DE60304741T2 - Neue pharmazeutische verbindungen mit alpha2receptor aktivität - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige bioreversible Arzneimittelvorstufen (Prodrugs) von MPV-2426, welches ein alpha2-adrenerger Agonist ist, und insbesondere Esterderivate, Verfahren zur Herstellung der Prodrug-Formen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Prodrug-Formen enthalten, und Verfahren zur Verwendung der Prodrug-Formen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • MPV-2426 [4-(6-Hydroxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid] ist in US 6,313,311 B1 als ein alpha2-Agonist offenbart, der bei der Behandlung von Hypertonie, eines Glaukoms, von Migräne, Diarrhö, Ischämie, Abhängigkeit von chemischen Substanzen, Angst, z. B. voroperativer Angst, und verschiedener neurologischer Erkrankungen, Erkrankungen des Bewegungsapparats, psychiatrischer Erkrankungen oder Wahrnehmungsstörungen ebenso wie als ein Beruhigungsmittel und ein Schmerzmittel, ein abschwellendes Mittel für den Nasenbereich und als ein Zusatz zur Anästhesie brauchbar ist. MPV-2426 stellt eine räumlich beschränkte und wirksame Antinocizeption mit geringen Nebeneffekten zur Verfügung. Eine intraspinale, intrathekale oder epidurale Verabreichung von MPV-2426 ist in der WO 00/18400 A1 offenbart. Die Behandlung von Hypotonie, Schock und einer kardiopulmonaren Reamination durch Verabreichung von MPV-2426 ist in der WO 01/30347 A1 offenbart.
  • Alpha2-Agonisten sind hinsichtlich der Verringerung des Augenbinnendrucks (IOP) bekannt. Der erste Bericht des IOP-verringernden Effekts dieser therapeutischen Mittel wurde 1966 veröffentlicht [Makabe, R. Dtsch. Med. Wochenschr., 91 (1966) 1986].
  • Prodrugs sind pharmakologisch inaktive Derivate von Arzneimittelmolekülen, die nach einer chemischen oder enzymatischen Umwandlung das aktive Arzneimittel, das die therapeutische Wirkung bewirkt, freisetzen. Prodrugs werden entworfen, um verschiedene pharmazeutische oder biopharmazeutische Probleme im Zusammenhang mit dem eigentlichen Arzneimittel zu überwinden. Ein Prodrug mit einer guten Per rneation durch biologische Membranen sollte einen optimalen lipophilen Charakter aufweisen. Darüber hinaus sollte ein Prodrug stabil genug sein gegenüber einer chemischen Zersetzung und einer Rückwandlung zu dem aktiven Ausgangsarzneimittel über eine enzymatische Hydrolyse im Körper während oder nach der Absorption.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neuartige bioreversible Ester-Prodrugs von MPV-2426, die in einem Nichtenzymmedium chemisch stabil sind, einen geeigneten lipophilen Charakter aufweisen (Fähigkeit zum Durchgang durch biologische Membranen) und in vivo bereitwillig zu dem eigentlichen Arzneimittel hydrolysieren.
  • Die Erfindung kann auch Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, einem Glaukom, von Migräne, Diarrhö, Ischämie, einer Abhängigkeit von chemischen Substanzen, Hypotonie, Schock, einer kardiopulmonaren Reanimation, einer Störung des Harnabgangs, von Entzugssyndromen, einer Stauungsinsuffizienz, Angst, z. B. voroperativer Angst, oder verschiedener neurologischer Erkrankungen, Erkrankungen des Bewegungsapparats, psychiatrischer Erkrankungen oder Wahrnehmungsstörungen oder als ein Beruhigungs- oder Schmerzmittel, ein abschwellendes Mittel für den Nasenbereich oder als ein Zusatz zur Anästhesie zur Verfügung stellen. Darüber hinaus stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die als ein aktives Mittel eine Verbindung der Erfindung enthalten. Ferner stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen zur Verfügung, bei denen alpha2-Agonisten sich als brauchbar zeigten, wobei die Behandlung eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • Zusätzliche Ausführungsformen der Erfindung werden zum Teil in der nachfolgenden Beschreibung dargelegt und werden zum Teil anhand der Beschreibung offensichtlich erscheinen oder können durch die praktische Anwendung der Erfindung erfahren werden. Die Ausführungsformen der Erfindung werden mittels der Elemente und Kombinationen, die in den anhängenden Ansprüchen speziell dargelegt werden, realisiert und erhalten werden.
  • Dabei sind die vorangegangene allgemeine Beschreibung und die folgende ausführliche Beschreibung lediglich als beispielhaft und erläuternd anzusehen und keinesfalls als einschränkend hinsichtlich der beanspruchten Erfindung.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 zeigt die Bildung von MPV-2426 (☐) nach der Hydrolyse seines Pivaloylesters (Δ) in 80 % Humanserum bei 37 °C.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neuartige bioreversible Ester-Prodrugs der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon zur Verfügung, wobei R für nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl, nichtsubstituiertes oder substituiertes Aryl, nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, nichtsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino oder für eine gesättigte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, steht. R steht zum Beispiel für nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl oder nichtsubstituiertes oder substituiertes Aryl, z. B. nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl. Mögliche Verbindungen sind 4-[6-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol-1-iumchlorid, 4-(6-Acetoxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid oder 4-(6-Butyryloxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid. Bei den Definitionen von R bezeichnet der Begriff "niederes" Reste mit maximal 10 Kohlenstoffatomen, z. B. maximal 6 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Alkyl" bezeichnet, wenn er allein oder in Kombination mit Begriffen wie "Cycloalkyl" oder "Alkylamino" verwendet wird, geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste. Der Begriff "Aryl" bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, möglicherweise eine mono- oder bicyclische Gruppe. Der Begriff "Heteraryl" bezeichnet eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthält, welche Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel sein können, z. B. 1 oder 2 Heteroatome, die Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel sind. Der Begriff "substituiert" bezeichnet in Zusammenhang mit verschiedenen Resten Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Halogen-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di(niedere Alkyl)amino-, niedere Alkoxy-, Aryl- oder Trifluormethylsubstituenten. Die substituierten Reste können 1 bis 3 der Substituenten, z. B. 1 oder 2 der Substituenten, enthalten. Der Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, z. B. Chlor oder Brom.
  • Verbindungen der Formel I können einen angemessenen lipophilen Charakter und eine angemessene Stabilität gegenüber einer chemischen Hydrolyse und einer Rückkehr zu dem aktiven eigentlichen Arzneimittel über eine enzymatische Hydrolyse zur Verfügung stellen. Die Erfindung kann Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, eines Glaukoms, von Migräne, Diarrhö, Ischämie, einer Abhängigkeit von chemischen Substanzen, Hypotonie, Schock, kardiopulmonarer Reanimation, Störungen des Harnabgangs, Entzugssyndromen, einer Stauungsinsuffizienz, Angst, z. B. voroperativer Angst, oder verschiedener neurologischer Erkrankungen, Erkrankungen des Bewegungsapparats, psychiatrischer Erkrankungen oder Wahrnehmungsstörungen oder als ein Beruhigungsmittel oder ein Schmerzmittel, ein abschwellendes Mittel für den Nasenbereich oder als ein Zusatz zur Anästhesie zur Verfügung stellen. Darüber hinaus stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die als ein aktives Mittel eine Verbindung der Erfindung umfassen. Ferner stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, bei denen alpha2-Agonisten als brauchbar angezeigt werden, zur Verfügung, wobei das Verfahren eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können über eine Vielzahl an Syntheserouten hergestellt werden, die analog oder in Übereinstimmung mit den Verfahren sind, die in der Literatur bekannt sind, wobei geeignete Ausgangsmaterialien verwendet werden.
  • Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon, z. B. analog oder entsprechend dem Schema 1, hergestellt werden, wobei R wie oben definiert ist.
  • Schema 1
    Figure 00050001
  • Die Hydroxyindanverbindung II oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon wird in einem Lösungsmittel, z. B. Trifluoressigsäure (TFA), gelöst, und es wird ein Carbonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird zum Beispiel bei Raumtemperatur während zum Beispiel 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und die Produktverbindung I auf eine herkömmliche Weise aus der Reaktionsmischung isoliert. Die Verbindungen der Erfindung können, falls gewünscht, unter Verwendung von auf dem Gebiet gut bekannten Verfahren in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Hydrate umgewandelt werden.
  • Die oben beschriebene Syntheseroute dient der Beschreibung der Herstellung der Verbindungen der Erfindung, und die Herstellung ist in keinster Weise darauf beschränkt, d. h. es gibt auch andere mögliche Syntheseverfahren, die innerhalb des allgemeinen Wissens eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet liegen.
  • Beispiel 1
  • 4-(6-Acetoxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid
  • 4-(6-Hydroxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid (100 mg, 0,399 mmol) wurde in 1 ml an Trifluoressigsäure (TFA) gelöst und es wurde Essigsäurechlorid (0,510 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde während 24 h bei Raumtemperatur gerührt. TFA wurde verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2 M NH3 (wässrig) basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (DCM) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und die Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Der Niederschlag wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 105 mg (82 %) eines weißen hygrsokopischen Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,72 (m, 1H), 2,18–2,26 (m, 4H), 2,72–2,87 (m, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,56 (qui, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 14,44 (s, 2H).
    13C-NMR (CDCl3, TMS): δ 21,11, 29,60, 30,46, 31,68, 43,93, 115,72, 117,00, 120,29, 125,33, 132,32, 132,40, 141,37, 146,32, 149,39, 170,11.
    HPLC-MS (EI): m/z = 257,2 ((M + H)+-Cl-).
    Elementaranalyse: Berechnet für C15H16N2O2·HCl·0,2CH2Cl2: C 58,94, H 5,66, N 9,04. Gefunden C 58,66, H 5,78, N 8,83.
  • Beispiel 2
  • 4-(6-Butyryloxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid
  • 4-(6-Hydroxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid (100 mg, 0,399 mmol) und Buttersäurechlorid (510 mmol) wurden in TFA (1 ml) umgesetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt. Ausbeute 90 mg (77 %) eines weißen hygrsokopischen Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,02 (t, 3H), 1,70–1,79 (m, 3H), 2,18–2,24 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,73–2,86 (in, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,53 (qui, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,28 (s (breit), 2H).
    13C-NMR (CDCl3, TMS): δ 13,66, 18,45, 29,68, 30,52, 31,68, 36,24, 43,98, 115,79, 117,05, 120,36, 125,36, 132,32, 132,59, 141,32, 146,36, 149,51, 172,85.
    HPLC-MS (EI); m/z = 285,2 ((M + H)+-Cl-).
    Elementaranalyse: Berechnet für C17H20N2O2·HCl·0,2CH2Cl2: C 61,16, H 6,39, N 8,29. Gefunden C 61,30, H 6,46, N 8,22.
  • Beispiel 3
  • 4-[6-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol-1-iumchlorid
  • 4-(6-Hydroxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid (100 mg, 0,399 mmol) und 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid (510 mmol) wurden in TFA (1 ml) umgesetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt. Ausbeute 74 mg (56 %) eines weißen Feststoffs.
    Smp.: 176–177 °C.
    1H-NMR (CDCl3, TMS): δ 1,33 (s, 9H), 1,69–1,78 (m, 1H), 2,16–2,25 (m, 1H), 2,74–2,88 (m, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,57 (qui, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 14,38 (s, 1H), 14,47 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3, TMS): δ 27,17, 29,64, 30,55, 31,57, 39,07, 43,95, 115,69, 116,96, 120,24, 125,33, 132,12, 132,66, 141,20, 146,30, 149,30, 177,87.
    HPLC-MS (EI): m/z = 297,7 (M+ –2H+-Cl-).
    Elementaranalyse: Berechnet für C18H22N2O2·HCl: C 64,57, H 6,92, N 8,37. Gefunden C 64,05, H 7,00, N 8,24.
  • EXPERIMENTE
  • Ein Prodrug mit einer guten Permeation durch biologische Membranen sollte einen optimalen lipophilen Charakter aufweisen (der im Allgemeinen beschrieben wird als ein Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient, log Papp). Darüber hinaus sollte ein Prodrug ausreichend stabil gegenüber einer chemischen Zersetzung und einer Rückkehr zu dem aktiven eigentlichen Arzneimittel durch eine enzymatische Hydrolyse im Körper während oder nach der Absorption sein.
  • Experiment 1: Lipophiler Charakter
  • Der lipophile Charakter wurde bewertet durch Bestimmen von Scheinverteilungskoeffizienten (log Papp) zwischen 1-Octanol und Phosphatpuffer, pH 5,0 oder 7,4, bei Raumtemperatur. Im Allgemeinen wird ein log Papp-Wert im Bereich von 2–3 als optimal für eine Absorption und eine Membranpenetration angesehen.
  • Verfahren
  • Die Scheinverteilungskoeffizienten (Papp) wurden bestimmt aus der Verteilung der Testverbindungen zwischen 1-Octanol und Phosphatpuffer (0,16 M, pH 5,0 oder pH 7,4, μ = 0,5). Die Puffer- und 1-Octanol-Phasen wurden vor der Verwendung durch kräftiges Rühren während 24 h bei Raumtemperatur gesättigt. Es wurde eine bekannte Konzentration der Verbindung in Phosphatpuffer mit einem geeigneten Volumen an 1-Octanol geschüttelt, um ein Gleichgewicht zu erzielen. Nach einem Schütteln während 1 h wurden die Phasen durch Zentrifugation getrennt und wurde die Konzentration der Verbindung in der Pufferphase mittels HPLC bestimmt.
  • Ergebnisse
  • Die log Papp-Werte der Verbindungen werden in Tabelle 1 angegeben. Der lipophile Charakter der Verbindungen war wesentlich höher als der des eigentlichen Arzneimittels. Ein erhöhter lipophiler Charakter kann zu einer erhöhten Membranpermeation ebenso wie einer längeren Wirkungsdauer als Konsequenz von veränderten pharmakokinetischen Eigenschaften (längere Retention im Körper) führen.
  • Experiment 2: Chemische Stabilität
  • Verfahren
  • Es wurde eine geeignete Menge der Testverbindung (die Anfangskonzentrationen betrugen 0,1–0,4 mM) in einem vorerwärmten Phosphatpuffer (0,16 M, μ = 0,5, pH 7,4 oder pH 5,0) gelöst. Die Lösung wurde in ein thermostatisiertes Wasserbad bei 37 °C gegeben, und es wurden bei geeigneten Intervallen Aliquote entnommen und mittels HPLC analysiert, um die Abbaurate der Verbindung zu bestimmen. Die Halbwertszeit Pseudo-Erster-Ordnung (t1/2) wurde anhand der linearen Steigungen von halblogarithmischen Auftragungen von verbleibender Verbindung gegenüber der Zeit berechnet.
  • Ergebnisse
  • Der Abbau der Verbindungen in wässriger Lösung bei pH 5,0 und 7,4 folgte Kinetiken von Pseudo-Erster-Ordnung. Die Halbwertszeit (t1/2) für den Abbau ist in Tabelle 2 aufgezeigt. Die Stablität der Verbindungen war wesentlich höher bei pH 5,0 als bei 7,4.
  • Tabelle 1. Scheinverteilungskoeffizienten (log Papp, Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) von MPV-2426 und seinen Estern.
    Figure 00080001
  • Experiment 3: Enzymatische Hydrolyse
  • Um den pharmakologischen Effekt im Körper auszuüben, sollte ein Prodrug enzymatisch zu dem eigentlichen Arzneimittel abgebaut werden. Es wurde daher die Empfindlichkeit der Verbindungen gegenüber Serumesterasen bewertet.
  • Verfahren
  • Eine geeignete Menge der Testverbindung wurde in einem Volumen (z. B. 1 ml) an Phosphatpuffer (0,6 M, μ = 0,5, pH 7,4) bei 37 °C gelöst. Vier Volumina (z. B. 4 ml) an vorerwärmtem Humanserum wurden zugegeben und die Lösungen in einem Wasserbad bei 37 °C gemischt (die Anfangskonzentrationen betrugen 0,2–0,5 mM). Bei geeigneten Intervallen wurden 300 μl an Aliquoten entnommen und mit 600 μl an Acetonitril entproteiniert. Nach einem Mischen und Zentrifugieren wurden 600 μl des Überstands unter einem Luftstrom bei 40 °C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 μl der mobilen Phase erneut gelöst und mittels HPLC analysiert. Die Halbwertszeit Pseudo-Erster-Ordnung (t1/2) wurde aus den linearen Steigungen von halblogarithmischen Auftragungen von verbleibender Verbindung gegenüber der Zeit berechnet. Es wurde auch die Bildung des eigentlichen Arzneimittels bestimmt.
  • Ergebnisse
  • Die Hydrolyse der Prodrugs in 80 % Humanserum folgte Kinetiken von Pseudo-Erster-Ordnung. Die Halbwertszeit (t1/2) für den Abbau ist in Tabelle 2 aufgezeigt.
  • Tabelle 2. Hydrolyserate in Phosphatpufferlösungen (pH 5,0 und 7,4) und in 80 Humanserum (pH 7,4) bei 37 °C.
    Figure 00090001
  • Alle Prodrugs von MPV-2426 setzten quantitativ das eigentliche Arzneimittel MPV-2426 über eine enzymatische Hydrolyse in 80 % Humanserum (pH 7,4) frei. Die Bil dung von MPV-2426 nach einer Hydrolyse seines Pivaloylesters in 80 % Humanserum bei 37 °C ist in 1 dargestellt.
  • Experiment 4: IOP-Studie in Kaninchen
  • Die IOP-Studie wurde durchgeführt, um zu belegen, dass die vorliegenden Prodrugs zur Freisetzung des eigentlichen Arzneimittels in der Lage sind und daher in vivo pharmakologisch aktiv sind. Der IOP-verringernde Effekt des Prodrug wurde auch mit dem Effekt von MPV-2426 verglichen.
  • Verfahren
  • Zur Durchführung des IOP-Tests wurde ein Kaninchen in einen Kunststoffbehälter zum Ruhigstellen gegeben, der in einem ruhigen Raum aufgestellt war. Ein einzelner Tropfen (25 μl) der Testlösung wurde einseitig in sein linkes Auge am oberen Limbusgebiet der Kornea getröpfelt. Während des Einbringens wurde das obere Augenlid leicht vom Globus abgezogen. Der IOP wurde unter Verwendung eines BioRad (Cambridge, MA) Digilab Modular One Pneumatonometers gemessen. Vor jeder Messung wurden ein oder zwei Tropfen an Oxybuprocain (0,06 %) vor einer Augendruckmessung auf die Kornea aufgebracht, um Unannehmlichkeiten zu eliminieren. Das obere und untere Augenlid wurden dann sanft zurückgezogen und der Annäherungssensor in Kontakt mit dem Zentrum der Kornea gebracht. Für jede Bestimmung wurden mindestens zwei Erfassungen von jedem behandelten (ipsilateralen) und nichtbehandelten (kontralateralen) Auge aufgenommen und wurde der Mittelwert dieser Erfassungen verwendet. Der IOP der Kaninchen wurde bei 2, 1 und 0 h vor und bei 0,5, 1, 2, 3, 4 und 5 h nach der Augentropfenverabreichung gemessen. Der IOP zum Zeitpunkt der Augentropfenverabreichung (0 h) wurde als ein Grundlinienwert verwendet. Alle Studien wurden als eine maskierte und zufällige Crossoverstudie durchgeführt. Zwischen jeder Dosierung ließ man dem Kaninchen eine Auswaschzeit von 72 h.
  • Ergebnisse
  • Die Änderung des Augenbinnendrucks (IOP) nach einer örtlichen einseitigen Verabreichung der drei verschiedenen Dosen (0,1 μg, 1,0 μg und 2,5 μg) des Pivaloylesters von MPV-2426 ist in Tabelle 3 aufgezeigt. Der Effekt zur Verringerung des IOP dauerte von 1 h bis zur Dauer des Experiments von 5 h an. Bei den nichtbehandelten Augen wurden weniger signifikante Änderungen beobachtet.
  • Der Pivaloylester von MPV-2426 zeigte eine erhöhte Potenz zur Verringerung des IOP im Vergleich mit einer äquimolaren Dosis von MPV-2426 (Tabelle 3). Mit dem Pivaloylester von MPV-2426 wurde auch eine verlängerte Wirkungsdauer beobachtet.
  • Tabelle 3: Änderungen des Augenbinnendrucks ("intraocular pressure" IOP) (Mittelwert mmHg ± SE, n = 5–6) zu vorbestimmten Zeiten (h) in den behandelten und nichtbehandelten Augen von normotensiven Kaninchen nach einer einseitigen Verabreichung von 25 μl an Lösungen von MPV-2426 oder dessen Pivaloylester (PIV) in Phosphatpuffer, pH 5,0.
    Figure 00110001
    • a äquimolar zu 2,5 μg an MPV-2426
    • * die Daten sind signifikant verschieden von den Werten für MPV-2426, bei einer statistischen Sicherheit von 95 % (ANOVA, Fisher's PLSD-Test)

Claims (10)

  1. Eine Verbindung, welche die allgemeine Formel I besitzt
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon ist, wobei R für nicht substituiertes oder substituiertes niederes Alkyl, nicht substituiertes oder substituiertes Aryl, nicht substituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, nicht substituiertes oder substituiertes Heteroaryl, nicht substituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino oder für eine gesättigte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, steht.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R für nicht substituiertes oder substituiertes niederes Alkyl oder nicht substituiertes oder substituiertes Aryl steht.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei R für nicht substituiertes oder substituiertes niederes Alkyl steht.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung 4-[6-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol-1-iumchlorid ist.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung 4-(6-Acetoxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid ist.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung 4-(6-Butyryloxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol-1-iumchlorid ist.
  7. Verwendung einer Verbindung, welche die allgemeine Formel I besitzt
    Figure 00120002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon ist, wobei R wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Ver wendung bei der Behandlung von Hypertonie, eines Glaukoms, von Migräne, Diarrhö, Ischämie, Abhängigkeiten von chemischen Substanzen, Hypotonie, Schock, kardiopulmonaler Reanimation, Störungen des Harnabgangs, Entzugssyndrom, Herzdekompensation, Angst oder verschiedener neurologischer Erkrankungen, Erkrankungen des Bewegungsapparats, psychiatrischer Erkrankungen oder Wahrnehmungsstörungen oder als ein Beruhigungsmittel oder ein Schmerzmittel, ein abschwellendes Mittel für den Nasenbereich oder als ein Zusatz zur Anästhesie.
  8. Eine Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung 4-[6-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol-1-iumchlorid ist.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als ein aktives Mittel eine Verbindung, welche die allgemeine Formel I besitzt
    Figure 00130001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon ist, wobei R wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert ist, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff umfasst.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 4-[6-(2,2-Dimethylpropanoyloxy)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol-1-iumchlorid ist.
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