NO148556B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. Download PDF

Info

Publication number
NO148556B
NO148556B NO780970A NO780970A NO148556B NO 148556 B NO148556 B NO 148556B NO 780970 A NO780970 A NO 780970A NO 780970 A NO780970 A NO 780970A NO 148556 B NO148556 B NO 148556B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
histamine
compounds
triazinones
acid
Prior art date
Application number
NO780970A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148556C (no
NO780970L (no
Inventor
Thomas Henry Brown
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO780970L publication Critical patent/NO780970L/no
Publication of NO148556B publication Critical patent/NO148556B/no
Publication of NO148556C publication Critical patent/NO148556C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. Triazinonene som fremstilles ved fore-liggende fremgangsmåte, kan eksistere som syreaddisjonssalter.
De av histamins biologiske virkninger som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 21_, 427, (1966)), og midler med denne aktivitet
vil i det følgende bli betegnet som histamin H-^-antagonister. Andre av histamins biologiske virkninger hemmes imidlertid.ikke
av histamin H^-antagonister, og virkninger av denne type som hemmes av en forbindelse som er beskrevet av Black et al.
(Nature, 2 36, 385 (1972)) og som er kalt burimamid, formidles gjennom reseptorer som er definert av Black et al. som histamin {^"reseptorer. Histamin ^"reseptorer kan således defineres som de histamin-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin lysreseptorer, er betegnet som histamin ^-antagonister.
Blokkering av histamin ^-reseptorer er nyttig for å hemme de av histamins biologiske virkninger som ikke hemmes av histamin H^-antagonister. Histamin ^-antagonister er derfor f.eks. nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon, som anti-inflammatoriske midler og som midler som virker på det kardio-vaskulære system, f.eks. som inhibitorer på virkningene av histamin på blodtrykk. Ved behandling av visse lidelser, f.eks. betennelse og ved hemning av histamins virkninger på blodtrykk,
er det nyttig med en kombinasjon av H^- og H2_antagonister.
I britisk patent 1.419.994 har vi beskrevet og krevet beskyttelse for bl.a. forbindelser med formel I som histamin F^-antagonister.
I formel -1 er A en kjede på 3 eller 4 atomer, hvilken kjede omfatter minst ett karbonatom og kan også omfatte et svovelatom, ett nitrogenatom, to nitrogenatomer eller et nitrogen- og et svovelatom, idet nevnte kjede også omfatter en keto-, tion- eller, hvor mulig, en sulfongruppe, og kan være substituert med én eller to lavere alkyl-, aryl- eller aralkylgrupper eller på en slik måte at den resulterende struktur sammen med de tilstøtende ring-karbon- og -nitrogenatomer danner et bicyklisk system, hvorav den ene ring er en fenylring; R er en gruppe med strukturen vist i formel 2:
hvor Het er en imidazol-, pyridin-, tiazol-, isotiazol- eller tiadiazol-ring, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, amino, hydroksy eller halogen;
Z er svovel eller en metylengruppe; og n er 2 eller 3.
Vi har nu funnet at en spesiell gruppe av forbindelser, hvorav noen faller inn under den ovenfor angitte definisjon av forbindelsene med formel 1, er i besittelse av visse fordeler sammenlignet med den generelle gruppe forbindelser med formel 1. Denne spesielle gruppe forbindelser er mer aktiv som histamin H^-antagonister enn nevnte generelle gruppe av forbindelser med formel 1, og denne spesielle gruppe forbindelser har histamin H^-antagonistvirkning såvel som histamin H2_antagonistvirkning.
Den spesielle gruppe forbindelser som er utvalgt på grunn av de ovenfor angitte fordeler, har formel 3:
hvor Het' er en 5-metyl-4-imidazolylring, en 3-halogen-2-pyridylring eller en 2-tiazolylring, og
Y ér en 3-metoksyfenylrest eller en 3-pyridylrest,
eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene med formel 3 er beskrevet som 2H-1,2,4-triazinon-derivater, og disse forbindelser eksisterer i likevekt med 4H-tautomerene og i mindre utstrekning med hydroksytautomerene. Triazin-ringen kan således eksistere i de følgende tautomere former:
Visse Het' kan også eksistere i flere tautomere. former, og det vil forstås at alle disse tautomere former kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Hydrater av forbindelser med formel 3 og farmasøytisk godtagbare hydratiserte salter av forbindelser med formel 3 kan også fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel 3 fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et triazinon med formel 4
hvor Y er som angitt under formel 3, og Q er en lavere alkyltio-, benzyltio- eller annen gruppe som lett fortrenges av et amin, omsettes med et amin med formel Het<1->CH2~S-(CH2)2NH2'hvor Het' er som angitt under formel 3. Fortrinnsvis foretas en omsetning i fravær av oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur, f.eks. 150-180°C, eller i nærvær av et oppløsnings-middel, f.eks. i pyridin under tilbakeløpskokning.
Triazinonene med formel 4 hvor Q er lavere alkyltio, kan fremstilles som angitt i det følgende reaksjonsskjema:
hvor et karboksaldehyd med formel 5 omdannes til et azlakton med formel 6 som hydrolyseres delvis til en acetamidoakrylsyre med formel 7, og denne behandles med tiosemikarbazid for å danne en forbindelse med formel 8, som omdannes til et triazinon med formel 4 ved behandling med et alkylhalogenid eller -sulfat under alkaliske betingelser.
Forbindelsene med formel 4 hvor Q er benzyltio, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 8 med et benzylhalogenid.
Alternativt kan forbindelsene med formel 8 fremstilles ved behandling av en syre med formel YCOCC^H
(som kan fremstilles ved syrehydrolyse av et azlakton med formel 6)
eller en ester derav med tiosemikarbazid og en base.
Alternativt kan forbindelsene med formel 8 fremstilles ved behandling av et azlakton med formel 6 med tiosemikarbazid i vann.
Forbindelsene med formel 3 blokkerer histamin I^-reseptorer, dvs. at de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av histamin H^-antagonister så som mepyramin, men som hemmes av burimamid. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er f.eks. funnet å hemme histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, i intravenøse doser på fra 0,5 til 16 mikromol pr. kg. Denne fremgangsmåte er omtalt i den ovennevnte artikkel av Ash
og Schild. Aktiviteten av disse forbindelser som histamin H^'antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin, som i henhold til den ovennevnte artikkel avAsh og Schild, ikke formidles gjennom histamin H^-reseptorer. For eksempel hemmer de virkningene av histamin på et isolert marsvin-hjerteforkammer og en isolert rotte-livmor.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hemmer den primære utskillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser dessuten antiinflammatorisk virkning ved vanlige prøver så som rottepoteødem-prøven, hvor ødemet frembringes ved hjelp av et irritasjonsmiddel, og rottepotevolumet reduseres ved subkutan injeksjon av doser av en forbindelse med formel 3. Ved en kon-vensjonell prøve, så som måling av blodtrykk hos en bedøvet katt, kan man også påvise virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved doser på fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst ved hemning av vasodilator-virkningen av histamin. Aktivitetsnivået for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen illustreres ved den effektive dose som frembringer 50% hemning av mavesyresekresjon i bedøvede rotter, og den dose som frembringer 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i det isolerte marsvin-fordammer (mindre enn 10 molar) .
Forbindelsene med formel 3 blokkerer også histamin H^-reseptorer, dvs. at de hemmer de av histamins biologiske virkninger som hemmes av mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin. F.eks. er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen funnet å hemme virkningen av histamin i en isolert marsvin-ileum. For mange av disse forbindelser med formel 3 vil en dose på 10 -5mol eller mindre hemme de histamin-stimulerte sammentrekninger av marsvin-ileum.
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt bli administrert som et farmasøytisk preparat inneholdende som det eneste eller som ett aktivt middel minst én slik forbindelse i baseform eller i form av et addisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar syre og sammen med et egnet farmasøytisk bæremiddel. Slike addisjonssalter omfatter de som dannes med saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig dannes fra de tilsvarende baser med formel 3 ved standardmetoder, f.eks. ved behandling av basen med en syre i en lavere alkanol eller ved anvendelse av ionebytterharpikser for å danne det ønskede salt enten direkte fra basen eller fra et annet addisjonssalt.
De følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
3-[ 2-( 5- mety1- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- metoksybenzyl)-1, 2, 4- triazin- 5- on
i) m-anisaldehyd (25,9 g) , N-acetylglycin (15,2 g) og natriumacetat (7,8 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i eddiksyreanhydrid (50 ml) i 3/4 time. Blandingen fikk avkjøles, vann (150 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert for å gi det rå azlakton (27,7 g), sm.p. 145-150°. Hydrolyse med kokning i IN saltsyre (450 ml) fulgt av avkjøling og eterekstraksjon ga 3-metoksyfenylpyrodruesyre som et blekgult, oljeaktig, fast stoff (6.3 a).
ii) 3-metoksyfenylpyrodruesyre (2,1 g), tiosemikarbazid (0,98 g) og natriumhydroksyd (1,5 g) ble oppvarmet sammen ved 70-75° i vann (30 ml) i 1 time. Ved avkjøling og surgjøring fikk man en olje som ble kromatografert for å gi 6-(3-metoksybenzyl)-1,2,4-triazin-3-tio-3,5-dion som et blekgult, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/benzen ga det rene produkt, sm.p. 140-41°.
(<C>11<H>11<N>3°2<S>krever: c 53'°/H 4»5'N 16,9, S 12,9%
funnet: C 53,1, H 4,6, N 16,8, S 12,6%).
iii) Natrium (0,34 g) ble oppløst i etanol (25 ml), 6-(3-metoksybenzyl)-1,2,4-triazin-3-tio-3,5-dion (3,5 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt i is. Metyljodid (2,1 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time hvorefter en ytterligere mengde metyljodid (0,5 g) og natrium-etoksyd-oppløsning (svarende til 0,05 g natrium) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt natten over og filtrert for å gi 3-metyl-tio-6-(3-metoksybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on (2,5 g), sm.p. 185-86°. En ytterligere mengde ble erholdt fra moderluten ved inndampning til tørrhet og behandling av residuet med fortynnet saltsyre.
iv) 3-metyltio-6-(3-metoksybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(1,07 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (0,77 g)
ble oppvarmet sammen på et oljebad (160-70°) i 3/4 time. Den størknede masse ble brutt opp under metanol (ca. 15 ml) og kokt i 5 minutter. Efter avkjøling ble det hvite, faste stoff fra-filtrert og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi tittelforbindelsen som et farveløst, fast stoff (0,65 g), sn.p. 203-4°.
(<C>18H22N6°2S krever: c 55,9, H 5,7, N 21,8, S 8,3%
funnet: C 55,7, H 5,7, N 21,7, S 8,3%).
Eksempel 2
3-[ 2-( 2- tiazolylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- metoksybenzyl)- 1, 2, 4-triazin- 5- on
3-metyltio-6-(3-metoksybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(1,18 g) og 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin (0,87 g) ble oppvarmet sammen på et oljebad (160-70°) i 3/4 time. Den resulterende olje ga, efter kromatografi og krystallisering fra etanol, tittelforbindelsen som et farveløst, fast stoff (0,88 g), sm.p. 128-29°.
(C17H19N5°2S2 krever: c 52'4»H 4»9»N 18,0, S 16,5%
funnet: C 52,4, H 5,0, N 18,0, S 16,6%).
Eksempel 3
3-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- pyridylmetyl)-1, 2, 4- triazin- 5- on
i) Pyridin-3-karboksaldehyd (92,6 g), N-acetylglycin
(86,0 g) og natriumacetat (35,3 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i eddiksyreanhydrid (150 ml) i 1 time. Efter avkjøling ble vann (250 ml) tilsatt, og blandingen ble filtrert for å gi det rå azlakton (50,9 g), sm.p. 155-60°. Delvis hydrolyse av azlaktonet (50 g) ble oppnådd ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i aceton (450 ml) og vann (175 ml) i 4 timer. Efter denne tid ble hovedmengden av acetonet avdestillert, og mer vann (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende dyprøde oppløsning ble kokt med trekull i 10 minutter og filtrert gjennom "celite". Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd og vasket med aceton for å gi 2-acetamido-3-(3-pyridyl)akrylsyre
(35 g) , sm.p. 191-92°, som ikke-, ble renset videre.
ii) 2-acetamido-3-(3-pyridyl)akrylsyre (10,3 g) og tiosemikarbazid (4,55 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløps-kjøling i vann (50 ml) i 42 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert for å gi 6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-triazin-3-tio-3,5-dion (7,22 g), sm.p. ca. 280° (spaltn.) som et lysebrunt, fast stoff.
iii) Natrium (1,73 g) ble oppløst i etanol (40 ml), 6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-triazin-3-tio-3,5-dion (6,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt i is. Metyljodid (5,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Efter inndampning til tørrhet ble residu€;t tatt opp i vann (50 ml) , filtrert, og filtratet ble regulert til pH 6-7 og avkjølt natten over. Det resulterende fløteaktige, faste stoff ble fjernet og omkrystallisert fra metanol for å gi 3-metyltio-6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-triazin-5-on (5,86 g), sm.p. 215-16°.
iv) 3-metyltio-6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-triazin-5-on (2,34 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (1,88 g) ble oppvarmet sammen på et oljebad (160-70°). Den avkjølte blanding ble utgnidd med kokende metanol, og det faste stoff ble omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi tittelforbindelsen som et farveløst, fast stoff (2,53 g), sm.p. 232-233°.
(C,,HinN_0S krever: C 53,8, H 5,4, N 27,4, S 9,0%
lo iy /
funnet: C 53,7, H 5,4, N 27,3, S 8,8%).
Eksempel 4
3-[ 2-( 2- tiazolylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- pyridylmetyl)-1, 2, 4- triazin- 5- on
3-metyltio-6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-triazin-5-on (3,28 g) og 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin (2,7 g) ble oppvarmet sammen på et oljebad (160-170°) i 1 time. Den avkjølte blanding ble utgnidd med isopropanol, og det faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra etanol for å gi tittelforbindelsen som blekgule plater (3,1 g), sm.p. 158-59°.
^15<H>16<N>6<S>2° krever: c 50'°/H 4'5'N 23,3, S 17,8%,
funnet: C 50,0, H 4,6, N 23,5, S 17,6%).
Eksempel 5
3-[ 2-( 3- brom- 2- pyridylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- pyridylmetyl)-1, 2, 4- triazin- 5- on
Anvendelse av 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangs-måten ifølge eksempel 3 (iv) gir tittelproduktet.
Eksempel 6
3- [ 2-( 3- brom- 2- pyridylmetyltio) etylamino]- 6-( 3- metoksybenzyl)-1, 2, 4- triazin- 5- on
Anvendelse av 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin istedenfor 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangs-måten ifølge eksempel 1 (iv) gir tittelproduktet.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner med den generelle formel
    2-pyridylring eller en 2-tiazolylring, Y er en 3-metoksyfenylrest eller en 3-pyridylrest, eller farmasøytisk godtagbare salter derav,karakterisert vedat et triazinon med formelen
    hvor Y er som angitt ovenfor, og Q. er lavere alkyltio, benzyltio eller en annen gruppe som lett fortrenges av et amin, omsettes med et amin med formelen Het' -CH,,S- (C^) 2NH2 hvor Het' er som angitt ovenfor, og, om ønsket, fremstilles saltene på kjent måte.
NO780970A 1977-03-19 1978-03-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner NO148556C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11757/77A GB1601132A (en) 1977-03-19 1977-03-19 Pharmacologically active triazinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780970L NO780970L (no) 1978-09-20
NO148556B true NO148556B (no) 1983-07-25
NO148556C NO148556C (no) 1983-11-02

Family

ID=9992150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780970A NO148556C (no) 1977-03-19 1978-03-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner

Country Status (20)

Country Link
AR (1) AR223643A1 (no)
BE (1) BE864992A (no)
BG (1) BG33157A3 (no)
CS (1) CS208746B2 (no)
DD (1) DD134522A5 (no)
DK (1) DK121978A (no)
EG (1) EG13240A (no)
ES (1) ES467953A1 (no)
FI (1) FI780629A (no)
GB (1) GB1601132A (no)
GR (1) GR66122B (no)
HU (1) HU175669B (no)
IT (1) IT1095458B (no)
NO (1) NO148556C (no)
PL (1) PL110686B1 (no)
PT (1) PT67687B (no)
SE (1) SE7803113L (no)
SU (1) SU733517A3 (no)
YU (1) YU65278A (no)
ZA (1) ZA78988B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
AU2192683A (en) * 1982-12-30 1984-07-05 Biomeasure Incorporated Pyrazolo(1,5-alpha)-1,3,5-triazines
GB0113343D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel Heterocycles 2

Also Published As

Publication number Publication date
BG33157A3 (en) 1982-12-15
GB1601132A (en) 1981-10-28
EG13240A (en) 1980-12-31
YU65278A (en) 1982-08-31
IT1095458B (it) 1985-08-10
BE864992A (fr) 1978-09-18
GR66122B (no) 1981-01-16
PL110686B1 (en) 1980-07-31
SE7803113L (sv) 1978-09-20
ES467953A1 (es) 1978-11-01
DK121978A (da) 1978-09-20
CS208746B2 (en) 1981-09-15
HU175669B (no) 1980-09-28
PL205382A1 (pl) 1979-03-26
DD134522A5 (de) 1979-03-07
NO148556C (no) 1983-11-02
PT67687A (en) 1978-03-01
FI780629A (fi) 1978-09-20
ZA78988B (en) 1979-06-27
SU733517A3 (ru) 1980-05-05
AR223643A1 (es) 1981-09-15
PT67687B (en) 1979-07-23
NO780970L (no) 1978-09-20
IT7820754A0 (it) 1978-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
IE44845B1 (en) Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
NO762661L (no)
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
CS220324B2 (en) Method of producing new mercaptoimidazole derivatives
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
NO764039L (no)
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
HU176611B (en) Process for producing substituted amidino derivatives
CA1277669C (en) Guanidinobenzoic ester derivative
EP0117345B1 (en) Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists
NO762659L (no)
EP0005985B1 (en) 3-nitro pyrrole compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
JPS6330903B2 (no)
CA1110251A (en) N-cyano-n&#39;- 2-¬(4-methyl-5- imidazolyl)methylthio|ethyl - n&#34;-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents
US4185103A (en) Pharmacologically active triazinones
NO784350L (no) Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
HU192875B (en) Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
CS197238B2 (en) Method of producing novel acylated derivatives of 2-amino thiazole
KR810001705B1 (ko) 3, 6-디치환-1, 2, 4-트리아진-5-온화합물의 제조 방법
NO843043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning