PT597088E - Derivados do imidazole como (ant)agonistas do receptor h3 da histamina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO IMIDAZOLE COMO (ANT)AGONISTAS DO RECEPTOR H3 DA HISTAMINA"

0 presente invento refere-se a novos derivados do imidazole, à sua preparação assim como às suas aplicações terapêuticas.

Os derivados do imidazole de acordo com o invento apresentam propriedades úteis como antagonistas dos receptores H3 da histamina que controlam a libertação e a síntese da histamina. A sua actividade antagonista sobre os receptores H3 toma-os úteis em terapêutica, em particular como medicamento com efeito sedativo, regulador do sono, anticonvulsivo, psicostimulante, modulador da circulação cerebral, anti-ulceroso.

IB

Os derivados de acordo com o invento são da fórmula geral IA ou

(Cadeia A)-X-(cadeia B)-Y

H

(cadeia A)-X-Y

N

N H

IB na qual -2-

C—J a cadeia A representa uma cadeia liidrocarbonada, linear ou ramificada , saturada ou insaturada, com 1 a 6 átomos de carbono, podendo a cadeia hidrocarbonada saturada ser interrompida por um átomo de enxofre, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, -O-CO, -CO-O-,. -OCONH, -OCON (alquilo em CrC3)-, -OCONH-CO-, -CONH-, -SO-, -CO-, -CHOH-, a cadeia B representa uma cadeia alquileno linear -(CH2)n-, sendo n um número inteiro podendo variar entre 0 e 5 ou uma cadeia alquileno ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono, podendo a cadeia alquileno ser interrompida por um ou vários átomos de oxigénio ou de enxofre, ou uma cadeia -(CH2)m-0- ou -(CH2)m-S- onde m é um número inteiro igual a 1 ou 2, Y representa um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono, um cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo bicicloalquilo, um grupo cicloalquenilo, um grupo naftilo , um grupo fenilo eventualmente substituído, um radical heterocíclico com 5 ou 6 cadeias tendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto e de enxofre, sendo esse radical heterocíclico eventualmente substituído, ou ainda um radical bicíclico resultando da união de um ciclo benzénico a um heterociclo tal como foi anteriormente definido. A cadeia A pode ser uma cadeia alquileno linear -(CH2)n-representando um número inteiro compreendido entre 1 e 6 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 4 átomos de carbono, ou uma cadeia alquileno ramificada, de preferência uma cadeia substituída por um ou vários radicais metilo ou etilo. A cadeia A pode igualmente ser uma cadeia alquenilo linear ou ramificada, e pode ser por exemplo o grupo alilo.

Quando Y representa um grupo cicloalquilo, este pode scr, por exemplo, o ciclopentilo, o ciclo-hexilo, ou um grupo bicicloalquilo.

Quando Y representa um grupo fenilo substituído, o grupo fenilo pode ser mono- ou polisubstituído por um halogénio, por um alquilo inferior, por exemplo CH3, por CF3, CN, COCH3, COORj, ORi, repreesentando Ri um alquilo inferior, por exemplo COOCH3, o agmpamento NO2, o agrupamento NR2R3, representando R2 e R3 um átomo de hidrogénio e/ou um radical alquilo inferior (por "alquilo inferior" entende-se um radical alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono).

Quando Y representa um radical heterocíclico, este pode ser, por exemplo, o radical piridilo, o radical piridilo N-óxido ou o radical pirazinilo, eventualmente mono- ou polisubstituído por N02, CF3, CH3, NH2, um halogénio tal como Cl, o grupo COOCH3 ou ainda o radical imidazolilo ou o radical tiazilo.

Quando Y representa um radical bicíclico resultante da união de um ciclo benzénico a um heterociclo, este radical pode ser, por exemplo, o radical benzotiazilo.

Os compostos que respondem à fórmula IA ou IB são compostos novos, excluindo contudo: a) compostos nos quais X representa um átomo de oxigénio, a cadeia A um grupo -0¾ e Y um grupo fenilo substituído (fórmula IB); b) compostos nos quais X representa o grupo -C0-, a cadeia A o grupo -(012)2- e Y um radical naftilo ou um radical fenilo eventualmente substituído, um radical heterocíclico com 5 cadeias tendo o enxofre como héteroátomo e eventualmente substituído, um radical bicíclico resultando da união de um ciclo hengénico a um heterociclo com 5 ou 6 cadeias, tendo como -4- hétcroátomos os átomos dc azoto c/ou de enxofre (fórmula ÍB); c) compostos nos quais X representa o grupo -CONH-, a cadeia A o grupo -(CH2)2- e Y o grupo fenilo eventualmente substituído (fórmula IB); d) compostos nos quais X representa o grupo -CO-, a cadeia A o grupo metileno e B e Y simultaneamente -C(CH3)2-(CH2)p-(p = 0 ou 1) e um grupo naftilo ou um grupo fenilo eventualmente substituído.

Os compostos referidos em a) foram descritos na patente francesa n° 1 220 002; os compostos referidos em b) foram descritos no pedido de patente europeia EP-A-0 291 172; os compostos referidos em c) no pedido de patente europeia EP-A-315 316; os compostos referidos em d) foram descritos no pedido de patente europeia EP-A-0 054 865. Nenhum destes compostos é apresentado como apresentando propriedades antagonistas dos receptores H3. O presente invento refere-se igualmente aos sais de adição que formam os compostos da fórmula IA ou UB com ácidos farmacêuticamente aceitáveis. Os sais farmacêuticamente aceitáveis compreendem os sais não tóxicos de ácidos minerais ou orgânicos tais como o cloridrato, o bromidrato ou o maleato. O presente invento engloba igualmente os hidratos dos compostos da fórmula IA ou IB, os sais hidratados destes compostos e as estruturas cristalinas polimórfícas. Além disso, deve-se notar que a estrutura dos compostos de acordo com o invento, tal como ele é ilustdao pelas fórmulas IA e IB apenas representam uma das formas tautoméricas possíveis desses compostos e que estes podem apresentar-se sob outras formas tautoméricas. O presente invento engloba assim igualmente todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos em questão, quer esses tautómeros se apresentem sob uma forma isolada quer se apresentem sob a forma de misturas. -5-

Os compostos da fórmula IA ou IB podem existir sob uma ou várias formas de isómeros de acordo com o número de centros assimétricos da molécula. Assim o invento refere-se tanto a todos os isómeros ópticos como às suas misturas racémicas e aos diastereoisómeros correspondentes. A separação dos diastereoisómerios e/ou dos isómeros ópticos pode efectuar-se de acordo com métodos conhecidos por sí mesmos.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -OCO-, tendo a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos fazendo reagir um cloreto de ácido da fórmula ClCO-(cadeia B)-Y C1CO-Y sobre um álcool, apresentando-se por exemplo sob a forma de cloridrato, da fórmula

K,CLH

(cadeia A)-OH na presença de um solvente tal como a piridina.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -CO-O, a cadeia A, a cadeia B e T tendo os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos fazeno reagir um ácido da fórmula

B

(cadeia A)-COOH com um álcool da fórmula -6- HO - (cadeia B) - Y OU HO-Y, na presença de cloreto de tionilo.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -OCONH-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significadios acima referidos, podem ser obtidos fazendo reagir um álcool, apresentando-se por exemplo sob a forma de cloridrato, da fórmula

(cadeia A)-OH V_ -

H. C1H com um isocianato da fórmula

OCN- (cadeia B)-Y ou OCN - Y na presença de um solvente apoiar.

Os compostos da fórmula IA e IB em que X representa -O-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos fazendo reagir um alcoolato da fórmula

Phe designando o radical fenilo. com um composto halogenado da fórmula Hal- (cadeia B)-Y h*· *-· -7-

ou Hal-Y

Hal designando um halogénio, na presença de um solvente neutro tal como o tolueno, em seguida clivando o agrupamento -C(Phe)3 por meio de uma solução ácida.

Os compostos da fórmula IA ou IB nos quais X representa -O-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser ainda obtidos fazendo reagir um composto halogenado, apresentando-se por exemplo sob a forma de cloridrato, da fórmula

N

H,cm (cadeia A) - Hal

Hal designando um halogénio tal como cloro, com um álcool da fórmula HO-(cadeia B)-Y ou HO-Y,

Os compostos da fórmula IB em que X representa -O-, a cadeia A tem o significado anteriormente referido e Y representa um grupo fenilo eventualmente substituído podem ainda ser obtidos fazendo reagir um álcool da fórmula

(cadeia A)-OH

N C (Phe) 3 com um composto fenólico da fórmula -8-

Aí h*.yh C-—«-A

HO n

R em que R representa um substituinte tal como um halogénio, um alquilo inferior, CF3, CN, COCH3, na presença de trifenilfosfma e de dietilazodicarboxilato num solvente e clivando 0 grupo -C(Phe)3 por tratamento com uma solução ácida.

Os compostos da fórmula IA ou EB em que X representa -S-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos fazendo reagir uma isotioureia da fórmula

NH

(cadeia A) SC

N H 'NH-

com um composto halogenado da fórmula Hal - (cadeia B)-Y ou Hal - Y,

Hal designando um halogénio tal como o cloro, na presença de um solvente tal como 0 etanol.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -S-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ainda ser obtidos fazendo reagir um álcool da fórmula

(cadeia A) - OH -9- ^-'-vtl

com um composto da fórmula

SH-(cadeia B)-Y ou SH - Y na presença de um hidrácido halogenado tal como o ácido bromídrico ou fazendo reagir um composto halogenado da fórmula

(cadeia A) - Hal

Hal designando um halogénio, com um composto da fórmula SH - (cadeia B) - Y ou SH - Y na presença de uma base tal como um hidróxido alcalino.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -SO-, tando a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos tratando um composto da fórmula

(cadeia A) - S- (cadeia B) - Y

H ou - 10- C-—

(cadeia A)- S- Y

N B por uma base tal como um hidróxido ou um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, na presença de um solvente, em seguida por um agente de oxidação.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa -CO-, tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos por reacção de um composto da fórmula

N

(cadeia A) - C s N

I C (Phel 2

Phe designando o radical fenilo, com

Hal-Mg-(cadeiaB)-Y ou Hal - Mg - Y

Hal designando halogénio, na presença de um solvente, em seguida por hidrólise do produto obtido.

Os compostos da fórmula IA ou IB em que X representa - CHOH tendo a cadeia A, a cadeia B e Y os significados anteriormente referidos, podem ser obtidos reduzindo o composto da fórmula -11 - ÍJa.

N H

(cadeia A) - CO - (cadeia B) - Y ou

N H

(cadeia A) - CO - Y

por exemplo por um hidreto, na presença de um solvente, em seguida por hidrólise com uma solução básica.

Os exemplos que são apresentados aqui a seguir, a título não limitativo, ilustram o presente invento.

Exemplo 1 (não faz parte do invento)

N-((lH-imidazol-4-il)metil)-5-feniIpentanamida

Introduz-se, de um modo sucessivo, 8 mmol de N, Ν'-carbonildi-imidazole e 8 mmol de ácido 5-fenilpentanóico em 10 ml de THF absoluto e, após agitação durante 30 minutos, acrescentam-se à mistura 8 mmol de (1H-imidazol-4-il) metanamina, ao abrigo da humidade utilizando CaCl2. Ao fim de 14 horas, elimina-se o solvente por destilação sob vácuo. Mistura-se o óleo restante com um pouco de água. O composto do título é filtrado sob vácuo, é seco e cristalizado em etanol/éter dietílico. - 12- - 12-

4-X

M C15H19N30 (257,4) F: 125 - 137° C rendimento : 35%

Análise elementar:

Calculado: C 70,0 H 7,44 N 16,3

Encontrado: C 70,0 H 7,52 N 16,3

Exemplo 20 N-(3 -fenilpropil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)-propanamida A preparação efectua-se tal como no exemplo 1 com a 3-fenilpropanamina e o ácido 3-(lH-imidazol-4-il) propanóico, sendo o ácido adicionado após a reacção do composto amina com o N^-carbonildi-imidazole. O composto do título é extraído da água por éter dietílico, é purificado por cromatografía e recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Cj5Hi9N3O.C4H4O4.0,5 H20 (382,4) F : 116°C rendimento 45%

Análise elementar: calculado: C 59,7 H 6,33 N 11,0 encontrado: C 59,8 H 6,09 N 10,8

Exemplo 23 (não faz parte do invento) N-benzil-N'-(3-(lH-imidazol-4-il)propil) ureia

Misturam-se 5 mmol de dicloridrato de 3-(lH-imidazol-4-il)propanamina e 10 mmol de trietilamina em 10 ml de açetonitrilo e, em seguida acrescentam-se 5 mmol de isocianato de benzilo, leva-se o todo a ebulição -13- durante 1 hora sob refluxo. Após evaporação sob vácuo, o composto do título é retomado num pouco de água e recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C,4H18N40.C4H404 (374,4) F:119°C rendimento: 80%

Análise elementar: calculado: encontrado: C 57,7 C 57,7 H 5,92 H 15,0 H 6,05 H 14,6

Exemplo 24 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-ciclopentilpropanói-co

Adicionam-se 5 mmol de cloridrato de 3-(lH-imidazol-4-il)pro-panol em 30 ml de piridina com 10 mg de 4-dimetilaminopiridina a 5 mmol de cloreto de ácido 3-ciclopentilpropanóico e agita-se o todo durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução é evaporado sob vácuo, e em seguida o resíduo é retomado em água e extraído pelo éter dietílico. Forma-se um hidrogenomaleato a partir do óleo obtido, descolorado com carvão activo e recristalizado em etanol/éter dietílico. C14H22N2O2.C4H4O4 (366,4) F: 88° C rendimento: 30%

Análise elementar: calculado: encontrado: C 59,0 C 59,0 H 7,15 H 7,39 N 7,65 N 7,65 -14-

Exemplo 25 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido benzóico. A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido benzóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci3H14N2Q2.C4H4O4.0,5H2O (355,4) F : 165° C rendimento : 75% análise elementar: calculado: C 57,5 H 5,39 N 7,88 encontrado: C 57,1 H 5,07 N 7,95

Exemplo 26 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-iodobenzóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 4-iodobenzóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci3H13N2O2l.C4H4O4.0,5H2O (481,2) F : 148° C rendimento : 60% análise elementar: calculado: C 42,4 H 3,77 N 5,82 encontrado: C 42,5 H 3,52 N 5,89

Exemplo 27 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-iodobenzóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 3-iodobenzóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílioo. C13H13N2O2LC4H4O4.0,25H2O (481,2) F : 105° C rendimento : 70% análise elementar: calculado: C 42,4 H 3,77 N 5,82 encontrado: C 42,3 H 3,52 N 5,78

Exemplo 28 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-iodo-4-metilbenzóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 3-iodo-4-metilbenzóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci4H15N202I.C4H404 (486,3) F: 112-133° C rendimento : 70% análise elementar: calculado: C 44,5 H 3,94 N 5,76 encontrado: C 44,5 H 4,09 N 5,88

Exemplo 29 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-(4-iodofenil)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 3-(4-iodofenil)propílico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci5Hi7N202LC4H40 (500,29) F : 147° C rendimenlo : 80% análise elementar: calculado: C 45,6 H 4,23 N 5,60 encontrado: C 45,9 H 4,29 N 5,68

Exemplo 30 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-amino-3,5-di-iodobenzóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 4-amino-3,5-di-iodobenzóico.. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C13H13N3O2I2 C4H4O4 (613,2) F : 155° C rendimento : 75% análise elementar: calculado: C 33,3 H 2,79 N 6,85 encontrado: C 33,1 H 2,60 N 6,83

Exemplo 31 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-(4-iodofenil)butanóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 4-(4-iodofenil)butanóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci6Hi9N202I.4H404 (514,3) F : 126° C rendimento : 80% análise elementar: calculado: C 46,7 H 4,51 N 5,45 encontrado: C 46,7 H 4,65 N 5,31

Exemplo 32 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 2-(4-iodofenil)etanóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 2-(4-iodofenil)etanóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de - 17- hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C14H15N2O2I.C4H4O4 (486,3) F: 88° C rendimento: 60% análise elementar: calculado: C 44,5 H 3,93 N 5,76 encontrado; C 44,7 H 3,99 N 5,55

Exemplo 33 Éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-fenilbutanóico A preparação é efectuada tal como no exemplo 24 com cloreto do ácido 4-fenilbutanóico. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci6H2oN202.C4H404.o,5h2o (397,4) F : 88° C rendimento : 60% análise elementar: calculado: C 60,4 H 6,34 N 7,05 encontrado: C 60,6 H 6,19 N 7,20

Exemplo 34 N-benzil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com cloridrato de 3-(lH-imidazol-4-il)propanol e 5 mmol de trietilamina. O óleo restante é retomado num pouco de água. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato cm etanol/éter dietílico.

Ci4H17N302.C4H404 (375,4) F : 123° C rendimento : 90% análise elementar calculado: C 57,6 H 5,64 N 11,2 encontrado: C 57,2 H 5,63 N 11,2 -18-

Exemplo 35 N-ciclo-hexilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação efectua-se tal como no exemplo 34 com 3-(lH-imidazol-4-il)propanolato de sódio. O óleo restante é retomado num pouco de água. O composto do título é filtrado sob vácuo, é seco e recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C14H23N3O2.C4H4O4 (381,4) F : 106° C rendimento : 40%

Análise elementar: calculado: C 56,7 H 7,13 N 11,0 encontrado: C 56,3 H 7,33 N 11,0

Exemplo 36 Éter (3 -ciclo-hexilpropil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propílico

Misturam-se 5 mmol de 3-(l-trifenilmetil-imidazol-4-il)propanoato de sódio em 10 ml de tolueno contendo 0,5 mmol de 15-Crown-5 e 5 mmol de (3-cloropropil)ciclo-hexano e agita-se durante 24 horas a 75° C. Concentra-se a suspensão sob vácuo, dissolve-se o produto obtido em éter dietílico, filtra-se e lava-se com éter de petróleo (40-60° C). O filtrado obtido é concentrado e levado a ebulição durante 1 hora numa solução hidro-alcoólica (etanol-água) de ácido clorídrico 2N. O etanol é eliminado sob um vácuo fraco e o precipitado é filtrado sob vácuo. A solução é tomada alcalina, é extraída por diclorometano e a fase orgânica é concentrada. O composto do título obtido é recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci5H26N2O.C4H4O4.0,25 H20 (370,9) F : 114-116° C rendimento: 35% análise elementar: -19- <-ί κι calculado: C 61,52 Η 8,29 Ν 7,55 encontrado: C 61,60 Η 8,25 Ν 7,50

Exemplo 37 Éter 3-(3,4-difluorofenil)propil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de 3-(3,4-difluorofenil)propano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico C15H18N20F2.C4H404 (396,4) F: 101° C rendimento: 25%

Análise elementar: calculado: C 57,6 H 5,59 N 7,07 encontrado: C 57,4 H 5,52 N 7,14

Exemplo 38 Éter 3 -(4-bromofenil)propil-3 -(1 H-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de 3-(4-bromofenil)propano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. Ci5H19N20Br.C4H404 (439,3) F : 130-131° C rendimento : 35%

Análise elementar: calculado: C 52,0 H 5,28 N 6,38 encontrado: C 52,4 H 5,35 N 6,57 -20-

Exemplo 39 Éter 3-(3-trifluorometilfenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico A preparação é efecluada tal como no exemplo 36 com cloreto de 3-(3-trifluorometilfeml)propano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico CjβΗ19N2OF3.C4H4O4 (428,4) F : 85° C rendimento : 35% análise elementar: calculado: C 56,1 H 5,41 N 6,54 encontrado: C 55,9 H 5,44 N 6,48

Exemplo 40 Éter 1 -naftilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com o cloreto de 1-naftilmetano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci7Hi8N2O.C4H4O4.0,25H2O (386,9) F : 75° C rendimento: 40%

Análise elementar: calculado: C 65,2 H 5,86 N 7,24 encontrado: C 65,3 H 5,71 N 6,93

Exemplo 41 Éter (4-iodofenil)metil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com o cloreto de (4-iodofenil)metano. O composto do título é cristalizado sob a forma de -21 -

Ath^rh C—^(cA hidrogenomaleato cm etanol/éter dietílico.

Ci3H15N2OI.C4H4O4.0,5H2O (467,3) F : 123-124° C rendimento : 25% Análise elementar: calculado: C 43,7 H 4,31 N 5,99 encontrado: C 43,6 H 3,94 N 5,99

Exemplo 42 Éter 4-fenilbutil-3-( 1 -imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com o cloreto de 4-fenilbutano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C16H22N2O.C4H4O4 (374,4) F : 96° C rendimento : 40%

Análise elementar: calculado: C 64,2 H 7,00 N 7,48 encontrado: C 63,9 H 7,09 N 7,69

Exemplo 45 Éter (3-fenilpropil)-3-(lH-imidazol-4-il) propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com o brometo de 3-fenilpropano. O composto do título obtido é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter. C15H2oN20.C4H404.0,25 H20 (364,9) F : 103° C rendimento : 40%

Análise elementar: calculado: C 62,5 H 6,77 N 6,88 encontrado: C 62,4 H 6,78 N 6,83 £———{«-1 -22-

Exemplo 46 Éter (3 -fenilpropil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propílico São introduzidos 5 mmol de cloreto de 3-(lH-imidazol-4-il)propano numa solução de 6 mmol de 3-fenilmercaptano e de 10 mmol de sódio em 30 ml de etanol e leva-se a refluxo durante 3 horas. Evapora-se a suspensão sob vácuo até à secura, acrescenta-se carbonato de potássio e agita-se em metanol/água. O óleo semí-sólido restante é levado a ebulição em etanol com carvão activo, é filtrado e recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci5H20N2S.C4H4O4.Oj5 H20 (385,5) F : 106° C rendimento: 35%

Análise elementar: calculado: C 59,2 H 6,54 N 7,27 encontrado: C 59,3 H 6,38 N 7,30

Exemplo 47 4-[(4-nitrobenziltio)metil]-1 H-imidazol

Uma mistura de 1,53 g (10 mmol) de cloridrato de 4-clorometilimidazol e de 0,76 g (10 mmol) de tioureia é levada a refluxo em 10 ml de etanol durante 15 minutos. Acrescentam-se 5 ml de etanol, 20 ml de água e 200 mg (1,16 mmol) de cloreto de 4-nitrobenzilo e arrefece-se a mistura até 0-10° C. Adicionam-se, gota a gota, 1,44 g (36 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio em 14 ml de água sob azoto a 0-10° C, em seguida agita-se durante 1 hora à mesma temperatura e ainda durante 3 horas à temperatura ambiente. O precipitado é recolhido e lavado com água para fornecer o composto do título, F : 88° C.

CnH„N302S Análise elementar: calculado: C 53,0 H 4,45 N 16,9 encontrado: C 53,0 H 4,22 N 16,6

Exemplo 48 (3-fenilpropil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propilsulfóxido

Adiciona-se a 2 mmol do composto obtido no exemplo 46 0,5 g de carbonato de potássio em 40 ml de diclorometano e agita-se durante 30 minutos. A esta suspensão adicionam-se, lentamente, 2,5 mmol de ácido cloroperoxi-benzóico em 20 ml de diclorometano e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a suspensão e purifica-se por cromatografia. O composto do título é recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. Ci5H2oN2OS.C4H404.0,5 H20 (401,5) F : 128-130° C rendimento : 60%

Análise elementar: calculado: C 56,8 H 6,28 N 6,98 encontrado: C 56,8 H 6,10 N 6,88

Exemplo 49 1 -(1 H-imidazol-4-il)-7-fenilheptan-4-ona

Introduzem-se 5 mmol de 4-(l-trifenilmetil-imidazol-4-il) butanonitrilo numa solução de brometo de 3-fenilpropilmagnésio em 300 ml de éter dietílico e 100 ml de tetra-hidrofurano e leva-se a refluxo durante 6 horas. Hidrolisa-se com uma solução de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica e agita-se com diclorometano. As fases orgânicas reunidas e concentradas são levadas a ebulição durante 2 lioras numa solução hidro-alcoólica (etanol-água) de ácido clorídrico 2N. Elimina-se o etanol sob vácuo, filtra-se e tomam-se alcalinas. O composto do título é agitado em diclorometano e é recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci6H2oN2O.C4H404.0,5 H20 (381,4) F : 129° C rendimento : 25%.

Análise elementar: calculado: C 63,0 H 6,61 N 7,34 encontrado: C 62,6 H 6,53 N 7,86

Exemplo 50 1 -(1 H-imidazol-4-il)-7-fenilheptan-4-ol

Introduz-se 1 mmol do composto obtido nò exemplo 49 numa suspensão de 10 mmol de hidreto de lítio e de alumínio em 30 ml de éter dietílico e 10 ml de dioxano e agita-se durante a noite. Hidrolisa-se com uma solução de hidróxido de sódio 2N e lava-se o produto precipitado com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e concentradas. O composto do título é recristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci6H22N20.C4H404.H20 (392,5) F : 87° C rendimento : 40% calculado: C 61,2 H 7,19 N 7,14 encontrados: C 61,6 H 6,83 N 7,36

Exemplo 55 N-benzoil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida

Levam-se a refluxo durante 2 horas 5 mmol de cloridrato de 3-(lH-imidazol-4-iI)propanol em 10 ml de acetonitrilo com 5 mmol de isocianato de -25- A/th* rh C— benzoilo. Após evaporação sob vácuo, o composto do título c agitado na água e filtrado. C14H15N3O3.0,25H2O (277,8) F : 150° C rendimento: 80%

Análise elementar: calculado: C 60,5 H 5,62 N 15,1 encontrado: C 60,4 H 5,44 N 15,2

Exemplo 56 N-ciclobutilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com isocianato de ciclobutilmetilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano e é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. Οΐ2Ηΐ9Ν3θ2ΑΗ4θ4.0,25 H20 (357,9) F : 94° C rendimento : 80%.

Análise elementar calculado: C 53,7 H 6,62 N 11,7 encontrado: C 53,9 H 67,2 N 11,8

Exemplo 57 N-ciclopropilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de ciclopropilmetilo. O composto do título é extraído da água pelo diclorometano e é cristalizado sob a forma de maletao de hidrogénio em etanol/éter dietílico. CnHI7N3O2.C4H4O4.0,5 H20 (348,4) F : 93° C rendimento : 50%

Análise elementar: calculado: C 51,7 H 6,36 N 12,1 -26- h^rfr CL— encontrado: C 51,8 H 6,25 N 11,9

Exemplo 58 (R) -(+)-N-1 -feniletil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de (R)-(+)-l-feniletilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C15Hi9N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (393,9) F : 105° C rendimento : 50%

Análise elementar: calculado: C 57,9 H 6,01 N 10,7 encontrado: C 57,9 H 5,88 N 10,6

Exemplo 59 (S) -(-)-N-l-feniletil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de (S)-(-)-l-feniletilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci5H19N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (393,9) F : 105° C rendimento : 50%

Análise elementar: calculado: C 57,9 H 6,01 N 10,7 encontrado: C 58,1 H 6,01 N 10,7 -27- fa*.yh £---

Exemplo 60 N-ciclo-hexil-3-(lH-imidazol-4-il) propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de ciclo-hexilo e 5 mmol de trietilamina deixando 4 horas à temperatura ambiente. O composto do título é extraido da água com diclorometano e é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. Ci3H2iN3O2.C4H4O4.0,25 H20 (371,9) F : 76° C rendimento : 60%

Análise elementar: calculado: C 54,9 H 6,91 N 11,3 encontrado: C 54,9 H 6,91 N 11,4

Exemplo 61 N-fenil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 57 com o isocianato de fenilo. O composto do título é extraido da água com diclorometano e é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico; C,3Hi5N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (365,9) F : 115° C rendimento : 70%

Análise elementar: calculado: C 55,8 H 5,37 N 11,5 encontrado: C 55,7 H 5,28 N 11,5

Exemplo 62 N-(4-metilfenil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato -28- de 4-metilfenilo. O composto do título é agitado com água, é filtrado e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C14H,7N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (379,9) F: 138-140° C rendimento : 85%

Análise elementar: calculado: C 56,9 H 5,70 N 11,1 encontrado: C 57,2 H 5,67 N 11,1

Exemplo 63 N-(4-trifluorometilfenil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-trifluorometilfenilo. O composto do título é agitado com água, é filtrado e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

CmHh^C^ . C4H4O4 - 0,25 H2= (433,9) F : 129° C rendimento: 85% Análise elementar:

Análise elementar: calculado: encontrado: C 49,8 H 4,30 N 9,69 C 50,0 H 4,18 N 9,74

Exemplo 64 N-(3-trifluorometilfenil)-3-( 1 H.imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 3-trifluorometilfenilo. O composto do título é agitado com água, é filtrado e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C,4H,4N3O2F3.C4H4O4.0,25 H20 (433,9) F : 128° C rendimento : 85% -29- -29-

At··*· c

Análise elementar: calculado: C 49,8 H 4,30 N 9,69 encontrado: C 49,8 H 4,17 N 9,53

Exemplo 65 N-(2-trifluorometilfenil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 2-trifluorometilfenilo. O composto do título é agitado com água, é filtrado e cristalizado sob a forma de hádrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C14H14N3O2F3.C4H4O4.0,25 H20 (433,90) F:83°C rendimento : 85%.

Análise elementar: calculado: C 49,8 H 4,30 N 9,69 encontrado: C 50,2 H 4,29 N 9,55

Exemplo 66 N-(2-feniletil)~2-(lH-imidazol-4-il) etoxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de feniletilo e o 2-(lH-imidazol-4-il)etanol. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato cm ctanol/ctcr dietílico. C,4H17N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (379,9) F : 145° C rendimento : 65%

Análise elementar: calculado: encontrado: C 56,9 C 56,9 H 5,70 H 5,63 N 11,1 N 10,9

Exemplo 67 N-(4-nitrobenzil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-nitrobenzilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografía e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C14Hi6N4O4.C4H4O4.0,25 H20 (424,9) F : 128-129° C rendimento : 30%

Análise elementar: calculado: C 50,9 H 4,86 N 13,2 encontrado: C 50,9 H 4,76 N 13,2

Exemplo 68 N-(4-aminobenzil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida 2 mmol do composto obtido no exemplo 65 são hidrogenados em 10 ml de metanol com 40 mg de paládio sobre carbono (10%) com o hidrogénio. Após absorção da quantidade de hidrogénio calculada, a solução é filtrada, concentrada e purificada por cromatografía. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. Ci4H,8N4O2.C4H4O4.0,25 H20 (394,9) F : 118° C rendimento : 60%

Análise elementar: calculado: C 54,8 H 5,74 N 14,2 encontrado: C 54,8 H 5,68 N 14,1

Exemplo 69 N-(3-nitrofenil)-3-(lH-ixnidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 2-nitrofenilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico

Ci3H14N4O4.C4H4O4.0,25 H20 (410,9) F : 162° C rendimento : 55%

Análise elementar: calculado: C 49,7 H 4,54 N 13,6 encontrado: C 49,5 H 4,37 N 13,4

Exemplo 71 Éster 3-ciclo-hexilpropílico do ácido 3-(lH-imidazol-4-il)prapanóico 5 mmol do éster metílico do ácido 3-(lH-imidazol-4-il) propanóico são levados a refluxo durante 1 hora em 20 ml de 3-ciclo-hexilpropanol introduzindo gaz HC1. A solução é retomada em acetato de etilo, é lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio e concentrada. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em acetonitrilo/éter dietílico. C15H24N2O2.C4H4O4.0,5 H20 (389,4) F : 126° C rendimento: 80%

Análise elementar: calculado: C 58,6 H 7,51 N 7,19 encontrado: C 58,6 H 7,34 N 7,46

Exemplo 72 N-(2-nitrofenil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 2-nitrofenilo. O composto do título é separado por filtração e é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C13Hi4N4O4.HC1.0,25 H20 (331,2) F : 160° C rendimento : 90%

Análise elementar: calculado: C 47,1 H 4,72 N 16,9 encontrado: C 47,0 H 4,73 N 16,7

Exemplo 73 N-(4-fluorofenil)-3-( lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com isocianato de 4-fluorofenilo. O composto do título é extraido da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci3Hi4N3O2F.C4H4O4.0,25 H20 (383,8) F : 137° C rendimento : 70%

Análise elementar: calculado: C 53,2 H 4,86 N 11,0 encontrado: C 53,5 H 4,76 N 11,0

Exemplo 74 N-2-(feniletil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato -33-

Ath*.rh C-—c ( de 2-feniletilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, c purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci5H19N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (393,9) F : 107-109° C rendimento : 65%

Análise elementar; calculado: C: 57,9 H 6,11 N 10,7 encontrado: C 57,8 H 6,01 N 10,7

Exemplo 75 N-(4-fluorobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-fluorobenzilo. O composto to título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci4Hi5N3O2F.C4H4O4.0,25H2O (397,9) F : 137-138° C rendimento : 60%

Análise elementar: calculado: encontrado: C 54,3 C 54,3 H 5,19 N 10,6 H 5,19 N 10,5

Exemplo 76 N-(4-(clorofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-clorofenilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci3H14N302Cl.C4H404.9,25H20 (400,3) F : 132° C rendimento : 50% -34-

Análise elementar: calculado: C 51,0 H 4,66 N 10,5 encontrado: C 51,0 H 4,51 N 10,4

Exemplo 77 N-(4-clorobenziI)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-clorobenzilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico 014Η,6Ν302€1.04Η404.0,25Η20 (414,3) F : 133-134° C rendimento : 60% Análise elementar: calculado: C 52,2 H 4,99 N 10,1 encontrado: C 52,4 H 4,90 N 10,1

Exemplo 78 N-(3-iodofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 3-iodofenilo. O composto do título é extraido da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C13H14N3O2l.C4H4O4.0,25H2O (491,8) F : 132° C rendimento : 60%

Análise elementar: calculado: C 41,5 H 3,79 N 8,54 encontrado: C 41,9 H 3,88n 8,67

Exemplo 79 N-(2-iodofenil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 2-iodofenilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

Ci3H14N3O2l.C4H4O4.0,25H2O (491,8) F : 114° C rendimento : 50% análise elementar: calculado: C 41,5 H 3,79 N 8,54 encontrado: C 41,3 H 3,62 N 8,43

Exemplo 80 N-(4-iodofenil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-iodofenilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico C13H14N3O2l.C4H4O4.0,25H2O (491,8) F:139°C rendimento : 55%

Análise elementar: calculado: C 41,5 H 3,79 N 8,54 encontrado: C 41,7 H 3,75 N 8,44

Exemplo 81 N-3-(fenilpropil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 3-fenilpropilo. O composto do título é extraído da água com diclorometano, é purificado por cromatografia e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico ε16Η2ΐΝ3θ2ΑΗ4θ4.0,25Η2Ο (407,9) F: 90° C rendimento: 60%

Análise elementar: calculado: C 58,9 H 6,30 N 10,3 encontrado: H 59,1 H 6,38 N 10,5

Exemplo 82 N-(4-trifluorometilbenzil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o isocianato de 4-trifluorobenzilo. O composto do título é agitado com água, separado por filtração e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. CI5H16N3O2F3.C4H4O4.0,25 H20 (447,9) F : 97° C rendimento : 40%

Análise elementar: calculado: C 51,0 H 4,61 N 9,38 encontrado: C 51,1 H 4,45 N 9,04

Exemplo 83 N-benzil-N-metil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o cloreto de -37-

N-benzil-N-mctilcarbamoilo. O composto do título é agitado com água, é separado por filtração e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C,5H19N3O2.C4H4O4.0)25 H20 (393,9) F: 70° C rendimento: 15%

Análise elementar: calculado: C 57,9 H 6,01 N 10,7 encontrado: C 58,2 H 6,07 N 10,6

Exemplo 84 N-benzil-N-isopropil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida A preparação é efectuada tal como no exemplo 23 com o cloreto de N-benzil-N-isopropilcarbamoilo. O composto do título é agitado com água, é separado por filtração e cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C17H23N3O2.C4H4O4.0,5 H20 (426,5) F : 74-76° C rendimento : 30% Análise elementar: calculado: C 59,1 H 6,62 N 9,85 encontrado: C 59,4 H 6,54 N 9,56

Exemplo 85 éter 3-(4-clorofenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de 3-(4-clorofenil)propano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C15H19N20C1.C4H404 (394,9) F : 130° C rendimento : 50% -38-

Análise elementar: calculado: C 57,8 H 5,87 N 7,09 encontrado: C 58,2 H 6,02 N 7,30

Exemplo 86 éter (4-clorofenil)metil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de (4-clorofenil)metano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

CnHtjlSkOClAaA (366,8) F : 109° C rendimento : 50%

Análise elementar: calculado: C 55,7 H 5,22 N 7,64 encontrado: C 55,6 H 5,44 N 7,73

Exemplo 87 éter ciclo-hexilmetil-(lH-imidazol-4-il)metílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de ciclo-hexilmetano e (l-trifenilmetil-imidazol-4-il)metanolato de sódio. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico.

CnHi8N2O.C4H4O4.Oj25 H2O (314,5) F: 102° C rendimento : 50%

Análise elementar: calculado: C 56,4 H 8,77 N 7,26 encontrado: C 56,3 H 8,96 N 7,19 -39-l^yfa

Exemplo 88 éter 3-(4-fluorofenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico A preparação é efectuada tal como no exemplo 36 com cloreto de 3-(4-fluorofenil)propano. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol/éter dietílico. C15H19N2OF.C4H404.0,25 H20 (382,9) F : 118° C rendimento : 45%

Análise elementar: calculado: encontrado: C 59,6 H 6,19 N 7,32 C 59,3 H 6,04 N 7,24

Exemplo 89 p-nitrofenil-3 -(1 H-imidazol-4-il)-2-trans-propenoato

Adicionam-se 2 ml (27,5 mmol) de cloreto de tionilo recentemente

destilado a uma mistura finamente triturada de 1,51 g (10,8 mmol) de p-nitrofenol e de 1,5 g (10,8 mmol) de ácido trans-urocanico num balão equipado com um tubo secador contendo CaCl2. A mistura é progressivamente levada até 140° C. Após 4 horas, a mistura é arrefecida lentamente à temperatura ambiente. Extrai-se um pó castanho com CHCl3/MeOH (150 ml, 2 : 1) com aquecimento. Separa-se por filtração o material não dissolvido e trata-se o produto filtrado com carvão activo. Concentra-se sob vácuo, adiciona-se éter dietílico de modo a induzir a precipitação de um sólido (1,96 g; rendimento global bruto : 61%). Este é recristalizado em MeOH e o produto é lavado com éter dietílico para eliminar qualquer vestígio de p-nitrofenol, o que dá origem a um sólido branco cristalino, F 220-222° C. C12H9N304.HC1

Análise elementar. calculado: C 48,7 H 3,41 Cl 12,0 encontrado: C 48,4 H 3,48 Cl 11,9

Exemplo 106 2- [ 1 H-imidazol-4-il]metiltio-5-nitropiridina

Uma mistura de 0,6 g (3,9 mmol) de 4-cIorometilimidazol e de um equivalente equimolar de tioureia (0,3 g) em 10 ml de etanol é levada a refluxo durante 30 minutos. Adicionam-se a esta mistura 5 ml de etanol, 20 ml de água e 1,2 equivalentes molares de 2-cloro-5-nitropiridina (0,74 g) em 5 ml de etanol quente. Arrefece-se a solução clara a 0-10° C num banho de gelo e adiciona-se gota a gota uma solução de 0,49 g de hidróxido de sódio em 10 ml de água sob azoto a 0-10° C, e em seguida agita-se durante ainda 3 horas a 21° C. O produto precipitado é recolhido, é lavado com água e cromatografado sobre um gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e de metanol (1-20%) para dar origem ao composto do título, F: 155-156° C. C9H3N4O2S contendo 2% de material mineral Análise elementar calculado: C 44,8 H 3,34 N 23,2 encontrado: C 45,1 H 3,33 N 23,3

Exemplo 107 2- {2-[ lH-imidazol-4-il]etiltio} -5-nitropiridina

Adiciona-se a uma solução de 0,2 g (1,1 mmol) de dibromidrato de 5-{2-[lH-imidazol-4-il]etil} isotioureia em 2 ml de água, uma solução quente de -41 -

0,2 g (1,3 mmol) de 2-cloro-5-nitropiiidina em 5 ml de etanol. A suspensão resultante é agitada sob azoto. A mistura da reacção é arrefecida a 0-5° C e uma solução de 4 equivalentes molares de hidróxido de sódio (0,16 g) em 2 ml de água é adicionada gota a gota sob N2. A mistura da reacção é agitada durante 1 hora à mesma temperatura e durante 3 horas a 21° C. A mistura da reacção é evaporada até à secura e o resíduo é submetido a uma cromatografía sobre coluna (gel de sílica) eluida com uma mistura em gradiente de clorofórmio e de metanol (1-10%) para fornecer o composto do título o qual é em seguida cristalizado em 2-propanol, F : 147-148° C.

CjoHhMOjS, 0,25 H20 Análise elementar: calculado: C 47,1 H 4,15 N 22,0 S 12,6 encontrado: C 47,4 H 3,86 N 21,5 S 12,0

Exemplo 108 2- (2- [ 1 H-imidazol-4-il] etil} tiopiridina 0,5 g (4,4 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-lH-imidazol e 0,49 g (44,4 mmol) de 2-mercaptopiridina são levados a refluxo em 5 ml de HBr aquoso a 47% durante 24 horas. O solvente é eliminado por via azeotrópica com isopropanol sob pressão reduzida para fornecer o composto do título sob a forma de um sal de dibromidrato mono-hidrato o qual, após cristalização em isopropanol, funde a 189-190° C.

QoHnNsS, 2HBr, H20 Análise elementar: calculado: C 31,2 H 3,92 N 10,9 S 8,3 encontrado: C 31,6 H 3,87 N 11,0 S 8,6 -42-

Exemplo 109 2-{2-[ 1 H-imidazol-4-il] etil} tio-1 H-imidazol 183 mg (1,1 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol, 110 mg (1 mmol) de 2-mercapto-lH-imidazol e 200 mg (3,26 mmol) de hidróxido de potássio sólido são levados a refluxo em. 10 ml de 2-propanol durante 4 horas. A mistura é em seguida evaporada e o resíduo semí-sólido é cromatografado sobre gel de sílica utilizando uma mistura clorofórmio : metanol (5 : 1). O produto resultante é tratado pelo ácido oxálico em etanol para fornecer o composto do título sob a forma de um sal de oxalato, F : 224 - 226° C C8H10N4S, 1,61 C2H204 Análise elementar: calculado: C 39,7 H 3,92 H 16,5 S 9,45 encontrado: C 39,5 H 3,83 N 16,5 S 9,5

Exemplo 110 4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]-1 H-imidazol 2,09 mg (1,5 mmol) de 4-nitrofenol, 251 mg (1,4 mmol) de cloridrato de 4-[2-cloroetil]-l H-imidazol, 475 mg (3 mmol) de carbonato de potássio e iodeto de sódio (catalisador) são agitados a 80° C durante 5 dias em 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção é arrefecida e são adicionados 100 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração. O produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo o qual é submetido a uma cromatografia sobre coluna (utilizando como primeiro eluente clorofórmio e como segundo eluente uma mistura de clorofórmio : metanol 9 : 10) para dar origem ao composto do título o qual, após cristalização em metanol, funde a : -43- 197-200° C.

ChH„N303 Análise elementar h*. πη C,

calculado: encontrado: C 56,7 H 4,75 N 18,0 C 56,9 H 4,70 N 17,9

Exemplo 111 4-[2-(4-carbometoxifenoxi)etil]-lH-imidazol 228 mg (1,5 mmol) de 4-hidroxibenzoato de metilo, 251 mg (1,5 mmol) de cloridrato de 4-[2-cloroetil]-lH-imidazol, 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potássio e iodeto de sódio (catalisador) são agitados a 80° C durante 3 dias em 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção é arrefecida e filtrada, e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo oleoso o qual é submetido a uma cromatografia sobre coluna (utilizando como primeiro eluente clorofórmio e como segundo eluente uma mistura de clorofórmio : metanol 95 : 5). O produto é purificado por cromatografia líquida preparativa de elevada performance e é cristalizado em água; F: 116-118° C. C13H14N203, CF3C02H, 0,3 H20 Análise elementar calculado: encontrado: C 49,3 H 4,30 N 7,6 C 49,3 H 3,92 N 7,6

Exemplo 112 4-[2-(4-cianofenoxi)etil]-1 H-imidazol 360 mg (3 mmol) de 4-cianofenol, 251 mg (1,5 mmol) de cloridrato -44- de 4-[2-cloroetil]imidazol, 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potássio e iodeto de sódio (catalisador) são agitados a 80° C durante 5 dias em 5 ml de dimetilformamida. A mistura é arrefecida e filtrada. O produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo oleoso. O 4-cianofenol que não reagiu, é precipitado com uma mistura de metanol : éter dietílico (1 : 10). Após filtração, o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título o qual é cristalizado numa mistura de metanol: água (10 : 3), F: 181-183° C.

Ci2h11n3o

Análise elementar calculado: encontrado: C 67,6 H 5,20 N 19,7 C 67,2 H 5,18 N 19,7

Exemplo 113 4- [2-(4-acetilfenoxi)etil]-1 H-imidazol 816 mg (6 mmol) de 5-hidroxiacetofenona, 251 mg (1,5 mmol) de cloridrato de 4-[2-cloroetil)-lH-imidazol, 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potássio e iodeto de sódio (catalisador) são agitados a 80° C durante 5 dias em 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção é arrefecida, filtrada e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo oleoso, do qual é extraida a 4-hidroxiacetofenona pelo éter com pH = 1. Uma extracção ulterior pelo acetato de etilo com pH = 9 dá origem ao composto do título. Este foi tratado pelo ácido oxálico em 2-propanol para dar origem ao oxalato do composto do título o qual é cristalizado numa mistura de metanol : éter (10 : 1), F 178- 182° C. C13H14N2O2, C2H2O4 Análise elementar -45- caleulado: C 56,2 H 5,04 N 8,8 encontrado: C 56,4 H 5,06 N 8,9

Exemplo 114 4-[2-(4-etoxicarbonil)fenoxi)etil]-lH-imidazol 1,49 g (9 mmol) de 4-hidroxibenzoato de etilo, 251 mg (1,5 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetilo)-lH-imidazol, 500 mg (3,6 mmol) de carbonato de potássio e iodeto de potássio (catalisador) são agitados a 80° C durante 4 dias em 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção é arrefecida, em seguida é filtrada. O produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo oleoso. O excesso de 4-hidroxibenzoato de etilo é extraído com éter a pH = 1. A solução aqiuosa é evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título. Este é purificado por cromatografia preparativa de elevada performance e é transformado em oxalato, o qual, após cristalização numa mistura de isopropanol: éter, funde a 160 -164° C. C14H16N203, 0,8 C2H204

Análise elementar: calculado: C 56,4 H 5,34 N 8,4 encontrado: C 56,4 H 5,29 N 8,3

Exemplo 115 4- [2-(3-nitrofenoxi)etil]-1 H-imidazol A uma solução de 1,67 g (12 mmol) de 3-nitrofenol em 10 ml de dimetilformamida, são adicionados lentamente 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. -46-

Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-elurueLil)-1 H-imidazel e iodeto de tetrabutilamónio (catalisador) e agita-se a 80° C durante 3 dias. Arrefece-se a mistura da reacção e adicionam-se 150 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração e o produo filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo que é purificado por cromatografia preparativa de elevada performance. O composto do título é transformado em oxalato e é cristalizado em etanol, F: 174-178° C.

CnHuNsOs, 0,75 C2H204

Análise elementar: calculado: C 49,9 H 4,19 N 14,0 encontrado: C 50,1 H 4,06 N 13,8

Exemplo 116 4-[2-(4-metoxifenoxi)etil] -1 H-imidazol A uma solução de 1,48 g (12 mmol) de 4-metoxifenol em 7 ml de dimetilformamida, adicionam-se lentamente 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (catalisador) e agita-se a 80° C durante 2 dias. A mistura da reacção é arrefecida, e são adicionados 150 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo o qual é purificado por cromatografia preparativa de elevada performance. O composto do título é transformado em oxalato e é recristalizado em etanol, F : 178-181° C.

Análise elementar: calculado: C 55,8 H 5,37 N 9,5 encontrado: C 55,9 H 5,40 N 9,6 -47-

Exemplo 117 4- [2-(4-propilfenoxi)etil]-1 H-imidazol A uma solução de 1,63 g (12 mmol) de 4-propilfenol em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se lentamente 240 mg (60% em óleo; 6 mmol) de hidreto de sódio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato, 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio e agita-se a 80° C durante 3 dias. A mistura da reacção é arrefecida e são adicionados 150 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo o qual é purificado por cromatografia preparativa de elevada performance. O composto do título é transformado em oxalato (numa mistura de etanol: éter dietílico), F : 168-171° C Ci4H18N20, 1,1 C2H204

Análise elementar: calculado: C 59,1 H 6,18 N 8,5 encontrado: C 58,9 H 6,04 N 8,5

Exemplo 118 4-[2-(4-bromofenoxi)etil]-lH-imidazol A uma solução de 2,07 g (12 mmol) de 4-bromofenol em 10 ml de formamida, adicionam-se lentamente 240 mg (60% em óleo; 6 mmol) de hidreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (catalisador) e agita-se a 80° C durante 3 dias. A mistura da reacção é arrefecida e são adicionados 150 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo o qual é submetido a uma cromatografia sobre coluna sobre um gel de sílica (primeiro eluente acetato de etilo e segundo eluente acetato de etilo-metanol 95:5). O composto do título é purificado por uma cromatografia preparativa de elevada performance, sendo em seguida transformado em oxalato o qual, após cristalização numa mistura de etanol : éter dietílico, funde a 162-165° C.

CiiH„BrN20, 1,1 C2H204

Análise elementar: calculado: C 43,3 H 3,63 N 7,7 encontrado: C 43,2 H 3,52 N 7,7

Exemplo 119 4-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-lH-imidazol A uma solução de 2,34 g (14,4 mmol) de 3,5-diclorofenol em 4 ml de dimetilformamida, adicionam-se 288 mg (60% em óleo, 7,2 mmol) de hidreto de sódio, arrefecendo-se num banho de gelo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se em seguida 200 mg (1,20 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica). Aquece-se a mistura a 80° C durante 3 dias, e em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo oleoso restante em diclorometano e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evapora-se o solvente e o resíduo é submetido a cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol 10,1) para eliminar o excesso de 3,5-diclorofenol. A mistura dos compostos obtida após cromatografia sobre coluna, é separada por HPLC preparativa (água contendo 0,1% de TFA : metanol contendo 0,1% de TFA 30 : 70). Obtem-se o produto sob -49-

Cl——t-A a forma dc trifluoroacctato, F : 115-116° C.

CuH10C12O CFjCOOH Análise elementar: calculado: C 42,1 H 2,99 N 7,6 encontrado: C 42,0 H 2,76 N 7,3

Exemplo 120

4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-lH-imidazoI A uma solução de 2,2 g (12 mmol) de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol em 4 ml de dimetílformamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio, arrefecendo-se numa banho de gelo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se em seguida 200 mg (1,20 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica). Aquece-se a mistura a 80° C durante 3 dias, em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo oleoso restante em diclorometano e extrai-se o excesso de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Evapora-se o diclorometano e põe-se sob a forma de oxalato o composto do título obtido por tratamento em isopropanol. Evapora-se o isopropanol, dissolve-se o composto em etanol e trata-se com carvão activo descolorante. O produto é obtido após filtração seguida por uma precipitação pelo éter dietílico, F : 163-164° C

CuH7F3N20 1,2 c2h2o4 0,2H2O Análise elementar: calculado: C 41,3 H 2,53 N 7,2 encontrado: C 40,9 H 2,09 N 7,7 -50-

I «'i

Exemplo 121 4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-lH-imidazol A 708 g (2 mmol) de l-trifenilmetil-4-(2-hidroxietil)imidazol, adicionam-se sob azoto 15 ml de tetra-hidrofurano recentemente destilado, 340 mg (2,1 mmol) de 4-trifluorometilfenol e 550 mg (2,1 mmol) de trifenilfosfina. Arrefece-se a mistura resultante e agita-se durante 5 minutos. Adicionam-se então lentamente 66 mg (2,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hidrofurano. Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas sob azoto. Evapora-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e faz-se a cromatografía do resíduo sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando éter dietílico como eluente para dar origem a l-trifenilmetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)etil]imidazol.

Aquece-se uma solução de 640 mg (1,28 mmol) de 1-(trifenilmetil)-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)-etil]-lH-imidazoI em 2 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ácido clorídrico 2 N a 70° C durante 2 horas. Evapora-se em seguida o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e extrai-se o resíduo com éter dietílico. A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio, filtra-se o sólido branco e lava-se 3 vezes com água para dar origem ao composto do título, F: 105-109° C C12H„N2OF3 Análise elementar: calculado: encontrado: C 56,25 H 4,33 N 10,93 C 56,30 H 4,33 N 10,67

Exemplo 122 4-[2-(4-etilfenoxi)etil]-1 H-imidazol A uma solução de 1,1 g (9 mmol) de 4-etilfenol em 7 ml de dimetilformamida, adicionam-se lentamente 180 mg (60% em óelo; 4,5 mmol) de hidreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionam-se 150 mg (0,9 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (catalisador) e agita-se a 80° C durante 3 dias. O solvente é concentrado, e são adicionados 50 ml de éter dietílico. O precipitado é separado por filtração e o produto filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo o qual é submetido a uma cromatografia sobre coluna sobre um gel de sílica (primeiro eluente acetato de etilo, segundo eluente acetato de etilo : metanol 95:5). O composto do título é purificado em seguida por cromatografia preparativa, sendo em seguida transformado em oxalato o qual, após cristalização numa mistura de etanol: éter dietílico, funde a 178° C. Ci3Hi6N20, 0,85 C2H204 Análise elementar: calculado: C 60,3 H 6,09 N 9,6 encontrado: C 60,3 H 6,00 N 9,6

Exemplo 123 4-[2-(3-cianofenoxi)etil]-lH-imidazol A uma solução de 1,43 g (12 mmol) de 3-hidroxibenzonitrilo em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo; 6 mmol) de hidreto de sódio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica) e aquece-se a -52-

mistura durante 3 lioras a 80° C. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, agita-se o resíduo oleoso em etanol e filtra-se. O produto filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (primeiro eluente clorofórmio, segundo eluente clorofórmio : metanol 95:5). O composto do título é transformado em oxalato e é cristalizado na mistura etanol/éterdietílico2:l, F : 189-190° C C12H„N30 c2h2o4

Análise elementar: calculado: C 55,5 H 4,32 N 13,9 encontrado: C 55,4 H 4,18 N 13,8

Exemplo 124 4- [2-(2-cianofenoxi)etil] -1 H-imidazol

A uma solução de 1,43 g (12 mmol) em 10 ml de dimetilfor-mamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo; 6 mmol) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cíoroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica) e aquece-se a mistura a 80° C durante 3 dias. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, agita-se o resíduo oleoso no etanol e filtra-se. O filtrado é evaporado e o resíduo é submetido a uma cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (primeiro eluente clorofórmio, segundo eluente clorofórmio metanol 95:5) O composto do título é transformado em oxalato e é cristalizado numa mistura etanol/éter dietílico (2:1), F : 170-171° C C12HnN30, 0,95 (C2H204)

Análise elementar: calculado: C 55,9 H 4,35 N 14,1 encontrado: C 56,1 H 4,25 N 14,1 -53- /4rv k*.rh

Excmplo 125 4-[2-(2-nafitiloxi)etil]-1 H-imidazol A uma solução de 1,73 g (12 mmol) de 2-naftol em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas sob azoto. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica) e aquece-se a mistura a 100° C durante 3 dias, em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Extrai-se o excesso de 2-naftol com éter dietílico em condições ácidas (ácido clorídrico diluido). A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio e extrai-se o produto com éter dietílico. Os extractos etéreos são concentrados e o resíduo obtido é cristalizado numa mistura metanol-água (1:2), F : 157-158° C C15H14N20 0,1 h2o

Análise elementar: calculado: C 75,0 H 5,96 N 11,7 encontrado: C 75,0 H 5,79 N 11,7

Exemplo 126 4-[2-( 1 -naftiloxi)etil]- lH-imidazol A uma solução de 1,73 g (12 mmol) de 2-naftol em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-l H-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica). Aquece-se a mistura a 100° C durante 3 dias, em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Retoma-

se o resíduo oleoso restante em diclorometano e numa solução aquosa de carbonato de sódio e trata-se com carvão activo. Separa-se a solução de diclorometano, evapora-se e o resíduo restante é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol l=.l) para dar origem ao composto do título sob a forma de base. Prepara-se o oxalato em isopropanol e cristaliza-se no etanol, F : 187-189° C C15HI4N20 1,75 c2h2o4 Análise elementar: calculado: C 64,8 H 5,11 N 9,2 encontrado: C 64,8 H 4,76 N 8,9

Exemplo 127 4-[2-(4-benzoilfenoxi)etil]-1 H-imidazol A uma solução de 2,34 g (12 mmol) de 4-hidroxibenzofenona em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se 240 mg (60% em óleo, 6 mmol) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Adicionam-se em seguida 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica). Aquece-se a mistura a 100° C durante 2 dias, em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Adiciona-se ao resíduo oleoso ácido clorídrico diluido e extrai-se o excesso de hidroxibenzofenona com éter dietílico. A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio e extrai-se o produto com éter dietílico. O composto do título é transformado em dioxalato. Uma cristalização numa mistura de etanol/éter dietílico (2:1) dá origem a um produto puro, F 193-194° C. C,8H16N202 1,3 C2H204

Análise elementar: calculado: C 60,4 H 4,58 N 6,8 encontrado: C 60,2 H 4,63 N 7,1

Exemplo 128 4- [2-(4-nitrofenil)tioetil] -1 H-imidazol A uma solução de 1,86 g (12 mmol) de 4-nitrotiofenol em 10 ml de dimetilformamida, adicionam-se 200 mg (60% em óleo, 5 mmol) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora sob azoto. Em seguida adicionam-se 200 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e iodeto de tetrabutilamónio (quantidade catalítica). Aquece-se a mistura durante 1 dia a 80° C, em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Agita-se o resíduo em éter dietílico e filtra-se. Adiciona-se ácido clorídrico diluído ao filtrado e elimina-se o excesso de 4-nitrotiofenol por extracção com éter dietílico. A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio, em seguida o composto do título é extraído com clorofórmio e cristalizado em etanol, F : 167-168° C. cuh„n2o2s Análise elementar: calculado: C 53,0 H 4,45 N 16,9 encontrado: C 53,1 H 4,41 N 16,8

Exemplo 129 4- [3 -(4-fluorofenoxi)propil] -1 H-imidazol A 368 mg (1 mmol) de l-trifenilmetil-4-(3-hidroxipropil) imidazol, adicionam-se, sob azoto, 5 ml de tetra-hidrofurano recentemente destilado, 120 -56-

mg (1 mmol) de 4-fluorofenol e 270 mg (1 mmol) de 4-trifenilfosflna. Arrefece-se a mistura resultante e agita-se durante 5 minutos. Adicionam-se então lentamente 180 mg (1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 dias sob azoto. Evapora-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando o éter dietílico como eluente para dar origem a l-trifenilmetil-4-[3-(4-fluorofenoxi)pro-pil]-lH-imidazol.

Aquece-se a 70° C durante 2 horas uma solução de 147 mg (0,4 mmol) de l-(trifenilmetil)-4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-lH-imidazol em 1 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de ácido clorídrico 2N. Em seguida evapora-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida. A solução aquosa é filtrada e tomada básica com bicarbonato de potássio. O produto é extraído por clorofórmio e é seco sobre sulfato de magnésio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco, F : 135-137° C. C12Hi3N2OF 0,07 CHCI3 Análise elementar: calculado: C 63,4 H 5,76 N 12,25 encontrado: C 63,3 H 5,66 N 12,33

Exemplo 130 4- [3 -(4-cianofenoxi)propil] -1 H-imidazol (a) 1 -(trifenilmetil)-4-(3 -hidroxipropil)imidazol Trata-se uma solução de 2,0 g (15,85 mmol) de 4-(3-hidroxipropil)-ΙΗ-imidazol, de 5,5 ml (54,3 mmol) de etilamina seca em 15,6 ml de dimetilformamida com 4,86 g (17,4 mmol) de cloreto de trifenilmetilo em 5 ml -57- -57-

/0$. k*~ Yfr de dimetilformamida sob azoto. Agita-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida verte-se sobre 350 g de gelo moido. Recolhe-se o sólido resultante por filtração, lava-se três vezes com água e purifica-se sobre uma coluna cromatográfica utilizando como eluente clorofórmio, em seguida uma mistura de clorofórmio/metanol (1:1) para dar origem a l-trifenilmetil-4-(3-hidroxipropil) imidazol, F: 132-133° C.

(b) A 184 mg (0,5 mmol) de l-trifenilmetil-4-(3-hidroxipropil) imidazol, adicionam-se, sob azoto, 5 ml de tetra-hidrofurano recentemente destilado, 71 mg (0,6 mmol) de trifenilfosfina. Arrefece-se a mistura resultante e agita-se durante 5 minutos. Em seguida adicionam-se lentamente 104 mg (0,6 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 3 ml de tetra-hidrofurano e continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas sob azoto. Evapora-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (primeiro eluente éter de petróleo/éter dietílico (1:1); segundo eluente éter dietílico) para dar origem a l-trifenilmetil-4-[3-(4-cianofenoxi)propil] imidazol, F : 187-188° C C12H27N30 0,3 H20

Análise elementar: calculado: C 81,5 H 5,82 N 8,9 encontrado: C 81,2 H 5,41 N 8,8 (c) Aquece-se uma solução de 96 mg (0,2 mmol) de 1-(trifenilmetil)-4-[3-(4-cianofenoxi)propil] imidazol em 2 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ácido clorídrico 2N a 70° C durante 6 horas. Evapora-se em seguida o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e extrai-se o resíduo com éter dietílico. A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio, extrai-se o produto com clorofórmio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Em seguida evapora-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco o qual é cristalizado numa mistura etanol/éter (1:2), F 194- -58-

c13h13n3o ο,ι h2o

Análise elementar: calculado: encontrado: C 68,2 H 5,81 N 18,3 C 68,3 H 5,51 N 18,1

Exemplo 131 4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propil] -1 H-imidazol (a) A 280 g (0,76 mmol) de l-(trifenilmetil)-4-(3-hidroxipropil) imidazol, adicionam-se sob azoto 5 ml de tetra-hidrofurano, 129 mg (0,8 mmol) de 4-trifluorometilfenol e 209 mg (0,8 mmol) de trifenilfòsfina. Agita-se a mistura resultante durante 5 minutos. Em seguida adicionam-se lentamente 139 mg (0,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas sob azoto. Evapora-se em seguida o solvente, em seguida faz-se a cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica (primeiro eluente éter de petróleo contendo qualidades crescentes de éter dietílico até 100%) para dar origem a mono-hidrato de 1-trifemhnetil-4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]-imidazol o qual é cristalizado em etanol, F : 150-151° C C32H27FN20 1,1 H20

Análise elementar: calculado: encontrado: C 72,2 H 5,53 N 5,3 C 72,1 H 5,44 N 5,2 (b) Aquece-se uma solução de 260 mg (0,5 mmol) de 1-trifenilmetil-4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]imidazol em 2 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ácido clorídrico 2N a 70° C durante 6 horas. Em seguida evapora-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e lava-se o resíduo resultante com éter dietílico. A solução aquosa é tomada básica com carbonato de potássio e extrai-se o composto do título com éter dietílico. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco. Este é transformado em oxalato o qual cristaliza numa mistura etanol/éter dietílico, F 201-204° C.

Ci3H13F3N20 1,1 C2H204

Análise elementar: calculado: C 49,4 H 4,15 N 7,6 encontrado: C 49,7 H 3,79 N 7,5

Os compostos dos exemplos anteriores são reunidosno quadro I que

QUADROI

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y

1 CH2 NHCO 20 (ch2}2 com

23 ÍCH2J3 NHCONH 24 <CH2)3 0-C° 25 (CH2)3 0-00' o-co 26 (CH2)3 -61- QUADRO I (continuação) h*-rh

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y 27 28 29

3C 31 32 <ch2)3 (ch2)3 (ch2)3 (CH2)3 (CH2)3 <ch2)3 o-co o-co o-co o-co o-co o-co

62- ^x QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B 33 (CH2)3 O-CO ÍCH2}3

/ \ 34 (CH2)3 OCONH CH2 35 (CH2)3 OCONH CH, 36 (Ch2)3· O (CH2>3 37 (CH2)3 <ch2)3 Q” 38 ích2)3 ÍCH2>3 O-* -63- QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X _ CadeiaB__ Y

42 (ch2)3 O -64- -64- ί «Ί M fa*-rh QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B _ Y 45 (ch2)3 o (CH2)3

(ch2)3 S (ch2)3

47 CH. CH„

O NO. 48 (ch2)3 0II s (CH2)3

39 (0Η2>3 0 I) r* ÍCH2>3 50 (ch2)3

08 1 CH

-65- / í QUADRO I (continuação)

Cadeia B Y

Exemplo Cadeia A X 55 <ch2)3

o o » ff O-C-NH-C

(ch2)3

0 O-C-NH

-66- s

c QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X _ Cadeia B_____Y 57 <ch2) O μ ΓΗ O-C-NH ^2

58 (CH2)3

O O-C-NH / i H ch3

f~A 59 <CH2) 3

O O-C-NH '«C / \ H CH3 60 «=H2>3

O O-C-NH

61 (CH2) 3

0 O-C-NH f~\ 62 (ch2)3

0 O-C-NH

-67- QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B 63

{CH2^3 O-C-NH / \ -CF 3 64 (CH2)3

0 O-C-NH / \ 'CF 3 65 (ch2)3

0 O-C-NH

66 (ch2)2

O O-C-NH (ch2)2 / \ 67 (ch2)3

O O-C-NH CH- ;no2 68 (οη2)3

o O-C-NH CH- / \ JH, -68- / í QIJADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X_ __Cadeia B________Y 69 (ch2)3

O O-C-NH NO 2 71 (Ch2)2 coo ích2)3

72 (CH„)

2 3 O-C-NH

NO

73

<CV 3 S

O-C-NH

O 74

{CH2)3 O-C-NH (ch2)2

-69- V f í QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y 75 (CH2)3 O 0—c—NH CHj O 76 <CH2) 3 0 O—C—NH O· 77 ÍCH2)3 O 0—c—NH CH2 0~c' 78 (ch2)3 0 11 0—C—NH — q 79 <ch2)3 0 11 0—C—NH — P 80 [ch2)3 O it 0—C-NH — a-· -70-At h*.Y!o

í t-i QUADROI (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y 81

(CH,), 8 uu * ^ o—C—N H (CH2>3 í\

82 (ch2)3

O O-C-NH CH. C?3 83 (ch2)3 O CH, I ^ cw O-C-N CH; /%

84 O CHíCHJj (CH,), | | CH.

2 3 O—C—H 85 (ch2)3 o (ch2)3 / v« / Vc, 86 (CH2)3 O CH2 -71 - A< QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y 87 (ch2)3 o ch2 88 <ch2)3 o cch2j 3 89

CH=CH co-o -72- QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y

106 CH2 S

\J no2

N02 \ / 107 (CH2)2 s 108 <cH2)2 s N.

N- H 109 (Ch2>2 s 110 (CH2>2 0 \ / -NO 2 -73-ha. f * f QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A __X Cadeia B_____Y CO2CH3

ni (ch2)2 O 112 (CH2)2 0

-CN 113 (CH2)2 \ / COCH3 114 (CH2)2 115 (CH2)2 0

2 2n5 116 (CH2)2 0 -OCH. -74- /4(. QUADROI (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y

-75- -75-

/Qt h QUADROI (continuação)

Exemplo Cadeia A X _ Cadeia B Y r\ 123 (CH2)2 0 124

(ch2)2 O C28 125 <CHj)2

O

(ch2)2 o 128 (ch2)2

S

CSN

-76- QUADRO I (continuação)

Exemplo Cadeia A X Cadeia B Y 129 · (ch2)3 0 130 (CH2)3 0 131 CCK2)3 0

ESTUDO FARMACOLÓGICO

Os compostos da fórmula IA ou IB de acordo com o invento provocam, in vitro, um bloqueio dos receptores histaminergicos H3 que controlam a libertação e a formação da histamina cerebral, e in vivo, um aumento da velocidade de renovação da histamina cerebral, efeitos esses que estabelecem nomeadamente uma acção psicotrópica. O antagonismo da estimulação pela histamina dos receptores H3 centrais foi posto em evidencia graças ao processo descrito por Arrang et Coll. (Nature, 1983, 302; 832-837). Este processo utiliza cortes do córtex cerebral de ratos e permitiu a caracterização farmacológica dos receptores H3 (NATURE, 1987,327,117-123). A histamina exógena (na concentração de 1 μΜ) produz uma inibição da libertação de cerca de 50%. Este efeito é progressivamente invertido na presença de antagonistas H3 tais como os compostos do invento, adicionados em concentrações crescentes. A concentração destes últimos pela qual 0 efeito da histamina exógena é reduzida para metade (CI50) é determinada e a constante aparente de inibição (Ki) é então calculada seguindo Cheng et Prusoff (Biochim. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108), tomando em consideração a concentração eficaz a 50% da histamina (CE = 0,1 μΜ). Os resultados são reunidos no quadro -78-

i «-A

QUADRO II: CONSTANTES AFINS DE DISSOCIAÇÃO (ki) DE DIVERSOS DERIVADOS DO INVENTO COMO ANTAGONISTAS DA HISTAMINA SOBRE OS RECEPTORES H3 DO CÉREBRO DE RATO

Exemplo N° Ki(nM) 24 3 36 20±8 38 15±4 45 17±3 49 20 61 14±8 73 24±4 85 13±4 88 7±2 110 35±6 112 9±5 117 19±9 125 90±27 130 12±3 131 14±6

Os compostos do invento provocam in vivo, após administração intraperitoneal ou oral ao rato, um aumento da velocidade de renovação da histamina cerebral. Esta última é considerada, quer pelo estudo da diminuição da taxa da histamina cerebral após bloqueio da síntese (Garbarg et Coll., Europ. Jr. Pharmacol. 164, 1-11, 1989), quer pelo estudo do aumento da taxa catabolica da histamina, a telemetilhistamina (Garbarg et Coll., J. Neurochem. 53, 1724-1730, -79-

Esta propriedade de antagonistas H3 activos por via geral toma os compostos do invento derivados úteis em medicina humana e veterinária. As suas aplicações terapêuticas referem-se nomeadamente ao sistema nervoso central (incluindo como psicostimulantes). Os compostos da fórmula IA ou IB são vantajosamente utilizados como princípio activo de medicamentos que actuam como antagonistas dos receptores H3 da histamina, de medicamentos com efeitos sedativos, reguladores do sono, anticonvulsivos, psicostimulantes, moduladores da circulação cerebral, antidepressivos, antiulcerosos. O presente invento refere-se pois igualmente às composições farmacêuticas que contêm, a título de princípio activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da fórmula IA ou IB. A composição farmacêutica de acordo com o invento pode ser administrada ao ser humano por via oral, perlingual, nasal, rectal e parentérica, sendo o princípio activo associado a um excipiente ou veículo terapeuticamente conveniente.

Cada dose unitária contem, vantajosamente, de 0,1 a 100 mg de princípio activo, podendo as doses que se podem administrar diariamente variar entre 0,3 mg e 300 mg de princípio activo. O invento tem também como objectivo a utilização dos derivados de acordo com o invento para a preparação de medicamentos antagonistas H3 de acordo com as modalidades anteriormente referidas.

Compostos análogos das fórmulas IA e IB em que a) X representa -NH-, a cadeia A o grupo -(CH2)2-, a cadeia B o agrupamento -(CH2)2-0- ou -(CH2)n-S- e Y o grupo fenilo ou p-clorofenilo, b) X representa o grupo -NHCO-, a cadeia A o grupo ~(CH2)2 c Y o grupo metilo (fórmula IB) ou a cadeia B e Y (fórmula IA) representando uma cadeia alquileno linear -(CH2)n-, estando n compreendido entre 1 e 4, os grupos -CH2-0-, -CH2-S-CH2- e um grupo fenilo, ou ainda os grupos -CH2-CH2-, -CH2-S-CH2- e o grupo difenilo, ou ainda os grupos -(CH2)3-, -CH2-S-CH2- e o grupo piridilo, ou ainda os grupos -CH2-CH2-, -CH2-S- e o grupo difenilo, ou ainda o grupo -(CH2)3- e o grupo imidazolilo ou ciclo-hexilo, c) X representa -NHCO-, a cadeia A o grupo -CH2- CH(CH3)-, a cadeia B o grupo -(CH2)3- e Y o grupo fenilo, d) X representa -NHCSNH- ou -NHCONH-, a cadeia A o grupo -(CH2)2-, a cadeia B o grupo -(CH2)2- e Y o grupo fenilo, e as suas propriedades antagonistas dos receptores H3 da histamina foram divulgados quando de um Simpósio que teve lugar em Budapeste em Agosto de 1988 ("10th International Symposium on Medicinal Chemistiy") e mais recentemente em Noordwijkerhout (Julho de 1990). O invento tem igualmente como objectivo a utilização dos derivados de acordo com o invento para a preparação de medicamentos com efeito sedativo, regulador do sono, anti-convulsivante, psicotropo, psicostimulante, modulador da circulação cerebral, antidepressivo ou anti-ulceroso. O invento refere-se ainda a um método de tratamento das afecções anteriormente referidas segundo o qual se administra um medicamento contendo uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral IA ou IB eventualmente associado a um veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.

Lisboa, 16 de Janeiro de 2001 c—X)

ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 19ΠΛ I IRROA

Claims (27)

1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de acordo com a fórmula geral IA ou IB (cadeia A)-X-(cadeia B)-Y

   (cadeia A)-X-Y

   Η B na qual a cadeia A representa uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada , saturada ou insaturada, com 1 a 6 átomos de carbono, podendo a cadeia hidrocarbonada saturada ser interrompida por um átomo de enxofre, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, -O-CO, -COO-,. -OCONH, -OCON (alquilo em C,-C3), -OCONH-CO-, -CONH-, -SO-, -CO-, -CHOH-, a cadeia B representa uma cadeia alquileno linear -(CH2)n-, sendo n um número inteiro podendo variar entre 0 e 5 ou uma cadeia alquileno ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono, podendo a cadeia alquileno ser interrompida por um ou vários átomos de oxigénio ou de enxofre, ou uma cadeia -(CH2)m-0- ou -(CH2)m-S- onde m é um número inteiro igual a 1 ou 2, Y representa um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono; um cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono; um grupo bicicloalquilo; um grupo cicloalquenilo; um grupo naftilo; um grupo fenilo não «'i -2- «'i -2- » substituído ou mono- ou polisubstituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono, um grupo NO2 ou NR2R3, R2 e R3 representando um átomo de hidrogénio e/ou um radical alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono; um radical heterocíclico com 5 ou 6 cadeias tendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto e de enxofre, sendo esse radical heterocíclico não substituído ou mono- ou polisubstituído por um grupo NO2, CF3, CH3, NH2, um átomo de halogéneo ou o grupo COOCH3; ou ainda um radical bicíclico resultante da união de um ciclo benzénico com um heterociclo tal como foi anteriormente definido. desde que, quando X representa um átomo de oxigénio, a cadeia A um grupo -CH2-, Y na fórmula IB pode representar um grupo fenilo substituído; desde que, quando X representa -CONH-, a cadeia A o grupo -(CH2)2-, Y na fórmula IB não pode representar um grupo fenilo não substituído ou substituído; desde que, quando X representa o grupo -CO-, a cadeia A o grupo -(CH2)2-, Y na fórmula IB não pode representar um radical naftilo ou um radical fenilo não substituído ou substituído, um radical heterocíclico com 5 cadeias apresentando o enxofre como heteroátomo, não substituído ou substituído, um radical bicíclico resultando da união de um ciclo benzénico com um heterociclo com 5 ou 6 cadeias apresentando como heteroátomos os átomos de azoto e/ou de enxofre; desde que, quando X representa o grupo -CO- e A representa um grupo metileno, B e Y podem representar simultâneamente -C(CH3)2-(CH2)P- (p = 0 ou 1) e um grupo naftilo ou um grupo fenilo substituído ou não substituído, assim como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, seus hidratos, seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas e as formas tautoméricas desses compostos.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados -3- -3-

   t \ «4 At- pelo facto da cadeia A ser uma cadeia alquileno linear -(CHÍ2)n-, sendo n um número inteiro compreendido entre 1 e 6.
3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo facto da cadeia A ser uma cadeia alquileno substituída por um ou vários radicais metilo ou etilo.
4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de Y representar um agrupamento cicloalquilo escolhido de entre o ciclopentilo, o ciclo-hexilo ou um grupo bicicloalquilo.
5. 5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de Y representar um grupo fenilo mono- ou poli-substituído.
6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de Y representar um radical heterocíclico escolhido de entre o radical piridilo, o radical piridilo N-óxido ou o radical pirazinilo, não substituído ou mono- ou poli-substituído por N02, CF3, CH3, NH2, um halogéneo, COOCH3 ou ainda o radical imidazolilo ou o radical tiazilo.
7. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de Y representar um radical bicíclico resultante da condensação de um ciclo benzénico e de um heterociclo tal como foi definido na reivindicação 1.
8. 8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo facto de serem escolhidos de entre: o N-(3-fenilpropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propanamida, -4- propanóico, zóico, » zóico, tilbenzóico, nil)propílico, di-iodobenzóico, fenil)butanóico, nil)etanóico, tanóico, da, lico, propílico, Aí b^-rh C ( o éster 3-(lH-ixnidazol-4-il)propílico do ácido 3-cíclopentil- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido benzóico, o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-iodoben- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-iodoben- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-iodo-4-me- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 3-(4-iodofe- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-amino-3,5- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-(4-iodo- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 2-(4-iodofe- o éster 3-(lH-imidazol-4-il)propílico do ácido 4-fenilbu- a N-benzil-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-ciclo-hexilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbami- o éter (3-ciclo-hexiIpropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter 3-(3,4-difluorofenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)propí- o éter 3-(4-bromofenil)propil-3-(lH-itnidazol-4-il)propílico, o éter 3-(3-trifluorometilfenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)- o éter l-nafblmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter (4-iodofenÍl)metil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter 4-fenilbutil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter (3-fenilpropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter (3-fenilpropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o 4-[(4-nitrobenzitio)metil]- lH-imidazol, o (3-fenilpropil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propilsulfóxido, a 1 -(1 H-imidazol-4-il)-7-fenilheptan-4-ona, o 1 -(1 H-imidazol-4-il)-7-fenilheptan-4-ol, aN-benzoil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-ciclobutilmetil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-ciclopropilmetil-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbami- da, mida, a (R)-(+)-N-1 -feniletil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarba- a (S)-(-)-1 -feniletil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-ciclo-hexil-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-fenil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-(4-metilfenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-trifluorometilfenil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicar- bamida, bamida, bamida, a N-(3 -trifluorometilfenil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicar- a N-(2-trifluorometilfenil)-3 -(1 H-imidazol-4-il)propiloxicar- aN-(2-feniletil)-2-(lH-imidazol-4-il)etoxicarbamida, a N-(4-nitrobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-aminobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbami- da, aN-(3-nitrofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, propanóico, -6- υ éster 3-eiclo-hexilpropílico do ácido 3-(lH-imidazol-4-il)- aN-(2-nitrofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-fluorofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-2-(feniletil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-fIuorobenzil)-3-( 1 H-imidazoI-4-iI)propiloxicarbami- da, » aN-(4-bromofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-clorobenzil)-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-(3-iodofenil)-3-(lH-imidazol~4-il)propiloxicarbamida, aN-(2-iodofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-(4-iodofenil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, aN-(3-femlpropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-(4-trifluorometilbeixzil)-3-(lH-inxidazol-4-il)propiloxi- carbamida, aN-bexxzil-N-metil-3-(lH-imidazol-4-il)propiloxicarbamida, a N-benzil-N-isopropil-3-( 1 H-imidazol-4-il)propiloxicarba- mida, o éter 3-(4-clorofenil)propil-3-(lH-imidazol-4-il)propíHco, o éter (4-clorofenil)metil-3-(lH-imidazol-4-il)propílico, o éter ciclo-hexilmetil-(lH-imidazol-4-il)metílico, o éter 3-(4-fluorofenil)propil-3-(lH-iniidazol"4-il)propílico, o p-nitrofenil-3 -(1 H-imidazol-4-il)-2-transpropenoato, a 2-[lH-imidazol-4-il]metiltio-5-nitropitidiiia, a2-(2-[lH-imidazol-4-il]etiltio)-5-nitropiridiixa, a 2-(2- [ 1 H-imxdazol-4-il] etil)- 5 -tiopiridina, o 2-(2-[ lH-imidazol-4-il]etil)-tio-lH-iinidazol, o 4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]-1 H-imidazol, o 4-[2-(4-carbometoxifenoxi)etil]-lH-imidazol, -6- -7- -7- » ο 4-[2-(4-cianofenoxi)etil] -1 H-iniidazol, ο 4- [2-(4-acetilfenoxi)etil]-1 H-imidazol, o 4-[2-(4-etoxicarbonil)fenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(3-nitrofenoxi)etil]-lH-iinidazol, o 4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]-1 H-imidazol, o 4-[2-(4-propilfenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(4-bromofenoxi)etil]-l H-imidazol, o 4-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]-lH-iniidazol, o 4-[2-(4-etílfenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(3-cianofenoxi)etil]-lH-imidazol, o 4- [2-(2-cianofenoxi)etil]-1 H-imidazol, o 4-[2-(2-naftiloxi)etil]-l H-imidazol, o 4-[2-(l-naftiloxi)etil]-lH-imidazol, o 4-[2-(4-nitrofeniltio)etil]-lH-imidazol, o 4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-lH-imidazol, o 4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-lH-imidazol, o 4-[3-(4-trÍfluorometilfenoxi)propil]-lH-imidazol.
9. 9. O 4-[2-(4-benzoilfenoxi)etil]-lH-imidazol.
10. 10. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -OCO-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cloreto de ácido da fórmula ClCO-(cadeia B)-Y ou C1CO-Y com um álcool, apresentando-se sob a forma de cloridrato, da fórmula -8- -8-

    h^rh y(cadeia Α)ΌΗ N H, C1H »
11. 11. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula Ia ou IB nos quais X representa -CO-O-, a cadeia A, a cadeia B e Y, tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ácido da fórmula (cadeia A)OH hr H, C1H com um álcool da fórmula HO-(Cadeia B)-Y ou HO-Y na presença de cloreto de tionilo.
12. 12. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -OCONH-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool, apresentando-se sob a forna de cloridrato, da fórmula

    N' H, CIH (cadeia A)-OH -9-

    com imi isocianato da fórmula OCN-(cadeia B)-Y ou OCN-Y na presença de um solvente apoiar. »
13. 13. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -O-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um alcoolato da fórmula

    ¥ C(Phe)3 (cadeia A)—O-Na* Phe designando o radical fenilo, com um composto haloganado da fórmula Hal-(cadeia B)-Y % ou Hal-Y Hal designando um halogéneo, na presença de um solvente neutro em seguida clivando o agrupamento -C(Phe)3 por uma solução ácida.
14. 14. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -O-, a cadeia Λ, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto halogenado, apresentando-se sob a forma de cloridrato, da fórmula -10- fôλ. ΥI”"* C.—c (

    Ε,ΟΙΗ (cadeia A)*Hai Hal designando um halogéneo com um álcool da fórmula HO-(cadeia B)-Y ou HO-Y
15. 15. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1 da fórmula IB na qual X representa -O-, a cadeia A tem o significado indicado na reivindicação 1 e Y representa um grupo fenilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool da fórmula v (cadeia A)-OH cí ¥ C(Phe)3 com um composto fenólico da fórmula

    HO na qual R representa o substituinte do grupo fenilo de Y, na presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dietilo num solvente e pelo facto de se clivar o grupo -C(Phe)3 por tratamento por uma solução ácida. -11 -
16. 16. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -S-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma isotioureia da fórmula .NH NHs CS ' ΝΓ H com um composto halogenado da fórmula Hal-(cadeia B)-Y ou Hal-Y Hal designando um halogéneo, na presença de um solvente.
17. 17. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -S-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um álcool da fórmula CS (cadeia A)OH IT H com um composto da fórmula SH-(cadeia B)-Y ou SH-Y na presença de um hidracido halogenado da fórmula - 12- l .{cadeia A)-Hal Ν' H Hal designando um halogéneo, com um composto da fórmula SH-(cadeia B)-Y ou SH-Y na presença de uma base.
18. 18. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -SO-, a cadeia A, a cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se tratar o composto da fórmula ^{cadeia A)-S*(cadeia Β)Ύ Ν' H ou .(cadeia A)*S-Y N‘ H por uma base, na presença de um solvente e em seguida por um agente de oxidação.
19. 19. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, da fórmula IA ou IB nos quais X representa -CO-, a cadeia A, a t cadeia B e Y tendo os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula - 13- (cadeia A)-C = N Phe designando um radical fenilo, com Hal-Mg-(cadeia B)-Y ou Hal-Mg-Y Hal designando um halogéneo, na presença de um solvente, em seguida pelo facto de se hidrolisar o produto obtido.
20. 20. Utilização de um composto da fórmula Ia ou IB (cadeia A)'X'(cadeia Β)Ύ Ν' H (cadeia Α)*ΧΎ

    V C(Phe)3 IA

    IB em que a cadeia A representa uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada , saturada ou insaturada, com 1 a 6 átomos de carbono, podendo a cadeia hidrocarbonada saturada ser interrompida por um átomo de enxofre, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, -O-CO, -CO-O-,. -OCONH, -OCON (alquilo em C1-C3), -OCONH-CO-, -CONH-, -SO-, -CO-, -CHOH-, a cadeia B representa uma cadeia alquileno linear -(CH2)n-, sendo n um número inteiro podendo variar entre 0 e 5 ou uma cadeia alquileno ramificada tendo 2 a 8 átomos de carbono, podendo a cadeia alquileno scr interrompida por -14- ÍQa, Y | *-Ί um ou vários átomos de oxigénio ou de enxofre, ou uma cadeia -(CIl2)m"0- ou -(CH2)m-S- onde m é um número inteiro igual a 1 ou 2, Y representa um grupo alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono; um cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono; um grupo bicicloalquilo; um grupo cicloalquenilo; um grupo naftilo; um grupo fenilo não substituído ou mono- ou polisubstituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono, um grupo N02 ou NR2R3, R2 e R3 representando um átomo de hidrogénio e/ou um radical alquilo tendo no máximo 6 átomos de carbono; um radical heterocíclico com 5 ou 6 cadeias tendo um ou dois heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto e de enxofire, sendo esse radical heterocíclico não substituído ou mono- ou polisubstituído por um grupo N02, CF3j CH3, NH2, um átomo de halogéneo ou o grupo COOCH3; ou ainda um radical bicíclico resultante da união de um ciclo benzénico com um heterociclo tal como foi anteriormente definido. assim como dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, dos seus hidratos, dos seus sais hidratados, das estruturas cristalinas polimórficas e das formas tautoméricas desses compostos para o fabrico de um medicamento actuando como antagonista dos receptores H3 da histamina.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo facto do composto IA ou IB ser tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 8.
22. 22. Utilização de um composto da fórmula geral IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 e 21 para o fabrico de um medicamento controlando a síntese da histamina, nomeadamente com efeitos sedativos, reguladores do sono, anti-convulsivos, psicostimulantes, antidepres-sivos, antialérgicos, anti-secretórios ou anti-ulcerosos. - 15-
23. 23. Medicamento actuando como antagonista dos rcccptorcs H3 da histamina, contendo a título de princípio activo, um composto da fórmula geral IA ou IB, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, eventualmente associado a um veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.
24. 24. Medicamento de acordo com a reivindicação 23 contendo, a título de princípio activo, um composto escolhido no grupo definido na reivindicação 8.
25. 25. Medicamentos que controlam a síntese da histamina, nomeadamente com efeitos sedativos, reguladores do sono, anticonvulsivos, psicostimulantes, anti-alérgicos, anti-secretórios ou anti-ulcerosos, contendo, a título de princípio activo, um composto da fórmula geral IA ou IB de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, eventualmente associado a um veículo ou excipiente terapeuticamente aceitável.
26. 26. Medicamento de acordo com a reivindicação 25, contendo a título de princípio activo, um composto escolhido no grupo definido na reivindicação 8.
27. 27. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 9 para o fabrico de um medicamento actuando como antagonista dos receptores H3 da histamina. Lisboa, 16 de Janeiro de 2001

    ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA