HU177642B - Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU177642B
HU177642B HU78HO2046A HUHO002046A HU177642B HU 177642 B HU177642 B HU 177642B HU 78HO2046 A HU78HO2046 A HU 78HO2046A HU HO002046 A HUHO002046 A HU HO002046A HU 177642 B HU177642 B HU 177642B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimidine
dihydro
pyridyl
formula
oxadiazolo
Prior art date
Application number
HU78HO2046A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Muller
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU177642B publication Critical patent/HU177642B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A leírásban használt „alkil-csoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban — egyenes- vagy elágazóláncú 1—8 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier butil-csoport stb.). Az „alkoxi-csoport” kifejezés alkiléter-csoportokra vonatkozik, melyekben az „alkilcsoport” kifejezés a korábbi definíciónak felel meg.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az R helyén 1—8 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó származékok és igen előnyösek az R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az R helyén metil-csoportot tartalmazó származék, azaz az 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pirimidin-7-karbaminsav-metilészter.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) valamely bázis jelenlétében és/vagy melegítés közben ciklizálunk; majd kívánt esetben az olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítása esetén, mely képletben R' jelentése valamely, az eredeti R-től eltérő 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy C,_4-alkoxi-C1_4-alkil-csoport, valamely fenti módon keletkezett (I) általános képletű 30 vegyületet (ahol R jelentése a fent megadott) egy R'— —OH általános képletű alkohollal (mely képletben R' a fenti jelentésű) átészterezünk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy 5 egy (I) általános képletű vegyület sóját másik sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon kb. 50—200C°-ra, előnyösen mintegy 100—150C°-ra történő hevítéssel végezhetjük 10 el. A reakciót oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluoi, xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroform), alkoholokat (pl. butanol vagy izobutanol), étereket (pl. dibutiléter, dioxán 15 vagy dietilénglikoldimetiléter), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. vagy ezek elegyek alkalmazhatjuk. Nyilvánvaló, hogy a reakcióhőmérsékletnél magasabb forráspontú oldószert alkalmazhatunk vagy a fenti hőmérséklet-tartományban forró oldószer felhasználása 20 esetén visszafolyató hűtő alkalmazása mellett dolgozhatunk, A reakciónál oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában kb. 15 perc és 18 óra közötti időtartam. Amennyiben a reakciót az előnyös, 25 kb. 100—150C°-os hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, a reakcióidő előnyösen 15—720 perc, különösen előnyösen kb. 15—120 perc. Amennyiben oldószerként valamely alkoholt alkalmazunk, az átészterezés elkerülése céljából a kiindulási anyag alkohol-komponensének megfelelő alkoholt kell használni. Eljárásunk másik,
477642 különösen előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót valamely bázis jelenlétében végezzük el; ilyenKor lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. Bázis jelenlétében kb. 0—80 C '-on, célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el a ciklizációt. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat mint pl. nátríumhidroxidot vagy káliumhidroxidot; alkáliföldfémhidroxidokat pl. báriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot; karbonátokat pl. nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot; vagy hidrogénkarbonátokat pl. nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamint, trietilamint, etíldiizopropilamint stb.) alkalmazhatunk. A bázisjelenlétében történő gyűrűzárást megfelelő iners oldószerben vagy oldószer-elegyben hajtjuk végre. Reakcióközegként a korábbiakban felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk. Szervetlen bázisok jelenléte esetén a reakciót célszerűen víztartalmú oldószer-elegyben ill. víz jelenlétében, kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénkloridvíz) végezhetjük el. Amennyiben a korábbiakban említett átészterezést szándékosan elő kívánjuk idézni, úgy előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.
Az átészterezést az (I) általános képletű vegyület és a megfelelő alkohol kb. 25—150 C°-os hőmérsékleten történő melegítésével hajthatjuk végre. Az átészterezést előnyösen bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen alkálifémalkoholátokat, alkálifémhidroxidokat vagy karbonátokat stb. alkalmazhatunk.
Természetesen a beadagolt alkoholnak megfelelő alkoholátot kell alkalmazni. Áz átészterezést iners szerves oldószerben végezzük ek Reakcióközegként valamely aromás szénhidrogént (pl. benzol vagy xilol), étert (pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy etilénglikoldimetiléter), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékleten folyékony alkohol-reaktáns a reakcióközeg szerepét is betöltheti.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok szintén újak. E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (III), (IV) illetve (V) képletű 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot ill. tautomerjét azaz a 6-amino-4-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-1,2-dihidro-l -hidroxi-2-imino-pirimidint vagy a 2-amino-4-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-l,6-dihidro-l-hidroxi-6-imino-pirimidint valamely (VI) általános képletű klórhangyasavészterrel (mely képletben R jelentése fent megadott) hozzuk reakcióba. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben, savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetilformamidot stb. vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót víztartalmú oldószer-elegyben ill. víz jelenlétében kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénklorid-víz) is végrehajthatjuk. Savmegkötőszerként pl. trietilamint, etíldiizopropilamint, dimetilamint, piridint, alkálifémhidroxidokat stb. alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót kb. —10 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 C-on végezhetjük el.
A (II) átlalános képletű kiindulási anyagokat továbbá valamely (VII) általános képletű dialkil-6-kIór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid (ahol R a fenti jelentésű) és 1,2,5,6-tetrahidro-piridin reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénklorid vagy kloroform), aromás szénhidrogéneket (pl. toluol vagy xilol stb.) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen iners gáz atmoszférában (előnyösen argon vagy nitrogén) kb. 0—50 C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Iners oldószer helyett az 1,2,5,6-tetrahidro-piridin reaktáns feleslegét is alkalmazhatjuk.
A (III) képletű vegyületet ill. (IV) és (V) képletű tautomerjét ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. Az A-reakciósémán két eljárást tüntetünk fel. A reakciókörülményeket a példákban ismertetjük.
A (VII) általános képletű vegyületek újak. Előállításuk a (IX) képletű 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxid és egy (VI) általános képletű klórhangyasavészter reakciójával történik. A reakciót a (III) képletű vegyület [illetve (IV) vagy (V) képletű tautomerje] és egy (VI) általános képletű klórhangyasavészter reakciójánál megadottakkal azonos körülmények között végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. A sóképzést pl. egy (I) általános képletű vegyület és szervetlen bázis (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidok pl. kalciumhidroxid) vagy szerves bázisok (pl. monoalkilaminok mint pl. metilamin; dialkilaminok pl. dimetilamin; trialkilaminok pl. trietilamin; bázikus aminosavak pl. arginin; piperidin; aza-biciklo-oktánok vagy -nonánök pl. 3-aza-bicikío[3.2. ljoktán vagy 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán stb.) reakciójával végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek sóit más sókká alakíthatjuk. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és érszűkülettel összefüggő hipertónia kezelésére vagy perifériás véráramlászavaroknál értágítószerként alkalmazhatók.
A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányokon a következő módszerrel határozhatjuk meg.
A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A teszt-vegyület-adagolás nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — történik. Mindkét paramétert a beadás után 1, 3, 6 és 24 órával mérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított %-os változásokat kiszámítjuk. A szisztolés vérnyomást a patkány farok-artériáján közvetett módon mérjük Gerold és tsai [Helv. Physol. Acta 24, 58—69, (1966); Arzneimittelforschung 18, 1285—1287, (1968)] módszerével.
Az értágító hatást ébren levő, krónikusan implantált kutyán a következő módszerrel határozhatjuk meg:
Nőstény bastard juhászkutyák (testsúly kb. 25 kg) abdominális aortájába steril körülmények között elektromágneses áramlásmérőt és érszűkítőt ültetünk be. A nulla-áramlást az érnek occluderrel történő kapcsolása útján határozzuk meg. A pulzatív áramlás által irányított szívfrekvenciát és az aorta-áramlást a teszt-vegyület beadása utáni első három órába folyamatosan és 6, 24, 48 és 72 óra után feljegyezzük; a méréskor a kutya nyugodt, de nem szedált állapotban fekszik a kísérleti ketrecben. A zselatinkapszulába töltött teszt-vegyületet orálisan adagoljuk.
A kapott eredményeket az alábbi két táblázatban foglaljuk össze. A kontroli-értékektől való maximális %-os eltéréseket és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg — az eredmények 5 patkányon illetve 3 kutyán végzett mérések átlaga.
I. táblázat
Teszt- vegyü- let Dózis mg/kg p. o. Vérnyomás Szívfrekvencia
δ κ Hatás idő- tartama órában Δ’/. Hatás idő- tartama órában
1 -10 24 -11 >24
A 3 -24 >24 +9 6
10 -25 >24 + 22 >24
30 -43 >24 + 22 >24
1 -5 >6 -16 >24
B 3 -27 >24 + 16 >24
10 -31 >24 + 16 >24
30 -43 >24 + 23 >24
3 + 9 >24 — 5 >24
C 10 -20 >24 + 12 >24
30 -19 >24 -7 > 3
100 -29 >24 + 16 >24
II. táblázat
Teszt- vegyü- let Dózis mg/kg p. o. AABF Szívfrekvencia
4% Hatás idő- tartama órában Hatás idő- tartama órában
0,3 + 51 48 + 16 48
A 1 +80 72 + 21 <48
3 + 206 >72 + 47 >72
1 + 29 48 + 33 >48
B 3 + 140 >72 + 76 >72
10 + 140 »72 + 60 >72
1 + 21 >24 + 3 6
C 3 +51 >24 + 8 24
10 +88 >24 + 19 >24
30 + 111 48 + 29 >72
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A=5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4)oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etiIészter;
B=5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilészter;
C=5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo[2,3-aJpirimidin-7-karbaminsav-metilészter.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetén kb. 10—500 mg, mig intravénás adagoláskor kb. 1—50 mg. A fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek és a ténylegesen alkalmazandó dózis az adott eset súlyosságától és az orvos előírásaitól függ.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g (0,171 mól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 300 ml dimetilformamidban argonatmoszférában keverés közben 30 percen át 140 C°-on melegítünk. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanol-metilénktorid-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-(3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 213—215 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 39 g.
A kiindulási anyagként felhasznált dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 144,5 g (1 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 2000 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 35 C°-ra melegítjük (kb. 15 perc), mikoris az anyag nagy része oldatba megy. Az elegyet 6 -8 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt 175 ml (kb. 1 mól) 40%-os jégecetes perecetsavat csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át 6—8 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2000 ml petrolétert adunk hozzá, további 1 órán át keverjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 200 ml petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 158,3 g 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk, melynek analitikai tisztaságú mintája átkristályosítás után 193 C’-on olvad.
A fenti reakciót a következőképpen is elvégezhetjük:
g (0,52 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 35 C’on 1500 ml etanolban oldunk. Az oldatot — 10Co-ra hűtjük és 100 g (0,57 mól) 3-klór-perbenzoesavnak 500 ml etanollal képezett oldatát 1 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük. A szuszpenziót 7 órán át —10 C°-on keverjük, majd egy éjjelen át 5 C°-on állni hagyjuk. A szuszpenziót 24 g nátriumhidroxidnak 100 ml vízzel képezett oldatával semlegesítjük. A szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályositjuk. 62 g tiszta 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk.
. 155 g (0,967 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot argon-atmoszférában 640 ml o-xilollal és 260 ml (2,83 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítünk és keverünk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a belső hőmér3 séklet 115 C°-ról 123 C°-ra emelkedik. Az elegyet 5 C°ra hütjük, 40 g nátriumhidroxidnak 400 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 1 órán át 5 C°-on keverjük. A képződő csapadékot szűrjük, 200 ml vízzel mossuk és 3000 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridjl]-pirimidin-3-oxid 263—265C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: H2g.
g (0,208 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 600 ml metilénkloridban 90 ml trietilaminnal elegyítünk és 5 C°-ra hűtünk. Az elegyhez keverés közben 90 ml (1,14 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át 5 C°-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml metanollal elegyítjük és 400 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítás után kapott dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 202—203C°-on olvad. Kitermelés: 61 g. A fenti vegyület a következőképpen is előállítható:
g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 100 ml metilénkloridban és
200 ml vízben szuszpendálunk és keverünk. Hűtés közben egyidejűleg 25 ml (0,317 mól) klórhangyasavmetilészter 50 ml metilénkloriddal képezett oldatát és 30 ml 28%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és a pH-t 7,5 és 9,5 közötti értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót további 1 órán át keverjük és a képződő csapadékot leszűrjük. A szűrletet metilénkloriddal mossuk, majd a csapadékkal egyesítjük. Az egész elegyet metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 202—206 C°on olvad (bomlás). Kitermelés: 29,8 g.
B) 56 g (0,349 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxid, 500 ml dimetilformamid és 100 ml trietilamin elegyét 0 C°-ra hűtjük. Keverés közben 1 óra alatt 80 ml (1,015 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 48 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, 2500 ml metilénklorid és 500 ml metanol elegyében szuszpendáljuk és 80 percen át keverjük. Az oldhatatlan maradékot szűrjük és szárítjuk. A kapott tiszta dimetil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 204 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 52 g.
A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk; ekkor további mennyiségű tiszta anyagot kapunk.
g (0,036 mól) dimetil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid és 40 ml metilénklorid szuszpenzióját 20 ml (0,22 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítjük és argonatmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 203 C°-on olvad. Kitermelés: 9,3 g.
2. példa g (1 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridint argonatmoszférában 113 g (1 mól) ciánecetésztérrel elegyítünk és 110C°-ra melegítjük, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az elegyet 18 óra múlva vákuumban ledesztilláljuk. A kapott N-(2'-ciano-acetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin 58—59 C°-on olvad. Kitermelés: 100,4 g.
g (0,167 mól) N-(2'-ciano-acetiI)-l,2,5,6-tetrahidro-piridinés 32,2 g (0,218 mól) trimetiloxónonium-tetrafluoroborát 230 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát argonatmoszférában 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 31,8 g káliumkarbonát és 34,5 ml víz hideg oldatába öntjük és 30 percen át 0 C°-on keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonát-oldattal mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot argonatmoszférában 150 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 6 g ciánamiddal elegyítjük, egy éjjelen át keverjük, majd 5 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 15 g káliumkarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 35 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sókat leszűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid olvadáspontja 262—266 C° (bomlás). Kitermelés: 11,2 g.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
?4J25g (0,071 mól) dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 13 g 5-[3,6-dihidro- l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etiíésztert állítunk elő. Op.: 205 C° (bomlás).
B) 40,7 g (0,1 mól) diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 21,3 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilésztert állítunk elő. Op.: 201—203 C° (bomlás).
C) 3,1 g (7,61 millimól) dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 1,5 g 5-f3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilésztert állítunk elő. Op.: 188—189 C° (bomlás),
D) 8 g (0,0154 mól) dioktil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 1,9 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]:2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-oktilésztert állítunk elő. Op.: 170 C° (bomlás).
E) 10 g (0,0243 mól) bisz-(2-metoxi-etil)-6-[3,6-dihidro- l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 6,6 g 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-(2-metoxi-etil)-észtert állítunk elő. Op.: 194—196 C° (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált karbamátokat a következőképpen állítjuk elő:
A) 30 g (0,145 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridiI]-pirimidin-3-oxid és 400 ml metilénklorid elegyét 65 ml etildiizopropílaminnal elegyítjük és 5 C°-ra hűtjük. Az elegyet keverés közben 70 ml (0,735 mól) klórhangyasavetilészterrel elegyítjük és 5 C°-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, 200 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]4
-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 154—155 C -on olvad. Kitermelés: 38 g.
B) 20,7 g (0,1 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid és 250 ml metilénklorid elegyéhez 35 ml trietilamint adunk, majd 5 Cc-ra hütjük. Keverés közben 40 ml (0,308 mól) klórhangyasavizobutilésztert csepegtetünk be. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át 5C°-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 m vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 137—139 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 29,8 g.
C) 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 250 ml metilénkloriddal és 35 ml trietilam innal elegyítjük és keverés közben 5 C°-ra hűtjük. Az elegyet 45 ml (0,345 mól) klórhangyasavbutilészterrel elegyítjük és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, metilénkloriddal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 131—132C°-on olvad. Kitermelés: 23,4 g.
D) 10 g (0,0484 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 150 ml metilénkloridban és 20 ml trietilaminban szuszpendálunk. A szuszpenziót 5 C°-ra hűtjük és keverés közben 28 g (0,145 mól) klórhangyasavoktilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át hűtjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott dioktil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 64C°-on olvad. Kitermelés: 10 g.
E) 10 g (0,0484 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxidot 150 ml metilénkloridban és 30 ml trietilaminban 5 C-on keverünk és 20 ml (0,173 mól) klórhangyasav-2-metoxi-etilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott bísz-(2-metoxi-etil)-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 126—128 C°-on olvad. Kitermelés: 14,4 g.
4. példa
32,3 g (0,1 mól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot metilénklorid és 3%-os nátriumhidroxid-oldat elegyében szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget megsavanyítjuk. A kapott 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 210—212 C°-on olvad. Kitermelés: 25 g.
5. példa
2,0 g (6,9 millimól) 5-[3,6-d:h:dro-!(2H)-piridil]-2. -oxo-2H-í 1,2,4]oxadiazolo(2,3-alpirimidin-7-karbaminsav-metilésztert 100 ml n-butanol és 50 mg nátrium elegyében argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakció-oldatot 6 óra múlva sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás szétválasztása után 1,2 g dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 126—128 C°) és 400 mg 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butiíésztert (op.: 183—187 C) kapunk.
6. példa g (9,3 millimól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimídin-2,4-dikarbamát-3-oxidot argonatmoszférában 100 mg káliumkarbonáttal és 100 ml izobutanollal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon diizobutil-6-[3,6-dihídro-l(2H)-píridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot és 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilésztert (op.: 201—203 C°) kapunk.
7. példa g (6,9 millimól) 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilésztert acetonitrilben szuszpendálunk és 1,6 g
3-aza-biciklo[3.2.2]nonánnak 20 ml acetonitrillel képezett oldatát elegyítjük. Előbb átlátszó oldat keletkezik, melyből a megfelelő 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán-só hamar kiválik. A só szerkezetét röntgenszerkezet-anallzissel igazoltuk. A tiszta só átkristályosítás után 164—168 C°on olvad.
8. példa g (10,5 millimól) 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilésztert 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és az oldatot állni hagyjuk. A megfelelő nátriumsó lehűléskor kiválik. A sót acetonitril-víz-elegyből átkristályosítjuk. A tiszta só bomlása 145 C°-on kezdődik.
9. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
I. 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-
-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-aJpirimidin-7-karbaminsav-metilészter, mikronizált 20,0 mg
Tejcukor, puív. 40,0 mg
Fehér kukoricakeményítő 24,9 mg
II. Dioktiínátriumszulfoszukcinát 0,1 mg
Fehér kukoricakeményítő 5,0 mg
Víz q· s.
III. Fehér kukoricakeményítő 6,0 mg
IV. Talkum 3,0 mg
Magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg
Az I. fázis anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. kukoricakeményítöcsirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. fázist hozzákeverjük. A keveréket rövid idő alatt a 5 IV. fázissal összekeverjük.
A préselésre kész keverékből 100 mg súlyú, 7 mm átmérőjű, középen vájattal ellátott tablettákat préselünk.
-karbaminsav-metilészter, mikronizált 200,0 mg
Tejcukor, pulv. 50,0 mg
II. Kukoricakeményítő 15,0 mg
Víz q. s.
III. Tejcukor krist. 50,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
IV. Talkum 10,0 mg
Magnéziumsztearát 5,0 mg
10. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 1. 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-
-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter, mikronizált 200,0 mg 15
Tejcukor, pulv. 42,9 mg
Fehér kukoricakeményítő 50,0 mg
II. Dioktilnátriumszulfoszukcinát 0,1 mg
Fehér kukoricakeményitő 20,0 mg 20
Víz q. s.
III. Fehér kukoricakeményítő 30,0 mg
IV. Talkum 3,5 mg
Magnéziumsztearát 3,5 mg 350,0 mg 25
350,0 mg
Az I. fázis anyagait szitáljuk és összekeverjük. A keveréket a II. kukoricakeményítöcsirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságú alakra hozzuk. A III. fázist hozzákeverjük és a kapott keveréket rövid idő alatt a IV. fázissal összekeverjük.
A keveréket 350 mg súlyú, 1. nagyságú kapszulákba töltjük.
Az I. fázis anyagait szitáljuk és összekeverjük. A keveréket a II. kukoricakeményítöcsirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságú alakra hozzuk, A III. fázist hozzákeverjük. A kapott keveréket a IV. fázissal rövid idő alatt összekeverjük.
A préselésre kész keverékből 350 mg súlyú, llmm átmérőjű, középen vájattal ellátott tablettákat préselünk.
13. példa
Alábbi összetételű vizes csepp-szuszpenziót készítünk:
Komponens 10 mg pro 1 ml
5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter. mikronizált 0.1 e
11. példa
Nátriumbenzoát
Szaccharin-nátrium
Akrilsav-polimer
Szaccharóz
Citromsav
Polioxietilén-sztearát
Nátriumhidroxid
Aroma
Élelmiszer-színezék Sómentesített víz
0,035 g 0,015 g
0,1—1,0 g
3,5 g 0,025 g
0,002—0,01 g
q. s. q. s. q. s.
ad 10,0 ml
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 1. 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H40
-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter, mikronizált 20,0 mg
Tejcukor, pulv. 48,0 mg
II. Kukoricakeményítő 5,0 mg
Víz q. s.
III. Tejcukor krist. 50,0 mg
Kukoricakeményitő 15,0 mg
IV. Talkum 10,0 mg
Magnéziumsztearát 2,0 mg
14. példa
Alábbi összetételű vizes csepp-szuszpenziót készítünk:
Komponens 100 mg pro 1 ml
5-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter. mikronizált 1,0 g
150,0 mg
Az I. fázis anyagait szitáljuk és összekeverjük. A keveréket a II. kukoricakeményítöcsirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságú alakra hozzuk. A III. fázist hozzákeverjük. A kapott keveréket a IV. fázissal rövid idő alatt összekeverjük.
A keveréket 150 mg súlyú, 2. nagyságú kapszulákba töltjük.
N átr iumbenzoát
Szaccharin-nátrium
Akrilsav-polimer
Szaccharóz
Citromsav
Polioxietilén-sztearát
Nátriumhidroxid
Aroma
Élelmiszer-színezék Sómentesltett víz
0,035 g 0,015 g
0,05—0,5 g 3,5 g 0,025 g
0,002—0,01 g q. s. q. s. q. s.
ad 10,0 ml
12. példa

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    Alábbi összetételű kapszulákat készítünk I. 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-ri,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]pirimidin-71. Eljárás (I) általános képletű új 1,2,4-oXadiazolo-pirimidin-származékok (mely képletben R jelentése 1—8
    65 szénatomos alkilcsoport Vágy Ci_4*alkoxi-Cj_4-alkil6
    -csoport) és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) valamely bázis jelenlétében és/vagy melegítés közben ciklizálunk; majd kívánt esetben az olyan (IA) általános képletű vegyületek elő- 5 állítása esetén, mely képletben R' jelentése valamely, az eredeti R-től eltérő 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy Cj_4-aIkoxi-Ci _4-aIkil-csoport, valamely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet (ahol R jelentése a fent megadott) egy R'—OH általános képletű 10 alkohollal (mely képletben R' a fenti jelentésű) átészterezünk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját másik sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 15 ja azzal jellemezve, hogy R helyén 1—8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy R helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-etilészter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként dieti!-6-[3,6-dihidro-l(2H)-pirídil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 35
    5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-izobutilészter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butilészter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként dibutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridiI]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-oktiIészter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként dioktil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadia20 zolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-(2-metoxi-etil)-észter előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként bisz-(2-metoxi-etil)-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot alkalmazunk.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    25 továbbfejlesztése értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű oxadiazolo-pirimidin-származékot (mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyá30 szatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, nem-toxikus, gyógyászati felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.
HU78HO2046A 1977-02-04 1978-01-30 Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására HU177642B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT73877A AT351036B (de) 1977-02-04 1977-02-04 Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolopyrimidinderivaten und von deren salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177642B true HU177642B (hu) 1981-11-28

Family

ID=3498495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78HO2046A HU177642B (hu) 1977-02-04 1978-01-30 Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására

Country Status (5)

Country Link
AT (1) AT351036B (hu)
BE (1) BE863608A (hu)
HU (1) HU177642B (hu)
LU (1) LU78639A1 (hu)
ZA (1) ZA78523B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316901A (en) * 1980-06-23 1982-02-23 The Upjohn Company Animal feed and process
US4307093A (en) * 1980-06-23 1981-12-22 The Upjohn Company Animal feed and process
EP0042669A3 (en) * 1980-06-23 1982-03-24 The Upjohn Company Compounds and compositions for use in animal feeds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA78523B (en) 1978-12-27
AT351036B (de) 1979-07-10
ATA73877A (de) 1978-12-15
BE863608A (fr) 1978-08-03
LU78639A1 (hu) 1979-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT92935B (pt) Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US3515723A (en) 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation
US4220772A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
CA1100131A (en) Pyrazinobenzoxazepines and pyrazinobenzothiazepines
HU192760B (en) Process for preparing 4-/n-oxido-pyridyl/-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
US4150131A (en) Substituted oxadiazolopyrimidines
US3681360A (en) Antiviral substituted acridanones
JPS5829306B2 (ja) シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ
HUT54365A (en) Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
HU177642B (hu) Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US3470185A (en) 2-(piperazino)methyl-2,3-dihydro-benzofurans
EP0177965A2 (en) Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
US4175189A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina
US4182867A (en) 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides
US5064826A (en) Novel triazolo-pyrimidine derivatives