Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2H-l,2,4-triazynonu o wzorze 3 wykazujacych dzialanie farmakologiczne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki moga wystepowac jako sole addycyjne z kwasa¬ mi, lecz. dla uproszczenia w opisie i zastrzezeniach bedzie mowa o wolnych zwiazkach.Biologiczne dzialanie histaminy, które jest ha¬ mowane lekami powszechnie okreslanymi jako przeciwhistaminowe, a których przykladami sa me- pyramina, difenhydramina i chlorfeniramina, za¬ chodzi poprzez receptory Hj. histaminy (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 427, 1966), a leki wykazujace takie dzialanie beda dalej nazywane lekami antagonistycznymi Hj wobec histaminy. Jed¬ nakze inne typy biologicznego dzialania histaminy nie sa hamowane przez leki antagonistyczne Ht. Te typy dzialania, hamowane przez zwiazek opisany przez Black'a i innych (Nature, 236, 385, 1972) i na¬ zywany burimamidem, zachodza poprzez receptory nazwane przez Black'a receptorami H2 histaminy.Receptory H2 histaminy mozna wiec zdefiniowac ja¬ ko takie receptory histaminy, które nie sa bloko¬ wane przez mepyramine, natomiast sa blokowane przez burimamid. Zwiazki blokujace receptory H2 histaminy okresla sie jako zwiazki antagonistyczne H2 wobec histaminy.Blokowanie receptorów H2 histaminy ma znacze¬ nie w hamowaniu tych typów dzialania biologicz¬ nego histaminy, które nie sa hamowane przez zwiaz- 15 ao 25 30 ki antagonistyczne Hj wobec histaminy. Zwiazki antagonistyczne H2 wobec histaminy sa tym samym uzyteczne jako np. srodki hamujace wydzielanie kwasów zoladkowych, srodki przeciwzapalne i srod¬ ki dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy, np. jako inhibitory dzialania histaminy na cisnienie krwi. Do leczenia róznych stanów, np. zapalnych i hamowania wplywu histaminy na cisnienie krwi, uzyteczna jest mieszanina zwiazków antagonistycz- nych Ht i H2 wobec histaminy.W brytyjskim opisie patentowym 1419994 jako zwiazki antagonistyczne H2 wobec histaminy opi¬ sano miedzy innymi zwiazki o wzorze 1, w którym A jest lancuchem o trzech lub czterech atomach i zawiera co najmniej jeden atom wegla, moze za¬ wierac atom siarki, azotu, dwa atomy azotu, atom azotu i siarki, a poza tym zawiera równiez ugrupo¬ wanie ketonowe, tionowe lub, jesli to mozliwe, sul¬ fonowe i moze byc podstawiony jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi, grupami arylowymi lub aralkilowymi albo w taki sposób ze powstala struktura tworzy z przylegajacym pierscieniem za¬ wierajacym atom wegla i azotu, uklad bicykliczny, w którym jednym pierscieniem jest pierscien feny- lowy, R oznacza grupe o wzorze 2:Het-CH2Z(CH2)n-, w którym Het oznacza pierscien imidazolowy, pi¬ rydynowy, tiazolowy, izotiazolowy lub tiadiazolowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, korzystnie metylowym, grupa aminowa, hydroksylowa lub atomem chlorowca, Z oznacza* 110 686110 686 atom siarki lub grupe metylenowa, a n jest równe 2 lub 3.W zakresie ogólnej grupy zwiazków przedstawio¬ nych w tym opisie, szczególna grupa zwiazków po¬ siada pierscien 6-czlonowy zawierajacy dwa atomy 5 azotu.Obecnie stwierdzono, ze pewna grupa zwiazków o budowie odnoszacej sie do wzoru 1 wykazuje ko¬ rzysci w porównaniu do znanych zwiazków. Ta szczególna grupa zwiazków wykazuje lepsze dzia- 10 lanie antagonistyczne H2 wobec histaminy a po¬ nadto nieoczekiwanie stwierdzono, ze wykazuje dzialanie antagonistyczne H± wobec histaminy.Ta szczególnie korzystna grupa zwiazków jest przedstawiona wzorem ogólnym 3, w którym Het' 15 oznacza pierscien 2- lub 4-imidazolilowy, ewentu¬ alnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, korzystnie metylowym, atomem chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, grupa trójfluoromety- lowa lub hydroksymetylowa, pierscien 2-pirydylo- 20 wy, ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema, takimi samymi lub róznymi grupami, takimi jak nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, niz¬ sza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, gru-. 25 pa aminowa lub hydroksylowa, pierscien 2-pirydy- lowy z pierscieniem eterowym fenylowym, karbo- cyklicznym lub cyklicznym, zawierajacym 2 sprze¬ zone z nim atomy tlenu, pierscien 2-tiazolilowy, piers¬ cien 3-izotiazolilowy, ewentualnie podstawiony ato- 30 mem chloru lub bromu, pierscien 3-(l,2,5)-tiadiazo- lilowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru lub bromu, albo pierscien 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolilo- wy), Z' oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X jest równe 1—5, Y oznacza pierscien 1- lub 2-na- 35 ftylowy, 2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksylilowy, fenylowy podstawiony co najmniej jedna grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, atomem chlorowca, grupa aryloalkoksylowa, hydro¬ ksylowa, alkoksyalkoksylowa, trójfluorometylowa, 40 dwu(nizszoalkilo)-aminowa, fehoksylowa,, chloro- wcofenoksylowa, alkoksyfenoksylowa, fenylowa, chlorowcofenylowa lub alkoksynenylowa, 5 lub 6 czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak piry¬ dynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, oksazolo- 45 wy, izotiazolowy, imidazolowy, pirymidynowy, pira- zynowy lub piradyzynowy, przy czym rodniki te sa ewentualnie podstawione nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, nizsza grupa alkoksylowa lub moga byc sprze¬ zone z pierscieniem benzenowym, a gdy X jest rózne 60 od 1 Y moze równiez oznaczac rodnik fenylowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli.Het* korzystnie oznacza pierscien 2-tiazolilowy, 5-metylo-4-imidazolilowy, 5-bromo-4-imidazolilowy, 55 3-bromo-2-pirydylowy, 3-chloro-2-pirydylowy, 3- -metoksy-2-pirydylowy lub 3-hydroksy-2-pirydylo- wy.Z' korzystnie oznacza atom siarki; X korzystnie jest równe1. 60 Y korzystnie oznacza grupe fenylowa podstawio^ na jedna lub dwiema nizszymi grupami alkoksylo- wymi (zwlaszcza 3-metoksyfenylowa, 4-metoksyfe- nylowa lub 3,4-dwumetoksyfenylowa), pierscien 2,3- -dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy, 1,3-benzodio- 65 ksylilowy, 2-pirydylowy, 3-pirydylowy, 6-metylo-3- -pirydylowy, 4-pirydylowy lub 2-tiazolilowy.Zwiazki o wzorze 3, czyli pochodne 2H-1,2,4-tria- zynonu wystepuja w równowadze z tautomerami 4H i w mniejszym zakresie jako tautomery hydroksy.Pierscien triazynowy moze równiez wystepowac w postaciach tautometrycznych uwidocznionych na schemacie 1.Niektóre podstawniki Het' moga równiez wyste¬ powac w kilku postaciach tautomerycznych. Wszyst¬ kie postaci tautomeryczne wchodza w zakres wy¬ nalazku. Wodziany zwiazków o wzorze 3 oraz far¬ maceutycznie dopuszczalne uwodnione sole zwiaz¬ ków o wzorze 3 równiez wchodza w zakres wyna¬ lazku.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: 3-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloami- no]-6-(3-metoksybenzylo)-l,2,4-triazynon-5 3^[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloami- no]-6-(3-pirydylometylo)-l,2,4-triazynon-5 3-[2-(-tiazolilometylotioamino]-6-(3-metoksyben- zylo)-1,2,4-triazynon- 5 3^[2-(2-tiazolilometylotio)etyloamino]-6-(3-piry- dylometylo)-1,2,4-triazynon- 5 3-i[2-(3-bromo-2-pirydylometylotio/etyloamino)-6 -(3-pirydylometylo)-l,2,4-triazynon-5 3-[2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)etyloamino]-6- -(3-metoksybenzylo)-l,2,4-triazynon-5.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 3 polega na tym, ze triazynon o wzo¬ rze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, benzylotio, poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het'-CH2Z'- -(CH2)2NH2, w którym Het* i Z* maja wyzej podane znaczenie.Reakcje korzystnie prowadzi sie bez rozpuszczal¬ nika, w temperaturze podwyzszonej, np. 150—180°C, albo w obecnosci rozpuszczalnika, np. we wrzacej pirydynie.Zwiazki wyjsciowe, triazynony o wzorze 4, w któ¬ rym Q oznacza nizsza grupe alkilotio, wytwarza sie w reakcjach zilustrowanych schematem 2.Karboksyaldehyd o wzorze 5 przeksztalca sie w azolakton o wzorze 6, który nastepnie hydrólizu- je sie czesciowo do kwasu acetamidoakrylowego o wzorze 7. Zwiazek ten traktuje sie tiosemikarba- zydem, otrzymany zwiazek o wzorze 8 przeksztalca sie w triazynpn o wzorze 4 przez dzialanie halogen¬ kiem alkilowym lub siarczanem alkilowym w sro¬ dowisku alkalicznym.Zwiazki o wzorze 4, w którym Q oznacza grupe benzylotio mozna wytwarzac w reakcji zwiazku o wzorze 8 z halogenkiem benzylu.Zwiazki o wzorze 8 mozna równiez wytwarzac przez traktowanie kwasu pirogronowego o wzorze Y(CH2)x-iCOC02H, wytworzonego przez kwasna hy¬ drolize azolaktonu o wzorze 6, lub jego estru tiose- mikarbazydem i zasada. Alternatywnie, zwiazki o wzorze 8 wytwarza sie traktujac azolakton o wzorze 6 tiosemikarbazydem w wodzie.W powyzszych wzorach podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 3 blokuja receptory H2 histami¬ ny, to znaczy hamuja dzialanie biologiczne hista-5 miny, takiego typu który nie jest hamowany przez zwiazki antagonistyczne Hlt takie jak mepyramina ale hamowany przez burimamid. Przykladowo- stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku hamuja wywolywane histamina wy¬ dzielanie kwasów zoladkowych w zoladkach szczu¬ rów znieczulonych uretanem, podawanj^m dozylnie w dawkach 0,5—16 mikromoli na kilogram. Jest to postepowanie opisane we wspomnianej uprzednio pracy Asha i Schilda. ^ Aktywnosc omawianych zwiazków jako substan¬ cji blokujacych receptory H2 histaminy zostala takze wykazana na podstawie ich zdolnosci do hamowania innych typów dzialania histaminy, które zgodnie z wyzej wspomniana praca Asha i Schilda nie za¬ chodza poprzez receptory Hi. Przykladowo, zwiazki te hamuja dzialanie histaminy na izolowany przed¬ sionek swinki morskiej i izolowana macice szczu¬ rów. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku hamuja podstawowe wydzielanie soku zo¬ ladkowego, takze wywolywane podawaniem penta- gastryny lub pokarmu.Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwzapalne stwierdzone w konwencjonalnych testach, takich jak obrzek lapy u szczura wywolany przez srodek drazniacy, który zmniejsza sie po podaniu dozyl¬ nym zwiazku o wzorze 3. W konwencjonalnym tes¬ cie, takim jak pomiar cisnienia krwi uspionego ko¬ ta, mozna wykazac równiez hamowanie dzialania histaminy rozszerzajacego naczynia, przy stosowa¬ niu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku w dawkach 0,5—256 mikromoli na kilogram dozylnie.Ilustracja poziomu dzialania zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest skuteczna dawka powodujaca 50% hamowania wydzielania soku zoladkowego u uspionych szczurów i dawka hamujaca w 50% czestoskurcz wywolywany hista¬ mina w izolowanym przedsionku swinki morskiej (stezenie mniej niz 10'5 molowe).Zwiazki o wzorze 3 blokuja równiez receptory Hj histaminy, a wiec hamuja biologiczne dzialanie histaminy, hamowane przez mepyramine, difenhy- dramine i chlorfeniramine. Np. stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja dzialanie histaminy w izolowanym jelicie kretym swinki morskiej. Dla wielu zwiazków o wzorze 3 dawka o stezeniu 10"5 molowym lub niz¬ szym hamuje wywolane histamina skurcze jelita kretego swinki morskiej.Do uzytku terapeutycznego farmakologicznie ak¬ tywne zwiazki mozna zwykle podawac w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej jako skladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek w po^ staci zasady lub addycyjnej soli z dopuszczalnym w farmacji kwasem, w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Takie sole addycyjne, do których nalezy chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek; siarczan i maleinian, wytwarza sie zwykle z odpo¬ wiednich zasad o wzorze 3 stosujac zwykly sposób, np. dzialajac na zasade kwasem w nizszym alka- nolu lub stosujac wymieniacze jonowe, za pomoca których otrzymuje sie pozadane sole bezposrednio z zasady lub z innej soli addycyjnej. Jako nosniki 0 686 6 farmaceutyczne mozna stosowac substancje stale lub ciekle. Przykladem nosników stalych jest laktoza, siarczan wapniowy, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas .1 stearynowy i podobne. Do nosników cieklych, np. nalezy syrop, olej arachidowy, olej z oliwek, woda i podobne.Mozna stosowac wiele postaci farmaceutycznych.W przypadku nosnika stalego moga to byc tabletki, !• twarde kapsulki zelatynowe z preparatem w posta¬ ci proszku lub pigulki, pastylki lub pastylki do ssania. Ilosc nosnika stalego moze byc zmienna w szerokim zakresie ale korzystnie wynosi od okolo 25 mg do okolo 300 mg. W przypadku stosowania M nosnika cieklego kompozycja moze miec postac sy¬ ropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych, jalowych cieczy do wstrzykiwania, np. w ampul¬ kach lub wodnych albo niewodnych zawiesin.Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie stosu- *• jac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, granulo¬ wanie, tloczenie lub rozpuszczanie, w zaleznosci od pozadanego rodzaju preparatu. Skladnik aktywny w preparatach farmaceutycznych znajduje sie w ilosci powodujacej blokowanie receptorów Ht i H2 *¦ histaminy. Preparaty moga byc podawane doustnie lub pozajelitowe Kazda dawka jednostkowa korzystnie zawiera skladnik aktywny w ilosci okolo 50—250 mg.Skladnik aktywny korzystnie podaje sie 1—6 ra- H zy w ciagu dnia. Dawka dzienna wynosi korzystnie okolo 150—1500 mg.Preparaty korzystnie wytwarza sie w postaci do¬ stosowanej do sposobu podawania, np. jako tablet¬ ki, kapsulki, roztwór do wstrzykiwan lub w postaci u kremu albo masci do stosowania miejscowego.W przykladach temperature wyrazono w °C.Przyklad I. Wytwarzanie 3-[2-(5-metylo-4- -imidazolilometylotio)etyloamino]-6-(3-metoksy- benzylo)-l,2,4-triazynonu-5. 4§ a) Mieszanine 25,9 g aldehydu m-anyzowego, 15,2 g N-acetyloglicyny i 7,8 g octanu sodu w 50 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3/4 godziny. Mieszanine oziebia sie, dodaje 150 ml wody i przesacza. Otrzy- *• muje sie 27,7 g surowego azolaktonu o temperatu¬ rze topnienia 145—150°C i poddaje go hydrolizie za pomoca 450 ml wrzacego In kwasu solnego. Mie¬ szanine oziebia, sie, ekstrahuje eterem i otrzymuje 6,3 g bladozóltego stalego kwasu 3-metoksyfenylo- w pirogronowego. b) Mieszanine 2,1 g kwasu 3-metoksyfenylopiro- gronowego, 0,98 g tiosemikarbazydu i 1,5 g wodoro¬ tlenku sodu ogrzewa sie w temperaturze 70—75°C w 30 ml wody, w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu 55 i zakwaszeniu otrzymuje sie "olej, który chromatp- grafuje sie do uzyskania stalego bladozóltego 6-(3- -metoksybenzylo)-1,2,4-triazyno-3-tiodionu-3,5. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i benzenu otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze top- w nienia 140—141°C.Dla CnH^NaOsS obliczono: C-53,0 H-4,5 N-16,9 S-12,9% znaleziono: C-53,1 H-4,6 N-16,8 S-12,6% c) 0,34 g sodu rozpuszcza sie w 25 ml etanolu, do- 65 daje 3,5 g 6-(3-metoksybenzyloM,2,4-triazyno-3-tio-7 dionu-3,5 i mieszanine chlodzi w lodzie. Nastepnie dodaje sie 2,1 g jodku metylu i mieszanine reak¬ cyjna miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie nastepna porcje 0,5 g jodku metylu oraz roztwór etanolanu sodu, równo¬ wazny 0,05 g sodu. Mieszanine oziebia sie w ciagu nocy, przesacza i otrzymuje 2,5-g 3-metylotio-6-(3- metoksybenzylo)-l,2,4-triazynonu-5 o temperaturze topnienia 185—186PC. Z cieczy macierzystej, po od¬ parowaniu do sucha i zadaniu pozostalosci rozcien¬ czonym kwasem solnym, otrzymuje sie dodatkowa ilosc produktu. d) Mieszanine 1,07 g 3-metylotio-6-(3-metoksyben- zylo)-l,2,4-triazynonu-5 i 0,77 g 2-(5-metylo-4-imi- dazoiilometylotio)etyloaminy ogrzewa sie na lazni olejowej o temperaturze 160—170° w ciagu 3/4 go¬ dziny. Zestalona mase rozdrabnia sie pod okolo 15 ml metanolu i gotuje w ciagu 5 minut. Po ozie¬ bieniu odsacza sie bialy osad i rekrystalizuje z dwu- metyloformamidu. Otrzymuje sie 0,65 g produktu tytulowego w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze-topnienia 203—204°.Dla CjaHaNeOsS obliczono: C-55,9, H-5,7, N-21,8, S-8,3% znaleziono: Cr55,7, H-5,7, N-21,7, S-8,3% Przyklad II. Wytwarzanie 3-[2-(2-tiazolilome- tylotio)etyloamino]-6-(3-metoksybenzylo)-l,2,4-tria- zynonu-5.Mieszanine 1,18 g 3-metylotio-6-(3^metoksyben¬ zylowi,2,4-triazynonu-5 i 0,87 g 2-(2-tiazolilometylo- tio)etyloaminy ogrzewa sie na lazni olejowej o tem¬ peraturze 160-^170o w ciagu 3/4 godziny. Otrzymany olej chromatografuje sie i krystalizuje z etanolu.Otrzymuje sie 0,88 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnie¬ nia 128—129°C.Dla CnH^NgOsS* obliczono: C-52,4, H-4,9, N-18,0, S-16,5% znaleziono: C-52,4, H-5,0, N-18,0, S-16,6% Przyklad III. Wytwarzanie 3-[2-(5-metylo-4- -imidazolilometylotio)etyloamino]-6-(3-pirydylome- tylo)-l,2,4-triazynonu-5. a) Mieszanine 92,6 g pirydyno-3-karboksyaldehy- du, 86,0 g N-acetyloglicyny i 35,3 g octanu sodu w 150 ml bezwodnika octowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny. Do oziebionej mieszaniny dodaje sie 250 ml wody i saczy, otrzymujac 50,9 g surowego azolak- tonu o temperaturze topnienia 155—160°C. 50 g te¬ go zwiazku poddaje sie czesciowej hydrolizie przez gotowanie pod chlodnica zwrotna w 450 ml ace¬ tonu i 175 ml wody w ciagu czterech godzin.Nastepnie oddestylowuje sie aceton i dodaje 300 ml wody. Otrzymany ciemnoczerwony roztwór gotuje sie z weglem 'drzewnym w ciagu 10 minut i saczy'przez celit. Przesacz odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc uciera i przemywa acetonem. Otrzy¬ muje sie 35 g kwasu 2-acetamido-3-(3-pirydylo)ak- rylowego o temperaturze topnienia 191—192°, któ¬ rego nie oczyszcza sie. b) Mieszanine 10,3 g kwasu 2-acetamido-3-(3-pi- rydy!o)akrylowego i 4,55 g tiosemikarbazydu w 50 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 42 godzin. Mieszanine oziebia sie i saczy, otrzymujac 7,22 g 6-(3-pirydylo- 1686 8 metylo)-l,2,4-triazyno-3-tiodionu-3,5 o temperaturze topnienia 280° z rozkladem, w postaci substancji sta¬ lej barwy jasnobrazowej. c) 1,73 g sodu rozpuszcza sie w 40 ml etanolu, do- 5 daje 6,6 g 6-(3-pirydylometylo)-l,2,4-triazyno-3-tio- dionu-3,5 i mieszanine oziebia na lodzie. Nastepnie dodaje sie 5,0 g jodku metylu i mieszanine reak¬ cyjna miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut. Do pozostalosci po odparowaniu do sucha 10 dodaje sie 50 ml wody, saczy, wartosc pH przesa¬ czu doprowadza do 6—7 i oziebia w ciagu nocy.Otrzymane smietankowe cialo stale oddziela sie i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 5,86 g 3-metylotio-6-(3-pirydylometylo)-l,2,4-triazynonu-5 15 o temperaturze topnienia 215—216°. d) Mieszanine 2,34 g 3-metylotio-6-(3-pirydylome- tylo)-l,2,4-triazynonu-5 i 1,88 g 2-(5-metylo-4-imida- zolilometylotio)-etyloaminy ogrzewa sie na lazni olejowej o temperaturze 160—170°. Oziebiona mie- 20 szanine uciera sie z wrzacym metanolem a otrzyma¬ ne cialo stale rekrystalizuje z dwumetyloformami- du. Otrzymuje sie 2,53 g bezbarwnego stalego zwiaz¬ ku tytulowego o temperaturze topnienia 232—233°.Dla CieH19N7OS 25 pbliczono: C-53,8, H-5,4, N-27,4, S-9,0% znaleziono: C-53,7, H-5,4, N-27,3, S-9,0% Przyklad IV. Wytwarzanie 3-[2-(2-tiazolilome- tylotio)etyloamino]-6-(3-pirydylometylo)-l,2,4-tria- zynonu-5. 80 Mieszanine 3,28 g 3-metylotio-6-(3-pirydylomety- lo)-l,2,4-triazynonu-5 i 2,7 g 2-(2-tiazolilometylotio) etyloaminy ogrzewa sie na lazni olejowej o tempe¬ raturze 160—170° w ciagu 1 godziny. Oziebiona mie¬ szanine uciera sie izopropanolem, otrzymane cialo 85 stale dwukrotnie rekrystalizuje sie z etanolu. Otrzy¬ muje sie 3,1 g jasnazóltych plytek zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 158—159°.Dla C16H16N6S20 obliczono: C-50,0, H-4,5, N-23,3, S-17,8% 40 znaleziono: C-50,0, H-4,6, N-23,5, S-17,6% Przyklad V. Wytwarzanie 3-<[2-(3-bromo-2-pi- rydylometylotio)etyloamino]-6-(3-pirydylometylo)- -1,2^4-triazynonu-S.Postepujac wedlug przykladu III d) i zastepujac 46 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloamine 2-(3- -bromo-2-pirydylornetylotio)etyloamina, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad VI. Wytwarzanie 3-[2-(3-bromo-2- -pirydylometylotio)etyloamino}-6-(3-metoksyben- 56 zylO)-l,2,4-triazynoriu-5.Postepujac wedlug przykladu I d) i zastepujac 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloamine 2-(3- -bromo-2-pirydylometylotio)etyloamina, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2H- 60 -1,2,4-triazynonu o wzorze 3, w którym Het* ozna¬ cza pierscien 2-pirydylowy z pierscieniem etero¬ wym, "fenylowym, karbocyklicznym lub cyklicznym, zawierajacym 2 sprzezone z nim atomy tlenu, Z* oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X jest 65 równe 1,5, Y oznacza pierscien 1- lub 2-naftylowy,110 686 9 10 2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-ben- zodioksylilowy, fenylowy, podstawiony co najmniej jedna grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, atomem chlorowca, grupa aryloalkoksylowa, hydroksylowa, alkoksyalkoksylowa, trójfluorometylowa, dwu(niz- szoalkilo)-aminowa, fenoksylowa, chlorowcofeno- ksylowa alkoksyfenoksylowa, fenylowa, chlorowco- fenylowa lub alkoksyfenylowa, 5 lub 6 czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak pirydynowy, fu- ranowy, tiofenowy, tiazolowy, oksazolowy, izotia- zolowy, imidazolowy, pirymidynowy, pirazynowy lub pirydazynowy, przy czym pierscienie te sa ewentualnie podstawione nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa lub moga byc sprzezone z pierscieniem benzenowym, a. gdy X jest rózne od 1 Y moze równiez oznaczac rodnik fenylowy, znamienny tym, ze triazynon o wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, k Q oznacza nizsza grupe alkilotio, ben- zylotio, poddaje sie reakcji z amina o wzorze Her-CH^-CCH^NH* w którym Het' i Z' maja wy¬ zej podane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2H-l,2,4-triazynonuq wzorze 3, w którym Het' ozna¬ cza pierscien 2- lub 4-imidazolilowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, korzyst¬ nie metylowym, atomem chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa trójfluorometylowa lub hydroksymetylowa, pierscien 2-pirydylowy, ewen¬ tualnie podstawiony jedna lub dwiema, takimi sa¬ mymi lub róznymi grupami, takimi jak nizszy rod- 10 15 20 25 30 nik alkilowy, korzystnie metylowy, nizsza grupa al¬ koksylowa, korzystnie metoksylowa, atom chlorow¬ ca, korzystnie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydroksylowa, pierscien 2-tiazolilowy, piers¬ cien 3-izotiazolilowy, ewentualnie podstawiony ato¬ mem chloru lub bromu, pierscien 3-(l,2,5)tiadiazóli- lowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru lub bromu, albo pierscien 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolilo- wy), Z' oznacza atom siarki lub. grupe metylenowa, X jest równe 1—5, Y oznacza pierscien 1- lub 2-naf- tylowy, 2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowy lub 1,3-benzodioksylilowy, fenylowy podstawiony co najmniej jedna grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, atomem chlorowca, grupa aryloalkoksylowa, hydro¬ ksylowa, alkoksyalkoksylowa, trójfluorometylowa, dwu(nizszoalkilo)-aminowa, fenoksylowa, chloro- wcofenoksylowa, alkoksyfenoksylowa, fenylowa, chlorowcofenylowa lub alkoksyfenylowa, 5 lub 6 czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak piry¬ dynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, oksazolo¬ wy, izotiazolowy, imidazolowy, pirymidynowy, pira¬ zynowy lub pirydazynowy, przy czym pierscienie te sa ewentualnie podstawione nizszym rodnikiem al¬ kilowym, nizsza grupa alkoksylowa lub moga byc sprzezone z pierscieniem benzenowym, a gdy X jest rózne od 1 Y moze równiez oznaczac rodnik feny¬ lowy, znamienny tym, ze triazynon o wzorze 4, w którym Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilotio, benzylotio, poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het,-CH2Z,-(CH2)2NH2, w którym Het' i Z* maja wyzej podane znaczenie. o hn\- -N*VN H OH n -N N H SCHEMAT 1110 686 O R-N-C, I H WZÓR 1 / v(chj CH0 "-ów „ 0-%= 2 x — 1 Ac2° Ha0^ /^ I H KIJI CH Y N^V 2x Het'-CH2Z,CH2CH2NH N'N WZÓR 3 O l (CH ) Y cA'N H WZÓR L WZÓR 5 CH.CHCHJ Y N 2x-1 s NH2CNHh«2 /wQdQ WZÓR 6 o 1 XHJ Y HN^V H WZÓR 8 HgO / Aceton HOX CH(CH ) Y ^ \ /? 2x-1 NHAc WZÓR 7 SCHEMAT 2 LDA. Zaki. 2. Zam. 490/81. 105 eg/.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL