NL8601585A - N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. - Google Patents

N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. Download PDF

Info

Publication number
NL8601585A
NL8601585A NL8601585A NL8601585A NL8601585A NL 8601585 A NL8601585 A NL 8601585A NL 8601585 A NL8601585 A NL 8601585A NL 8601585 A NL8601585 A NL 8601585A NL 8601585 A NL8601585 A NL 8601585A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ppm
compound
singlet
compound according
group
Prior art date
Application number
NL8601585A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs filed Critical Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs
Priority to NL8601585A priority Critical patent/NL8601585A/nl
Priority to AU75893/87A priority patent/AU604727C/en
Priority to KR1019880700188A priority patent/KR880701231A/ko
Priority to MC87NL8700013D priority patent/MC1936A1/xx
Priority to DE8787904332T priority patent/DE3772202D1/de
Priority to US07/297,549 priority patent/US5010095A/en
Priority to JP62503950A priority patent/JPH01502981A/ja
Priority to EP87904332A priority patent/EP0302896B1/en
Priority to AT87904332T priority patent/ATE66212T1/de
Priority to HU873434A priority patent/HUT56548A/hu
Priority to PCT/NL1987/000013 priority patent/WO1987007891A1/en
Priority to CA000540131A priority patent/CA1296716C/en
Publication of NL8601585A publication Critical patent/NL8601585A/nl
Priority to DK081288A priority patent/DK81288A/da
Priority to NO880745A priority patent/NO172118C/no
Priority to SU884613078A priority patent/RU1802811C/ru
Priority to FI885861A priority patent/FI885861A/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

,. * * N-(ui-gesubstitueerde alkyl)-N’-^Cimidazol^-yl)alkyl.7guanidine -
De uitvinding heeft betrekking op een N-(2-gesubstitueerde alkyl)-N ’-£( imidazol-4-yl)alkyl]guanidine.
Impromidine , ofwel N-/2-6-niethy Timidazol^-ylrEthyl-thio)ethyl/-XT-£-(iinidazol-4-yl) propyl/guanidine is bekend als 5 een specifieke en de meest potente histamine H^-agonist.
Afhankelijk van het gebruikte testsysteem gedraagt het zich hetzij als partiele hetzij als volledige agonist met een potentie van 5-800 maal die van histamine (Proc.VIIIth Internat.Symp.Med.
Chem.Uppsala , blz. 202-203 (1985) Eds R. Dahlbom and J.L.G.
10 Nilsson). Vanwege zijn effekt op de afgifte van histamine uit mestcellen zou men enig gebruik van impromidine kunnen maken bij de behandeling van allergische aandoeningen. Een groot nadeel voor het klinisch gebruik van impromidine is echter zijn betrekkelijk grote potentie ten aanzien van de maagsapsecretie 15 en zijn effekt op vasoconstrictie en vasodilatie.
Er werd nu een reeks nieuwe aan impromidine verwante verbindingen gevonden die een sterke histamine H?-agonistische werking op het rechter atrium van het guinese biggetje vertonen naast een betrekkelijk geringe werking 20 op de maagzuursecretie van het guinese biggetje en een potent histamine -antagonisme, als beproefd aan zowel het ileum van het guinese biggetje als de trachea van het guinese biggetje.
Vanwege deze combinatie van histamine -antagonisme en I^-agonisme in één verbinding zijn deze verbindingen van klinische 25 betekenis voor bijvoorbeeld de behandeling van congéstieve hartgebreken en sommige allergische aandoeningen.
Deze nieuwe verbindingen zijn N-(<ü-gesubstitu-eerde alkyl)-N’-Ztimidazol-4-yl)alkyl/guanidinen met de formule 1, waarin: 30 85 C15 8 5 * - 2 - m 1, 2 of 3 is; η 2 of 3 is; X a) S, 0 of CH2 is, waarbij Y een met R gesubstitueerde difenylmethyl-groep of (10,11-dihydro)-5H-dibenzo-/a, d7“cyclohepten-5-ylgroep is, of b) N is , waarbij *1 Y, een met R gesubstitueerde fenylgroep 10 .1 is en Y eveneens een met R gesubstitueerde fenylgroep is, waarbij Y en Y^ niet gelijk gesubstitueerd behoeven te zijn of Y een met R gesubstitueerde benzvlgroep is, of 15 v ..
c; =CH- is, waarbij Y een met R gesubstitueerde difenyl-methylyleengroep of (10,11-dihydro)-5H-dibenzo-/a,d7~cyclohepten-5-ylideengroep is, 20 R H, alkyl, alkoxy, halogeen en/of trihalo-• geenmethyl is, met dien verstande , dat van alle betrokken fenylringen er een of meer vervangen kunnen zijn door een met R gesubstitueerde heterocyclische aromatische ring en hun zuuradditiezouten.
Eventueel aanwezige, met R gesubstitueerde heterocyclische aromatische ringen zijn bijvoorbeeld: 2-, 3- en 4-pyridiny], 4-imidazolyl, 4-thiazolyl,2-guanidino-4-thiazolyl, 2- en 3-30 furanyl, 2-dimethylaminomethy1-5-furanyl,enz, 3801585 -2a- 0 «.
De resultaten van farmacologische proeven met deze nieuwe verbindingen zijn samengevat in tabel A (H^-werking) en tabel B (^“werking )· De waarden voor de H1-werking worden gegeven als het gemiddelde van twee experimenten in quadruplo, 5 terwijl de waarden voor de ^-werking zijn verkregen uit tenminste twee experimenten in duplicaat.
In tabel A zijn de beproefde verbindingen gedefinieerd met eai formule , waarbij de betekenis van en n in de formule in de tabel is weergegeven. De verbindingen 10 zijn voorts van een volgnummer voorzien, dat overeenkomt met de in tabel 3 gebruikte volgnummers. Opgemerkt wordt, dat de laatste drie verbindingen van beide tabellen niet onder de uitvinding vallen maar ter vergelijking worden vermeld.
"S3 0 1 5 3 5 ï -3- . Tabel A Histamine K -•werking H H , R4- N-C-N-(CH') 1 II 1 Tl /-"Λ nh hn n S. n ?leum Tyac'^ea .
1 _ ΓρΔ2 0,2) P^2 ( o,2) * I O , 3 6,5 6,2
5 y H
II [ 2 6,4 ïi.3.
O
III I 3 7,5 7,6 cr° lHi r 10 IV pj 3 6,4 6,5 V 2 6,6 IT.B·
^ F
VI V 3 6,6 6,8 15 C^}s'^' VII 3 6,4 6,0 CTS^ VIII O 2 6,2 I;*3* 20 17. 3 6,3 ”.B.
5 6,7 5,2 xi 3 7,6 7,8 | ó ! 25 ------------- I XII QpS^"/3j 5 5,5 H*3.
8801535 r « - 4 -
Vervolg tabel A
XIII Impromidine 5,5 N.B.
XIV Diphenhydramine 8,0 N.B.
^ N.B. = niet bepaald
Tabel B Histamine Η,,-werking atrium maagfundus ^ pD (±0,1) pD„(±0,2) 10 - —=- - -1- I 1,0 6,8 1,0 6,1 II 0,8 4,8 0,5 4,9 III 0,9 5,5 0,4 5,8 15 IV 0,8 5,9 N.B.
V 0 4,0 0 4,0 VI 0,8 5,9 0,4 5,5 VII 0,8 5,9 N.B.
•20 VIII 0,9 5,6 0 5,0 IX 1,0 7,7 N.B.
X 1,0 7,0 0,9 5,6 25 XI 1,0 6,4 0,7 6,5 XII 1,0 7,2 1,0 7,6 XV Histamine 1,0 6,1 1,0 5,5 30 XIII Impromidine 1,0 7,8 1,0 8,5 06 0 1 5 3 5 . - ΐ» - 5 -
Discussie Η .j-werking
Er treedt geen verandering in -werking op als men het 5-methylimidazoolgedeelte van impromidine verandert in een fenylgroep (verbinding XII). Invoering van nog een extra fenylgroep in verbinding XEI resulteert echter in een toeneming van pA£ van 5,5 naar 6,5 (verbinding I) bij het ileum van het guinese biggetje . Verkorting van de trimethyleehketen in verbinding I tot een ethyleenketen (verbinding Π) heeft geen effekt op de 10 H.j-werking. Hetzelfde ziet men bij vergelijking van verbinding IV met verbinding V en verbinding VU net verbinding IX.
Vervanging van het zwavelatoom in verbinding I door zuurstof (verbindirg III) leidt tot een 10 maal zo grote potentie vergeleken met de uitgangsstof ten aanzien van het 15 ileum van het guinese biggetje en zelfs tot een 25 maal zo grote potentie ten aanzien van de trachea.
Invoering van een p-methylgroep (verbindingen IV en V) of een p-fluorgroep (verbinding VI) heeft weinig of geen effekt op het H.-antagonisme.
20
Ook verbindingen VII,VIII,IX en X zijn bijna even potent als -antagonist als verbinding I. Verbinding XI schijnt zelfs een nog wat potentere ^-antagonist te zijn dan het zuurstofanalogon verbindingn.
25 H0-werking
Vervanging van de 5-methylimidazoolgroep van impromidine door een fenylgroep (verbinding XII.) gaat gepaard met een 4- voudige afneming in ^-werking op het atrium van het 3Q guinese biggetje en een 8-voudige afneming van de werking op de maagfundus. Invoering van een extra fenylgroep in verbinding XII (verbinding I) leidt tot een 2- a 3-voudige vermindering in ^-agonisme op het atrium en een zelfs 32-voudige afneming 8S 0 1 5 8 5 - 6 - in Η-,-agonistne op de maag fund us.
Am
Verkorting van de trimethy leen keten van verbinding I tot een ethyleenketen (verbinding II) resulteert in een opmerkelijke afneming in H9~werking, zowel op het atrium als op de 5 raaagfiindus. Analoge resultaten zijn verkregen bij verbinding IV ten opzichte van verbinding V en verbinding VTTT ten opzichte van verbinding XX.
Vervanging van het zwavelatoom in verbinding X door een zuurstofatoom (verbinding III)resulteert in een 20-voudige 10 afneming in H0-agonisme op het atrium. Op de maagftndus is de verandering in pD9 minder uitgesproken, maar in dit proefsysteem gaat deze verandering in structuur gepaard met een opmerkelijke afneming van de intrinsieke aktiviteit.
Ook de invoering van een p-methylgroep (verbin-15 ding IV en V) of een p-fluorgroep (verbinding VI) resulteert in een sterke afneming in H9-werking,
Verbinding VEC bleek als H9-antagonist even potent te zijn als de p-methyl- en p-fluoranalogen.
Als men het zwavelatoom in verbindingen I en II 20 weglaat, verkrijgt men de difenylpropylanaloga , verbindingen VIH en E. Deze verbindingen vertonen een opmerkelijk grote potentie op het rechter atrium van het guinese biggetje. Verbinding IX bleek op het atrium bijna even potent te zijn als impromidine.
Invoering van een dubbele binding resulteert 25 in een 4-voudige afneming in H2-wer7{CinS °P ^et atrium (verbinding X) . Het aminoanaloog , verbinding XI, bleek ongeveer 2 maal zo potent als histamine te zijn op het atrium en ongeveer 4% van de werking van impromidine te hebben in dit proefsysteem. Op de maagbodem heeft deze verbinding ongeveer 1% van de werking 30 van impromidine en 10 maal de werking van histamine.
86 0 15 3 5 - m % - 7 -
GevoIgtrekkingen
Het zuurstofanaloog , verbinding m, an het amino-analoog , verbinding XI, bleken de meest potente -antagonisten uit deze reeks impromidineanalogen te zijn.
Verbindingen I, IX en X. bleken de meest potente verbindingen uit deze reeks op het rechter atrium van het guinese biggetje te zijn.
Verbindingen Ι,ΙΧ, X ai XI verdienen vanwege hun combinatie van eigenschappen de meeste voorkeur.
10
De farmacologische proeven werden als volgt uitgevoerd:
Trachea guinees biggetje (H^)
Mannelijke guinese biggetjes (350-500 g) werden gedood door een tik op de kop en de trachea werd verwijderd.
15
Uit de trachea werden enkele segmenten gesneden, met 0,4 g verzwaard en geplaatst in een orgaanbad , (35°C), dat 120 mM NaCl, 6 mM KC1 , 1 mM MgSO^, 2,5 mM CaCl2, 1 mM NaH?P04, 2,5 mM NaHC03 en 6 mM glucose bevatte. Men begaste het orgaanbad met zuurstof, die 5% C09 bevatte. pD^,intrinsieke werking en antagonistische on werking van de te beproeven verbindingen werden bepaald uit iso- toon opgenomen cumulatieve dosisresponskrommen.
De H.j-specificiteit van het orgaan is vastgesteld door blokkering van de door histamine opgewekte contracties van de trachea met mepyramine. Bovendien bewezen zowel de -3 23 specifieke histamine ^-agonist dimaprit (tot 10 M) en de specifieke histamine ^-antagonist cimetidine (tot 10 Sl) geen effekt te hebben op de rusttoestand van het orgaan en ook niet op door histamine opgewekte contracties.
Ileum guinees biggetje (H.) SS 0 1 5 35 * * - 8 -
Histamine ^-aktiviteit is aan het ileum van i het guinese biggetje bepaald als beschreven door Emmett et al.
J. Med.Chem., 25, 1168-1174 (19821 5 Rechter atrium guinees biggetje (H7)
De histamine H7-werking is aan het rechter atrium van het guinese biggetje bepaald als beschreven door Sterk et al. Eur. J.Med. - Chim.Ther., J9_, 545-550 (l984l 10 Maagzuursecretie guinees biggetje (H0)
De histamine H7-werking van de zuursecretie van de geïsoleerde mmgfundus van het guinese biggetje is bepaald volgens Impicciatore et al. Eur.J.Pharmacol. ,48_,249-254(1975) .
13 Synthese • De onderhavige verbindingen worden bereid volgens reaktieschema A of B . In deze reaktieschema's komt overeen met de desbetreffende groep Y-X-(CH?) - in de formule 1.
De primaire aminen, die bij stap i en stap 5 20 worden gebruikt, kunnen worden bereid volgens in de literatuur beschreven methoden of zijn in de handel verkrijgbaar (3,3-difenylpropylamine).
De reaktie van de primaire aminen met benzoyl-isothiocyanaat tot de benzoylthioureumderivaten ( staD 1) 25 verliep met hoge opbrengsten (66-88 Z). De hydrolyse van deze benzoylthioureumderivaten (stap 2) verliep ook met hoge opbrengsten (80-93%). De isothioureums, die resulteren uit de reaktie van de thioureums met methyljodide ( stap3) werden niet geïsoleerd, 30 maar men liet ze rechtstreeks na verdamping van de overmaat methyl-jodide met 4-(3-aminopropyl)imidazool of 4-(2-aninoethyl)imidazool reageren (stap4). Deze laatste reaktie gas—slechte op- 88 CM 3 S 5 # *· - 9 -
De verbindingen met een basische groep in het "I^-gedeelte” ( verbindingen VEE en XI) werden gesynthetiseerd 3 via hun overeenkomstige cyaanguanidine. Men liet de primaire aminen eerst met dimethylcyaaniminodithiocarbonaat reageren (stap 5). Deze reaktie verliep zeer goed en resulteerde in hoge opbrengsten aan isothioureums (ongeveer 70%) . Men liet de N-cyaanisothioureums ma:4 (et-aainopropyl)imidazool tot de cyaan-^ guanidinen reageren ( stap 6). Deze reaktie gaf slechte opbrengsten (10-20%).
De hydrolyse van deze cyaanguanidinen tot de eindprodukten (verbindingen VII en XI gaf een bijna 15 kwantitatieve opbrengst. Deze produkten werden gezuiverd als hun tripikraten teneinde het bij deze hydrolyse gevormde ammonium-chloride te verwijderen.
Synthese van de aminen 20 2-(Difenylmethylthio)ethylamine. HC1.(A^)
Deze verbinding wordt bereid volgens R.G.
Hiskey and M.A. Harpold Tetrahedr., 13, 3923-3929 (196?).
2-(Difenvlmethoxv)ethvlamine.maleïnezuur (Ao) 25 ---‘-----
Deze verbinding wordt bereid volgens van der
Stelt et al. Arzneimitt. Forsch. 17, 1446-1449 (l967).
Algemene werkwijze voor de synthese van 2-
Zr<^-fenyl-4-methvl/benzvlthio7ethvlamine (An) en 2-[&- fenvl-4- 30 ---:-:-*--- fluorbenzylthio_/ethylamine.HCl (A^).
Verbindingen A^ en zijn bereid in analogie 86 0 1 5 8 5 *' «* - 10 - met de voor de bereiding van verbinding genoemde methode.
Men verwarmde een oplossing van 0,2 mol van de gewenste gesubstitueerde benzhydrol, 0,2 mol cysteamine en 28 ml boriumtri-fluorideetheraat in 200 ml azijnzuur 1 uur aan een terugvloei-5 koeler. Na afkoeling dampte men de oplossing in en herkristalli-seerde het residu uit propanol-2/ether.
Resultaten: A^ :de vrije base werd onder verlaagde druk gedestilleerd, kookpunt _ .:115-120°C.
0, i 10 Smpt. diwaterstofmaleaat: 125:128°C.
Opbrengst: 36;ΐ 'H-NMR: (CDC1„ , vrije base): j 1,32 ppm , singlet, 1,8 H; 2,28 ppm, singlet , 3,0 H; 2,36-2,94 ppm, multiplet, 4,0 H; 5,12 15 ppm, singlet, 1,0 H; 6,77-7,60 ppm , multiplet, 9,3 H.
A,: smpt. 144-148°C Opbrengst: 92%.
^H-NMR (CDCl^j vrije base): 1,23 ppm, singlet, 20 2,0 H; 2,35-2,98 ppm , multiplet, 4,0 K; 5,12 ppm, singlet, 1,0 H; 6,76 -7,54 ppm, multiplet, 9,2 H.
3.3- Difenylprop-2-enylamine.HC1(A^) 25 Deze verbinding kan worden bereid volgens
Jones et al. J.Med.Chem., J4_, 161-164 (1971 ).
3.3- Difenvloroovlamine (A,)
Deze verbinding is in de handel verkrijgbaar.
30 N-Benzyl-N-f enylethyleendiamine, HC1 (A..)
Deze verbinding kan volgens US-A-2 505 133 worden bereid.
88 0 1 5 3 5 - 11 -
Algemene werkwijze voor de bereiding van de benzoylthioureumderivaten (B.-B,).
..... ·"" 1-O ~
Men voegde een oplossing van ongeveer 20 g van de vrije base van het overeenkomstige amine (A.-AJ in 100 ml 5 ° CHCl^ langzaam toe aan een oplossing van een equimolaire hoeveelheid benzoylisothiocyanaat in 100 ml CHCl^. De resulterende oplossing werd 15 minuten aan een terugvloeikoeler verwarmd en vervolgens onder verlaagde druk tot ongeveer 50 ml geconcentreerd. Toevoeging van diethylether veroorzaakte kristallisatie. Het ^ precipitaat werd afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.
N-Benzovl-N1-ƒ2-(difenvlmethylthio)ethyl/thio- ureum (B^)
Opbrengst: 88%
Smpt.: 101-103°C
^H-NMRiCDCl^):2,70 ppm, triplet, J= 6,0 Hz, 2,1H; 3,78 ppm, kwartet, J= 6,0 Hz, 2,OH; 5,26 ppm, singlet, 1,0H; 7,04-7,96 ppm, multiplet, 16,OH; 8,96 ppm, singlet(b), 0,9H; 10,9 ppm, triplet 0Q (b), J- 5,8 Hz, 0,9H.
N-Benzoyl-N *-/2-(difenvlmethoxy)ethyl/thio- ureum (B.,)
Opbrengst: 87%
Smpt.: 123-125°C
25 ^H-NMR (0001^):3,60 ppm, triplet, J= 5,5 Hz, 2,OH; 3,90 ppm, kwartet, J= 5,4 Hz, 2,OH; 5,34 ppm, singlet, 1,0H; 7,02-7,88 ppm, multiplet, 15,OH; 8,88 ppm, singlet (b) , 0,9H; 11,00 ppm, singlet (b), 0,9H.
30 N-benzoyl-Nr -2- ZT^-fenyl-4-methvlbenzy 1-_ thioj^ ethylthioureum (l^)
86 0 t 5 3 S
- 12 - a*
Opbrengst: 87% olie, gezuiverd door kolomchromatografie (silica 0,063-0,200 ram, chloroform).
^H-NMR (CDC13): 2,29 ppm, singlet, 3,OH; 2,70 ppm, triplet, J=6,0 Hz, 2,OH; 3,77 ppm, kwartet, J=6,0 Jz, 2,OH; 5,26 ppm, singlet, 1,0H; 7,02-7,94 ppm, raultiplet, 15,0 H; 8,94 ppm, singlet (b), 0,9H; 10,2 ppm, triplet (b), J=5,6 Hz, 0,9H.
10 M-Benzovl-X'-/?- ('-<· -fenyl-4-fluor benzylthio.) ethy]7-thioureum (3^)
Opbrengst : 70%
Srapt.: 99-1023C
1H—2CMR (CDCl^) : 2,70 ppm, triplet, J=5,9 Hz, 1,9H; 3,34 ppm, kwartet, J= 5,9 Hz, 1,8 H; 5,29 ppm, singlet, 0,9H; 6,74-7,93 ppm, multiplet, 14,7 H; 3,97 ppm, singlet, 0,8H; 10,88 ppm, triplet, J=5,9 Hz, 0,9H.
20 X-benzoyl-N'-(3,3-difenylprop-2-enyl)thioureum iÈsl
Opbrengst:85%
Spmt.: 140-141°C
^H-NHRCCDCl^) :3,62-3,85 ppm, verstoord kwartet, 25 1,7 H; 5,59 ppm, triplet, J= 7,1 Hz, 0,9H; 6,38-7,29 ppm, raultiplet, 15,óH; 8,31 ppm, singlet, G,9H; 10,08 ppm, singlet, 0,8 Hz.
N-benzovl-M'-(3,3-difenvlDroDvl)thioureum (B,) -;-s—=-—-6—
Opbrengst: 66% 30
Smpt.: 116-118°C
1H-NMR(CDC13): 2,47 ppm, kwartet, J=7,4 Hz, 1,8 H; 3,64 ppm, kwartet, J=7,4 Hz, 1,8H; 4,02 ppm, triplet, J=7,4 Hz, 1,0H; 7,00-7,96 ppm, 86 0 1 5 "5 - 13 - multiplet, 15,7 Η; 8,91 ppm, singlet, 0,8H; 10,68 ppm, singlet, 0,8H.
Algemene werkwijze voor de bereiding van de thioureums C,~Cr.
5 -1—0
Men voegde een oplossing van 25 g van een benzoylthioureum (B^-Bg) in een mengsel van 200 ml aceton en 200 ml methanol langzaam toe aan een oplossing van 25 g K?C0- in 200 ml water bij 80°C. Men verwarmde het resulterende mengsel 2 uur aan een terugvloeikoeler.'Ha concentratie van het mengsel onder verlaagde druk kristalliseerde de thioureumanaloog (C^-Cg) uit.
N-IZ-Cdifenylmethylthio^thyl/thioureum (C.j) Opbrengst: 86%
Smpt.: 67-70°C
.J5 1H-NMR(CDC13) : 2,60 ppm,triplet , J=6,3 Hz, 2,0HJ
3,50 ppm, singlet (b),2,0H; 5,22 ppm, singlet , 1,0H; 6,00 ppm, singlet , 2,OH, 6,90 ppm,triplet (b), J= 6,0 Hz, Q,9H; 7,14-7,56 ppm, multiplet, 10,OH.
; 20 N-Z~2-(di£enylmethoxy)ethyl7thioureum (C^)
Opbrengst: 87%
Smpt.: 128-130°C
1H“NMR(CDC13): 3,08-3,90 ppm, multiplet(b), 4,OH; 5,36 ppm, singlet, 1,OH; 6,00-6,70 ppm, 25 breed signaal, 2,OH; 7,30 ppm, singlet, 11,4H.
N-/2- ( Cx.-fenyl-4-methyLd3enzy1 thio^ ethyl/ thioureum (Cq)
Opbrengst: 85%
Smpt.: 115-117°C 30 1 H-NMR(DMSO-dö): 2,29 ppm, singlet, 3,1H;2,58 ppm,triplet, J=5,4 Hz, 2,1H; 3,10-3,80, multiplet, 2,OH; 5,16 ppm,singlet, 1,OH;5,90 ppm, singlet, 86 0 1 5 55 - 14 - Ι,δΗ; 6,79 ppm, triplet, J=7,2 Hz, 1,0H; .
7,00-7,56 ppm, multiplet, 11,OH.
N-/2- ( ^ -fenyl-4- fluorbenzylthio ) ethyl/ thioureum (C,) -4-
Opbrengst: 80%
Smpt.: 1Q1-105°C
^H-NMRiCDCl^): 2,25 ppm, triplet, J=5,4 Hz, 2,OH; 3,02-3,92 ppm, multiplet, 2,OH; 5,22 ppm, singlet, 2,OH; 6,11 ppm, singlet, 1,8H; 6,76-7,53 ppm, multiplet, 10,4H.
X~(3,3-direnylprop-2-enyl·)thioureum (CL)
Opbrengst: 31%
Smpt.: 201-203°C
*H-NMR (DMSO -d6): 3,81-4,19 ppm, multiplet, 2,1H; -6,12 ppm, triplet,J=6,3 Hz, 1,0H; 6,78-7,58 ppm, multiplet , 10,9H; 8,31 ppm, singlet, 2,1H.
N-(3,3-difenvlproDvl)thioureum (C,.) ---^-—-~6~
Opbrengst: 93%
20 Smpt.: 197-199°C
^H-NMR (CDCl^): 2,32 ppm, kwartet, J=7,2 Hz, 2,OH; 3,13-3,60 ppm, multiplet, 2,OH; 4,00 ppm, triplet, J=7,2 Hz, 1,0H; 6,40 ppm, singlet, 2,OH; 6,94-7,60 ppm, multiplet, 11,4H.
^ Cl- (N-fenvlbenzylamino)_ethylJ-N ^-cyaan-S- methylisothioureum (C^)
Men voegde een oplossing van 15 g N-benzyl-N- fenylethyleendiamine in 100 ml ether langzaam onder roeren toe aan een oplossing van N-cyaandimethyliminodithiocarbonaat in 100 ml 30 ether. Men roerde de resulterende oplossing 2 uur , waarna men het precipitaat affiltreerde, met ether waste en droogde.
Opbrengst: 70%.
Smpt.: 148-152°C.
S8 0 1 5 «5 - 15 - ^H-NMR (CDCl^): 2,33 ppm, singlet, 2,6H; 3,30-3,76 ppm, multiplet, 4,1H; 4,55 ppm, singlet, 1,8H; 6,59-6,95 ppm, multiplet,3,4H; 7,10-7,50 ppm, multiplet, 7,3H.
N-cyaan-S-methyl-N'-{2-/2-methyl-a-(2-pyridyl)benzylthio? ethyl}isothioureum (Cfl) . - —- Een oplossing van 20 g 2-methylfenyl-2-pyridylmethanol .methanol en 11,4 g cysteamine in 300 ml 48% HBr werd 5 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd en vervolgens ingedampt. Het 10 residu werd in water opgelost, met KOH op pH 11 gebracht, waarna de waterfase met ΟΗΟΙβ werd geextraheerd. De CHCl^-laag werd op MgSO^ gedroogd en ingedampt. Het residu werd in ether opgelost en langzaam toegevoegd aan een oplossing van 15 g N-cyaandimethyl-iminodithiocarbonaat. Na 3 uur roeren werd het precipitaat afge-filtreerd,met ether gewassen en gedroogd.
Opbrengst: 60%, smpt.: 96-99°C.
^H- NMR (CDCl^): 2,34 ppm, singlet, 2,9H; (2,56 ppm, singlet; 2,71 ppm, triplet, J=6,3 Hz) samen: 5,1H; 3,51 ppm, kwartet, J=6,3 Hz, ^ 2,0 H; 5,47 ppm, singlet, 1,0H; 7,01-7,75 ppm, multiplet, 8,2H; 8,47-8,64 ppm, multiplet, 0,9H.
Algemene werkwijze voor de synthese van de guanidinen van voorbeelden I-VI en VIII-X.
25 -2-
Men roerde een oplossing van 10 g van een thioureum (C^-Cg) en 1,2 equivalent methyljodide 18 uur bij kamertemperatuur in 200 ml methanol. Na afdamping van het oplosmiddel voegde men een oplossing van 2,5 g 4-(3-aminopropyl)imidazool of 4-(2-aminoethyl)imidazool in 200 ml ethanol aan het residu toe.
30
Men verwarmde het resulterende mengsel 70 uur aan een terug-, vloeikoeler en zuiverde het produkt door kolomchromatografie (silicagel 0,063-0,200 mm).
88 ö f 5 £ 5 - 16 -
Algemene werkwijze voor de synthese van de guanidinederivaten van voorbeelden VII en XI.
Men verwarmde een oplossing van 12 g van het betrokken S-methylisothioureumderivaat (C, of Cg) en 2,5 g 5 4-(3-aminopropyl)imidazool in 300 ml ethanol 70 uur aan een terugvloeikoeler. Na afdamping van het oplosmiddel werd het residu over een silicakolom geleid en geelueerd met een 50% mengsel van ethanol en chloroform. De frakties , die het zuivere nitril bevatten , werden opgevangen, het oplosmiddel werd afgedampt 10 en het residu in 2 N HC1 opgelost. Na 3 uur verwarmen aan een terugvloeikoeler werd het raaktiemengsel ingedampt en werd het residu opgelost in methanol en toegevoegd aan een oplossing van pikrinezuur in methanol. De geprecipiteerde olie werd grondig met methanol gewassen en in vacuum gedroogd, waarop zij 15 verstarde.
Voorbeeld I
N-/2-(difenylmethylthio) e thyl7-^-/3-( imidazol-4-yl)propyl/guanidine, diwaterstofmaleaat
Eluering met ethanol. Men liet de verbinding 20 in aanwezigheid van een overmaat malexnezuur kristalliseren uit ethanol/ether.
Opbrengst: 12%.
Smpt.: 119-123°C.
^H-NMR(DMSO-dg) : 1,82 pp, quintet , J= 7,2 Hz, 25 2,OH; 2,38-2,82 ppm, multiplet, (+DMS0-d_), 6,OH; 3,01-3,50 ppm, multiplet, 4,OH; 5,42 ppm, singlet, 1,OH; 6,06 ppm, singlet, 4,OH; 7,08-7,72 ppm, multiplet, 15,5H; 8,85 ppm, doublet, J=0,8 Hz, 0,9H.
Voorbeeld II
N-/~2-(dif anvlmethylthio) ethy 17 -N ~/2~- ( imidazo 1-4-yDethyl/guanidine. diwaterstofmaleaat λ C 1 " 9 5 - 17 -
Eluering met een 50% mengsel van ethylacetaat en ethanol. Men liet de verbinding in aanwezigheid van een overmaat maleïnezuur uit ethanol/ether kristalliseren.
Opbrengst: 22% 5 Smpt.: 152-155°C.
1H-NMR(DMS0-d6): 2,52 ppm, triplet, J= 5,9 Hz, (+DMS0-d^), 3,OH; 3,86 ppm, triplet, J= 5,9 Hz, 2,OH; 3,10-3,64 ppm, multiplet, 4,OH; 5,41 ppm, singlet, 1,OH; 6,09 ppm, singlet, 4,OH; 7,16-7,72 ppm, multiplet, 15,4 H; 8,74 ppm, singlet, 1,0H.
10 Voorbeeld III
H-Z2-(dif enylmethoxy) ethylT-N'-£3-(imidazol-4-yl)propyl7guanidine. ^/2 diwaterstofmaleaat
Eluering met propanol-2 en gekristalliseerd in aanwezigheid van een overmaat maleïnezuur uit methanol/ether.
^ Opbrengst: 8%.
Smpt.: 132-135°C.
^H-NMR (DMSO-dg); 1,74 ppm, quintet, J=7,2 Hz, 2,OH; 2,60 ppm, triplet, (+DMS0-d5>, J=7,2 Hz, 2,1H ; 3,00-3,60 ppm, multiplet, (+H,0) 6,OH; 5,46 ppm, singlet, 1,OH;6,02 ppm, PO “ singlet , 3,OH; 7,06-7,62 ppm , multiplet, 14,0 H; 8,76 ppm, singlet, 0,9H.
Voorbeeld IV
N~/2- (ct-fenyl-4-f luorbenzylthio) ethyl7-N-/3- (imidazol- 25 4-yl)propyl7guanidine dipikraat
Eluering met een 50% mengsel van ethylacetaat en ethanol. Men liet het produkt in aanwezigheid van een overmaat pikrinezuur uit methanol/water kristalliseren.
Opbrengst: 18%.
2Q Smpt.: 76-78°C.
1H-NMR (DMSO-dJ: 1,78 ppm, quintet, 2,OH;
O
2,22 ppm, singlet, 3,OH; '2,31-2,74 ppm, multiplet, 11jOHi-DMSO-d^); 86 0 1 5 8 5 - - 18 - 3,00-3,73 ppm, multiplec, 12,OH ( H^O); 5,28 ppm, singlet, 1,0H; 6,90-7,53 ppm, multiplet, 11,4H; 8,52 ppm, singlet, 4,OH; 8,92 ppm, singlet, 1,2H; 14,00 ppm, singlet, 2,OH.
Voorbeeld V
N-/2-(a-fenyl-4-fluorbenzylthio) ethyl/N' -/3-(imidazol-4-yl)ethyl7guanidine. diwaterstofmaleaat
Eluering met een 50% mengsel van etnylacetaat en propanol-2. Men liet het produkt in aanwezigheid van een overmaat maleïnezuur uit propanol-2/ethylacetaat kristalliseren.
^ Opbrengst: 32%.
Srapt.: 119-121°C.
V-NMR (DMSO-dg) : 2,24 ppm, singlet, 2,8H; 2,32-2,65 ppm, multiplet, 9,1 H (+DMS0-d5 ); 2,80 ppm, triplet, J=*6,3 Hz, 2,OH; 3,14-3,62 ppm, multiplet, 3,8H ; 5,33 ppm, singlet, ^ 1,0H; 6,05 ppm, singlet, 4,OH; 7,00-7,62 ppm, multiplet, 14,SH; 8,63 ppm, singlet, 1,0H.
Voorbeeld VI
N- / 2- (^-fenyl-4- f luorbenzylthio )ethvl_/ -N'~ 2q Z'3-(imidazol-4-yl) propyl/guanidine. diwaterstofoxalaat
Eluering met een 50% mengsel van ethylacetaat en propanol-2. Men liet de verbinding in aanwezigheid van een overmaat oxaalzuur kristalliseren uit methanol/ethylacetaat.
Opbrengst: 15%.
_ Smnt.: 83-85°C.
2d .
H-NMR: (dipikraat; DMSO-dg) 1,70-1,96 ppm, kwintet, J=6,9 Hz, 1,9H; 2,34-2,90 ppm, multiplet ,(+DMS0-d^) 5,1H; 3,00-3,53 ppm, multiplet, 4,OH; 5,43 ppm, singlet, 1,0E; 30 7,00-7,87 ppm, multiplet, 15,4 H; 8,60 ppm, singlet, 3,9H; 9,03 ppm, doublet, J=0,8 Hz, Q,8H; 14,05 ppm, singlet (b), 2,1H.
Voorbeeld VII
N-7'3-(imidazol-4-yl)propy1!y 8 6 G * F ^ 5 - 19 - r- N' 2-/2-methyl-a-(2-pyridyl)benzylthio/ethyl}guanidine· tripikraat Opbrengst : 5%.
Smpt.: 98-102°C.
1H-NMR (DMSO-d,); 1,82 ppm, kwintet, J=7,0 Hz, 5 6 2,OH; 2,38 ppm, singlet, 3,OH; 2,45-2,83 ppm, multiplet, (+DMSO-d,-) 7,8H; 3,02-3,60 ppm, multiplet, 4,OH; 5,68 ppm, singlet, 1,011; 7,08-8,83 ppm, multiplet, 19,OH; 9,03 ppm, singlet, 1,0H; 14,02 PPm , singlet (b), 2,OH.
1 o Voorbeeld VIII
N-(3,3-difenylpropyl)-Nl-Z^-(imidazol-4-yl)ethyl7 guanidine. diwatersto€maleaat
Eluering met een 50% mengsel van ethylacetaat en ethanol. Men liet het produkt in aanwezigheid van een overmaat ^ maleïnezuur uit propanol-2/ethylacetaat kristalliseren.
Opbrengst: 32%.
Smpt.: 115-118°C.
1H-NMR (Do0): 2,33 ppm, kwartet, J=7,3 Hz, 2,OH; 2,94 ppm, triplet, J= 7,1 Hz, 2,OH; 3,16 ppm, triplet, J= 7,1 Hz, 2,OH; 3,41 ppm,triplet, J=7,1 Hz, 2,OH; 4,03 ppm, triplet, J= 7,3 Hz, 1,0H; 6,34 ppm, singlet, 4,3H; 7,15-7,44 ppm, multiplet, 10,5H; 8,56 ppm, doublet, J= 1,2 Hz, 0,8H.
Voorbeeld IX
N-(3,3-difenvlpropyl)-N ,-j3-(imidazol-4-yl) propyl/guanidine, dipikraat
Eluering met een 50% mengsel van ethylacetaat en ethanol. Men liet het produkt in aanwezigheid van een overmaat pikrinezuur uit propanol-2/ether kristalliseren.
_Λ Opbrengst: 12%.
30
Smpt.: 73-77°C.
^H-NMR (DMSO-dg): 1,78 ppm, kwintet, J=7,5 Hz, SS 9 15? 5 - 20 - 2,OH; (2,32 ppm, triplet, J=7,5 HzJ 2,68 ppm, triplet, J=7,5 Hz) samen (+DMSO-d_) 8,3H; 2,87-3,30 ppm, multiplet, 4,OH; 4,00 ppm, triplet, J=7,5 H, 1,0H; (7,28 ppm, singlet; 7,43 ppm, singlet) samen 16,2H; 8,60 ppm, singlet, 4,OH; 9,00 ppm, doublet, 5 J= 0,8 Hz, 1,0H; 14,13 ppm, singlet (b), 2,OH.
Voorbeeld X
•?-(3,3-difenvlprop-2-enyl)-N*-/3-(imidazo1-4-yPpropyL/guanidine . HI
10 .,.
Gekristalliseerd uit ethanol/diethylether.
Opbrengst: 10%.
Smpt.: 73-763C.
Vt-.NMR (DMS0-d,): 1,80 ppm, kwintet, J=7,0 Hz, 2,OH; 2,39-2,80 ppm, multiplet, (+DMS0-d.) 4,1H; 2,94-3,37 ppm,
15 . D
multiplet, 2,OH; 2,S4 ppm, triplet, J = 7,0Hz, 2,OH; 6,13 ppm, triplet, J=7,0 Hz, 1,OH; 7,00-8,20 ppm, multiplet, 16,5H; 8,35 ppm, singlet, 1,0H.
Voorbeeld XI
20 - - - " ^’-/2-( N-f eny Ibenzv lamino) ethyl/-'!" -/3 - (imidazol-4-yl)propvl7guanidine, tripikraat
Opbrengst : 6%.
1H-NMR (DMS0-d,): 1,80 ppm, kwintet, J=7,0 Hz, 0 2,OH; 2,42-2,85 ppm, multiplet, (+DMSO-d_) 4,4H; 2,97-3,77 ppm, 25 -1 multiplet (+H70) 6,6H; 4,62 ppm , singlet, 2,OH; 6,41-7,74 ppm, multiplet, 17,OH; 8,64 ppm, singlet, 6,OH; 9,03 ppm, singlet, 1,0H; 14,20 ppm, singlet (b), 2,OH.
30 $8 H 1 ~ ~ ·

Claims (10)

10 Yt een met R gesubstitueerde fenylgroep is en Y eveneens een met R gesubstitueerde fenylgroep is, waarbij Y en niet gelijk gesubstitueerd behoeven te zijn of Y een met R gesubstitueerde 15 benzylgroep is of • c) =CH- is, waarbij Y een met R gesubstitueerde difenylmethyleen groep of (10,11-dihydro)-5H-dibenzo-/a,d_/-cyclo- 20 hepten-5-ylideengroep is, R H, alkyl, alkoxy, halogeen en/of trihalogeen- methyl is, met dien verstande, dat van alle betrokken fenylringen er een of meer vervangen kunnen zijn door een met R gesubstitueerde hetero- 25 cyclische aromatische ring een zuuradditiezout van een dergelijke verbinding is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n = 3 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk,dat X een zwavelatoom voorstelt.
4. Verbinding volgens conclusie 1 , met het ken- 8 6 0 t 5 8 5 - 21- merk, dat m 2 is.
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het ken-merk, dat X =CH- is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken- 5 merk, dat X N is. ! Y1
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof voorstelt. 8. werkwijze voor het bereiden van een verbinding ^ volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een primair amine met de formule R_XH„ waarin R.. met de desbetreffende groep Y-X-(CH0) -in de formule 1 overeenkomt, met benzovlisothiocyanaat z m laat reageren tot een benzoyLthioureumderivaat, gevolgd door hydrolyse van dit derivaat tot de overeenkomstige thioureum, ^ deze thioureum met methyljodide in een isothioureum omzët en daaruit door reaktie met aminopropylimidazool of aminoethylimida- zool de gezochte verbinding vormt en eventueel deze in een zuur- additiezout omzet, of uit een verkregen dergelijk zout de vrije verbinding vormt, on “ 9. Werkwijze voor het bereiden van een verbin ding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met een basische groep in de substituent aan de N'-alkylgroep bereidt, doordat men een primair amine met de formule R^NH^, waarin R met de desbetreffende groen Y-X-(CH„) - in de formule x 2 m 1 overeenkomt, met dimethylcyaaniminodithiocarbamaat laat reageren tot een N-cyaanisothioureum, gevolgd door reaktie van deze N-cyaanisothioureum met aminopropylimidazool tot het cyaanguanidine en daaruit door hydrolyse de gezochte verbinding vormt en eventueel deze in een zuuradditiezout omzet, of uit 30 . .... een verkregen dergelijk zout de vrije binding vormt.
10. Farmaceutisch preparaat ter behandeling van congestieve hartgebreken en sommige allergische aandoeningen, met het kenmerk, dat het als aktieve stof tenminste één verbin-
06 C 1 5 0 5 -23 - ding met de formule 1, weergegeven in conclusie 1-7 of een zuuradditiezout daarvan, bevat.
11. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, 5 dat men hiertoe een verbinding volgens één der conclusies 1-7 gebruikt. -o-o-o-o-o- * ' 85 0 1 5 3 5 -ZH - Correctieblad behorende bij octrooiaanvrage 86-01585 Ned. Bladzijde 9, regel 14 : "7 en 11" moet zijn: "VII en XI". Bladzijde 17, regel 25 : "4-fluor...” moet zijn: "4-methyl..." Bladzijde 18, regel 5 : "4-/3-(..." moet zijn: "4-/2-(..." Bladzijde 18, regel 6 : "fenyl-4-fluor..." moet zijn: "fenyl-4-methyl...". % 8. u ^ ^ * Η Η Υ— X -(CH^N - C - Ν — (CM,), ΝΗ ΗΝ \ ] _Λ_ Ο Α II Rj-NH* + rfVCxN=C=S © Η Η [Τ^ι «©J ~—R — Ν— C— Ν — C— * II II- S ο © Η (D η © R-N-C-NH* R-^N-C-S—CHj Η~ — KiCOj x ,| CH3I * n .(CHA -NH- S "H -HI C™ Η H ‘ft“2,3 r_n-c-n_(ch^^_ NH Hn ^N -B- ^CN N H ^ H R—NH* + H5C —S — C —S —CH5 © R—N- C- S -CH* x -^ X |j N XCN © Η H ——^ Κ_Ν_ο_νι_^Η^^^ © ''V' H ΝχΟΝ H \^N HCl Η H R - N - C - N - (CHA. II 7=^ , ΝΗ HN. N 860 1 585 Ν**' 2 areniging voor Christelijk Wetenschappelijk onderwijs te Amsterdam, Amsterdam
NL8601585A 1986-06-19 1986-06-19 N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine. NL8601585A (nl)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8601585A NL8601585A (nl) 1986-06-19 1986-06-19 N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine.
EP87904332A EP0302896B1 (en) 1986-06-19 1987-06-19 N-(w-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl)alkyl]guanidine
AT87904332T ATE66212T1 (de) 1986-06-19 1987-06-19 N-(w-substituierte alkyl)-n'-((imidazol-4yl)alkyl>guanidine.
MC87NL8700013D MC1936A1 (fr) 1986-06-19 1987-06-19 N-(alcoyl 2-substitue)-n'-((imidazole-4-yl)alcoyl)guanidine
DE8787904332T DE3772202D1 (de) 1986-06-19 1987-06-19 N-(w-substituierte alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)guanidine.
US07/297,549 US5010095A (en) 1986-06-19 1987-06-19 N-(W-substituted alkyl)-'-(imidazol-4-yl)alkyl)guanidine
JP62503950A JPH01502981A (ja) 1986-06-19 1987-06-19 Ｎ―（２―置換アルキル）―ｎ′―［（イミダゾール―４―イル）アルキル］グアニジン
AU75893/87A AU604727C (en) 1986-06-19 1987-06-19 N-(2-substituted alkyl)-N'-((imidazole-4-yl) alkyl) guanidine
KR1019880700188A KR880701231A (ko) 1986-06-19 1987-06-19 N-(2-치환된 알킬)-n'-((이미다졸-4-일)알킬) 구 아니딘
HU873434A HUT56548A (en) 1986-06-19 1987-06-19 Process for producing n-(2-substituted alkyl)-n'-)imidazol-4-ylalkyl)-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
PCT/NL1987/000013 WO1987007891A1 (en) 1986-06-19 1987-06-19 N-(2-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl)alkyl]guanidine
CA000540131A CA1296716C (en) 1986-06-19 1987-06-19 N-(2-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl) alkyl] guanidine
DK081288A DK81288A (da) 1986-06-19 1988-02-17 N-(2-substitueret alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)guanidin, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse
NO880745A NO172118C (no) 1986-06-19 1988-02-19 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin
SU884613078A RU1802811C (ru) 1986-06-19 1988-12-16 Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей
FI885861A FI885861A (fi) 1986-06-19 1988-12-19 N-(w-substituerade alkyl)-n'-/imidazol -4-yl/guanidiner.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8601585A NL8601585A (nl) 1986-06-19 1986-06-19 N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine.
NL8601585 1986-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8601585A true NL8601585A (nl) 1988-01-18

Family

ID=19848186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8601585A NL8601585A (nl) 1986-06-19 1986-06-19 N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5010095A (nl)
EP (1) EP0302896B1 (nl)
JP (1) JPH01502981A (nl)
KR (1) KR880701231A (nl)
AT (1) ATE66212T1 (nl)
CA (1) CA1296716C (nl)
DE (1) DE3772202D1 (nl)
DK (1) DK81288A (nl)
FI (1) FI885861A (nl)
HU (1) HUT56548A (nl)
MC (1) MC1936A1 (nl)
NL (1) NL8601585A (nl)
NO (1) NO172118C (nl)
RU (1) RU1802811C (nl)
WO (1) WO1987007891A1 (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL9000132A (nl) * 1990-01-19 1991-08-16 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazoolderivaten.
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5424447A (en) * 1993-07-07 1995-06-13 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. Heme binding compounds and use thereof
US6448282B1 (en) 1995-05-30 2002-09-10 Gliatech, Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
ATE213412T1 (de) * 1995-05-30 2002-03-15 Gliatech Inc 1h-4(5)substituierte imidazolderivate
AU2764797A (en) * 1996-05-14 1997-12-05 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
AU4772497A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Constrained somatostatin agonists and antagonists
US6225332B1 (en) * 1997-10-21 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation
EP1472214A2 (en) * 2002-02-08 2004-11-03 SmithKline Beecham Corporation Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto
DE10245212B4 (de) * 2002-09-27 2008-01-03 Ivoclar Vivadent Ag Verwendung säurehaltiger Mittel zur Desensibilisierung von Zähnen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4192879A (en) * 1975-05-21 1980-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4166860A (en) * 1977-10-11 1979-09-04 William H. Rorer, Inc. Imidazole amidinoureas for stimulating H2 -receptors
DE3528215A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3528214A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-12 Heumann Ludwig & Co Gmbh Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU604727B2 (en) 1991-01-03
FI885861A0 (fi) 1988-12-19
CA1296716C (en) 1992-03-03
HUT56548A (en) 1991-09-30
FI885861A (fi) 1988-12-19
NO880745L (no) 1988-02-19
NO172118B (no) 1993-03-01
ATE66212T1 (de) 1991-08-15
NO172118C (no) 1993-06-09
DK81288D0 (da) 1988-02-17
DK81288A (da) 1988-02-17
EP0302896A1 (en) 1989-02-15
MC1936A1 (fr) 1989-05-19
RU1802811C (ru) 1993-03-15
WO1987007891A1 (en) 1987-12-30
KR880701231A (ko) 1988-07-26
DE3772202D1 (de) 1991-09-19
JPH01502981A (ja) 1989-10-12
EP0302896B1 (en) 1991-08-14
US5010095A (en) 1991-04-23
AU7589387A (en) 1988-01-12
NO880745D0 (no) 1988-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8601585A (nl) N-(2-gesubstitueerde alkyl)-n-imidazol-4-yl alkyl guanidine.
EP0207901B1 (en) Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
DE69023105T2 (de) Derivate von 1-Naphthylpiperazin, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0010759B1 (de) Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-one, neue bei ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IE57715B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
FR2601366A1 (fr) Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d&#39;obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
DE2123924C3 (nl)
DD145104B3 (de) Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone
EP0285681B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
CA1248112A (en) 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent
US4521625A (en) Dioxocyclobutene compounds
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
DK151965B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(&amp;beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SU549080A3 (ru) Способ получени &#34;-(аминоациламинофенил)-ацетамидинов или их солей
HU192015B (en) Process for producing pyrimidine-thio-alkil-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Sterk et al. Studies on histaminergic compounds VIII. A new series of compounds showing H1-antagonistic and H2-agonistic properties; synthesis, in vitro pharmacology and structure—activity relationships
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed