NO330392B1 - Imidazolderivater med affinitet for alfa 2-reseptoraktivitet og anvendelser derav, samt farmasoytisk preparat omfattende imidazolderivat - Google Patents
Imidazolderivater med affinitet for alfa 2-reseptoraktivitet og anvendelser derav, samt farmasoytisk preparat omfattende imidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO330392B1 NO330392B1 NO20053302A NO20053302A NO330392B1 NO 330392 B1 NO330392 B1 NO 330392B1 NO 20053302 A NO20053302 A NO 20053302A NO 20053302 A NO20053302 A NO 20053302A NO 330392 B1 NO330392 B1 NO 330392B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ylmethyl
- imidazol
- pharmaceutically acceptable
- imidazole derivatives
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- QOGPGHSEZPBKFX-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl] 2,2-dimethylpropanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2CCC1CC1=C[NH2+]C=N1 QOGPGHSEZPBKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 3
- IJVDZNZQEUKGJI-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl] acetate;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(OC(=O)C)=CC=C2CCC1CC1=C[NH2+]C=N1 IJVDZNZQEUKGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- QMDUNEFOOFZIPI-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl] butanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(OC(=O)CCC)=CC=C2CCC1CC1=C[NH2+]C=N1 QMDUNEFOOFZIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 pivaloyl ester Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMFMOTWELHDYFE-UHFFFAOYSA-N [Cl-].OC1=CC=C2CCC(C2=C1)CC=1N=C[NH2+]C1.[Cl-].CC(C(=O)OC1=CC=C2CCC(C2=C1)CC=1N=C[NH2+]C1)(C)C Chemical compound [Cl-].OC1=CC=C2CCC(C2=C1)CC=1N=C[NH2+]C1.[Cl-].CC(C(=O)OC1=CC=C2CCC(C2=C1)CC=1N=C[NH2+]C1)(C)C PMFMOTWELHDYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelse angår nye forløpermedikamenter av MPV-2426, fremgangsmåter for a fremstille nevnte forløpermedikamentformer, farmasøytiske preparater inneholdende slike forløpermedikamentformer og fremgangsmater for a anvende slike forløpermedikamentformer. En forbindelse med den generelle formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter og hydrater derav, hvori R representerer usubstituert eller substituert lavere alkyl, usubstituert eller substituert aryl, usubstituert eller substituert sykloalkyl, usubstituert eller substituert heteroaryl, usubstituert eller substituert lavere alkylamin eller en mettet 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe inneholdende olle eller to nitrogenatomer.
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår nye bioreversible forløpermedikamenter av MPV-2426 som er en alfa2-adrenerg agonist og spesielt esterderivater, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forløpermedikamentformer, farmasøytiske preparater inneholdende slike forløpermedikamentformer og fremgangsmåter for å anvende slike forløpermedikamentformer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
MPV-2426 [4-(6-hydroksyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol-l-iumklorid] er beskrevet i US 6313 311 Bl som en alfa2-agonist anvendelig i behandlingen av hypertensjon, glaukom, migrene, diaré, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, f.eks. preoperativ angst og ulike nevrologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og kognisjonslidelser så vel som et sedativt og smertestillende middel, nasalt dekongesionsmiddel og som et supplement til anestesi. MPV-2426 tilveiebringer en romlig begrenset og effektiv antinocicepsjon med mindre bivirkninger. Intraspinal, intratekal eller epidural administrering av MPV-2426 er beskrevet i WO 00/18400 Al. Behandlingen av hypertensjon, sjokk og kardiopulmonær gjenopplivning ved administrering av MPV-2426 er beskrevet i WO 01/30347 Al.
Alfa2-agonister er kjent for å redusere intraokulært trykk (IOP). Den første rapporten på IOP-senkende virkninger av disse terapeutiske midlene ble publisert i 1966 [Makabe, R. R Dtsch. Med. Wochenschr, 91 (1966) 1686].
Forløpermedikamenter er farmakologisk inaktive derivater av medikamentmolekyler som etter kjemisk eller enzymatisk omdanning frigjør det aktive medikamentet som utøver den terapeutiske virkningen. Forløpermedikamenter er konstruert for å overvinne ulike farmasøytiske eller biofarmasøytiske problemer assosiert med foreldremedikamentet. Et forløpermedikament med god gjennomtrengning over biologiske membraner bør ha optimal lipofilisitet. I tillegg bør et forløpermedikament være stabilt nok mot kjemisk nedbrytning og vende tilbake til det aktive foreldremedikamentet via enzymatisk hydrolyse i kroppen i løpet av eller etter absorpsjon.
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye bioreversible esterforløpermedika-menter av MPV-2426 som er kjemisk stabile i ikke-enzymmediet og som har egnet lipofilisitet (i stand til å trenge gjennom biologiske membraner) og som lett hydrolyserer til foreldremedikamentet in vivo.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse av forbindelser i følge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som kan anvendes i behandlingen av hypertensjon, glaukom, migrene, diaré, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser, hypotensjon, sjokk, kardiopulmonær gjenopplivning, vannlatingssykdommer, abstinenssyndromer, kongetiv hjertesvikt, angst, f.eks. preoperativ angst eller ulike nevrologiske muskelskjelett-, psykiatriske eller kognisjonslidelser eller som et sedativt eller smertelindrende middel, nasal dekongesionsmiddel eller som et supplement til anestesi. I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater omfattende som et aktivt middel en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan anvendes for å behandle sykdommer eller tilstander hvor alfa2-agonister er indikert som anvendelige, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til et pattedyr med behov for slik behandling.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser dannelsen av MPV-2426 (□) ved hydrolyse av dets pivaloylester (A) i 80 % humant serum ved 37°C.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye bioreversible esterforløpermedikamenter med den generelle formel I,
eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, hvori R representerer Ci-C6-alkyl. Forbindelsen kan i følge en utførelsesform være
4- [6-(2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-1 -ylmetyl]-1 H-imidazol-1 -iumklorid, 4-(6-acetoksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-1 -iumklorid eller 4-(6-butyryloksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-1 -iumklorid.
Forbindelser med formel I kan tilveiebringe adekvat lipofilisitet og stabilitet mot kjemisk hydrolyse og omdannes til det aktive forløpermedikamentet via enzymatisk hydrolyse.
Oppfinnelsen til tilveiebringe videre en anvendelse av forbindelser i følge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament som kan anvendes i behandlingen av en rekke sykdommer som nevnt ovenfor. I en utførelsesform i følge oppfinnelsen anvendes 4-[6-(2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-l-ylmetyl]-1 H-imidazol-1-iumklorid til fremstilling av et medikament for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen angår som nevnt over også farmasøytiske preparater. I henhold til en utførelsesform er det aktivt middel i et farmasøytisk preparat i følge oppfinnelsen 4-[6-(2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-1 -ylmetyl]-1 H-imidazol-1 -iumklorid. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av flere synteseruter som er analoge til eller følger fremgangsmåter som er kjent i litteraturen ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer.
Generelt kan forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav fremstilles, f.eks. analogt til eller ifølge skjema 1, hvori R er som definert ovenfor.
Hydroksyindanforbindelse II eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, løses i et løsningsmiddel, f.eks. trifluoreddiksyre (TFA) og et karboksylsyre-klorid tilsettes. Blandingen røres f.eks. ved romtemperatur i f.eks. 24 timer. Løsningsmidlet fordampes deretter og produktforbindelse I isoleres fra reaksjons-blandingen på en passende måte. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes om ønskelig til deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter.
Synteseruten nevnt ovenfor er ment å illustrere fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremstillingen er ikke ment å være begrenset dertil, dvs. det er også andre mulige syntesemetoder som er innenfor den generelle kunnskapen til fagmannen på området.
Eksempel 1
4-(6-acetoksyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol-l-iumklorid
4-(6-hydroksyindan-l-ylmetyl)-1 H-imidazol-1-iumklorid (100 mg, 0,399 mmol) ble løst opp i 1 ml trifluoreddiksyre (TFA) og eddiksyreklorid (0,510 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. TFA ble fordampet og resten ble løst i vann og gjort basisk med 2 M NH3(aq.). Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (DCM). De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SC>4) og fordampet. Resten ble løst i dietyleter og løsningen ble mettet med tørr HCl-gass. Presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum. Utbytte: 105 mg (82 %) av et hvitt hygroskopisk fast stoff.<*>H NMR (CDCI3, TMS): 5 1,72 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,56 (qui, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 14,44 (s, 2H).<13>C NMR (CDC13, TMS): 5 21,11, 29,60, 30,46, 31,68, 43,93, 115,72, 117,00, 120,29, 125,33, 132,32, 132,40, 141,37, 146,32, 149,39, 170,11. HPLC-ES (EI): m/z = 257,2 ((M+H)<+->C1"). Anal - beregnet for
C,5H16N2O2-HCl-0,2CH2Cl2: C 58,94, H 5,66, N 9,04. Funnet C 58,66, H 5,78, N 8,83.
Eksempel 2
4-(6-butyryloksyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol-l-iumkIorid 4-(6-hydroksyindan-l-ylmetyl)-1 H-imidazol-1-iumklorid (100 mg, 0,399 mmol) og smørsyreklorid (510 mmol) ble omsatt i TFA (1 ml) og renset som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 90 mg (77 %) av et hvitt hygroskopisk fast stoff. 'H NMR (CDCls, TMS): 8 1,02 (t, 3H), 1,70-1,79 (m, 3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2.52 (t, 2H),
2,73-2,86 (m, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,53 (qui, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s,
1H), 8,66 (s, 1H), 11,28 (s (broad), 2H).<U>CNMR (CDC13, TMS): 8 13,66, 18,45,
29,68,30,52,31,68, 36,24,43,98,115,79,117,05, 120,36,125,36,132,32,132,59,
141,32, 146,36, 149,51, 172,85, -HPLC-MS (EI): m/z = 285,2 ((M+H)<+>-Cl'). Anal. Beregnet for Cn^o^Oz-HCl-O^CHzCb: C 61,16, H 6,39, N 8,29. Funnet C 61,30 H 6,46, N 8,22.
Eksempel 3
4-[6-(2,2-dimetylpropanyloksy)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol-l-iumklorid 4-(6-hydroksyindan-l-ylmetyl)-1 H-imidazol-1 -iumklorid (100 mg, 0,399 mmol) og 2,2-dimetylpropionsyrcklorid (510 mmol) ble omsatt i TFA (1 ml) og renset som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 74 mg (56 %) som et hvitt fast stoff. Smp.: 176-177°C. 'HNMR (CDCI3, TMS): S 1,33 (s, 9H), 1,69-1,78 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,74-2,88 (m, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,57 (qui, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,89 (s, IH), 6,93 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 14,38 (s, 1H), 14,47 (s, 1H).
,<3>C NMR (CDCI3), TMS): 8 27,17, 29,64, 30,55, 31,57, 39,07, 43,95, 115,69, 116,96, 120,24, 125,33, 132,12, 132,66, 141,20, 146,30, 149,30, 177,87. HPLC-MS (EI): m/z = 297,7 (M<+>-2H<+>- Cl'). Anal - Beregnet for C18H22N202-HC1: C 64,57, H 6,92, N 8,37. Funnet C 64,05, H 7,00, N 8,24.
EKSPERIMENTER
Et foreløpermedikament med god gjennomtrengelighet over biologiske membraner bør ha optimal lipofilisitet (vanligvis beskrevet som oktanol-vann-fordelingskoeffisient, og Papp). I tillegg bør et forløpermedikament være stabilt nok mot kjemisk nedbrytning og vende tilbake til det aktive foreldremedikamentet via enzymatisk hydrolyse i kroppen i løpet av eller etter absorpsjon.
Eksperiment 1. Lipofilisitet
Lipofilisiteten ble vurdert ved å bestemme tilsynelatende fordelingskoeffisient (log Papp) mellom 1-oktanol og fosfatbuffer pH 5,0 eller 7,4 ved romtemperatur. Vanligvis betraktes log Papp-verdier i området 2-3 som optimalt for absorpsjon og membranpenetrering generelt.
Fremgangsmåte
Den tilsynelatende fordelingskoeffisienten (Papp) ble vurdert fra fordelingen av testforbindelsene mellom 1-oktanol og fosfatbuffer (0,16 M, pH 5,0 eller pH 7,4, u. = 0,5). Buffer- og 1-oktanolfasene ble mettet før anvendelse ved å røre kraftig i 24 timer ved romtemperatur. En kjent konsentrasjon av forbindelsen i fosfatbuffer ble ristet med et egnet volum 1-oktanol for å oppnå likevekt. Etter 1 times risting ble fasene separert ved hjelp av sentrifugering og konsentrasjonen av forbindelsen i bufferfasen ble bestemt ved hjelp av HPLC.
Resultater
Log Papp-verdiene til forbindelsene er gitt i tabell 1. Lipofilisiteten til forbindelsene var vesentlig høyere enn for foreldremedikamentet. Økt lipofilisitet kan resultere i forsterket membrangjennomtrengelighet så vel som lengre virknings varighet som en konsekvens av endrede farmakokinetiske egenskaper (lengre oppholdstid i kroppen).
Eksperiment 2. Kjemisk stabilitet
Metode
En passende mengde av testforbindelsen (startkonsentrasjoner var 0,1-0,4 mM) ble løst i en på forhånd varmet fosfatbuffer (0,16 M, u. = 0,5, pH 7,4 eller pH 5,0). Løsningen ble plassert i et termostatvarmebad ved 37°C og prøver ble tatt ved egnede intervaller og analysert ved hjelp av HPLC for å bestemme nedbrytnings-hastigheten til forbindelsen. Pseudo-førsteordens halveringstid (ti/2) ble beregnet fra de lineære kurvene til semi-logaritmiske plott av restforbindelse over tid.
Resultater
Nedbrytningen av forbindelsene i vandig løsning ved pH 5,0 og 7,4 fulgte pseudo-førsteordens kinetikk. Halveringstiden (ti/2) for degraderingen er vist i tabell 2. Stabiliteten til forbindelsene var vesentlig høyere ved pH 5,0 enn ved pH 7,4.
Eksperiment 3. Enzymatisk hydrolyse
For å utøve den farmakologiske virkningen i kroppen bør et forløpermedikament degraderes enzymatisk til foreldremedikamentet. Forbindelsenes følsomhet for serumesteraser ble vurdert.
Fremgangsmåte
En passende mengde av testforbindelsen ble løst i ett volum (f.eks. 1 ml) fosfatbuffer (0,16 M, u. = 0,5, pH 7,4) ved 37°C. Fire volum (f.eks. 4 ml) av på forhånd varmet humant serum ble tilsatt og løsningene ble blandet i et vannbad ved 37°C (startkonsentrasjoner var 0,2-0,5 raM). Ved egnede intervaller med 300 u.1 prøver tatt og dcproteinert med 600 u.1 acetonitril. Etter blanding og sentrifugering ble 600 ul av supernatantene fordampet til tørrhet under en luftstrøm ved 40°C. Resten ble igjen løst i 300 ul av mobilfasen og analysert ved hjelp av HPLC. Pseudo-førsteordenshalveringstiden (ti/2) ble beregnet fra de lineære kurvene til semi-logaritmiske plott av restforbindelse over tid. Også dannelsen av foreldremedikamentet ble bestemt.
Resultater
Hydrolysen av forløpermedikamentene i 80 % humant serum følger pseudo-første-ordenskinetikk. Halveringstiden (ti/2) for degraderingen er vist i tabell 2. Alle forløpermedikamentene til MPV-2426 frigjorde foreldremedikamentet, MPV-2426, kvantitativt via enzymatisk hydrolyse i 80 % humant serum (pH 7,4). Dannelsen av MPV-2426 ved hydrolyse av dets pivaloylester i 80 % humant serum ved 37°C er illustrert i fig. 1.
Eksperiment 4. IOP-studie i kaniner
IOP-studien ble utført for å vise at de foreliggende forløpermedikamenter kan frigjøre foreldremedikamentet og derved farmakologisk aktivitet in vivo. IOP-senkende effekt av forløpermedikamentet ble også sammenlignet med effekten av MPV-2426.
Fremgangsmåte
For å utføre IOP-testen ble en kanin plassert i en tilbakeholdende plastikkboks lokalisert i et stille rom. En enkel dråpe (25 u.1) av testløsningen ble dryppet unilateralt inn i venstre øye på den øvre korneosklerale limbus. Ved inndryppingen ble det øvre øyelokket trukket forsiktig tilbake fra øyeeplet. IOP ble målt ved anvendelse av et BioRad (Cambridge, MA) Digilab Modular One-pneumatonometer. Før hver måling ble én eller to dråper oksybuprokain (0,06 %) påført på kornea før tonometri for å eliminere ubehag. De øvre og nedre øyelokk ble deretter forsiktig trukket tilbake og applanasjonssensoren ble brakt i kontakt med hornhinnesenteret. For hver bestemmelse ble minst to avlesninger tatt for hvert behandlet (ipsilateralt) og ubehandlet (kontralateralt) øye og gjennomsnittet av disse avlesningene ble anvendt. IOP til kaninene ble målt ved 2, 1 og 0 timer før og ved 0,5, 1, 2, 3, 4 og 5 timer etter øyedråpeadministrering. IOP ved tidspunktet for øyedråpeadministrering (0 h) ble anvendt som basi sl inje verdi. Alle studiene ble satt opp ved anvendelse av en maskert og randomisert kryssoverdesign. I det minste 72 timer utvaskingstid ble tillatt for hver kanin mellom hver dose.
Tabell 3. Intraokulært trykk (IOP)-endringer (gjennomsnitt mmHg + SE, n = 5-6) ved på forhånd bestemte tidspunkt (h) i det behandlede og ikke-behandlede øyet til normotensive kaniner etter unilateral administrering av 25 u.1 MPV-2426 eller dets pivaloylester (PlV)-løsninger i fosfatbuffer, pH 5,0.
Resultater
Endringen i intraokulært trykk (IOP) etter topisk unilateral administrering av tre forskjellige doser (0,1 u,g, 1,0 u.g og 2,5 u.g) av pivaloylesteren av MPV-2426 er vist i tabell 3. Den IOP-reduserende virkningen varte fra 1 time gjennom varigheten til det 5 timer lange eksperimentet. Mindre signifikante endringer ble observert i de ubehandlede øynene.
Pivaloylesteren til MPV-2426 viste økende IOP-reduksjonspotensiale sammenlignet med en tilsvarende dose MPV-2426 (tabell 3). Også en forlenget virkningsvarighet ble observert med pivaloylesteren til MPV-2426.
Claims (8)
1. Forbindelse med generell formel I,
eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, hvori R representerer Ci-C6-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori nevnte forbindelse er 4-[6-(2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol-l-iumklorid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori nevnte forbindelse er 4-(6-acetoksyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol-1 -iumklorid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori nevnte forbindelse er 4-(6-butyryloksyindan-l -ylmetyl)-1 H-imidazol-1 -iumklorid.
5. Anvendelse av en forbindelse med formel I,
eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, hvori R er som definert i krav 1, for fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av hypertensjon, glaukom, migrene, diaré, ischemi, avhengighet av kjemiske forbindelser, angst, f.eks. preoperativ angst og ulike nevrologiske, muskelskjelett-, psykiatriske og kognesjonslidelser så vel som et sedativt og smertestillende middel, nasalt dekongesionsmiddel og som et supplement til anestesi.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori forbindelsen er
4- [6-(2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-1 -ylmetyl] -1 H-imi dazol-1 -iumklorid.
7. Farmasøytisk preparat omfattende som et aktivt middel en forbindelse med formel I,
eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, hvori R er som definert i krav 1, og eventuelt en farmasøytisk akseptabel eksipient.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, hvori forbindelsen er 4-[6-2,2-dimetylpropanoyloksy)indan-l-ylmetyl]-lH-imidazol-iumklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20022159A FI20022159A0 (fi) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
| PCT/FI2003/000933 WO2004050635A2 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-05 | Imidazol derivatives having affinity for alpha 2 receptors activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053302L NO20053302L (no) | 2005-07-05 |
| NO20053302D0 NO20053302D0 (no) | 2005-07-05 |
| NO330392B1 true NO330392B1 (no) | 2011-04-04 |
Family
ID=8565048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053302A NO330392B1 (no) | 2002-12-05 | 2005-07-05 | Imidazolderivater med affinitet for alfa 2-reseptoraktivitet og anvendelser derav, samt farmasoytisk preparat omfattende imidazolderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7759496B2 (no) |
| EP (1) | EP1572198B1 (no) |
| JP (1) | JP4667042B2 (no) |
| KR (1) | KR20050114603A (no) |
| CN (1) | CN100560070C (no) |
| AT (1) | ATE323484T1 (no) |
| BR (1) | BR0317024A (no) |
| CA (1) | CA2508335C (no) |
| CY (1) | CY1105699T1 (no) |
| DE (1) | DE60304741T2 (no) |
| DK (1) | DK1572198T3 (no) |
| EA (1) | EA008251B1 (no) |
| ES (1) | ES2262031T3 (no) |
| FI (1) | FI20022159A0 (no) |
| HR (1) | HRP20050617B1 (no) |
| IL (1) | IL168882A (no) |
| IS (1) | IS2282B (no) |
| ME (1) | ME00521B (no) |
| MX (1) | MXPA05005963A (no) |
| NO (1) | NO330392B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540466A (no) |
| PL (1) | PL216530B1 (no) |
| PT (1) | PT1572198E (no) |
| RS (1) | RS52571B (no) |
| SI (1) | SI1572198T1 (no) |
| WO (1) | WO2004050635A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200504533B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8003624B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-08-23 | Schering Corporation | Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists |
| AR057771A1 (es) | 2005-08-25 | 2007-12-19 | Pharmacopeia Drug Discovery | Agonistas adrenoreceptores alfa2c |
| US7700592B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-20 | Schering Corporation | α2C adrenoreceptor agonists |
| US8324213B2 (en) | 2008-10-07 | 2012-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl-spiroaminooxazoline analogues as alpha 2C adrenergic receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| GB9425211D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| JPH10195056A (ja) * | 1996-11-12 | 1998-07-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤 |
| AU756104B2 (en) | 1998-09-28 | 2003-01-02 | Orion Corporation | Use of 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
| AU778522B2 (en) * | 1999-10-29 | 2004-12-09 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock |
| FI20000073A0 (fi) * | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Orion Yhtymae Oy | Uusia imidatsolijohdannaisia |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7091232B2 (en) * | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
-
2002
- 2002-12-05 FI FI20022159A patent/FI20022159A0/fi unknown
-
2003
- 2003-12-05 RS YU20050428A patent/RS52571B/en unknown
- 2003-12-05 EP EP03812203A patent/EP1572198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 PL PL377530A patent/PL216530B1/pl unknown
- 2003-12-05 WO PCT/FI2003/000933 patent/WO2004050635A2/en active IP Right Grant
- 2003-12-05 BR BR0317024-1A patent/BR0317024A/pt unknown
- 2003-12-05 EA EA200500922A patent/EA008251B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 AT AT03812203T patent/ATE323484T1/de active
- 2003-12-05 CN CNB2003801051320A patent/CN100560070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 ME MEP-2008-864A patent/ME00521B/me unknown
- 2003-12-05 KR KR1020057009983A patent/KR20050114603A/ko active Search and Examination
- 2003-12-05 US US10/537,622 patent/US7759496B2/en active Active
- 2003-12-05 DK DK03812203T patent/DK1572198T3/da active
- 2003-12-05 ES ES03812203T patent/ES2262031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 PT PT03812203T patent/PT1572198E/pt unknown
- 2003-12-05 CA CA2508335A patent/CA2508335C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 JP JP2004556387A patent/JP4667042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-05 NZ NZ540466A patent/NZ540466A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 MX MXPA05005963A patent/MXPA05005963A/es active IP Right Grant
- 2003-12-05 DE DE60304741T patent/DE60304741T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 SI SI200330300T patent/SI1572198T1/sl unknown
-
2005
- 2005-05-30 IL IL168882A patent/IL168882A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-02 ZA ZA200504533A patent/ZA200504533B/en unknown
- 2005-06-23 IS IS7911A patent/IS2282B/is unknown
- 2005-07-04 HR HRP20050617AA patent/HRP20050617B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-07-05 NO NO20053302A patent/NO330392B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-03 CY CY20061100913T patent/CY1105699T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7280929B2 (ja) | Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 | |
| US20070027118A1 (en) | Novel compounds of amino sulfonyl derivatives | |
| US9468635B2 (en) | Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist | |
| AU2011279909A1 (en) | Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use | |
| US20070072914A1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
| US11407729B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds and methods of use thereof | |
| US10717727B2 (en) | Pyridinium compounds | |
| CA3161590A1 (en) | Novel functionalized lactones as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| NO330392B1 (no) | Imidazolderivater med affinitet for alfa 2-reseptoraktivitet og anvendelser derav, samt farmasoytisk preparat omfattende imidazolderivat | |
| ITMI991452A1 (it) | Antagonisti selettivi per i recettori m2 con struttura 5h-dibenzo b,fazepinica | |
| US20230322675A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| EP0210025A2 (en) | 5-Substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses | |
| US8580808B2 (en) | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic | |
| ZA200505957B (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
| AU2003302622B2 (en) | Imidazol derivatives having affinity for alpha 2 receptors activity | |
| JP6691127B2 (ja) | ヘテロシクリルアルキン誘導体およびそれらのｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしての使用 | |
| US4507304A (en) | Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents | |
| NZ751725B2 (en) | Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect | |
| WO2023076237A1 (en) | Compounds as glp-1r agonists | |
| US20230355638A1 (en) | Cyclopentathiophene Carboxamide Derivatives as Platelet Activating Factor Receptor Antagonists | |
| WO2024112895A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| PT1511735E (pt) | Compostos imidazólicos e sua utilização enquanto ligantes receptores alfa-2 adrenérgicos | |
| MXPA00009090A (en) | 1-(3-heteroarylpropyl- or -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidines used as nmda receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |