CS208746B2 - Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons - Google Patents

Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons Download PDF

Info

Publication number
CS208746B2
CS208746B2 CS781576A CS157678A CS208746B2 CS 208746 B2 CS208746 B2 CS 208746B2 CS 781576 A CS781576 A CS 781576A CS 157678 A CS157678 A CS 157678A CS 208746 B2 CS208746 B2 CS 208746B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
histamine
triazin
methyl
Prior art date
Application number
CS781576A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas H Brown
Robert J Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS208746B2 publication Critical patent/CS208746B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 3;6-disubstÍtuovaných-1,2,4-triazin-5-onů
Předložený vynalez se týká způsobu výroby farmakologicky aktivních triaznonnových deeivátů. Sloučeniny, připravované postupem podle tohoto vynálezu, mohou tvošit pochooPtelně adiční sooi's kyselinami, ale pro zjednodušení se vždy mluví v následujícím ' textu výlučně o matečných látkách.
Biologické projevy histaminu, které jsou inhibovány léky obvykle označovanými jako antihlsaeminika - a z těch je možno uvést jako příklady meeyranin, difenhydramin a clhLorfeniramin - jsou zprostředkovány působením H-receptorů histEminu, viz Ash a Schild, Brrt. J. Pharmac. 27. 427 (1966), a o Xátltách s touto účinnost se zde nadále mluví
Jako o Hj-antagonistech hist aminu. Ale další biologické projevy histíminu nejsou inhibovány působením H-antagonnstů ·histíminu, a účinky tohoto typu, které jsou inhibovány sloučeninou nazvanou burimamid - kterou poppaai Black a sppo., Nátuře 236» 385 (1972) - jsou zprostředkovány působením receptorů, které definoval Black a spol. jako Hg-receptory histíminu. Je tedy možno definovat H2-r^eceptory jako takové receptory hist aminu, které nejsou blokovány působením meepranínu, ale jsou blokovány burimamidem. Sloučeniny, které blokují ^-receptory hist aminu, jsou zde označovány jako H2-antagonnsty histaminu.
Blokování ^-recepto^ hisaaminu je důležité při inhibování biologických účinků histaminu, pokud nejsou blokovány H-antagonnsty hist aminu, a jsou proto H2-antagonnsty hisaaminu pouuiaelné například jako iniibiasry vylučování žaludečních kyselin, jako prsaizánёalivá činidla a jako činidla ύδ^Ι^ί^ na kardiovaskulární sysiém, nappíklad jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak. Pi léčbě některých stavů, například zánětů, a při inhibování účinků hist^inu na krevní tlak je vhodná kombinace Hj i H2-antagonnstů hist aminu.
(I)
V britském patentovém spise č. 1 419 994 se popisují kromě jiných látek sloučeniny obecného vzorce I jako ^-antagonisty hist aminu:
R-N-C
I H přičemž v uvedeném obecném vzorci znamená A řetězec 3 až 4 atomů, obssahjjcí nejméně 1 uhlí kový atom, přičemž tento řetězec může obsahovat také atom síry, dusíku, 2 dusíkové atomy nebo atom dusíku i síry, přičemž dále může tento řetězec obsahovat ketoskupinu, thionovou skupinu, a pokud je to možno, sulfonovou skupinu, a může být substituován jednou nebo'dvakrát nižší alkylovou skupinou, arylovými nebo aralkylovými skupinami nebo i takovým způsobem, že vzniklá struktura tvoří se sousedícími atomy uh.íku a dusíku bicyklický systém, který obsahuje jedno benzenové jádro; R znamená v uvedeném obecněn) vzorci strukturu obecného vzorce II,
Het-C^Z^^^(II) kde
Het znamená imidazolové, pyridinové, thiazolové, isothiazolové nebo thiadiazolové jádro, popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou, s výhodou metylovou, dále aminoskupinou, hydroxylovou skupinou nebo halogenem, Z znamená síru nebo metylenovou skupinu, a £ znamená 2 nebo 3·
Nyní bylo nalezeno, že zvláštní skupina sloučenin, z nichž některé spadají do rozsahu výše uvedené definice sloučenin obecného vzorce I, se vyznačuje určitými výhodami ve srovnání s celou obecnou skupinou sloučenin obecného vzorce I. Tato nová skupina sloučenin se vyznačuje vyšší účinnootí ve smrylu H2-ditjgnhittů hist aminu ve srovnání se sloučeninami obecné skupiny látek vzorce I a tato nová skupina se vyznačuje účinkem ve s^rslu H-ditj^gnnittů hist aminu, jakož i ve.smyslu H2-antdgonittů hist aminu.
Tato zvláštní skupina sloučenin vyčleněných se zřetelem k výše uvedeným výhodným vlastnostem odpovídá obecnému vzorci III, (III)
Heť-C^SC^C^NH ANxN ve kterém
Hee* znamená 5-meeyl-4-imiadzolylový nebo 2-thiazoJLylový zbytek a
Ϊ znamená fenyl substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyridyl.
Do rozsahu obecného vzorce III ' tpaadjí i odpioídající farmaceuticky vhodné sooi·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou popisovány jako 2H-1,2,4-trazzinnnové deriváty, které jsou v rovnováze s 4H-tautomery, v menší míře jako hydroKytautomery. Triazinový kruh může existovat v dále uvedených taut^om^er^^ch formách:
ч
O
HfNA
-n=L jn ί\Κ
I
Η
OH
NA^N=L N
I H
Některé ze zbytků Het* mohou rovněž existovat v několika tautomerních formách a má se za to, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do tohoto rozsahu rovněž spadají i hydráty sloučenin obecného vzorce III, hydratované soli sloučenin obecného vzorce III, zvláště farmaceuticky vhodné soli.
Některé specifické sloučeniny spaddáící do rozsahu tohoto vynálezu jsou:
3-(2-/5-metyl-4-imidjzolylmetylthio/etyjmino)-6-(3-metoxybeezyУ)-1,2,4?tri azin-5-on, 3-(2-/5-me tyl-4“imidazooylmeetllhio/etylamino)~6-(3-pyridylmeeyl)-1 ,2.,4-triaz ln-5-on.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit způsobem, který se vyznačuje tím, že se na triaznoonový derivát obecného vzorce IV,
ve kterém
Ϊ má význam uvedený u obecného vzorce III a
Q znamená alkylthloskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí aminem obecného vzorce
He t -CH2-S- (CH2) 2NH2 ve kterém
He* má význam uvedený u vzorce III.
S výhodou se tato reakce provádí bez rozpouštědla za 'zvýšené teploty, například v rozmezí 150 až 180 °C, nebo za přítomno o ti rozpouutědla, například ve vroucm pyidinu.
Triazinony obecného vzorce IV, kde Q znamená nižší alkylthioskupinu, se mohou připravovat podle dále uvedeného
Y{CH2)xlCHO (V)
voda, aceton
O
Н1Ч^(СН2)хУ s=L im
I
H (vili) \ HOOC
NH2NHCNH2 4 '
S yCHlCHjl^Y
NHAc (VII) kdy se karboxaldehyd obecného vzorce V převádí na azlakton obecného vzorce VI, který se částečně hydrolyzuje na acetEmidoakrylovou kyselinu obecného vzorce VII, a reakcí této látky 8 thiosemikarbazidem se získá sloučenina obecného vzorce VIII, jež se převede na triazinonový derivát obecného vzorce IV působením alkylhalogenidu nebo tlkylsulfátu v alkaicckém prostředí.
Jinak se mohou sloučeniny obecného vzorce VVII připravit tak, že se působí na derivát pyrohroznové kyseliny obecného vzorce Y(CH2)X_;C0C00H- a ten lze připravit hydrolýzou azlaktonu obecného vzorce VI v kyselém prostředí - nebo na odpooídající ester thiosemikarbazidem a bází.
Jinak·je možno připravit sloučeniny obecného vzorce VVII reakcí azlaktonu obecného vzorce VI s thiosemikarbazidem ve vodném prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce III blokijí H2-receptory hístiminu, to znamená, že inhibují biologická působení histíminu, která nejsou inhibována H-antagonisty hdsttminu, jako je mepyramin, ale jsou inhibována burimamidem. Tak například bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují vylučování žaludečních kyselin, stimulovanou histmiinem v případě perforovaných žaludků krys, anesthesovaných uretťniem, a to v dávkách od 0,5 až do 16 mnol na 1 kg intravenózně. Na tento postup se odkazuje ve výše zmíněné práci, kterou publikoval Ash a Schild. Účinnost těchto sloučenin jako ^-antagonistů' histíminu byla rovněž dokázána jejich schopnoosí inhibovat další působení histíminu, která podle výše uvedeného sdělení Ashe a Schilda nejsou tlumena Hj-reoeptory histíminu. Tak například inhibují působení histíminu na izolované atriím morčete a izolovaný uterus krys.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují bazální sekreci žaludečních kyseein, jakož i tu, jež . je stimulována pentagastrnnem nebo potravou.
Dále se sloučeniny podle tohoto vynálezu prrtiiánětliíou účinnootí p^i-běžných testech, jako je oedemový test na tlapkách krys, kdy se oedém vyvolá iritující sloučeninou, objem tlapky krysy se sníží subkutánní injekcí dávek sloučeniny obecného vzorce III, Při běžně prováděném·testu, jako je měření krevního tlaku anesthetioovírných koček, lze rovněž dol^ť^í^ř^^t účinek sloučenin podle tohoto vynálezu v dávkách od 0,5 až do 256 mam! na 1 kg intravenózně se zřetelem na inhibování vasodilatačního působení histiminu. Hadina účinnooti sloučenin podle tohoto vynálezu je doložena jako účinná dávka, za které dochází k 50% inhibování vylučování žaludečních šťáv u a^estetzo(^\^aných krys, jakož i dávka, kterou se docílí 50% inhibování tachykardie, vyvolané histmiinem na izolovaném atriu moočat (méně než 10“5 M).
Sloučeniny obecného vzorce III rovněž blokují H-receptory histíminu, to znamená, že inhibují biologická působení histíminu, jež jsou inhibovánt mepyrtminem, dif erhyrdminem t chlorfenitmiinem. Bylo zjištěno například, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují působení histíminu na ilenm, izolované z moučte. V případě četných sloučenin obecného vzorce III dávka 10*^ M či méně inhibuje kontrakce ilea moorčte, stimulované histmiinem.
Pro četná použití v lékařství je možno podávat obvykle farmakologicky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu formou farmaceutických přípravků, rbsauiíídíh jako zásadní účinnou složku nejméně jednu sloučeninu uvedeného typu ve formě báze nebo ve formě soli s farmaceuticky vhodnou kyselinou a spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Mezi tyto adičxii soU patří soH s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a maleinovou, přičemž se tyto soU obvykle připraví jí z n^povía^c^h bází obecného vzorce III za ponHtí obvyltíLých postupů, například reakcí takové báze s kyselinou v nižším alkan^u nebo použitím ionloměnlčlvých prystyřic za vzniku potřebné soH bučí přímo z báze, nebo z jiné adiční soH.
Po {psuj se rovněž farmaceutické přípravky obsa^iící farmtceuticky vhodný nosič a sloučeninu obecného vzorce III nebo její vhodnou adiční sůl s kyselinou, jakož L postupy blokování Hg-receptorů histřminu, záležející v tom, že se podává živočichu sloučenina obecného vzorce III nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou. PouHté farmacetické nosiče mohou být například bu3 pevné, nebo kapalné, Jako příklady pevných nosičů je možno uvést ta^ozu, taoHn, sacharózu, talek, talattau, agar, peetin, aka^i, tořečnatou sůl stearové kyseHny, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklady kapalných nosičů je možno uvést sirupy, poazemnclvý olej, olivový olej, vodu a podobně.
Co se týká farmaceuticky vhodných forem, je možno poutet nejrůznějších těchto forem. Takže po^ž^jeH se pevného nosiče, je možno přípravek tabletovat, vsunout do tvrdé žeeaainové kapsle ve formě prášku nebo tabletek, nebo se dá ponu^t ve formě cukrátek nebo jaké^H jiné. Poodl pevného nosiče ' obvykle kolísá ve velkém rozmeeí, ale s výhodou činí od asi 25 mg do asi 300 m-, a p^ou^;Lj^“li se kapalného nosiče, může být přípravek ve formě sirupu, emulze, kapsle z měkké želatiny, steeilní tajkoovatelné kapsainy, obsažené například v ampulce nebo ve vodné nebo nevodné kapalné suspenni.
Ftruaaeutické přípravky se vyráběěí obvyklými postupy za poojetí takových způsobů, jako je míchán, granulování a lisování, nebo rozpouštění složek, jak se to hodí pro ten nebo onen přípravek.
Účinná slo^a se používá v ^ípravku v ú^rniém min^taí, jehož je třeba k bičování Hj a Hg-receptorů histrminu. Přípravky se mohou podávat orálně nebo parenterálně.
S výhodou obsahuje každá dávka účinnou složku v шо^М asi od 50 mg asi do 250 mg.
Účinná složka se podává s výhodu jednou až šesttoát tonně. Režim ^mní dávky bude s výhodou v rozmezí asi od 150 mg asi do 1 ' 500 mg.
S výhodou se upraví přípravek do takové dávkovači formy, jež se bude hočLát k tomu nebo onomu způsobu podáván, tedy jako jsou například tablety, kapsle, iοjtlovttelné roztoky, nebo krémy nebo masi pro lokální podáván.
Vynález je· dále doložen formou připojených příkladů, jimiž však není rozsah tohoto vynálezu jakkooi omezován. Všechny hodnoty teplot jsou uváděny ve stupních Ocesia.
Příklad 1
3- (2-/5-Me tyl-4-iuiatzolylueetУthio/etytmiοo )-6-( 3-ueeolybbUοyl)-1 ,2,4- tra 3^^5i) Směs 25,9 g m-anistlduhydu, 15,2 g ^-tcceyl-lycint a 7,8 g octanu sodného se zahřívá v prostředí 50 ml anOhУiaiau kyseliny octové k varu pod zpětným chladičem po 3/4 hodiny. Reakční směs se potom ochladí, zředí se přidáním 150 ml vody, načež se fittaací izoluje 27,7 g surového azlaktanu o b. t. 145 až 150°. Hydrolýzou za poiužtí 450 ml vroucího 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny s následujícím ochlazením a extrakcí do éteru se získá kyselina 3-uuUoxyfunylpyrohroznová jako bledě žlutá olejově pevná látka, jež se izoluje ve výtěžku 6,3 g.
ii) Směs 2,1 g kyseliny 3-meto:xyfenylpyrohroznové, 0,98 g thiosemikarbazidu a 1,5 g hydroxidu sodného se zahřívá v prostředí 30 ml vody na 70 až 75° po dobu jedné hodiny. Ochlazením se získá po okyselení olej a chromátografováním tohoto podílu se izoluje 6-(3-metooybenzyZ)-),2,44ttiazin-3-thio-3,5-dion jako bledé žlutá pevná látka. Krrstalizaci • ze směsi etylest^eru octové kyseliny a benzenu se izoluje čistý produkt, b. t. 140 až 141°.
Analýza: pro Ο^Η^Ν^Ο^ vypočteno: 53,0% C, 4,5% H, 16,9 % N, 12,9 % S;
nalezeno: 53,1% C, 4,6% H, 16,8 % N, 12,6 % S.
iii) b 25 ml etanolu se rozpustí 0,34 g sodíku, přidá e e 3,5 g 6t(3-metoxybenzyl)t t1J2,4ttгiazУn-3-th0o-Зl5-d0oУu a knnenn, ootooS ee ochladí v eedu, Po přidání 2,1 g meeyljodidu se reakční směs míchá hodinu za teploty místnoosi, načež se přidá další poddl 0,5 g met^bljodidu a roztok natrivmetoxidu, odppoíSalící 0,05 g sodíku. Reakční směs se udržuje za chlazení přes noc, načež se filtrací izoluje 2,5 g 3-meeybthik-6t(3-mehoxybenyobl-1,2,4t ttгlazУn55-0Уu o b. t. 185 až 186°. Daaší poddl této látky se získá z matečných louhů zahuštěndm do sucha i přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny ke zbytku.
iv) Směs 1,07 g 3-menybthio-6-(3-metooχbenzyO)-112,4-triюin-5-OУu i 0,77 g 2-(5-metylt4tiш:idlzolblmenylthik)etyllminu se zadívá 3/4 hodiny na olejové lázni za teploty 160 až 170°. Pevná masa, získaná po reakci, se pozádlí pod metanolem ,(asi 15 ml), vše se zavaří po dobu 5 minut, načež se bílý pevný podíl po ochlazení oddlužuje a krystalizaci z dimeeylformamidu-se izoluje 0,65 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Látka je bezbarvá a má b. t. 203 až 204е5.
Arnaýza: pro 018H22N6°2S vypočteno: 55,9 % C, 5,7 % H, 21,8 % N, 8,3 % S; nalezeno: 55,7 % C, 5,7 % H, 21,7 % N, 8,3 % S.
Příklad 2
3-(2t/Thiαzklylmetylthio/ebylадllno)-6-(t-πletoxyeenzyb)t1,2,4ttrlazУn-5-oy
Směs 1,18 g 3-I^eeybthio-6-(3tmeeooχbenyyO)l)112,4-triloin-5“Onu a 0,87 g 2-(2-thiloolblt meeylthio)etyaminu se zahřívá 45 minut v olejové lázni na 160 až 170°. Vzniklý olej se chromáaoo»rafuje a následující taIystlliolc0 z etanolu se izoluje sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě bezbarvé pevné látky ve výtěžku 0,88 g o b. t. 128 až 129°.
Amlýza: pro , vypočteno: 52,4 % C, 4,9 % H, 18,0 % N, 16,5 % S;
nalezeno: 52^ % C- 5,0 % H- 18,0 % N- 16,6 % S.
Příklad 3
3-(2-/5-Me eyb-4-imidalokybme tyb thiooe tyllшiny)-t6(3-tybidablm tyb )-1 ,4-triazin^-on
i) Směs 92,6 g pyr0d0n-3-karboxalaehbdu, 86,0 g N-acctybgbyci.nu a 35,3 g octanu sodného se zaahřívá v prostředí 150 ml anhydridu octové kyseliny k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se přidá 250 ml vody a filtrací reαoeyí směsi se izoluje 50,9 -g surového azlaktonu o b. t. 155 až 160°. částečnou hydrolýzu 50 g takto připraveného ^lakt^u, což se provede zahřívám v prostředí 450 ml acetonu a 175 ml vody 4 hodiny do varu pod zpětiým chladičem, se získá po oddestilování hlavního podílu acetonu a přidání 300 ml vody temně červený roztok, který se zavaří na 10 minut s aktivním uhlím, a potom se roztok filtruje csliSem. Filtrát se zahustí do sucha a zbytek se trituruje s acetonem. Po promytí pevného podílu acetonem se izoluje 35 g kyseliny 2-acetamido-3-(3-pyt'idyt)akrtlové o b. t. 191 až 192° a ta se dále n^í^čí^ltí.
ii) Směs 10,3 g kt3eliny 2-acetamido~3-(3~pptidyl)akrtlové a 4,55 g thiosemikarbazidu se zahřívá v prostředí 50 ml vody 42 hodin do varu pod zpětným chladičem. Odrazením reakční směsi a následnicí filtrací se izoluje 7,22 g ó-Q-p^tr. dy trne tyl t) 12>4--riazin-3·-thio- -3,5-dionu o b. t. asi 280° (za rozkladu), a to ve formě bledě hnědé pevné látky.
iii) V 40 ml etanolu se rozpustí 1,73 g sodíku, přidá se 6,6 g 6-(3-pyridylmeeyl)-1,2ř4-triaznn-3-thio-3,5“dionu a reakční směs se vychladí v ledu. Po přidání 5,0 g meeyljodidu se reakční směs míchá za teploty místnooti 30 minut, načež se zahltí do sucha a zbytek se rozpuutí v 50 ml vody. Po filtraci se pH filtrátu upraví na pH 6 až 7, a reakční směs se chladí přes noc. Získaná krémově zbarvená pevná látka se oddiltruje, a krystalizací z mS;an(^:ls se izoluje 5,86 g 3·(meSytthio-6-((3-pyridtlmeSyt)-1,2,4-triazin-5-onu, b. t. 215 až 2169.
iv) Směs 2,34 g --meSytttio-6-(3-·pytidylmeSyt))(1 ,2,43triazin-5-onu a 1,88 g 2-(5-metyl-4-imidazolylmeeylthio^tyaminu se zahřívá na olejové lázni teploty 160 až 170°. Po ochlazení se reakční směs trituruje s vroucím metanolem a krystalováním pevného podílu z dimetylformamidu se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Výtěžek takto izolované pevné bílé látky o b. t. 232 až 233° činí 2,53 g.
Anlýza: pro O^H^N^OS vypočteno: 53,8 % C, nalezeno: 53,7 % C,
5,4 % H, 27,4 % N, 9,0 % S;
5,4 % li, 27,3 % Ní, 8,8 % S.
Příklad 4
3- (2-/2~Thiazolylme tylthi o/e tyl Emino)-6-(3-pyridylme eyl)-1,2,4-triazin-5-on
Směs 3,28 g 3-meSytlhto-6-(3-pytidytmeSytl-(12,4-triazin-5-·onu a 2,7 g 2-(2-t^hiazo^íLmeeylthio^tylminu se zahřívá hodinu v olejové lázni na teplotu 160 až 170°. Odrazená reakční směs se trituruje s isopropylalkoholem a pevný pocdíX se dvakrát přebystaluje z etanolu. Získá se tím ve formě slabě nažloutlých destiček o b.’t. 158 až 159°° sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Výtěžek činí 3,1 g.
Annlýza: pro Oj Hl6N6S2O vypočteno: nalezeno:
50,0 % C,
50,0 % C,
4.5 % H,
4.6 % H,
23,3 % N,
23,5 % N,
17,8 % S;
17,6 % S.
Příklad 5
Příprava solí
0,5 g sloučeniny z příkladu 3 se rozpuutí ve vroucím etanolu za vzniku čirého roztoku.
Přidá se etanol nasycený suchým chlorovodíkem a roztok se odpaaí na objem asi 10 ml. Po chlazení přes noc se získají bílé krystaly, které se o^c^d^ě^zí filtrací, promuj isopropanolem a suší ve vakuu (výtěžek trihydrictloridové soli 0,49 mg teplota tání 230 až 232°).
21,00 % N,
20,73 % N,
6,87 % S,
6,61 % S,
208476
Aiolýza: pro CgHjgN^OS . 3HC1 vypočteno: nalezeno:
41,16 % C, ,30 % C,
4.75 % H,
4.76 % H,
22,79 % Cl;
22,29 % Cl.·
Příklad 6
Farmaacutický přípravek
Složky Moožsví v mg
3-(2-/5-me tyl-4-imidazolylmetylthio)e tyl Emino)-6-(3-me toxybenzyl) -,2,4triazinon 100
sacharóza 100
talek 30
kyselina stearová 2
Složky 3e po prosetí smííhaj a směsí se plní kapsle z tvrdé želatiny.
Příklad 7
Farmaacutický přípravek
Složky Moožsví v mg
3-(2-/5-me tyl-4-imidazolylmetylthio)e tyl Emino)-6-(3-me toxybenzyl)-1,2,4-triazOnoo 150
laktóza 100
Složky se po prosetí promíchají a směsí se plní kapsle z tvrdé želatiny.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby 3>6-diзubзtituovanýcha112,4-triazin-5-onů obecného vzorce III, ve kterém znamená
    Het - CH2SCH2CH2NH
    O
    CH2Y N
    I
    H
    Het* 5-metyl-4-imidazolylový nebo 2-thiazolylový zbytek a (III)
    Y feny! substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo pyridyl
    9 208746 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím že se na triazinonový derivát obecného vzorce IV, (IV) ve kterém znamená
    Q alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    Y má výše uvedený význam, působí aminem obecného vzorce
    Het*-CH2S-(CH2)2NH2 ve kterém
    Het* má výše uvedený Význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
CS781576A 1977-03-19 1978-03-13 Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons CS208746B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11757/77A GB1601132A (en) 1977-03-19 1977-03-19 Pharmacologically active triazinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208746B2 true CS208746B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=9992150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781576A CS208746B2 (en) 1977-03-19 1978-03-13 Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons

Country Status (20)

Country Link
AR (1) AR223643A1 (cs)
BE (1) BE864992A (cs)
BG (1) BG33157A3 (cs)
CS (1) CS208746B2 (cs)
DD (1) DD134522A5 (cs)
DK (1) DK121978A (cs)
EG (1) EG13240A (cs)
ES (1) ES467953A1 (cs)
FI (1) FI780629A7 (cs)
GB (1) GB1601132A (cs)
GR (1) GR66122B (cs)
HU (1) HU175669B (cs)
IT (1) IT1095458B (cs)
NO (1) NO148556C (cs)
PL (1) PL110686B1 (cs)
PT (1) PT67687B (cs)
SE (1) SE7803113L (cs)
SU (1) SU733517A3 (cs)
YU (1) YU65278A (cs)
ZA (1) ZA78988B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
AU2192683A (en) * 1982-12-30 1984-07-05 Biomeasure Incorporated Pyrazolo(1,5-alpha)-1,3,5-triazines
GB0113343D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel Heterocycles 2

Also Published As

Publication number Publication date
DK121978A (da) 1978-09-20
NO148556B (no) 1983-07-25
IT1095458B (it) 1985-08-10
PT67687B (en) 1979-07-23
NO780970L (no) 1978-09-20
AR223643A1 (es) 1981-09-15
DD134522A5 (de) 1979-03-07
IT7820754A0 (it) 1978-02-28
NO148556C (no) 1983-11-02
EG13240A (en) 1980-12-31
BE864992A (fr) 1978-09-18
ZA78988B (en) 1979-06-27
PT67687A (en) 1978-03-01
HU175669B (cs) 1980-09-28
FI780629A7 (fi) 1978-09-20
YU65278A (en) 1982-08-31
PL205382A1 (pl) 1979-03-26
PL110686B1 (en) 1980-07-31
BG33157A3 (bg) 1982-12-15
SE7803113L (sv) 1978-09-20
GR66122B (cs) 1981-01-16
ES467953A1 (es) 1978-11-01
GB1601132A (en) 1981-10-28
SU733517A3 (ru) 1980-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3953460A (en) Ethylene derivatives
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
IL49205A (en) 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole its production and pharmaceutical compositions containing it
KR930001835B1 (ko) 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법
US4375472A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
JPS5829306B2 (ja) シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
CS208746B2 (en) Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
EP0139270A2 (en) Thiatriazine dioxides and pharmaceutical compositions containing them
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
KR970011395B1 (ko) 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0085866B1 (en) Derivatives of benzo-1,2-thiazine-1,1-dioxide, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU176328B (en) Process for preparing isothiocarbamide derivatives
US4738977A (en) 2-pyridylacetic acid derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use in treating ulcers
IL31915A (en) Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4223146A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
US4171367A (en) Pyrazolyl amino imidazolines
US4028363A (en) Isoquinoline derivatives
KR940001777B1 (ko) N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법
US3954981A (en) Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives