KR20050114603A - 신규 약학적 화합물 - Google Patents

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토미 자르비넨
리쿠 니에미
주하니 휴우스코넨
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명은 신규의 MPV-2426의 프러드러그들, 이들 프러드러그들 형태를 제조하는 방법들, 이러한 프러드러그들을 함유하는 약학적 조성물 및 프러드러그 제제형태로 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 약학적 화합물{NEW PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}
본 발명은 알파 2 아드레너직 아고니스트(alpha2 adrenergic agonist)인 신규의 MPV-2426의 생리가역적 프러드러그들(bioreversible prodrugs) 및 그 에스테르 유도체들, 이들 프러드러그들 형태를 제조하는 방법들, 이러한 프러드러그들을 함유하는 약학적 조성물 및 프러드러그 제제형태로 사용하는 방법들에 관한 것이다.
MPV-2426[4-(6-하이드록시인단-1-일메틸)-1H-이움 클로라이드]는 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 허혈, 화학적 재료에 의한 중독증, 근골격성 장애, 정신병리적인 장애 및 인식성 장애, 진정제, 진통제, 비충혈완화제 및 마취보조제로의 치료에 유용한 알파2 아고니스트로서 미국특허 제 6,313,311 B1에 개시되어 있다. MPV-2426은 부작용이 적으며, 공간적으로 제한되고 유효한 항외상수용성(antinociception)을 제공한다. MPV-2426의 척수, 척수강내 또는 경막외 투여는 WO 00/18400 A1에 개시되어 있다. MPV-2426의 투여에 의한 고혈압, 쇼크 및 심폐의 인공호흡의 치료는 WO 01/30347 A1에 개시되어 있다.
알파 2 아고니스트는 안압(intraocular pressure : IOP)을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이들 치료제들의 안압을 감소시키는 효과에 대한 첫 보고는 1966년에 출판되었다.[Makabe, R. Dtsch, Med. Woschenschr., 91(1966) 1686].
프러드러그들은 약물 분자들의 약리학적으로 불활성인 유도체들이며, 화학적 또는 효소적으로 변형된 후에 치료효과를 나타내는 활성 약물을 방출하는 것이다. 프러드러그들은 모약물(parent drug)과 관련된 여러 약리학적 또는 생체내 약리학적 문제점들을 극복하기 위하여 디자인되었다. 생체막들을 통한 우수한 투과력을 가진 프러드러그는 최적의 친유성을 나타낸다. 또한, 프러드러그는 화학적 분해에 충분히 안정하여야 하며, 흡수중 또는 흡수후에 생체내에서 효소 가수분해를 거쳐서 모약물로 회복된다.
도 1은 MPV-2426의 형성을 보여주는 그래프이며, 여기에서 80% 인간 혈청중에서 37℃에서 그 피발로일 에스테르(△)의 가수분해에 의하여 MPV-2426(□)의 형성을 보여준다.
본 발명은 비효소족인 미디엄에서는 화학적으로 안정하고, 적당한 친유성(생체막들을 통과하여 침투할 수 있는)을 가지며, 생체내에서 모약물로 쉽게 가수분해될 수 있는 MPV-2426의 신규의 생가역성(bioreversible) 에스테르 프러드러그들을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 허혈, 화학적 물질들에 의한 중독증, 저혈압, 소크, 심폐 소생술, 배뇨장애, 은둔 증후군(withdrawal syndromes), 출혈성 심부전증, 불안증, 수술전 불안증, 근골격성장애, 정신병리적 장애, 인식성 장애의 치료, 또는 진정제 또는 진통제, 비충혈치료제 또는 마취보조제로 사용되는 약물의 제조용 화합물들을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물들을 활성물질로서 포함하는 약학적 조성물들을 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명은 알파2 아고니스트들이 유용하다고 처방된 질병들 및 증후군들의 치료방법들을 제공하는 것이며, 전술한 방법들은 이러한 치료가 필요한 사람들에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 다음에 기술되거나 부분적으로 기술되며, 본 발명은 통상의 지식을 가진 자들에게는 본 발명의 기술로부터 명백하다. 본 발명의 태양은 첨부된 청구범위들에서 특히 지적된 요소들 및 그 결합들의 방법에 의하여 실현되고 체득될 것이다.
앞의 일반적 기술 및 다음의 상세한 기술은 예시적인 것으로 예시적으로만 기술되는 것이며, 이 기술이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 일반구조식 I의 신규 생리가역적 에스테르 프러드러그들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 그 하이드레이트들을 제공하는 것이다.
상기식에서, R은 비치환되거나 또는 치환된 저급알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 저급알킬아미노 또는 하나 또는 두 질소원자를 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 예를 들면, R은 비치환되거나 치환된 저급알킬 또는 비치환되거나 치환된 저급알킬을 의미한다.
가능하게는, 대표적인 화합물은 4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 4-(6-아세톡시인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드 또는 4-(6-부티르옥시인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드이다.
R의 정의에 있어서, “저급”이란 용어는 최대 탄소원자 10까지, 바람직하게는 최대 탄소원자 6까지를 가지는 잔기를 의미한다. “알킬”이란 용어는 단독 또는 “사이클로알킬” 또는 “알킬아미노”와 결합하여 직쇄 또는 분지상의 탄화수소 잔기를 의미한다. “아릴”이란 용어는 가능하면 모노- 또는 디-사이클 그룹과 같은 카보사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. “헤테로아릴”이란 용어는 질소 및/또는 산소 및/또는 유황, 예를 들면, 1 또는 2의 헤테로 원자가 질소 및/또는 산소 및/또는 유황인 1 - 3의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 디-사이클릭 아로마틱 그룹을 의미한다. 여러 잔기와 관련하여 “치환된”이란 용어는 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급알킬)아미노, 저급 알콕시, 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환체로 치환된 것을 의미한다. 치환된 잔기들은 전술한 치환체 1 - 3, 바람직하게는 1-2의 치환체를 함유할 수 있다. “할로겐”이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요드, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 의미한다.
구조식 I의 화합물들은 화학적 가수분해를 방지하기 위하여 적절한 친유성과 안정성을 부여하고, 효소적 가수분해를 통하여 활성인 원래의 약물로 되돌린다.
본 발명은 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 허혈, 화학적 물질들에 의한 중독증, 저혈압, 소크, 심폐 소생술, 배뇨장애, 은둔 증후군(withdrawal syndromes), 출혈성 심부전증, 불안증, 수술전 불안증, 근골격성장애, 정신병리적 장애, 인식성 장애의 치료, 또는 진정제 또는 진통제, 비충혈치료제 또는 마취보조제로 사용되는 약물의 제조용 화합물들을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물들을 활성물질로서 포함하는 약학적 조성물들을 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명은 알파2 아고니스트들이 유용하다고 처방된 질병들 및 증후군들의 치료방법들을 제공하는 것이며, 전술한 방법들은 이러한 치료가 필요한 사람들에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명의 화학물들은 문헌에 공지된 방법에 따라서, 또는 이와 유사한 방법으로 적당한 출발물질들을 사용하여 여러 합성루트를 통하여 제조된다.
일반적으로 구조식 I의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트들은 다음의 스킴 1에 의하여 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
스킴 1
여기에서 R은 앞에 정의된 바와 같다.
하이드록시인단 화합물 II, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 하이드레이트는 예를 들면 트리풀루오로아세트산(TFA)과 같은 용매에 용해시키고 카르복실산 클로라이드를 가한다. 혼합물을 예를 들면 실온에서 예를 들면 24시간까지 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 생성된 화합물 I을 통상의 방법으로 반응혼합물로부터 분해한다. 본 발명의 화힙물들은 필요하면, 공지의 방법을 사용하여 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트로 전환시킬 수 있다. 앞에 기술한 합성 루트는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 것이며, 그 제조방법이 여기에 한정되는 것은 아니다. 그 외에도 통상의 지식을 가진 사람들에게는 가능한 여러 합성방법이 있을 수 있으며, 이들 방법들도 본 발명의 방법에 속한다.
실시예 1
4-(6-아세톡시인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드
4-(6-하이드록시-인단-1-일메틸)-1H-아미다졸-1-이움 클로라이드(100mg, 0.399mmol)을 트리풀루오로아세트산(TFA) 1ml에 용해시키고, 여기에 아세트산 클로라이드(0.510mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. TFA를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 2M NH3(수용액)으로 염기성으로 한다. 물층을 디클로로메탄(DCM)으로 수회 추출한다. 추출액을 합하고 Na2SO4로 탈수시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 디메틸에테르에 용해시키고, 무수 HCl가스로 포화시킨다. 침전을 여과하고 진공하에서 건조시킨다. 백색 흡습성 고체 105mg(82%)가 얻어진다.
1H NMR(CDCl3,TMS): δ1.72(m, 1H), 2.18-2.26(m, 4H), 2.72-2.87(m, 3H), 3.17(dd, 1H), 3.56(qui, 1H),6.85(m, 2H),6.92(s, 1H),7.16(d, 1H),8.61(s, 1H),14.44(s, 2H). 13CNMR(CDCl3, TMS):δ21.11,29.60,30.46,31.68,43.93,115.72,117.00,120.29,
125.33,132.32,132.40,141.37,146.32,149.39,170.11.
HPLC-MS(EI): m/z=257.2((M+H)+-Cl-).Anal.-Calc.for C15H16N2O2·HCL·0.2CH2Cl2: C 58.94, H 5.66, N 9.04. Found C 58.66, H 5.78, N 8.83.
실시예 2
4-(6-부틸릴옥시-인단-1-메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드
4-(6-하이드록시-인단-1-일메틸)-1H-아미다졸-1-이움 클로라이드(100mg, 0.399mmol) 및 부티르산 클로라이드(510mmol)을 TFA(1ml)중에서 실시예 1에 기술된 방법으로 반응시키고, 정제한다. 수율 : 백색 흡습성 고체 90mg(77%)가 얻어진다.
1H NMR(CDCl3,TMS): δ1.02(t, 3H), 1.70-1.79(m, 3H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.52(t, 2H), 2.73-2.86(m, 3H), 3.18(dd,1H),3.53(qui, 1H),6.84(dd, 1H),6.87(s, 1H),6.92(s, 1H),8.66(s, 1H), 11.28(s(broad),2H). 13CNMR(CDCl3, TMS):δ13.66, 18.45, 29.68, 30.52, 31.68, 36.24, 43.98, 115.79, 117.05, 120.36, 125.36, 132.32, 132.59, 141.32, 146.36, 149.51, 172.85.
HPLC-MS(EI): m/z=285.2((M+H)+-Cl-).Anal.-Calc.for C17H20N2O2·HCL·0.2CH2Cl2: C 61.16, H 6.39, N 8.29. Found C 61.30, H 6.46, N 8.22
실시예 3
4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드
4-(6-하이드록시-인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드(100mg, 0.399mmol) 및 2,2-디메틸프로피온산 클로라이드(510mmol)을 실시예 1에 기술된 방법대로 TFA(1ml)중에서 반응시키고 정제한다. 백색 고체 74mg(56%)를 얻는다. 융점 176-177℃.
1H NMR(CDCl3,TMS): δ1.33(s, 9H), 1.69-1.78(m, 1H), 2.16-2.25(m, 1H), 2.74-2.88(m, 3H), 3.23(dd, 1H), 3.57(qui, 1H), 6.83(dd, 1H),6.89(s, 1H),6.93(s, 1H),7.16(d, 1H),8.85(s, 1H).14.38(s, 1H), 14.47(s, 1H).13C NMR(CDCl3, TMS):δ27.17, 29.64, 30.55, 31.57, 39.07, 43.95, 115.69, 116.96, 120.24, 125.33, 132.12, 132.66, 141.20, 146.30, 149.30, 177.87
HPLC-MS(EI): m/z=297.7(M+-2H+-Cl-).Anal.-Calc.for C18H22N2O2·HCl: C 64.57, H 6.92, N 8.37. Found C 64.05, H 7.00, N 8.24
실험예들
생체막들을 통하여 우수한 침투성을 가지는 프러드러그는 최적의 친유성(일반적으로 옥타놀-물 분배계수, logPapp 로 기재되는)을 나타내야 한다. 또한 프러드러그들은 화학적 분해에 대하여 안정하여야 하며, 흡수중 또는 흡수후에 생체내에서 효소가수분해를 거쳐서 활성 모약물로 회복되어야 한다.
실험예 1. 친유성
친유성은 실온에서 1-옥타놀과 포스페이트 완충액(pH 5.0)사이의 겉보기 분배계수들(logPapp)를 측정하여 평가된다. 일반적으로 2-3의 범위내에 있는 logPapp 값은 일반적인 막투과와 흡수의 최적으로 평가된다.
방법
걷보기 분배계수들(Papp)는 실험화합물들의 1-옥타놀과 포스페이트 완충액(0.16M, pH 5.0 또는 pH 7.4, μ=0.5)사이의 분포로부터 구한다. 완충액과 1-옥타놀 상들은 사용하기 전에 실온에서 24시간동안 격렬하게 교반하여 포화시킨다. 포스페이트 완충액중에서 공지의 화합물의 농도는 1-옥타놀의 적당한 양으로 진창하여 평형을 얻는다. 1시간동안 진탕한 후에, 상들을 원심분리하여 분리시키고, 완충액상중의 화합물의 농도를 HPLC에 의하여 측정한다.
결과
화합물들의 logPapp 값들은 표 1에 주어졌다. 화합물들의 친유성은 모약물의 그것보다 기본적으로 높다. 증가된 친유성은 변경된 파마코키네틱 특성들에 따라서 막투과를 증진시키고, 지속시간을 연장시킨다.(체내에서의 더 긴 체류).
실험예 2. 화학적 안정성
방법
실험화합물의 적당한 양(최초 농도는 0.1-0.4mM이다.)을 예열된 포스페이트 완충액(0.16M, μ=0.5, pH 7.4 또는 pH 0.5)중에서 용해시킨다. 용액을 37℃의 항온 수욕에 넣고, 잠시동안 적당한 간격들로 소량을 취하여 HPLC로 분석하여 화합물의 분해도를 측정한다. 유사-일차-반감기(pseudo-first-order half-life : t1/2)를 잔존하는 화합물을 시간에 대한 반-로그 프롯트들(semi-logarithmic plots)의 선형 슬로프들로부터 계산한다.
결과
pH 5.0 및 7.4에서 수용액중의 화합물들의 분해는 유사-일차-카이네틱스에 따른다. 분해의 반감기(t1/2)는 표 2에 타나내었다. 화합물들의 안정성은 pH 7.4에서 보다 pH 5.0에서 기본적으로 높다.
표 1. MPV-2426 및 그 에스테르들의 걷보기 분배계수들(log Papp, mean±SD, n=3)
실험예 3. 효소가수분해
체내에서 약리학적 효과를 나타내기 위하여서는, 프러드러그들은 효소적으로 모약물(parent drug)으로 분해되어야 한다. 그러므로, 혈청 에스테라제들에 대한 화합물들의 감수성을 측정한다.
방법
실험 화합물들의 적당한 양을 37℃에서 포스페이트 완충액(0.16M, μ=0.5, pH 7.4)의 1 볼륨(e.g. 1ml)에 용해시킨다. 예열된 사람의 혈청의 4볼륨들(e.g. 4ml)을 가하고, 용액들을 37℃의 수욕중에서 혼합한다.(최초농도들은 0.2-0.5mM이다.). 적당한 간격으로, 300μl 량씩을 꺼낸다음 아세토니트릴 600μl로 탈수소화시킨다. 혼합 및 원심분리시킨 다음, 상등액 600μl를 40℃에서 공기류중에서 증발 건고시킨다. 잔류물을 유동상 300μl에 다시 용해시킨 다음, HPLC로 분석한다. 유사-일차-반감기(pseudo-first-order half-life : t1/2)를 잔존하는 화합물을 시간에 대한 반-로그 프롯트들(semi-logarithmic plots)의 선형 슬로프들로부터 계산한다. 또한 모약물(paent drug)의 형성도 분석한다.
결과
80% 사람의 혈청중에서 프러드러그들의 가수분해는 유사-일차-카이네틱스에 따른다. 분해의 반감기(t1/2)는 표 2에 타나내었다. MPV-2426의 모든 프러드러그들은 80% 사람의 혈청(pH 7.4)중에서 정량적으로 효소가수분해를 통하여 모약물을 방출하였다. 37℃의 80% 사람혈청 중에서 MPV-2426의 피발로일 에스테르의 가수분해에 의한 MPV-2426의 생성은 도 1에 나타내었다.
표 2. 37℃의 포스페이트 완충액(pH 5.0 및 7.4)과 80% 사람 혈청(pH 7.4)에서 가수분해율
실험예 4. 토끼에서의 IOP 연구
IOP 연구는 본 발명의 프러드러그들이 생체중에서 모약물을 방출하여 그로 인하여 약리학적으로 활성이 있는 가를 증명하기 위하여 행하였다. 프러드러그의 효과를 낮추는 IOP는 또한 MPV-2426의 효과와 비교하였다.
방법
IOP 실험을 수행하기 위하여, 토끼를 조용한 실내에 위치한 플라스틱제 박스에 넣는다. 실험 용액 1적(25μl)를 왼쪽눈의 위각공막 외연(upper corneoscleral limus)에 일자로 스며들게 한다. 이 주입동안에는 윗눈꺼플을 글로브(globe)로부터 약간 끌어준다. IOP는 BioRad(Cabmridge, MA) Digilab Modular One Pnuematonometer를 사용하여 측정한다. 각각의 측정전에, 불편함을 제거하기 위하여 안압측정전에 옥시부프로카인(oxybuprocaine : 0.06%) 1 또는 2적을 각막에 적용한다. 위 및 아래 눈썹을 얌전하게 부빈다음, 압평센서(applanation sensor)를 각막의 중앙과 접촉시킨다. 각각을 측정하기 위하여서는 각각 처리된 눈(ipsilateral) 및 비처리 눈(contralateral)으로부터 적어도 2회 리딩을 한다. 이들 리딩들의 평균치를 사용한다. 토끼즐의 IOP는 눈점적 투여 2, 1 및 0시간과, 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4 및 5시간후에 측정한다. 눈점적 추여(0시간)에서의 IOP는 기준값으로 사용한다. 모든 실험들은 마스크되고 랜덤화된 크로스오버 디자인을 사용하여 준비되었다. 적어도 72시간 세척시간이 각각의 투여사이에 각각의 토끼에게 주어졌다.
결과
MPV-2426의 피발로일 에스테르의 3종의 다른 용량(0.1μg, 1.0μg 및 2.5μg)의 국소적 선형투여후의 안압(IOP)의 변화는 표 3에 나타내었다. IOP 저하효과는 1시간부터 5시간 실험의 지속시간가지 계속되었다. 비처리 눈들에서는 별로 의미없는 변화가 관찰되었다.
MPV-2426의 피발로일 에스테르는 같은 몰량의 MPV-2426의 용량에 비하여 증가된 IOP를 저하시키는 효능을 보여주었다(표 3). 또한 효과의 연장된 지속시간이 MPV-2426의 피발로일 에스테르에서 관찰되었다.
표 3. 25μl의 MPV-2426 또는 pH 5.0 포스페이트 완충액에서 그 피발로일 에스테르(PIV) 용액 선형투여 후 정상 혈압 토끼들의 처리된 눈 및 비처리된 눈의 미리 정해진 시간(h)동안 안압(IOP) 변화(mean mmHg±SE, n=5-6)
본 발명은 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 허혈, 화학적 물질들에 의한 중독증, 저혈압, 소크, 심폐 소생술, 배뇨장애, 은둔 증후군(withdrawal syndromes), 출혈성 심부전증, 불안증, 수술전 불안증, 근골격성장애, 정신병리적 장애, 인식성 장애의 치료, 또는 진정제 또는 진통제, 비충혈치료제 또는 마취보조제로 사용되는 약물의 제조용 화합물들을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물들을 활성물질로서 포함하는 약학적 조성물들을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 알파2 아고니스트들이 유용하다고 처방된 질병들 및 증후군들의 치료방법들을 제공하는 것이며, 전술한 방법들은 이러한 치료가 필요한 사람들에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것이다.

Claims (12)

  1. 일반구조식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
    상기식에서, R은 비치환되거나 또는 치환된 저급알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 저급알킬아미노 또는 하나 또는 두 질소원자를 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 비치환되거나 또는 치환된 저급 알킬 또는 비치환 또는 치환된 아릴인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
  3. 제 2항에 있어서, R이 비치환되거나 또는 치환된 저급 알킬인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
  4. 제 3항에 있어서, 화합물이 4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
  5. 제 3항에 있어서, 화합물이 4-(6-아세톡시인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
  6. 제 3항에 있어서, 화합물이 4-(6-부티르옥시인단-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트.
  7. 일반구조식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트의 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 허혈, 화학적 물질들에 의한 중독증, 저혈압, 소크, 심폐 소생술, 배뇨장애, 은둔 증후군(withdrawal syndromes), 출혈성 심부전증, 불안증, 수술전 불안증, 근골격성장애, 정신병리적 장애, 인식성 장애의 치료, 또는 진정제 또는 진통제, 비충혈치료제 또는 마취보조제로서의 용도.
    상기식에서 R은 청구항 1에서의 정의와 같다.
  8. 제 7항에 있어서, 화합물이 4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트인 용도.
  9. 일반구조식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트를 활성성분으로 함유하고 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
    상기식에서, R은 청구항 1에서의 정의와 같다.
  10. 제 9항에 있어서, 화합물이 4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트인 조성물.
  11. 일반구조식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트를 치료에 효과적인 양을 포유동물에 투여하여 알파2 아고니스트들이 유효한 질병들 또는 증후군들에 투여하여 질병을 치료하는 방법.
    상기식에서, R은 청구항 1에서의 정의와 같다.
  12. 제 11항에 있어서, 화합물이 4-[6-(2,2-디메틸프로파노일옥시)인단-1-일메틸]-1H-이미다졸-1-이움 클로라이드, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 하이드레이트인 방법.
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