JPS5829306B2 - シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値のある薬理的性質を持ったアジンおよびそ
の互変異性体の製法、これらの新規化合物およびこれら
の化合物を含有している治療用調合物に関する。

本発明による新規アジンおよびその互変異性体は一般式 （これらの式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はアリル
基、１−メチルアリル基、２−メチルアリル基または２
−プロピニル基であって、他方はこれらと同じ基である
かまたはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立
して水素原子またはメチル基であり、Ｘは水素原子また
は水酸基である）で表わされる化合物である。

本発明は、 一般式 （式中、ｎは０または１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は前記の意味を持つ） で表わされるアジンに酸性媒質を作用させるか、または 一般式 （式中、Ｒ４は前記の意味を持ち、Ｒ５は水素原子また
は低級アルキル基である） で表わされる化合物と、多くても半モル量の一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を持つ）で表わさ
れる２・５−ジテオビ尿素とを反応させるか、または 一般式 （式中、Ｒ４およびＲ６は前記の意味を持つ）で表わさ
れる化合物と、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を持つ）で
表わされるチオセミカルバゾンとを反応させ、所望なら
ば得られた互変異性化合物を互いに分離し、前記一般式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）で表わされる互変異
性アジンまたはこれら互変異性アジン混合物を得るか、
またはさらにＸが水酸基である前記一般式（Ｉａ）で表
わされる化合物を、所望により酸を含有している、溶剤
または希釈剤の存在下または不在下に加熱して前記一般
式（Ｉｄ）で表わをれるアジンを得ることを特徴とする
、前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）で表わ
される１種類またはそれ以上の互変異性化合物の製法に
関する。

一般式（ｎ）で表わされる化合物を一般式（Ｉａ）、（
Ｉｂ）または（Ｉｄ）で表わされる化合物に変える反応
は、例えば１−Ｎ〜７−Ｎ、好ましくは５−Ｎ塩酸のよ
うな水性鉱酸と、水と混合することができるかまたは水
によく溶解する有機溶剤、例えばジメチルスルホキサイ
ドとから成る酸性媒質中で行われる。

反応温度は約１０〜６０℃であるが、室温で行うのが好
ましい。

反応時間は温度により約２〜７２時間、好ましくは約５
〜４８時間である。

特許請求の範囲２および３の工程に用いる一般式（１１
１１）で表わされる原料において低級アルキル基Ｒ５は
炭素原子を１〜４個含有していることが好ましく、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基または第３ブチル基である。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、例えばグリオキ
シル酸およびその第３ブチルエステル、無性ふどう酸お
よびその第３ブチルエステルと、一般式（■）で表わさ
れるチオセミカルバゾンまたは一般式（Ｖ）で表わされ
る２・５−ジチオビ尿素との反応は温度約６０〜１４０
℃で、通常は不活性有機溶剤、例えばベンゼンまたはト
ルエンのような炭化水素、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの
ような環式エーテル、またはメタノール、エタノールま
たは第３ブタノールのような低級アルカノール中で行わ
れる。

反応は使用する溶剤の沸騰温度で、または場合によりこ
の温度以上で密閉した容器の中で行われる。

グリオキシル酸およびそのエステルはその水和物の形で
も使用することができる。

特にこのような場合には、所望により、水分離器を使用
することにより反応を促進させることができる。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされる
種々の互変異性化合物の分離は例えばシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって行うことができるが、一般式
（Ｉａ）で表わされる化合物はその結晶性が良いので大
抵は分別結晶により、該化合物を含有している反応混合
物から分離することができる。

一般式（ＩＩ）で表わされるアジンは新規化合物である
。

この化合物は例えば、一般式（この式において Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を持つ） で表わされる酸化されていないいおう原子を持った相当
するアジンをモノ−またはジ酸化することによって作る
ことができる。

一般式（ＶＩ）で表わされるアジンのうちの幾つかのも
のはスイス特許第４５８３５８号、４５８３５９号、４
５８３６０号、４５９２１６号および５１１８７８号明
細書、フランス特許第１４９８０００号明細書、英国特
許第１１２２６０４号および１３２５０６１号明細書お
よび米国特許第３６９９１１６号明細書中に記載されて
いる。

他の化合物も公知の方法により作ることができる。

前記特許明細書から公知となっているものおよび類似の
一般式（ＶＩ）で表わされる新規アジンのモノ−および
ジ酸化による一般式（ｎ）で表わされる原料の製造は、
不活性有機溶剤例えばノ・ロゲン化炭化水素、特に塩化
メチレンまたはクロロホルム中で、約−２０〜５０℃の
温度または使用する溶剤の沸騰温度で、そして沸騰温度
が低り場合には好ましくは約１〜２４時間の反応時間で
、パーオキシ酸例えばパーオキシ安息香酸および特にｍ
−クロルパーオキシ安息香酸またはモノパーオキシフタ
ル酸によって行われる。

一般式（ＩＶ）で表わされる特許請求の範囲３の工程の
原料として必要なチオセミカルバゾンのうちの幾つかの
ものは一般式（ＶＩ）で表わされる相当するアジンの原
料として前記特許明細書、特にスイス特許第５１１８７
８号明細書、英国特許第１３２５０６１号明細書および
米国特許第３６９９１１６号明細書中に記載されている
。

一般式（ＩＶ）で表わされるチオセミカルバゾン中の幾
つかのものはスイス特許第５１１８７７号明細書および
英国特許第１３０１５５５号明細書中にその製造が記載
されており、一般式（ＩＶ）で表わされるその他のチオ
セミカルバゾンは公知のものと全く同様にして作ること
ができる。

一般式（Ｖ）で表わされる特許請求の範囲２の工程の他
の原料として使用される２・５−ジチオビ尿素のうちの
幾つかのものはスイス特許第４５９２１６号明細書、フ
ランス特許第 １４９８００８号明細書、英国特許第 １１２２６０４号明細書および米国特許第３６９９１１
６号明細書中に記載されており、その他のものを公知の
化合物と同様にして作ることができる。

一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を、一般式（Ｉｄ）
で表わされる化合物に異性化する反応は、例えば該化合
物を極性溶剤例えばジメチルスルホキサイド中または低
級アルカノール例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパツールまたはブタノール中で、場合により酸例えば
適当な希塩酸のような水性鉱酸を添加して沸騰するか、
または非極性溶剤中で高温に加熱することによって行わ
れる。

異性化の中間段階としては、後記一般式（■ｂ）および
（■Ｃ）で表わされる非環式または単環式互変異性体が
考えられる。

これらの式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記
一般式（Ｉａ）の場合と同じ意味を持つ。

本発明は、前記特許請求の範囲１〜４に記載の工程なら
びにこれらの前工程において、その工程を任意の段階で
中断するか、または任意の段階で中間生成物として生成
する化合物から出発して残りの工程を行うか、または反
応条件下で原料を作るかまたは場合により塩の形で使用
するような変法にも関するものである。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされる
新規アジンおよびその互変異性体は測値のある薬理的性
質を持っている。

特にこの化合物は、例えば動物実験において経口的に、
皮下に、および筋肉内に適用したとき、すなわちラット
のウォーカー肉腫またはジメチルベンズアントラセンに
より惹き起したラットの乳癌で決定することができるよ
うに、腫瘍の生長を抑制することかできる。

同時に、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表
わされる化合物の毒性はその腫瘍抑制作用と較べて少い
ので、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わ
される化合物は温血動物の腫瘍性病の治療に使用するこ
とができる。

本発明は特に、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ
）においてＸがヒドロキシル基または好ましくは水素で
あり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がアリル基または２
−メチルアリル基であって、他方が同様にこれらのうち
の何れかの基かまたは好ましくはメチル基であり、Ｒ３
およびＲ４が前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉ
ｄ）の記載と同じ意味を持つような化合物に関する。

一般式％式％ およびＲ４が同時に水素またはメチル基であり、Ｘが水
素または好ましくはヒドロキシル基であり、Ｒ１および
Ｒ２が一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）に記載
のものかまたは好ましくは前記のような狭い意味を持つ
ような化合物は簡単に製造することができるので特に優
れている。

しかじながら一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）
においてＲ１およびＲ２のうちの一方、好ましくはＲ１
が２−メチルアリル基であり、他方、好ましくはＲ２が
メチル基であり、３−位置が２−メチルアリル基によっ
て置換されている環は５−位置にＲまたはＲ４としてメ
チル基を持ち、他方の環は５−位置にＲ４またはＲ３と
して水素を持ち、Ｘがヒドロキシル基または好ましくは
水素であるような互変異性化合物、例えば３−（２−メ
チルアリル）−５−メチル−２・４−チアゾリジンジオ
ンおよび３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４チアゾリ
ジンジオンの２・２′−アジンおよびＩＣＣ３−（２−
メチルアリル）−４−オキソ−５メチル−２−チアゾリ
ジニリデンヨーアミノ〕３−メチル−５−ヒドロキシ−
２−チオヒダントイン、ならびに実施例中に述べた化合
物、例えば３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４−チア
ゾリジンジオンおよび３−（２−メチルアリル）５−ヒ
ドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・２′−ア
ジンおよび３−アリル−３′−メチル５・５′−ジヒド
ロキシ−２・／−ジチオート１′ビヒダントインは特に
重要である。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされる
アジンおよびその互変異性体の新生物質の治療に適する
１日投与量は哺乳動物の場合体重１にｇ当り１〜１５０
■であって、非経口的特に筋肉内または皮下に投与する
ときには一般に前記範囲内で経口投与の場合よりも少量
である。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされる
アジンおよびその互変異性体は例えば錠剤、糖衣錠、カ
プセルまたは坐薬のような投与単位の形で経口的または
経直腸的に使用するのが好ましく、また注射溶液、乳濁
物または懸濁物として非経口的に使用することができる
。

経口的に使用する投与単位は作用物質として一般式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされるアジンまた
はその互変異性体を２０〜９０％含有していることが好
ましい。

投与単位物を作るためには、場合により滑剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリ
エチレングリコールを添加し、作用物質を例えば乳糖、
サッカロース、ソルビット、マンニット、でんぷん例え
ばじゃがいもでんぷん、とうもろこしでんぷんまたはア
ミロペクチン、更にこんぶ粉またはみかんパルプ粉、セ
ルロース誘導体またはゼラチンのような粉末状固体担体
物質と混合し、この混合物を錠剤または糖衣錠心にプレ
ス加工する。

糖衣錠心は例えばアラビアゴム、タルクおよび（または
）２酸化チタンを含有していることのある濃厚砂糖溶液
、または易揮発性有機溶剤または溶剤混合物に溶解した
ラッカーで被覆する。

この被覆には例えば異なる作用物質投与量を示すために
染料を添加することができる。

一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされる
アジンおよびその互変異性体は投与単位体の代りに、適
当な結晶体または小片体として例えば栄養剤と混合し特
にミルクセーキの形で経口的に摂取することができる。

経直腸的に使用する投与単位としては、例えば一般式（
Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされるアジンま
たはその互変異性体と中性油脂基材との組合せから成る
坐薬、または作用物質とポリエチレングリコールとの組
合せを含有しているゼラチン直腸カプセルが挙げられる
。

非経口的投与体としては、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）お
よび（Ｉｄ）で表わされるアジンまたはその互変異性体
の適当な溶剤および（または）乳化剤で作られた水性分
散物のアンプルが挙げられる。

原料として使用される一般式（ｎ）で表わされるアジン
も一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）で表わされ
る化合物と同様に価値のある薬理的性質を持っている。

特にこの化合物は、例えば動物実験において皮下に、経
口的におよび筋肉内に適用したとき、すなわちラットの
ウォーカー肉腫またはジメチルベンズアントラセンによ
り惹起したラット乳癌で決定することができるように、
腫瘍の生長を抑制する。

同様にこの化合物はその腫瘍抑制作用に較べて毒性が少
いのでミ温血動物の腫瘍性病の治療に使用することがで
きる。

一般式（ｎ）においてＲ１およびＲ２のうちの一方がア
リル基または２−メチルアリル基であって、他方がこれ
らの２つの基と同じであるかまたは好ましくはメチル基
であり、Ｒ３、Ｒ４およびｎが一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ
）および（Ｉｄ）または（ｎ）に記載の意味を持つよう
なアジン、および特に、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）およ
び（Ｉ ｄ）においてＲ１およびＲ２のうちの一方、好
ましくはＲ１が２−メチルアリル基であって他方、好ま
しくはＲ２がメチル基であり、３−位置が２−メチルア
リル基によって置換されている環は５−位置にＲ３また
はＲ４としてメチル基を持ち、他の環は５−位置にＲ４
またはＲ３として水素を持ちｎｌＪ″−Ｏまたは１であ
るようなアジン、例えば３−（２メチルアリル）−５−
メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび３−メチル
−２・４−チアゾリジンジオン−１−オキサイドの２・
２′−アジン、および３−（２−メチルアリル）−５−
メチル２・４−チアゾリジンジオン−１−オキサイドお
よび３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン１−オキ
サイドの２・２′−アジンは特に重要である。

処方および適用の形態は一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）およ
び（Ｉｄ）で表わされるそれぞれの化合物に一致させる
ようにする。

以下の実施例によって一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および
（Ｉｄ）で表わされるアジンおよびその互変異性体、な
らびに従来公知でない原料の製造について説明する。

しかしながらこれらの実施例は本発明の範囲を限定する
ものではない。

例１ ３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−２Ｃ４−（
２−メチルアリル）−３−チオセミカルバゾン）１．３
Ｓ’（５，０ｍモル）およびグリオキシル酸水ｆＤ物０
．５０ ？ （５，５ｍモル）をクロロホルム２０１ｒ
Ｌｌに溶解し、還流下でかきまぜながら２時間沸騰する
。

沈殿する３−メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよ
び３−（２−メチルアリル）５−ヒドロキシ−２・４−
チアゾリジンジオンの２・２′−アジンをろ過し、水１
０１ｒＬ１１エタノール５ＴＬｌおよびエーテル５１ｒ
Ｌｌで順次洗浄し、水流真空中で５０℃で４時間乾燥す
る。

こうして得た物質は１９７〜１９８℃で融解する。

例２ ３−（２−メチルアリル）−５−メチル−２・４−チア
ゾリジンジオン−２−（４−メチル−３チオセミカルバ
ゾン）２７．２Ｐ（０，１０モル）およびグリオキシル
酸水和物１０．ｉ（０，１ｌ−Ｅ−ル）をかきまぜそし
て水分離器を使用しながらベンゼン３００ｍ１！中で還
流下で９０分間沸騰する。

１５分後に水３．５ｍｌが分離されろ。

次にこの熱い反応溶液から少量の黄色油状物をデカンテ
ーションし、除々に冷却する。

結晶した３−（２−メチルアリル）−５−メチル−２・
４−チアゾリジンジオンおよび３−メチル−５−ヒドロ
キシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・２′−アジン
を吸引ろ過し、エーテル１００ｍ１で洗浄し、水流真空
中で５０℃で４時間乾燥する。

融点１４７〜１４８℃０ 一緒にしたろ液を各５０ＴＬｌの水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発する。

残った淡黄色の粘稠な油状物（１５？）をシリカゲル４
５０１でクロマトグラフィーにかける。

最初のエーテル抽出部分から３−（２−メチルアリル）
−３メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび３メチ
ル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの２
・２′−アジンが溶離され、次に２・３の混合部分およ
び後のエーテル抽出部分から融点１３６−１３９℃の１
−Ｃ（３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−５−メ
チル−２−チアゾリジニリテン〕−アミノ〕−３−メチ
ル−５−ヒドロキシ−２−チオヒダントインが溶離され
る。

例３ ３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−２−（４−
（２−プロピニル）−３−チオセミカルバゾン）２４．
３Ｐ（０，１０モル）およびグリオキシル酸水和物９．
１ ｆ （０，１０モル）をかきまぜそして水分離器を
使用しながらクロロホルム５００ＴＬｌ中で還流下で３
０分間沸騰する。

冷却後に結晶した生成物を吸引ろ過し、クロロホルム５
０ｍ１で洗浄する。

このろ過ケーキを塩化メチレンから再結晶させると、３
−メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび３−（２
−プロピニル）−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジ
ンジオンの純粋な２・２′−アジンが得られる（融点２
５５℃、分解する）。

原料は次のようにして作ることができる。

（ａ）３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−２−
ヒドラゾン２９．４グ（０，２０モル）および２−プロ
ビニルインチオシアネー）２ＯＳ’（０，２０６モル）
をベンゼン５００ｍ１に溶解し、６０℃に２時間加熱す
る。

冷却後に、結晶した３−メチル−２・４−チアゾリジン
ジオン−２（４−（２−プロピニル）−３−チオセミカ
ルバゾン〕（融点１５２℃）をろ過する。

（ｂ） 前言ａａ）に必要な２−プロピニルイソチオ
シアネートは次のようにして作られる。

２−プロピニルアミン５．５Ｓ’（０，１０モル）を無
水塩化メチレン３５ｍ１に溶解し、１０〜１５℃でかき
まぜなから２硫化炭素７．６ Ｐ （０，１０モル）を
滴加する。

次に反応混合物を室温に加熱し、この温度で３０分間か
きまぜる。

この後、氷水浴により０〜５℃に冷却し、Ｎ−Ｎ−ジシ
クロへキシルカルポジイミド２０．６Ｐ（０，１０モル
）の無水塩化メチレン２０ｒｎｌ中の溶液を滴加する。

次に反応混合物を室温に加熱し、この温度に２時間放置
する。

次にペンタン７５ｍ１を添加し、沈殿した１・３−ジシ
クロへキシル−２−チオ尿素を吸引ろ過する。

ろ液を水流真空中で浴温２０℃で蒸発する。残った粗製
２−プロピニルイソチオシアネートを蒸留によって精製
する、沸点４３〜４８℃／１２ｍｖｔＨｇ○ 例４ ３−（１−メチルアリル）−５−メチル−２・４−チア
ゾリジンジオン−２−（４−メチル−３チオセミカルバ
ゾン） ２７．２ Ｐ （０，１０モル）およびグリオ
キシル酸水和物１０．ＩＰ（０，１１モル）をかきまぜ
そして水分離器を使用しながらベンゼン３００７７Ｉｌ
中で還流下で６０分間沸騰する。

１５分後に水３．５ｍｌが分離される。

次にこの熱い反応溶液から少量の黄色油状物をデカンテ
ーションし、徐々に冷却する。

結晶した３−（１−メチルアリル）−５−メチル−２・
４−チアゾリジンジオンおよび３−メチル−５−ヒドロ
キシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・２′−アジン
を吸弓ろ過し、エーテル１００ｒＩｌｌで洗浄し、塩化
メチレン／ヘキサンから再結晶させる（融点１４１〜１
４３℃）。

合併したろ液を水苔５０ｍ１で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発する。

残った淡黄色の粘稠な油状物１１を、１０ ＰＳＣ調製
シリカゲルプレート６０下２５４（メルク社製）（２０
Ｘ２０ＣｒＩＬ、層厚さ２ｍｍ）および流出剤としてエ
ーテルを用い層クロマトグラフィーにより分離する。

最も極性の高い部分（Ｒｆ約０．３）を、５％メタノー
ルを含有しているクロロホルム１００ｍ１で溶離するこ
とにより１−（（３−（１−メチルアリル）−４−オキ
ソ−５−メチル−２−チアゾリジニリテン〕−アミノ〕
−３−メチル−５−ヒドロキシ−２−チオヒダントイン
が得られる。

原料は次のようにして作ることができる。

（ａ）４−（１−メチルアリル）−３−チオセミカルバ
ジド−（Ｇ 、Ｐ ｕ ｌｖｅ ｒｍ ａｃｈｅｒおよ
びＨ。

Ｈｅｍｐｅｌ：Ｂｅｒ ・２７．６２５ （１８９４）
Ｋよ’）製造したもの）１４５Ｐ（１モル）をクロロホ
ルム１０１００Ｏに溶解し、かきまぜそして２５〜３０
℃に冷却しながら無水酢酸１１２グ（１，１モル）を添
加する。

次に反応混合物をかきまぜながら還流下で２時間沸騰す
る。

この後、水浴中で５℃に冷却し、石油エーテル１０１０
０Ｏを添加する、沈殿する１−アセチル−４（１−メチ
ルアリル）−３−チオセミカルバジドを吸引ろ過し、エ
ーテルで洗浄し、水流真空中で７０℃で２０時間乾燥す
る。

融点１３２１３３℃。

（ｂ）１−アセチル−４−（１−メチルアリル）３−チ
オセミカルバジド７４Ｐ（０，４０モル）、２−ブロム
プロピオン酸６８？（０，４４５モル）および無水酢酸
ナトリウム３３Ｐ（０，４０モル）ヲ無水エタノール４
００ｍ１中でかきまぜながら還流下で３時間沸騰する。

次に２０℃に冷却し、沈殿した無機塩をろ過する。

ろ液を水流真空中で濃縮する。

残った油状物を塩化メチレン２５０ＴＬｌに溶解し、２
Ｎかせいソーダ液を添加してｐＨ値を８にする。

この混合物をよく振盪し、次に塩化メチレン溶液を分離
し、水性相を塩化メチレン各１００ｍ１で３回抽出する
。

−緒にした塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウム３
０？上で乾燥する。

次にこれをろ過し、ろ液を水流真空中で蒸発すると３−
（１−メチルアリル）−５−メチル−２・４−チアゾリ
ジンジオン−２−（２−アセチルヒドラゾン）が得られ
る。

（ｃ） ３−（１−メチルアリル）−５−メチル−２
・４−チアゾリジンジオン−２−（２−アセチルヒドラ
ゾン） ６５．５Ｐ （０，２７モル）を無水メタノー
ル２００ｒ／１１に溶解し、３５℃でかきまぜながら０
．６７Ｎ塩酸工−テル溶液１２０ｍ１を添加する。

次に反応混合物を還流下で３時間沸騰すると、３０分後
に可成り濃厚な結晶ペーストが沈殿し始める。

次にこの混合物を水浴により５℃に冷却し、石油エーテ
ル２００１ｒＬｌ（沸点４０〜６０℃）を注入する。

沈殿する３−（１−メチルアリル）−５−メチル−２・
４−チアゾリジンジオン−２−ヒドラゾン塩酸塩を吸弓
ろ過し、エーテル１００ＴＬｌで洗浄する。

（ｄ） 塩基を遊離させるために３−（１−メチルア
リル）−５−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−２
−ヒドラゾン塩酸塩５２．４Ｐ （０，２２２モル）を水１５０ｍ１に溶解し、この溶液
を氷冷しかきまぜながら炭酸カリウムで飽和させる。

分離する油状物を塩化メチレン１００１ｒＬｌと石油エ
ーテル（沸点４０〜６０℃）１００ｍｌの混合物中に溶
解し、水性相を分離し、炭酸カリウム２５？の水７５ｒ
Ｉ′Ｌｌ中の溶液と共に振盪する。

有機相を分離し、水流真空中で蒸発する。

３−（１−メチルアリル）−５−メチル２・４−チアゾ
リジンジオン−２−ヒドラゾンが無色の油状物として得
られる。

（ｅ）３−（１−メチルアリル）−５−メチル−２・４
−チアゾリジンジオン−２−ヒドラゾン１４．１Ｓ’（
０，０７１モル）およびメチルイソチオシアネート５．
５ｆ（０，０７５モル）をメタノール２００ＴＬｌに溶
解し、還流下で２時間沸騰する。

次にメタノールを水流真空中で蒸発する。残すをクロロ
ホルム−ヘキサンから２回再結晶する。

３−（１−メチルアリル）−５−メチル２・４−チアゾ
リジンジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカルバ
ゾン）が得られる（融点１１４．５〜１１５．５℃）。

例５ １−メチル−６（２−メチルアリル）−２・５ジチオビ
尿素２．０４Ｐ（Ｉｏｎモル）およびグリオキシル酸−
第３ブチルエステル３．２５？（２５ｍモル）をベンゼ
ン５０ｒＩｌｌ中でかきまぜながら還流下で３時間沸騰
する。

冷却後に、沈殿する３−メチル−５−ヒドロキシ−２・
４−チアゾリジンジオンおよび３−（２−メチルアリル
）−５ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・
２′−アジンをろ過し、ベンゼンで洗浄する。

この物質はイソプロパノ−ルークロロホルムから再結晶
した後に２００〜２０３℃で融解する。

例６ １−メチル−６−（２−メチルアリル）−２・５−ジチ
オビ尿素２．１８′ｆＩ′（０，０１０モル）およびグ
リオキシル酸水和物２．０３ Ｆ （０，０２２モル）
全無水ベンゼン１００ｄ中でかきまぜながら水分離器を
備え付は還流下で２時間沸騰する。

冷却後に、沈殿する３−メチル−５−ヒドロキシ−２・
４チアゾリジンジオンおよび３−（２−メチルアリル）
−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・
２′−アジンをろ過し、ベンゼンで洗浄する。

この物質はイソプロパノ−ルークロロホルムから再結晶
させた後に２００〜２０３℃で融解する。

同様にして１−アリル−６−メチル−２・５−ジチオビ
尿素２．０４Ｐ（０，０１０モル〕から３メチル−５−
ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンおよび３−ア
リル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの
２・２′−アジン（融点１７０〜１７１℃）が、また１
・６−ビス−（２−メチルアリル）−２・５−ジチオピ
尿素２．５８Ｐ（０，０１０モル）から３−（２−メチ
ルアリル）５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジオ
ンの２・２′−アジン（融点２１０〜２１２℃）が得ら
れる。

例７ ３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−１オキサイ
ドおよび３−（２−メチルアリル）５−メチル−２・４
−チアゾリジンジオン−１−オキサイドの２・２′−ア
ジン３．０２（８，７ｍモル）をジメチルスルホキサイ
ド５０ｍ１および５Ｎ塩酸１０ｍ１中で室温で３６時間
かきまぜる。

この後、反応混合物に水１００ｍ１を添加し、沈殿した
粗生成物を吸引ろ過する。

ろ過ケーキを中性になるまで水で洗浄し、水流真空中で
５酸化りん上で乾燥する。

次に和製生成物を塩化メチレン２５ｒ／ｌｌ中でスラリ
ーにし、３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−１
−オキサイドおよび３−（２−メチルアリル）−５−メ
チル−２・４−チアゾリジンジオン−１−オキサイドの
不溶性２・２′−アジンをろ過する。

ろ液を真空中で濃縮し、次にヘキサンを添加することに
より３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジ
ンジオンおよび３−（２−メチルアリル）−５−ヒドロ
キシ−５−メチル−２・４−チアゾリジンジオンの２・
２１−アジンを結晶させる（融点１２０℃）。

原料は次のようにして作られる。

３−メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび３−（
２−メチルアリル）−５−メチル−２・４−チアゾリジ
ンジオンの２・２′−アジン２３．４Ｐ（０，０７５モ
ル）をアセト７３７５ｒｎｌおよび塩化メチレン６００
ｒｒＬｌ中に溶解し、０〜５℃でかきまぜながら８７％
ｍ−クロルパーオキシ安息香酸３３゜５Ｐ（０，０８２
モル）のアセトン７５ｒＩｌｌ中の溶液を滴加する。

滴加は９０分かかる。次に反応混合物を室温で１５時間
かきまぜる。

この後、沈殿した３−メチル−２・４−チアゾリジンジ
オン−１−オキサイドおよび３−（２−メチルアリル）
−５−メチル−２・４−チアゾリジンジオン−１−オキ
サイドの２・２′−アジンを吸引ろ過し、塩化メチレン
各２０１ｆＬｌで２回そしてエーテル各５０ｍ１で３回
洗浄する（融点２１０−２１１℃、分解を伴う）。

例８ ３−メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび３−（
２−メチルアリル）−５−メチル−２・４−チアゾリジ
ンジオン−１−オキサイドの２・２′−アジア０．４９
ｙ（１，５ｍモル）をジメチルスルホキサイド１０Ｉ７
１１および５Ｎ塩酸２７７１１中で室温で３６時間かき
まぜる。

例７と同様に反応混合物を処理した後に、３−メチル−
２・４−チアゾリジンジオンおよび３−（２−メチルア
リル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２・４−チアゾ
リジンジオンの２・２′−アジンが得られる。

原料は次のようにして作られる。

（ａ）３−メチル−２・４−チアゾリジンジオンおよび
３−（２−メチルアリル）−５−メチル２・４−チアゾ
リジンジオンの２・２−アジン３．１？（１０ｍモル）
を塩化メチレン２０ｒＩＬｌに溶解し、０〜５℃でかき
まぜながら８７％ｍクロルパーオキシ安息香酸２．１８
？ （１１ｍ−Ｅル）の塩化メチレン２０ｍ１中の溶
液を滴加する。

次に室温で５時間かきまぜる。

次にこの反応溶液をＩＮ炭酸ナトリウム溶液各２０ｒＩ
Ｌｌで２回および水２０ｍ１で１回振盪する。

塩化メチレン溶液を蒸発した後に結晶性粗製生成物３．
３りが残る。

これをメタノール５０ＴＬｌから１回再結晶させる。

こうして得た生成物を更に精製するためにシリカゲル（
０，０６３〜０．２０メツシユ）５０グでクロマトグラ
フィーにかける。

最初の塩化メチレン部分から未変化の３−メチル−２・
４−チアゾリジンジオンおよび３−（２−メチルアリル
）−５−メチル−２，４チアゾリジンジオンの２・２′
−アジア０．６Ｐが溶離される。

次の塩化メチレン部分および塩化メチレン／１％メタノ
ール部分から３−メチル−２・４−チアゾリジンジオン
および３−（２−メチルアリル）−５−メチル−２・４
−チアゾリジンジオン−１−オキサイドの２・２′−ア
ジンが溶離され、この生成物は塩化メチレン−ヘキサン
から１回再結晶した後に２０４〜２０６℃で融解する。

例９ ３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリジンジ
オンおよび３−アリル−°５−ヒドロキシー２・４−チ
アゾリジンジオンの２・２′−アジン３．１６Ｐ （０
，０１０モル）をメタノ−／Ｌ１５００ｍｌ！に溶解し
、還流下で３時間沸騰する。

次にメタノールを水流真空中で蒸発する。

残った３−アリル３′−メチル−５・５′−ジヒドロキ
シ−２・２／−ジチオート１′−ビヒダントインは１８
１〜１８３℃で融解する。

同様にして３−（２−メチルアリル）−５−ヒドロキシ
−２・４−チアゾリジンジオンおよび３メチル−５−ヒ
ドロキシ−２・４−チアゾリジンジオンの２・２′−ア
ジア３．３０ｆ （０，０１０モル）から３−（２−メ
チルアリル） −３７−メチル＝５・５′−ジヒドロキ
シ−２・２′−ジチオート１′−ビヒダントイン、およ
び３−（２−メチルアリル）−５−ヒドロキシ−２・４
−チアゾリジンジオンの２・２′−アジン３，７０グ（
０，０１０モル）から融点２０２〜２０４℃の３・３′
−ヒス−（２−メチルアリル）−５・５′−ジヒドロキ
シ−２・２′−ジチオート１′−ビヒダントインが得ら
れる。

以上本発明の詳細な説明したが本発明の態様を具体的に
要約すると次の通りである。

（１）一般式（Ｉａ）においてＸが水素原子であり、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記特許請求の範囲１に記
載の意味を持つ化合物を製造する、前記特許請求の範囲
１に記載の方法。

（２）一般式（Ｉａ）においてＸが水酸基であり、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４が前記特許請求の範囲１′に記
載の意味を持つ化合物を製造する、前記特許請求の範囲
１に記載の方法。

（３）一般式（Ｉａ）においてＲ１およびＲ２のうちの
一方がアリル基または２−メチルアリル基であって他方
がこれらの基であるかまたはメチル基であり、Ｘが水素
原子であり、Ｒ３およびＲ４が前記特許請求の範囲１に
記載の意味を持つ化合物を製造する、前記特許請求の範
囲１に記載の方法。

（４）一般式（Ｉａ）においてＲ１およびＲ２のうちの
一方がアリル基または２−メチルアリル基であって他方
がこれらの基であるかまたはメチル基であり、Ｘが水酸
基であり、Ｒ３およびＲ４が前記特許請求の範囲１に記
載の意味を持つ化合物を製造する、前記特許請求の範囲
１に記載の方法。

（５）一般式（Ｉａ）においてＲ１およびＲ２のうちの
一方が２−メチルアリル基であり、他方がメチル基であ
り、Ｒ３およびＲ４のうち、３−位置に２−メチルアリ
ル基を持つ環の５−位置に置換している方はメチル基で
あり、他方は前記特許請求の範囲１に記載の意味を持ち
、Ｘは水素原子である化合物を製造する、前記特許請求
の範囲１に記載の方法。

（６）一般式（Ｉａ）においてＲ１は２−メチルアリル
基であり、Ｒ２およびＲ３はメチル基であり、Ｒ４およ
びＸは水素原子である化合物を製造する、前記特許請求
の範囲１に記載の方法。

（７）一般式（Ｉａ）で表わされる、実施例に記載の化
合物を製造する、前記特許請求の範囲１に記載の方法。

（８）３−（２−メチルアリル）−５−メチル−２・４
−チアゾリジンジオンと３−メチル−５−ヒドロキシ−
２・４−チアゾリジンジオンとの２・２′−アジンを製
造する、前記特許請求の範囲１に記載の方法。

（９）３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリ
ジンジオンと３−（２−メチルアリル）５−ヒドロキシ
−５−メチル−２・４−チアゾリジンジオンとの２・２
′−アジンを製造する、前記特許請求の範囲１に記載の
方法。

００）出発物質として、一般式（ｎ）においてｎが０で
あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記特許請求の範
囲１に記載の意味を持つアジンを使う、前記特許請求の
範囲１に記載の方法。

（■υ 出発物質として、一般式（ＩＩ）においてｎが
１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記特許請求
の範囲１に記載の意味を持つアジンを使う、前記特許請
求の範囲１に記載の方法。

０２）一般式（Ｉａ）においてＲ１およびＲ２のうちの
一方がアリル基または２−メチルアリル基であり、他方
がこれらの基であるかまたはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ
４およびＸが前記特許請求の範囲２に記載の意味を持つ
化合物を製造する、前記特許請求の範囲２に記載の方法
。

（１３）一般式（Ｉａ）で表わされる、実施例に記載の
化合物を製造する、前記特許請求の範囲２に記載の方法
。

０４）３−メチル−５−ヒドロキシ−２・４−チアゾリ
ジンジオンと３−（２−メチルアリル）５−ヒドロキシ
−２・４−チアゾリジンジオンとの２・２′−アジンを
製造する、前記特許請求の範囲２に記載の方法。

（１５）一般式（ＩＩＩ）で表わされる出発物質として
グリオキシル酸またはその水和物を使う、前記特許請求
の範囲２に記載の方法。

（１６）一般式（ＩＩＩ）で表わされる出発物質として
ピルビン酸を使う、前記特許請求の範囲２に記載の方法
。

（１′？）一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが前記特許請求の範囲３
に記載の意味を持つ互変異性化合物の混合物を製造し、
その一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を混合物から分
離する、前記特許請求の範囲３に記載の方法。

０８）一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）においてＲ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが前記特許請求の範囲３に記載
の意味を持つ互変異性化合物の混合物を製造し、その一
般式（Ｉｂ）で表わされる化合物を混合物から分離する
、前記特許請求の範囲３に記載の方法。

０９）一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１お
よびＲ２のうちの一方がアリル基または２−メチルアリ
ル基であって他方がこれらの基であるかまたはメチル基
であり、Ｒ３、Ｒ４およびＸが前記特許請求の範囲３に
記載の意味を持つ互変異性アジンおよびこれら互変異性
アジン混合物を製造する、前記特許請求の範囲３に記載
の方法。

（２０）一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１
およびＲ２のうちの一方が２−メチルアリル基であり、
他方がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４のうち、３−位
置に２−メチルアリル基を持つ環の５−位置に置換して
いる方はメチル基であり、他方の基およびＸは前記特許
請求の範囲３に記載の意味を持つ互変異性アジンおよび
これら互変異性アジン混合物を製造する、前記特許請求
の範囲３に記載の方法。

（２１）一般式（Ｉａ）および（ＩｂにおいてＲ１が２
−メチルアリル基であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基で
あり、Ｒ４およびＸが水素原子である互変異性アジンお
よびこれら互変異性アジン混合物を製造する、前記特許
請求の範囲３に記載の方法。

（２２）一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表わされる実
施例に記載の互変異性アジンおよびこれら互変異性アジ
ン混合物を製造する、前記特許請求の範囲３に記載の方
法。

（２３）３−（２−メチルアリル）−５−メチル−２・
４−チアゾリジンジオンおよび３−メチル−５ヒドロキ
シ−２・４−チアゾリジンジオンの２・２′−アジンを
製造する、前記特許請求の範囲３に記載の方法。

（２４） １−（（３−（２−メチルアリル）−４−
オキソ−５−メチル−２−チアゾリジニリデンコアミノ
）−３−メチル−５−ヒドロキシ−２チオヒダントイン
を製造する、前記特許請求の範囲３に記載の方法。

□□□一般式（ＩＩＩ）で表わされる出発物質としてグ
リオキシル酸またはその水和物を使う、前記特許請求の
範囲３に記載の方法。

（２６）一般式（ＩＩＩ）で表わされる出発物質として
ピルビン酸を使う、前記特許請求の範囲３に記載の方法
。

（２７）一般式（Ｉｄ）においてＲ１およびＲ２のうち
の一方がアリル基または２−メチルアリル基であって他
方がこれらの基であるかまたはメチル基であり、Ｒ３お
よびＲ４が前記特許請求の範囲４に記載の意味を持つ化
合物を製造する、前記特許請求の範囲４に記載の方法。

（２８）一般式（Ｉｄ）で表わされる、実施例に記載の
化合物を製造する、前記特許請求の範囲４に記載の方法
。

３−アリル−３′−メチル−５・５′−ジヒドロキシ−
２・２′−ジチオート１′−ジヒダントインを製造する
、前記特許請求の範囲４に記載の方法。

（２９）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、ｎは０または１であり、Ｒ１およびＲ２のうち
   の一方はアリル基、１−メチルアリル基、２メチルアリ
   ル基または２−プロピニル基であって、他方はこれらと
   同じ基であるかまたはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４
   は互いに独立して水素原子またはメチル基である） で表わされるアジンに酸性媒質を作用させ、所望ならば
   後記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）で表わさ
   れる得られた互変異性化合物を互いに分離することから
   成る、一般式 （これらの式中、Ｘは水素原子または水酸基であり、Ｒ
   １、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前に与えた意味を持つ） で表わされる互変異性アジンまたはこれら互変異性アジ
   ン混合物の製法。 ２一般式 （式中、Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３は
   水素原子または低級アルキル基である）で表わされる化
   合物と、多くても半モル量の一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はアリル基、１−
   メチルアリル基、２−メチルアリル基または２−フロビ
   ニル基であって、他方はこれらと同じ基であるかまたは
   メチル基である） で表わされる２・５−ジチオビ尿素とを反応させ、所望
   ならば後記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）で
   表わされる得られた互変異性化合物を互いに分離するこ
   とから成る、一般式 （これらの式中、Ｘは水素原子または水酸基であり、Ｒ
   ３は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１、Ｒ２および
   Ｒ４は前に与えた意味を持つ）で表わされる互変異性ア
   ジンまたはこれら互変異性アジン混合物の製法。 ３一般式 （式中、Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ５は
   水素原子ま、たは低級アルキル基である）で表わされる
   化合物と、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はアリル基、■−
   メチルアリル基、２−メチルアリル基または２−プロピ
   ニル基であって、他方はこれらと同じ基であるかまたは
   メチル基であり、Ｒ３は水素原子またはメチル基である
   ） で表わされるチオセミカルバゾンとを反応させ、所望な
   らば後記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）で表
   わされる得られた互変異性化合物を互いに分離すること
   から成る、一般式 （式中、Ｘは水素原子または水酸基であり、Ｒ１、Ｒ２
   、Ｒ３およびＲ４は前に与えた意味を持つ）で表わされ
   る互変異性アジンまたはこれら互変異性アジン混合物の
   製法。 ４一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はアリル基、１−
   メチルアリル基、２−メチルアリル基または２−プロピ
   ニル基であって、他方はこれらと同じ基であるかまたは
   メチル基であり、ＲおよびＲ４は互いに独立して水素原
   子またはメチル基であり、Ｘは水酸基である） で表わされる化合物を、所望により酸を含有している、
   溶剤または希釈剤の存在下または不在下に加熱すること
   から戒る、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前に与えた意味
   を持つ） で表わされるアジンの製法。