DK151965B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK151965B DK151965B DK342882A DK342882A DK151965B DK 151965 B DK151965 B DK 151965B DK 342882 A DK342882 A DK 342882A DK 342882 A DK342882 A DK 342882A DK 151965 B DK151965 B DK 151965B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- general formula
- acid
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 15196 5 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser med den i krav Ί angivne almene formel I, hvilke forbindelser er nyttige i behandlingen af åndedrætssygdomme og allergiske lidelser.
5 Theobromin er i sig selv velkendt som diuretikum, hjertestimulerende middel, middel til afslappelse af den glatte muskulatur og vasodilato-risk middel. Tilsætning af den piperazinholdige substituent giver en række farmakologiske virkninger, der gør de resulterende forbindelser nyttige i den symptomatiske behandling af astma, høfeber og 10 andre åndedrætslidelser såsom fx forkølelse. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er også vasodilatatoriske midler og kan anvendes til forebyggelse og/eller behandling af myocardieinfarkt.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I
CT* O *1 Λ~λ Æ/i!2 /Ύ /-CVV<CH2>m—AC& ^ *3 I -
fTJ
3 15 hvor og Z^ hver især udvælges blandt gruppen bestående af Cl·^, CHOB og 0=0, hvor B udvælges blandt gruppen bestående af hydrogen og C.j_g-alkanoyl, Y betegner oxygen eller svovl, n er et helt tal mellem 0 og 4, men ikke kan være 0, når betegner CHOB, m er et helt tal mellem 1 og 4, og R^, R2 og Rg hver især betegner hydro-20 gen, halogen, hydroxy, trifluormethyl, C^_g-alkyl eller C^_g-alkoxy eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
DK 151965 B
2 DEFINITIONER: I nærværende beskrivelse og krav betegner "C-jg-alkyl" en forgrenet eller ligekædet mættet carbonhydridkæde, som indeholder 1-6 carbon- atomer, såsom methyl, ethyl, propyl, tert.butyl, π-hexyl og lignende;
5 "C.j g-alkoxy" betegner -OR, hvor R betegner C^_g-alkyl som defineret heri; "C^g-alkanoyl" betegner O
-CR, hvor R betegner C^_g-alkyl som defineret heri; "halogen" betegner chlor, brom eller iod; "farmaceutisk tolerable syreadditionssalte" 10 betegner sådanne salte, som bibeholder de frie basers biologiske effektivitet og egenskaber, som ikke er biologisk eller på anden måde uønskede, og som dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende og organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyré, pyro-15 druesyre, oxalsyre, æblesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fu-marsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.
I de nedenfor viste reaktionsskemaer og i kravene betegner "ThB” 20 theobromin-1-yl-enheden ^ q •<Kx.
9 i i CH- j
* I
dvs. theobromin, der er bundet til resten af molekylet via ringnitro-genatomet ved 1-stillingen.
"X" betegner halogen, dvs. chlor, brom eller iod; imidlertid kan hvert X, der vises, uafhængigt af de øvrige vælges blandt denne j 25 gruppe. j
DK .151965 B
3
"A" betegner en enhed, der udvælges blandt gruppen bestående af (CH2)(n+2)'X
-(CH2)n-CH-CH2-x = (εΗ2)η-ζΊ-εΗ2-χ OB
5 -(CHJ -CChLX eller 2 n || 2
O
-(CH0) -CH-CI-L
2 n \ /2 O
hvor n har den ovenfor anførte betydning.
10 De nedenfor viste reaktionsskemaer 1 og 2 er komplementære processer til binding af de to "halvdele" af forbindelserne med den almene formel I via piperazinringen.
DK 151965B
4
Reaktionsskema 1
ThB + X-A a Ψ
ThB-(CH2)n-ZlCH2X
Ila eller
ThB-(CH2)n-CH-^H2 Ilb 0 /“Λ Λ HN NH d \_/ v / \
ThB—(CH0) —Z-—CH«—N NH R, Π -L Δ ^ f I ·*· X-CH2-Z2-(CH2)m-Y-^^^ 2 IVa R3 e eller jl ψ ivb 3 v <
X
DK 151965 B
5
Reaktionsskema 2
Tb 3 + X-A a Ψ
ThB-(CH2)n-Z1CH2X
Ila eller
ThB-(CH2)n-€H-^H2 Ilb 0 /"Λ ^ HN_^NH d ^ ΛΛ
ThB— (CH2) n~Z χ—CH 2~_^NH \ IVa R3 e eller jl w 0 IVb K3 v Γ
DK 151965B
6 I de viste reaktionsskemaer kan isolering og rensning af de forbindelser og mellemprodukter, der er beskrevet enten i hovedafsnittet af beskrivelsen eller i eksemplerne, om ønsket, udføres ved en hvilken som helst egnet adskillelses- eller rensningsmetode såsom fx filtre-5 ring, ekstraktion, krystallisering, søjlechromatografi, tyndtlagschro- matografi eller tyklagschromatografi eller en kombination af disse metoder. Specifikke belysninger af egnede adskillelses- og isoleringsmetoder er givet i de nedenstående eksempler. Der kan imidlertid også anvendes andre ækvivalente adskillelses- eller isoleringsmetoder.
10 Saltprodukterne isoleres også på kendt måde. Fx kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og saltene kan renses yderligere på kendt måde.
De forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, hvor og/eller Z^ betegner CHOB, og som derfor har mindst ét chiralt 15 centrum, kan fremstilles enten i optisk aktiv form eller i form af racemiske blandinger. Med mindre andet er angivet, er de i nærvæ rende beskrivelse beskrevne forbindelser alle i racemisk form. Imidlertid skal opfindelsens omfang ikke anses for begrænset til fremstilling af de racemiske former, men skal omfatte fremstilling af de en-20 kelte optiske isomerer af forbindelserne.
I de udførelsesformer, hvor både Z^ og L^ er chirale, er diastereo-mere former også mulige. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstilling af blandinger af diastereomerer tillige med enkelte diastereo-mere former. Diastereomerer kan naturligvis adskilles ved sædvanlige 25 metoder, der anvendes til at adskille forbindelser.
Om ønsket, kan de her omhandlede racemiske blandinger spaltes i ! deres optiske modsætninger ved sædvanlige spaltningsmetoder; fx ved separation (fx fraktioneret krystallisation) af de diastereomere salte, der dannes ved reaktion af disse forbindelser med optisk aktive syrer 30 Eksempler på sådanne optisk aktive syrer er de optisk aktive former af campher-10-sulfonsyre, 2-brom-campher-ir-sulfonsyre, camphersyre, menthoxyeddikesyre, vinsyre, æblesyre, diacetylvinsyre, pyrroli-din-5-carboxylsyre og lignende. De adskilte rene diastereomere salte kan derefter spaltes på kendt måde, hvorved fås de forskellige op-35 tiske isomerer af forbindelserne med den almene formel I.
DK 151965 B
7
Reaktionsskema 1 og 2 har trin a) tilfælles, nemlig kondensationen af theobromin med et halogenid, der indeholder den ønskede sidekæde. Reaktionen udføres i nærværelse af et polært opløsningsmiddel såsom i en vandig alkanol, en ren polær alkohol, en polær keton eller vand, 5 fortrinsvis vandig isopropanol, og under anvendelse af en basisk katalysator såsom natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, fortrinsvis kaliumhydroxid. Reaktionen udføres ved forhøjet temperatur på ca. 70-120°C, mest hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Der anvendes et flere ganges molært over-10 skud, fortrinsvis 2-3 gange, af halogenidet, der bærer sidekæden (dvs. forbindelsen med formlen X-A).
Forbindelser med den almene formel IV er beskrevet i europæisk patentans. nr. 79/400.214.7. De fremstilles på en måde, der svarer til den i trin a) beskrevne til fremstilling af forbindelser med den 15 almene formel Ila og I Ib, men hvor theobrominet erstattes af den hensigtsmæssige phenol eller thiophenol. Som ovenfor beskrevet udføres reaktionen i et polært opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur med en basisk katalysator og ligeledes under anvendelse af et molært overskud af forbindelsen med formlen X-A i forhold til substratphe-20 nolet og thiophenolet.
Kondensationen af forbindelserne med den almene formel IV med piperazin, hvilket giver forbindelser med den almene formel III (trin b, reaktion s skema 1) og af forbindelser med den almene formel II med piperazin, hvilket giver forbindelser med den almene formel V (trin 25 d, reaktionsskema 2) udføres på tilsvarende måde. I hvert tilfælde opvarmes et overskud af piperazin (ca. 1,5-4 ganges, fortrinsvis 2-3 ganges molært overskud) til tilbagesvalingstemperatur med halogenidet i nærværelse af et polært opløsningsmiddel såsom methylethylketon (MEK), vand, ethanol og lignende, fortrinsvis alkohol/vand. Reaktio-30 nen udføres i ca. 12-36 timer, fortrinsvis 20-25 timer. Der anvendes en basisk katalysator som beskrevet ovenfor med hensyn til trin a), i dette tilfælde fortrinsvis natriumhydroxid. Det resulterende piperazin-addukt isoleres derefter på sædvanlig måde, hvilket er kendt for fagfolk.
DK 151965 B
8
De kondensationer, der er repræsenteret ved trin c) i reaktionsskema ! 1 og trin e) i reaktionsskema 2, ligner dels hinanden, dels de tidligere beskrevne trin. Reaktionsbetingelserne nærmer sig de ovenfor beskrevne reaktionsbetingelser, hvad angår opløsningsmiddel, kataly-5 sator, tid og temperatur. Der anvendes imidlertid omtrent ækvimolære mængder af de reaktanter, der indeholder de to ender af molekylet.
Forbindelserne med den almene formel I, hvor Z-j og/eller Z2 betegner CHOH, kan esterificeres for at omdanne dem til alkanoylderivater.
Dette udføres ved at opvarme forbindelsen med den almene formel I 10 med et molært overskud af det egnede carboxylsyreanhydrid eller -chlorid i et tertiært amin-opløsningsmiddel såsom fx pyridin. Temperaturen holdes ved ca. 20-90°C, fortrinsvis 15-30°C.
Sålte af forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved at reagere de tilsvarende frie baser med egnede syrer eller syresalte 15 ved en temperatur på mellem 0 og 100°C. Omvendt kan frie baser fremstilles ved at reagere tilsvarende syreadditionssalte med hensigtsmæssige alkaliske midler såsom natrium- eller kaliumhydroxid ved 0-100°C.
Foretrukne udførelsesformer af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 20 sådanne, der fører til forbindelser, hvor n og m er 1, og Z^ og Z2 betegner CHOH eller CH2, og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Særlig foretrukne er nedenstående forbindelse og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf: 25 l-(3-theobromin-l-yl-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopropyl)pipe-razin.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er særlig virksomme antihistaminer. Det har vist sig, at de antagoniserer virkningerne af histamin i forskellige tests, der er rettet på en sådan virkning, 30 herunder deres virkning i forebyggelsen af anafylaktisk chok hos rotter, bronchodilatation hos marsvin, inhibering af muskelkontraktioner som response på stress hos rotter og brachycardiale virkninger
DK 151965 B
9 hos marsvin. Forbindelserne er derfor nyttige i behandlingen af åndedrætssygdomme og allergiske reaktioner hos pattedyr, herunder astma, høfeber og forkølelse, men dog ikke begrænset til disse.
Fra britisk patentskrift nr. 1.133.989 kendes piperazinsubstituerede 5 theobrominforbindelser, hvor piperazinsubstituenterne imidlertid er al-kylestere og phenylsubstituerede alkylestere og ikke phenylether-eller phenylthiosubstituenter som i forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. De kendte forbindelser adskiller sig endvidere derved, at de i stedet har coronardilaterende virkninger.
10 Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.008.318 kendes piperazinsubstituerede theobrominforbindelser, hvor piperazinsubstituenterne imidlertid er substitueret med aralkylgrupper og pyridylgrupper, der igen er substitueret med en lang række forskellige, grupper, og der er heller ikke her tale om phenylether- eller phenylthiosubstituenter. De 15 kendte forbindelser er endvidere angivet at have coronardilaterende virkninger samt CNS-inhiberende egenskaber og analgetisk virkning.
Ingen af de ovennævnte kendte forbindelser udviser således de virkninger, der karakteriserer de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
20 Fra britisk patentskrift nr. 1.289.287 kendes 3,7- og 1,3-substitue-rede dimethylxanthinforbindelser, som også er alkylestere eller, alternativt, phenylestere i stil med de fra britisk patentskrift nr. 1.133.989 kendte forbindelser. De kendte forbindelser adskiller sig således fra de foreliggende forbindelser ved, at de foreliggende for-25 bindeiser er phenylether-forbindelser eller thiophenyletherforbindel-ser. Endvidere er. repræsentanter for de fra britisk patentskrift nr. 1.289.287 kendte forbindelser blevet sammenlignet med en repræsentant for de foreliggende forbindelser, jfr. eksemplerne.
Administration af de her omhandlede virksomme forbindelser og salte 30 kan foregå ved en hvilken som helst godkendt metode til administration af antihistaminmidler, der lindrer kongestion eller på anden måde påvirker kontrollen af allergiske eller andre åndedrætssymptomer.
10
DK 15196 5 B
Disse metoder omfatter orale, parenterale og på anden måde systemiske former eller aerosolformer. Afhængig af den påtænkte administrationsmetode kan præparaterne være i fast, halvfast eller flydende dosisform såsom i form af tabletter, suppositorier, piller, kapsler, 5 pulvere, væsker, suspensioner eller lignende, fortrinsvis i enhedsdosisform, der egner sig til en enkelt administration af nøjagtige doser. Præparaterne omfatter en sædvanlig farmaceutisk bærer eller excipiens og en aktiv forbindelse med den almene formel I eller farmaceutisk tolerable salte deraf og kan desuden omfatte andre læge-10 midler, farmaceutiske midler, bærere, adjuvanser, etc.
Mængden af den administrerede aktive forbindelse vil naturligvis afhænge af den patient, der behandles, lidelsens alvor, administrationsmåden og lægens skøn. En effektiv dosis er imidlertid i området 0,1-500 yg/kg/dag, fortrinsvis 5-100 yg/kg/dag. For et menneske på 15 70 kg vil dette andrage fra 7 yg til 35 mg om dagen, eller fortrinsvis fra 35 yg til 7 mg om dagen.
Typiske præparater indeholder 0,01-95 vægtprocent aktiv bestanddel, idet resten udgøres af én eller flere tolerable ikke-toxiske bærere. Mængden af aktiv bestanddel vil naturligvis afhænge af dosisformen 20 og administrationsmåden.
Med hensyn til faste præparater omfatter sædvanlige ikke-toxiske faste bærere fx mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natri-umsaccharin, talkum, cellulose, glucose, saccharose, magnesiumcarbo-nat og lignende i farmaceutisk renhed. Den aktive forbindelse som 25 ovenfor defineret kan formuleres som suppositorier under anvendelse af fx polyalkylenglycoler såsom propylenglycol som bærer. Flydende farmaceutisk administrerbare præparater kan fx fremstilles ved at opløse, dispergere, etc., en aktiv forbindelse som ovenfor defineret og eventuelle farmaceutiske adjuvanser i en bærer såsom vand, salt-30 opløsning, vandig dextrose, glycerol, ethanol og lignende for at danne en opløsning eller suspension. Om ønsket, kan det farmaceutiske præparat, der skal administreres, også indeholde mindre mængder af ikke-toxiske hjælpestoffer såsom befugtnings- eller emulgeringsmidler, pH-pufringsmidler og lignende, fx natriumacetat, sorbi-
DK 151965B
11 tan-monolaurat, triethanolamin, triethanolaminoleat, etc. Faktiske metoder til fremstilling af sådanne dosisformer er kendte eller vil være åbenlyse for fagfolk; jfr. fx Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. udgave, 5 1975. Det præparat eller den formulering, der skal administreres, indeholder under alle omstændigheder en mængde af den eller de aktive forbindelse(r), som er effektiv til lindring af patientens symptomer.
Til oral administration dannes et farmaceutisk tolerabelt ikke-toxisk 10 præparat ved inkorporering af en hvilken som helst af de sædvanligvis anvendte excipienser såsom mannitol, lactose, stivelse, magnesi-umstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, saccharose, magnesiumcarbonat og lignende i farmaceutisk renhed. Sådanne præparater kan have form af opløsninger, suspensioner, tabletter, piller, 15 kapsler, pulvere, retardformuleringer og lignende. Sådanne præparater kan indeholde 10-95% aktiv bestanddel, fortrinsvis 10-70%.
Parenteral administration udføres sædvanligvis ved injektion, enten subcutant, intramuskulært eller intravenøst. Injicerbare stoffer kan fremstilles på sædvanlig måde, enten som flydende opløsninger eller 20 suspensioner, faste former, der egner sig til opløsning eller suspension i en væske før injektionen, eller som emulsioner. Egnede excipienser er fx vand, saltopløsning, dextrose, glycerol, ethanol eller lignende. Om ønsket, kan de farmaceutiske præparater, der skal administreres, tillige indeholde mindre mængder af ikke-toxiske hjæl-25 pestoffer såsom befugtnings- eller emulgeringsmidler, pH-pufrings-midler og lignende, såsom natriumacetat, sorbitan-monolaurat, triethanolaminoleat, etc.
Ved en parenteral administrationsmåde, der er udviklet for nylig, implanteres et system med langsom eller forsinket frigørelse, således 30 at der opretholdes et konstant dosisniveau. Jfr. fx USA patentskrift nr. 3,710,795.
Til systemisk administration via suppositorier omfatter sædvanlige bindemidler og bærere, fx polyalkalenglycoler eller triglycerider.
DK 151965 B
12 Sådanne suppositorier kan dannes ud fra blandinger, der indeholder den aktive bestanddel i en mængde på 0,5-10%, fortrinsvis 1-2%.
Til aerosoladministration tilføres den aktive bestanddel fortrinsvis i findelt form sammen med et overfladeaktivt middel og et drivmiddel.
5 Typiske mængder af aktive bestanddele er 0,01-20 vægtprocent, fortrinsvis 0,04-1,0 vægtprocent.
De overfladeaktive midler skal naturligvis være ikke-toxiske og skal fortrinsvis være opløselige i drivmidlet. Eksempler på sådanne midler er estere eller partielle estere af fedtsyrer, som indeholder 6-22 10 carbonatomer, såsom capron-, octan-, laurin-, palmitin-, stearin-, linol-, linolen-, olestearin- og oleinsyre med en aliphatisk polyvalent alkohol eller det cycliske anhydrid deraf såsom ethylenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitol-anhydriderne afledt af sorbitol (sorbitanesterne, der sælges under navnet Spans®) 15 og polyoxyethylen- og polyoxypropylenderivaterne af disse estere.
Der kan anvendes blandede estere såsom blandede eller naturlige glycerider. De foretrukne overfladeaktive midler er oleaterne eller sorbitan, fx de sorbitaner, der sælges under navnet Arlacel® G (sorbitan-sesquioleat), Span® 80 (sorbitan-monooleat) og Span® 85 20 (sorbitan-trioleat). Det overfladeaktive middel kan udgøre 0,1-20 vægtprocent, fortrinsvis 0,25-5 vægtprocent, af præparatet.
Resten af præparatet udgøres sædvanligvis af et drivmiddel. Flydende drivmidler er typisk gasser under omgivelsesbetingelser og kondenseres under tryk. Eksempler på egnede flydende drivmidler er de 25 lavere alkaner med op til 5 carbonatomer såsom butan og propan, fortrinsvis fluorerede eller fluorchlorerede alkaner såsom dem, der sælges under navnet Freon®. Blandinger af de ovennævnte kan også anvendes.
Til fremstilling af aerosolmidlet fyldes en beholder, der er forsynet 30 med en hensigtsmæssig ventil, med det egnede drivmiddel, der indeholder den findelte aktive bestanddel og det overfladeaktive middel. Bestanddelene holdes således under forhøjet tryk, indtil de frigøres ved påvirkning af ventilen.
DK 151965 B
13
Til anvendelse i forebyggelsen og/eller behandlingen af myocardiein-farkt foretrækkes oral administration. De orale præparater og excipi-enserne, der er indeholdt deri, svarer til de ovenfor beskrevne. Dosisniveauet afhænger igen af de gældende særlige forhold, men kan 5 være i området 0,0001-50 mg/kg om dagen.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
FREMSTILLING A
Fremstilling af 1-(3-chIorpropyl)theobromin (trin a, fremstilling af IIA) 10 Et grundigt omrørt reaktionsmedium, som indeholder 1 mol theobromin, 3 mol 1-brom-3-chlorpropan, 600 ml isopropylal kohol og 60 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer.
En vandig opløsning af kaliumhydroxid (1,2 mol) sættes derefter langsomt dråbevis dertil.
15 Alkoholopløsningsmidlet fjernes derefter, det resulterende stof ekstra-heres med methylenchlorid og vaskes med vand, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, og produktet omkrystalliseres af methanol.
FREMSTILLING B
Fremstilling af 1-(3-phenylthiopropyl)piperazin (trin b, fremstilling af 20 III)
Til en opløsning, som indeholder 1,1 mol natriumhydroxid i 500 ml vand, sættes 1 mol thiophenol og 2 mol l-brom-3-chlorpropan. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 30 timer under kraftig omrøring. Efter afkøling ekstraheres det resulterende stof med 25 methylenchlorid. Efter vask med fortyndet lud og derefter med vand afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Det chlorerede derivat destilleres ved 138-140°C under 13 mm Hg.
DK 151965 B
14
Til 1 liter 50%'s vandig alkohol sættes 3 mol piperazin, 1 mol 3-phe-nyfthio-1-chlorpropan, 1 mol 10N natriumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer under omrøring. Derefter afdam-pes ethanolen, og det resulterende stof ekstraheres med methylen-5 chlorid. Den organiske fase vaskes grundigt med vand, hvorefter den koncentreres og destilleres; kogepunkt 0,05 mm Hg = 140-142°C.
FREMSTILLING C
Fremstilling af (3-theobromin-1-yl-2-hydroxypropyl)chlorid (trin A, fremstilling af I Ib) 10 0,20 mol theobromin opløses i 600 ml ethanol, der indeholder 0,20 mol natriumhydroxid, ved omrøring ved 50°C. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen tørres.
Den ovennævnte remanens opvarmes under tilbagesvaling i 700 ml epichlorhydrin. Natriumchloridbundfaldet frafiltreres, og filtratet 15 inddampes, hvorved fås en remanens, der omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver titelforbindelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 1-(3-theobromin-1-yl-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenyl-thiopropyDpiperazin (trin C, reaktionsskema l) 20 1 mol (3-theobromin-l-yl-2-hydroxypropy!)chlorid og l-(3-phenylthio- propyOpiperazin opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer i en 50%'s vandig alkoholopløsning. Efter at reaktionen er løbet til ende, tilsættes 1 mol natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres med methylenchlo-rid og vaskes med vand, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, og 25 remanensen omkrystalliseres af ethanol,
Dihydrochloridet fremstilles på den i eksempel 3 beskrevne måde, smeltepunkt 226°C.
DK 151965B
EKSEMPEL 2 15 7-[3-]4-(3-Phenylthiopropyl)-1-piperazinyl-2-hydroxypropyltheobroniin (trin e, reaktion s skema 2)
En opløsning af 1 mol 1-(3-theobromin-l-yl-2-hydroxypropyl)piperazin 5 og Ί mol 3-(phenyithio)propylchlorid i 2 liter ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Ethanolet fjernes delvis, og krystallisering finder sted. De resulterende krystaller sugefiltreres og kan omkrystalliseres af ethanol.
Dihydrochloridet fremstilles på den i eksempel 3 beskrevne måde, 10 smeltepunkt 234°C.
EKSEMPEL 3
Omdannelse af en fri base til et salt.
Et overskud af 3%'s hydrogenchlorid i methanol sættes til en opløsning af 1,0 g l-(3-theobromin-1-yl-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopro-15 pyQpiperazin i 20 ml methanol. Der tilsættes diethylether, indtil udfældningen er fuldstændig. Det resulterende dihydrochlorid filtreres, vaskes med ether, lufttørres og omkrystalliseres, smeltepunkt 226°C.
På tilsvarende måde kan alle forbindelserne med den almene formel I i 20 fri baseform omdannes til syreadditionssalte deraf ved behandling med en hensigtsmæssig syre, fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, 25 methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
DK 151965B
EKSEMPEL 4 16
Omdannelse af et salt til en fri base.
1/0 g l-(3-theobromin-l-yl-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopropyl)-piperazin, 2HCI suspenderet i 50 ml ether omrøres med et overskud af 5 en fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning, indtil saltet er fuldstændig opløst. Den organiske fase fraskilles derefter, vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås l-(3-theobromin-l-yI-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopropyl)pi-perazin i form af en fri base.
10 EKSEMPEL 5
Omdannelse af en alkohol til en ester.
A) 1,0 g l-(3-theobromin-1-yl-2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopro-pyDpiperazin opløses i 30 ml pyridin. Der tilsættes derefter 2 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen holdes ved stuetemperatur i 20 timer.
15 Opløsningsmidlet afdampes, og esteren 1-(3-theobromin-1-yl-2-acet- oxypropyl)-4-(3-phenylthiopropyl)piperazin isoleres og omkrystalliseres på kendt måde i form af dihydrochloridet.
B) På tilsvarende måde som beskrevet i del A i dette eksempel fremstilles de tilsvarende n-propionyloxy-, i-butyryloxy-, n-valeryloxy- 20 og n-caproyloxyforbindelser ud fra 1-(3-theobromin-l-yl-2-hydroxy- propyl) -4- (3-phenylthiopropyl) piperazin.
EKSEMPEL 6
DK 151965 B
17
Andre forbindelser med den almene formel I kan også fremstilles ved de i eksempel 1-5 beskrevne fremgangsmåder. Eksempler herpå er følgende forbindelser, hvor m = n = 1.
5 Nr. Z1 Y z2 R1 R2 R3 Arten af Smelte saltet punkt,
°C
1 CH2 S CH2 Η Η H 2HCI 234 10 2 CHOH O CH2 H HH 2HCI 234 3 CHOH S CH2 H HH 2HCI 226 4 CH2 O CH2 H HH 2HCI 224 5 CHOH S CH2 4-CI Η H 2HCI 240 6 CHOH O CH2 4-OCH3 Η H 2HCI 250 15 7 CHOH O CH2 4-CI Η H 2HCI 248 8 CHOH O CH2 4-CI 3-CH3 5-CH3 2HCI 250 9 CHOH S CH2 4-CH3 Η H 2HCI 240 10 CH2 O CH2 4-CI Η H 2HCI 250 11 CH2 S CH2 4-CI Η H 2HCI 235 20 12 CH2 S CH2 4-CH3 Η H 2HCI 230 13 CH2 S CH2 Η Η H 2HCI 245
Bronchodilatatorisk virkning
Den af Konzett og Rossier beskrevne metode anvendes til testen.
25 Trefarvede hanmarsvin, der vejer 250-300 g (C.E.R.JL Janvier) injiceres med ethylcarbamat (1-2 g/kg/intraperitonealt). Der anbringes en luftrørskanyle, der forbindes med en respiratorpumpe til små dyr (Ideal - Palmertypen). Indgangsluftstrømmen blev målt ved hjælp af en tryktransducer forbundet med et polygrafsystem.
30 Dyrene holdes under tvungen respiration ved en bestemt hastighed og et bestemt hyppighedsniveau.
18
DK 151965 B
En elektromagnetisk celle monteres i åndedræts kreds løbet. Det signal, der afgives af denne føler, forstærkes med en trykforforstærker og forstærker, før det modtages af en potentiometrisk skriver.
Bronchokonstriktoren histamin indgives intravenøst (halspulsåren 10 5 yg/kg), efter at dyrene har fået lov at hvile i en bestemt periode og _1 efter en gallamin injektion (1 mg x kg /intravenøst) for ved curari-sering at forhindre de specifikt ufrivillige mus kel reaktioner. Efter at der er blevet opnået stabilisering af bronchialkramperne, administreres teststoffet intraduodenalt (0,1 yg/kg), indtil sammenligningsbron-10 chialspasmen igen fås.
Den procentvise inhibering (O eller potentiering (+) af den inducerede bronchialkrampe er et mål for teststoffets aktivitet.
Forbindelserne med den almene formel I og især forbindelse 3 og 4 i eksempel 6 beskytter i enkelte doser på 0,0125-0,250 mg/kg/intra-15 venøst mod bronchialsammentrækkende midler såsom histamin, acetyl-cholin og serotonin.
Forbindelse 3 i eksempel 6, l-(3-theobromin-1-yl-2-hydroxypropyl)- 4-(3-phenylthiopropyl)piperazin (forbindelse A) blev sammenlignet med to. forbindelser fra britisk patentskrift nr. 1-.289.287, nemlig forbin-20 delsen nævnt i patentskriftets krav 3 og eksempel 1, 7-[3-Ν(Ν’-β-benzoyioxy-ethyl)-piperazino-2-benzoy!oxy]-propyl-1,3-dimethyl-xan-thin (forbindelse B), samt forbindelsen nævnt i patentskriftets krav 38, 7-[3-N(N'-y-hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin (forbindelse C). Den ved den ovenfor beskrevne 25 .forsøgsprocedure bestemte procentvise inhibering for de tre forbindelser var følgende:
DK 151965B
19
Resultater:
Tid efter Forbindelse A Forbindelse B Forbindelse C
indgivelse 5 15 minutter -2,3 + 3 +15 30 minutter -7,2 +36 +20 60 minutter -28,5 +54 +50
Af resultaterne kan det ses, at forbindelse A helt klart inhiberer histamininducerede bronchospasmer, medens forbindelserne B og C 10 forstærker de spasmotiske virkninger.
Antianafylaktisk virkning
Testen udføres med Sprague-Dawley-hanrotter (IFFA CREDO), der vejer 250 g. På nultidspunktet sensibiliseres dyrene med en injektion af æggealbumin (1 mg, subcutant) og aluminiumhydroxid (200 mg, 15 subcutant) samtidig med en injektion af Haemophilus pertussis-vaccine 10 (Vaxicoq® PASTEUR 1,5 x 10 organismer/0,5 ml, i en mængde på 1,5 ml/intraperitonealt/rotte). Efter en periode på 14 dage bedøves rotterne med ether, og der tages en blodprøve ved at stikke i den nedadgående aorta.
20 Efter centrifugering og fortynding geninjiceres antiserummet i andre Sprague-Dawley-hanrotter (180-200 g) ad intradermal vej (0,1 ml/in-traduodenalt) og på 3 forskellige steder i ryggen. Efter 24 timer administreres teststoffet oralt 30 minutter før en intradermal histamininjektion på 3 andre steder i ryggen (30 yg/kg/intraduodenalt) sam-25 tidig med en intravenøs injektion af en fysiologisk opløsning, der indeholder 5 mg æggealbumin og 2,5 mg Evans Blue (:1 ml/rotte). Efter 30 minutter dræbes dyrene ved administration af en overdosis ether. Huden på ryggen skæres af, vendes med vrangen udaf og bredes ud.
DK 151965 B
20
Under indvirkning af antigenet (æggealbumin), fremviser de 3 steder, der svarer til de førnævnte antiserum (anti-æggealbumin), en blå farve som følge af den lokale spredning af Evans Blue (histaminfrigørelse ved hjælp af de subcutane mastocyter). De 3 andre steder, 5 som svarer til den lokale histaminpåvirkning, fremviser den gode reaktivitet af kontrolforsøgene sammen med teststoffets specifikke a nti h istamin vi r kn i ng.
Hvert steds overfladeareal beregnes ud fra den nedenstående formel L x 1 x tt/4 10 hvor L og 1 betegner henholdsvis den lange og den korte akse på ellipsen. Den bedste fortynding af sammenligningsantiserummet svarer 9 til et overfladeareal på ca. 100 mm . Farvens styrke bedømmes ud fra følgende skala: 0 : nul 15 0,5 : meget blegblå 1 : blegblå 1,5 : mørkeblå 2 : meget mørkeblå
Den antianafylaktiske virkning af produktet fås ved at beregne gen-20 nemsnittet af den procentvise inhibering, der fås på stedernes overflade, og farvestyrken deraf.
Forbindelserne med den almene formel I og især forbindelse III og IV i eksempel 6 forårsager en inhibering ved en enkelt dosis på 30 mg/kg.
25 Muskelafslappende virkning
Undersøgelsen udføres på en isoleret tolvfingertarm fra rotter, hvad angår bariumchloridinducerede sammentrækninger.
Sprague-Dawley-hanrotter, der vejer 300-400 g, og som er blevet holdt fastende 24 timer, anvendes som forsøgsdyr.
DK 151965 B
21
Efter decapitering af dyrene, udtages et stykke af tolvfingertarmen (3-4 cm lang), som anbringes i et reagensglas til isolerede organer, hvilket reagensglas indeholder Tyrode's-væske, og som termostatisk holdes ved en temperatur på 36,5°C under luftatmosfære. Den anden 5 ende af tolvfingertarmen forbindes til en isometrisk stressmåler; i starten strækkes organet op til 500 mm. Bariumchloriddosen (ca. 200 yg x ml bad) udvælges på en sådan måde, at der opnås konstant respons.
Teststoffet opløst i Tyrode's-væske tilsættes i stadig større doser for 10 at forhindre organets sammentrækninger. Produkternes virkning gives som den procentvise inhibering af sammenligningskontraktionerne.
Forbindelse 3 og 4 i eksempel 6 fører til 50%'s afslappelse ved doser på henholdsvis 110 yg/ml og 21 yg/ml.
Chronotropisk virkning 15 Undersøgelsen udføres på det isolerede hjerteforkammer fra marsvin. Dyrene vejer 300-500 g og dræbes ved decapitering. Højre forkammer udtages og anbringes i Tyrode-væske under en atmosfære, som indeholder 95% C>2 og 5% CC^, og som holdes termostatisk ved 30°C. Forkammeret fæstnes til bunden af den isolerede organcelle, og den 20 anden ende forbindes med en isometrisk måler.
Forkammeret slår spontant (den automatiske funktion af pace-maker-cellerne i knudevævet), og hjertelydsfrekvensen optages fra de signaler, der afgives af føleren, forstærkes og integreres via et cardio-tachymeter. Teststofferne opløst i Tyrode's-væske administreres 25 sædvanligvis kumulativt, indtil der frembringes en maksimal effekt.
De samme tre forbindelser A, B og C, som blev afprøvet med hensyn til bronchodilatatorisk virkning, blev afprøvet med hensyn til chronotropisk virkning, idet aktiviteten blev målt som den effektive dosis af testforbindelsen, der gav en 30%'s reduktion i hjerterytmen (EDgg).
DK 151965B
22
Resultater:
Forbindelse A: EDøq = 31,7 yg/ml
Forbindelse B og C: ikke aktive (jfr. også side 3, linje 27-28 i britisk patentskrift nr. 1.289.287).
5 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser viser således en klar negativ chronotropisk virkning, medens de kendte forbindelser ikke har nogen virkning på hjertefrekvensen.
Forbindelserne 1 og 4 i eksempel 6 udviser også negativ chronotropisk virkning (brachycardia).
10 T oxicitet
Sprague-Dawley-hanrotter (IFFA CREDO, Frankrig), der vejer ca.
150 g, anvendes som forsøgsdyr. Dyrene lades faste dagen før forsøget.
På behandlingsdagen administreres dyrene oralt en enkelt dosis af 15 produktet suspenderet i gummivand, der indeholder 3% gummi arabi-cum. Dyrene iagttages derefter i enkeltbure for at detektere de lidelser, der induceres af den toxiske virkning af produktet. Eventuelle dødsfald optegnes i en periode på 7 dage.
I en oral dosis på 750 mg/kg, forårsager forbindelse 2, 3 og 4 i 20 eksempel 6 ingen dødsfald.
Vasodilatatorisk virkning
Et kaninøre perfunderes kontinuerligt med en Krebs-opløsning, som indeholder norepinephrin, og en forøgelse af perfusionstrykket induceres ved den vasokonstriktoriske virkning af norepinephrin. Forbin-25 delserne injiceres i forskellige dosisniveauer efter injektion af piribe-dil som kontrolstof.
En sænkning af perfusionstrykket induceres af den vasodilatatoriske virkning af de testede forbindelser. Forbindelse 5, 7 og 8 i eksempel s*
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser med den almene formel I ch, o a, ,, Ji, /-\ J-v/S, iX Γ<CH 2> 2-z 2-fCH 2> L3 hvor og Z2 hver især uafhængigt af hinanden udvælges blandt gruppen bestående af CF^, CHOB og C=0, hvor B udvælges blandt 15 gruppen bestående af hydrogen og _g-alkanoyl, Y betegner oxygen eller svovl, n er et helt tal mellem 0 og 4, men kan ikke væne 0, når Z.j betegner CHOB, m er et helt tal mellem 1 og 4, og R^,, °9 R3 hver især betegner hydrogen, halogen, hydroxy, trifluormethyl, C^_g-alkyl eller C^_g-alkoxy eller farmaceutisk tolerable syreadditi-20 onssalte deraf, kendetegnet ved, at DK 151965B a) en forbindelse med den almene formel Ila ThB-(ChL) -Z,ChLX Ila 2 η 1 2 eller ThB-(CH0) -CH-CH0 I Ib 1 n \ / 2 5 ^0 hvor og n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, reageres med en forbindelse med den almene formel III i h/^VcH 2-Z 2- (CH 2) III R3 hvor Z2, m og Y har den ovenfor anførte betydning, eller 10 b) en forbindelse med den almene formel V ! ThB-{CHJ -Z.-CH.,-/ 2 n 1 2 \_/ V hvor Z^ og n har den ovenfor anførte betydning, reageres med en forbindelse med den almene formel IVa DK 151965 B jl X^2-V<CH2V*-U§£ 2 IVa ^ eller C^2 >«-(CH2)m-i-<Qf 2 ° IVb hvor Z2, m, X og Y har den ovenfor anførte betydning, eller c) en forbindelse med formlen I, hvor og/eller betegner CHOH, 5 og Y, n, m, R^, R2 og Rg har den ovenfor anførte betydning, este- rificeres til en forbindelse med den almene formel I, hvor og/eller Z2 betegner O II CHO-CR 10 hvor R betegner C^_g-alkyl og Y, n, m, R^, R2 og Rg har den ovenfor anførte betydning, eller d) den frie base af forbindelsen med den almene formel I omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt, eller e) et salt af en forbindelse med den almene formel I omdannes til en 15 fri base. DK 151965B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor og Z2 hver især betegner Cl^ eller CHOH, og m og n begge er 1, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 1-(3-theobromin-1-yl- 2-hydroxypropyl)-4-(3-phenylthiopropyl)piperazin eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf. i
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/288,847 US4374837A (en) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | Piperazine derivatives of theobromine |
US28884781 | 1981-07-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK342882A DK342882A (da) | 1983-02-01 |
DK151965B true DK151965B (da) | 1988-01-18 |
DK151965C DK151965C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=23108917
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK342882A DK151965C (da) | 1981-07-31 | 1982-07-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4374837A (da) |
EP (1) | EP0071543B1 (da) |
JP (1) | JPS5826886A (da) |
AT (1) | ATE30324T1 (da) |
AU (1) | AU560432B2 (da) |
CA (1) | CA1223875A (da) |
DE (1) | DE3277505D1 (da) |
DK (1) | DK151965C (da) |
ES (1) | ES8400430A1 (da) |
IE (1) | IE53692B1 (da) |
NZ (1) | NZ201437A (da) |
ZA (1) | ZA825528B (da) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0087810B1 (en) * | 1982-03-02 | 1986-06-25 | Eisai Co., Ltd. | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
US4810706A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | Recherche Syntex | Piperazine derivatives of theophylline and theobromine |
US5340813A (en) * | 1992-11-09 | 1994-08-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted aminoalkyl xanthine compounds |
US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
DE1620576A1 (de) * | 1966-11-25 | 1970-02-26 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen |
DE1966620A1 (de) * | 1969-03-20 | 1973-05-24 | Walter Dr Bestian | Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten |
GB1289287A (da) * | 1969-03-28 | 1972-09-13 | ||
DE2963600D1 (en) * | 1978-04-27 | 1982-10-28 | Laroche Navarron Sa | Piperazine methane imine derivatives, methods for their preparation and their therapeutical use |
JPS55118488A (en) * | 1979-03-05 | 1980-09-11 | Eisai Co Ltd | Theobromine derivative and its preparation |
US4374835A (en) * | 1980-01-31 | 1983-02-22 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
-
1981
- 1981-07-31 US US06/288,847 patent/US4374837A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-30 DE DE8282401446T patent/DE3277505D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 AU AU86663/82A patent/AU560432B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 JP JP57134618A patent/JPS5826886A/ja active Pending
- 1982-07-30 EP EP82401446A patent/EP0071543B1/en not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825528A patent/ZA825528B/xx unknown
- 1982-07-30 NZ NZ201437A patent/NZ201437A/en unknown
- 1982-07-30 DK DK342882A patent/DK151965C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 CA CA000408488A patent/CA1223875A/en not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401446T patent/ATE30324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ES ES514553A patent/ES8400430A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 IE IE1841/82A patent/IE53692B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0071543B1 (en) | 1987-10-21 |
ATE30324T1 (de) | 1987-11-15 |
AU8666382A (en) | 1983-02-03 |
DK342882A (da) | 1983-02-01 |
IE821841L (en) | 1983-01-31 |
IE53692B1 (en) | 1989-01-18 |
ES514553A0 (es) | 1983-11-01 |
AU560432B2 (en) | 1987-04-09 |
DK151965C (da) | 1988-06-20 |
JPS5826886A (ja) | 1983-02-17 |
ZA825528B (en) | 1984-03-28 |
NZ201437A (en) | 1985-12-13 |
CA1223875A (en) | 1987-07-07 |
DE3277505D1 (en) | 1987-11-26 |
ES8400430A1 (es) | 1983-11-01 |
US4374837A (en) | 1983-02-22 |
EP0071543A1 (en) | 1983-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5206366A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
JPH0236159A (ja) | 化学化合物類 | |
CH651042A5 (fr) | Derives de la theophylline et de la theobromine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives. | |
IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
FR2601366A1 (fr) | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. | |
DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
US4400381A (en) | Piperazine derivatives of theophylline | |
US3141019A (en) | Chaohj | |
EP0033674B1 (en) | Piperazine derivatives of theophylline | |
JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JPH0386871A (ja) | 置換2―イミノ―3―アルキルベンゾチアゾリン類 | |
JPH0353314B2 (da) | ||
US4810706A (en) | Piperazine derivatives of theophylline and theobromine | |
HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
JPS61280486A (ja) | N−フエニル−4−フエニル−1−ピペラジンカルボキシアミジン類 | |
FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent | |
FR2568878A1 (fr) | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique | |
GB1574894A (en) | Derivative of a-methyl-aminopropiophenone and use thereof | |
JPH09295977A (ja) | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPH05345768A (ja) | 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤 | |
JPS61180788A (ja) | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |