ y"· o 35 % t k stehen, worin X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, 5 (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, * Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, Cyclo-(niedrig)-alkyl L oder Phenyl stehen, X* und Y* unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung während eines Zeitraums von 10 etwa 20 Minuten bis etwa 3 Stunden durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich das präzipitierte Phthalimid mit einer starken Base extrahiert. 15 J
13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzëch- * net, daß man als nichtreaktives, organisches Lösungs- " - mittel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen stoff, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, 20 Dimethylformamid oder Dimethylacetamid einsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz, vorzugsweise das Trihydrochlorid, einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 II einsetzt und daß man das Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII in situ durch Umsetzen mit einer organischen Base in die freie Base überführt. 30 —N 35
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