FR2568878A1

FR2568878A1 - Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Info

Publication number: FR2568878A1
Application number: FR8412580A
Authority: FR
Inventors: Marie-Helene Creuzet; Claude Feniou; Francoise Guichard; Gisele Prat; Henri Pontagnier
Original assignee: Cortial SA
Current assignee: Cortial SA
Priority date: 1984-08-07
Filing date: 1984-08-07
Publication date: 1986-02-14
Also published as: JPS6163655A; US4721715A; FR2568878B1

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX (PHENYLPIPERAZINYLETHYLAMINOETHOXY)-4 PHENOL, LEUR METHODE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE. LES DERIVES FAISANT L'OBJET DE LA PRESENTE INVENTION SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N EST EGAL A 0 OU 1, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT METHYLE, ET R, R, R, SEMBLABLES OU DIFFERENTS REPRESENTENT H OU UN SUBSTITUANT ALCOXY (PAR EXEMPLE METHOXY, ETHOXY), TRIFLUOROMETHYLE, CHLORO, FLUORO OU ALKYLE (PAR EXEMPLE METHYLE OU ETHYLE). CES PRODUITS PEUVENT ETRE SOUS FORME DE BASE LIBRE OU DE SELS D'ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT COMPATIBLES TELS QUE LEURS CHLORHYDRATES. ILS SONT PREPARES PAR EXEMPLE A PARTIR D'UNE PHENYLPIPERAZINE CONVENABLEMENT SUBSTITUEE ET D'UN (HALOGENO-2 ETHOXY)-4 ISOPROPYL-5 METHYL-2 PHENOL. APPLICATION DES PRODUITS SELON LA PRESENTE INVENTION EN THERAPEUTIQUE CARDIOVASCULAIRE ET ANTIALLERGIQUE.

Description

i La présente invention concerne de nouveaux dérivés

phénoxypipéraziniques,

leur méthode de préparation et leur application thérapeutique.

Les dérivés faisant l'objet de la présente invention sont représentés par la formule générale (I)

CH R 3R

R1 R4

HO b O-CH2- H2-C(N-H2-CH2 (I)

CH( CH3)2 R2

dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R2, R3, R4, semblables ou différents représentent H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluorométhyle,

chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle).

Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels d'acides

pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates.

On connait déjà des phénoxyalkylpipérazines; on peut citer par exemple la publication de R. Ratouis et coll. (J. Med. Chem., 1965, 271) décrivant des phénoxyalkylpipérazines à propriétés adrénolytiques, ou la publication de L. Cronenberger et coll., (Chimie Thérapeutique, 1966,5-6, 289-291) décrivant la synthèse d'aryloxyalkylpipérazines sans toutefois décrire pour ces dérivés d'activité pharmacologique. Toutefois aucun de ces dérivés ne présentait une

activité suffisante pour permettre en emploi thérapeutique.

Nous avons maintenant découvert que les nouveaux produits faisant l'objet de la présente invention substitués sur le noyau phénoxy par un méthyle en position 5, un isopropyle en position 2 et un hydroxy en position 4 présentent des propriétés pharmacologiques permettant leur utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire notamment en thérapeutique

cardiovasculaire et antiallergique.

Le terme halogéno désignant, dans le texte qui suit, un atome de brome ou de chlore, les produits de formule I tels que n = 0 sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu un (halogéno-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et une phénylpipérazine de formule générale (II) substituée sur le noyau aromatique par R2, R3, R4, semblables ou différents représentant H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy),

trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) .

R3 i&iDr R4

R2

Les produits de formule générale (I) tels que n = 1 sont préparés par une réaction mettant en Jeu une halogénoéthyl-1 phényl-4 pipérazine de formule R1 R 4 halogéno-CH2-CH2- (III) R2 générale (III) substituée sur le noyau aromatique par R2, R3, R4, semblables ou différents représentant H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) et un isopropyl-5 méthyl-2 aminoéthoxy-4 phénol CH3

HO OC2H2 2R1 (IV)

CH(CH3)2

de formule générale (IV) avec R1 = H ou méthyle. Les produits de formule (I) tels que n = 1 peuvent également 9tre prépares par une réaction mettant en jeu une aminoéthyl-1 phényl-4 pipérazine de formule générale (V) avec

R R3

ji R4

HN-CH2CH2 1 (V)

R1 = H ou méthyle et R, R, R4, semblables ou différents représentant H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluoromeithyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) et un isopropyl-5

méthyl-2 halogénoéthoxy-4 phénol de formule générale (VI).

CH3 HO OCH22CH2-halogéno (VI)

CH(CH3)2

Les exemples ci-après vont permettre de mieux illustrer la présente

invention sans toutefois en restreindre la portée.

Exemple 1

Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((méthoxy-2 phénylpipérazinyl) éthoxy)-4 phénol ou COR2831; chlorhydrate du produit de formule (I) dans laquelle n = 0, R2 = méthoxy-2, R3, = R4 = H. Synthèse ,46 g de (bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et 9,6 g de (méthoxy-2 phényl) pipérazine sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol. Cette solution est chauffée pendant 12 heures au reflux sous agitation. Les solvant est évaporé. Le résidu est repris dans une solution chlorhydrique aqueuse.-Le dérivé bromé qui n'a pas réagi est extrait à l'aide de chloroforme. La solution aqueuse est neutralisée par de la soude et extraite par le chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur Na2SO4; le solvant est évaporé et le produit obtenu est purifié en HPLC. Rendement 78%. La base est transformée en chlorhydrate par l'action d'acide chlorhydrique gazeux en

solution dans le chloroforme.

Propriétés physicochimiques Point de fusion du chlorhydrate mesuré à l'appareil Mettler o 208oC Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,2 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle; 2,9-4,0 ppm, 14 protons, massif complexe, 5 CH2-N + -CH- + OCH3 à 3,8 ppm 4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, OCH2; 6,6-7, 1 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques; 5-10 ppm, 1 proton, pic très étalé, OH, échangeable avec D20; 11,8 ppm, 1 proton, dôme, NH+O échangeable avec D20.

Exemple 2:

Chlorhydrate de lt'isopropyl-5 méthyl-2 phénylpipérazinyléthoxy-4 phénol ou COR 2837; chlorhydrate du produit de formule (I) avec n = 0, R = R3 = R4 = H. Synthèse A une solution de 5,46g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 équivalents de phénylpipérazineo Le mélange réactionnel est chauffé pendant 6 h au reflux. L'évolution de la réaction est milvie en chromatographie sur couches minces de silice avec comme solvant d'élution le mélange chloroforme 90/ méthanol 10 V/V. Après refroidissement, le bromhydrate de phénylpipérazine est filtré. Le filtrat est évaporé sous Évide. Le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque et extrait

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avec du chloroforme. La solution chloroformique est évaporée2. Le r'esdu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Après extraction au chloroforme, le précipité formé est filtré et lavé avec un peu d'éther

éthylique puis est purifié par recristallisation. Rendement 56%.

Propriétés physicochimiques

Point de fusion du chlorhydrate mesuré au banc Kofler: 190 C.

Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sr le cycle phényle; 3,0-3,9 ppm, 11 protons, massif complexe, 5 CH2-N + -CH-; 4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, OCH2; 6,6-7,5 ppm, 7 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, pic large, OH, échangeable avec D20

11,7 ppm, I proton, dôme, IH+, échangeable avec D20.

Exemple 3:

Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((trifluorométhyl-3 phényl) pipérazinyléthoxy)-4 phénol ou COR 2839; chlorhydrate du produit de formule (I) dans laquelle n = O, R = trifluorométhyl-3, R3 = R4 = H. Synthèse A une solution de 5,46g de bromoêthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 équivalents de trifluorométhyl-3 phénylpipérazine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 h au reflux. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie sur couches minces de silice avec comme solvant d'élution le mélange chloroforme 90/ méthanol 10 V/V. Apres refroidissement, le bromhydrate de trifluorométhyl-3 phénylpipérazine est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque et extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Après extraction au chloroforme, le précipité formé est filtré et lavé avec un peu d'éther éthylique puis est purifié par recristallisation. Rendement 43%. Propriétés physicochimiques

Point de fusion du chlorhydrate mesuré au banc Kofler: 216 C.

Spectre de RMR du chlorhydrate dans le DMSOD6:1,2 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle; 3,0-4,6 ppm, 13 protons, massif complexe, 6 CH2 + -CH-; 6,6-7,7 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, dôme, OH, échangeable avec D2; 11,8 ppm, 1 proton, dOme, NH

échangeable avec D20.

Exemple 4:

Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (p-fluorophénylpipérazinyléthoxy)4 phénol ou COR 28 41; chlorhydrate du produit de formule (I) dans laquelle n = 0, R2 = fluoro-4, R3 = R4 = H. Synthèse A une solution de 5, 46g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 équivalents de p-fluorophénylpipérazine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 h au reflux. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie sur couches minces de silice avec comme solvant d'élution le mélange chloroforme 90/ méthanol 10 V/V. Après refroidissement, le bromhydrate de p-fluorophénylpipérazine est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque et extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Après extraction au chloroforme, le précipité formé est filtré et lavé avec un peu d'éther

éthylique puis est purifié par recristallisation. Rendement 60%.

Propriétés physicochimiques

Point de fusion du chlorhydrate mesuré au banc Kofler: 227 C.

Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,2 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle; 2,9-4,7 ppm, 13 protons, massif complexe, 6 CH2 + -CH-; 6,6-7,3 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, pic étalé, OH, échangeable avec D20; 11,9 ppm, 1 proton, dôme,

N+, échangeable avec D20.

Exemple 5

Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((chloro-3 phényl) pipérazinyléthoxy)-4 phénol ou COR 28 42; chlorhydrate du produit de formule (I) dans laquelle n = 0, R2 = chloro-3, R3 = R4 = H. Synthèse A une solution de 5,46g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 équivalents de m-chlorophénylpipérazine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 h au reflux. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie sur couches minces de silice avec comme solvant d'élution le mélange chloroforme 90/ méthanol 10 V /. Après refroidissement, le bromhydrate de m-chlorophénylpipérazine est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque et extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. Après extraction au chloroforme, le précipité formé est filtré et lavé avec un peu d'éther

éthylique puis est purifié par recristallisation. Rendement 47%.

Propriétés physicochimiques

Point de fusion du chlorhydrate mesuré au banc Kofler: 224 C.

Spectre de RMN du chlorhydrate dans le IHSOD6:1,2 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle; 2,9-4,7 ppm, 13 protons, massif complexe, 6 CH2 + -CH-; 6,6-7,4 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, dôme, OH, échangeable avec D20; 12,0 ppm, 1 proton, dôme, h+,

échangeable avec D20.

Exemple 6

Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 (méthyl-2 phényl)pipérazinyléthoxy4 phénol ou COR 2843; chlorhydrate du produit de formule (I) dans laquelle n 0, R2 = méthyl-2, R3 = R4 = H. Méthode de synthèse A une solution de 5,46g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,5 équivalents de (méthyl-2 phényl)pipérazine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 h au reflux. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie sur couches minces de silice avec comme solvant d'élution le mélange chloroforme 90/ méthanol 10 V/V. Après refroidissement, le bromhydrate de

(méthyl-2 phényl)pipérazine est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide.

Le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque et extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est extraite au chloroforme; la phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée, puis évaporée. Le résidu est lavé avec un peu d'éther

éthylique puis est purifié par recristallisation. Rendement 74%.

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Propriétés pty3icochimiîues Point de fusion du chlorhydrate mesuré au banc Kofler: 209 C o Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,2 ppm, 6 protons, doublet, C(CI3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénoxy; 2,3 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényl-

pipérazine; 2,9-4,6 ppm, 13 protons, massif complexe, 6 CH2 + -CH-

6,6-7,4 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, d8me, OH, échangeable avec D20; 11,9 ppm, 1 proton, d3me,

NH+, échangeable avec D20.

Exemple 7:

Dichlorhydrate de l'isopropyl-5 m9thyl-2 ((N-méthyl N-((méthoxy-2 phényl) pipgrazinyléthyl) amino)-2 éthoxy)-4 phénol ou COR 2833;

dichlorhydrate du produit de formule (I) avec n = 1, R1 = CH3, R2 -

méthoxy-2, R3 = R4 = H. Synthèse On chauffe au reflux pendant 6 h une solution de 3,5 g de chloroéthyl-1 (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazine et de 3 g d'isopropyl-5 méthyl-2 méthylaminoéthoxy-4 phénol dans 100 ml d'éthanol. La réaction est suivie en chromatographie sur couches minces ( chloroforme/méthanol 10%). Le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est extraite au chloroforme. La phase aqueuse est alcalinisée avec de l'ammoniaque puis à nouveau extraite au chloroforme. Le chloroforme est séché et évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant au chloroforme. La base est transformée en chlorhydrate par une solution d'éther éthylique saturée en acide chlorhydrique gazeuxo Le précipité estc

filtré. Rendement 50%.

Propriétés physicochimigues Point de fusion du dichlorhydrate mesuré à l'appareil Nettler: 90 Co Spectre de RMN du dichlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet9 CH3 sur le cycle phényle; 2,8-4,1 ppm, 21 protons, massif complexe, 7 CHE-N + NCH3 à 390 ppm + -C- + OCH3 3,8 ppm; 4,3 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, 0Cl2; 6,6-7,2 ppm9 6 protons, massif compleze, protons aromatiques 6-'5 ppm, 2 protons, pic très étalé, protons labiles échangeables avec D2 11,7 ppm, 1 proton, dame9 NH+, échangeable avec D20o

Exemple 8

Dichlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((N-méthyl N(phénylpipérazinyléthyl) amino)-2 éthoxy)-4 phénol ou COR 28 38; dichlorhydrate du produit de formule (1I) avec n = 1, R1 = CH3, R2 =

R3 =R4= H.

Synthèse On chauffe au reflux pendant 20 h une solution de 6 g d'isopropyl-5 méthyl-2 méthylaminoéthoxy-4 phénol et 6 g de chloroéthyl-l phényl-4 pipérazine dans 10 ml de triéthylamine et 150 ml d'éthanol. L'éthanol et la triéthylamine en excès sont évaporés. Le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est extraite au chloroforme. La phase aqueuse est alcalinisée avec de l'ammoniaque puis à

nouveau extraite au chloroforme. Après avoir séché et évaporé le -

chloroforme on obtient 9,3 g de produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant au chloroforme pur, puis avec un mélange chloroforme 98% - méthanol 2%. On obtient ainsi 4,6 g de base libre; rendement 42%. Celle-ci est transformée en chlorhydrate par une solution d'éther éthylique saturée en acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi un solide blanc qui est filtré et lavé avec un peu d'éther

éthylique. Ce produit est hygroscopique et soluble dans l'eau.

Propriétés physicochimiques

Point de fusion du dichlorhydrate mesuré à l'appareil Mettler: 152 C.

Spectre de RMN du dichlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle; 2,8-4,6 ppm, 20 protons, massif complexe, 8 CH2-N + NCH3 à 3,0 ppm + -CH-; 6,6-7,6 ppm, 7 protons, massif complexe, protons aromatiques; 8,8 ppm, 1 proton, pic très étalé, OH, échangeable avec

D20; 11,7 ppm, 2 protons, dôme, NH+, échangeables avec D20.

Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de

la présente invention vont être exposées ci-après.

Pharmacotoxicologie Toxicité: Administrés à la souris par voie orale a la dose de 300 mg/kg, les COR 2831, COR 2837, COR 2839, COR2841, C0R2842, COR2843 n'entrainent aucune mortalité; chez cet animal et par cette voie

d'administration, la DL50 du COR 2831 est de 1130 (1026-1246)-mg/kg.

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Administrés à la souris par voie intrapéritonéale, les COR 2831, COR 2837, COR 2839, COR 2841, COR 2842, COR 2843 utilisés à la dose de 200

mg/kg et le COR 2838 à la dose de 50 mg/kg n'entrainent aucune mortalité.

Administré à la souris par voie intraveineuse, le COR 2831 présente une

DL50 de 86 (76,6-98) mg/kg.

Activité alpha-1 bloquante: In vitro l'activité alpha-1 bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme des contractions de strips aortiques isolés de lapin induites par la noradrénaline employée à la concentration de 2.10-6 mole/1 selon une technique dérivée de celle de Furchgott et Bhadrakom (J. Pharmacol., 1953, 108, 129-43). On donne ciaprès pour les dérivés faisant l'objet de la présente invention, les C150 (concentrations inhibant 50% des contractions) ainsi que le délai entre l'introduction du produit à tester et l'introduction de l'agoniste dans le bain, ce délai correspondant à l'activité maximale: COR2831, mn, 1,10. 10 7 (9,26.10 -8-1,31.10-7) mole/1; COR2837, 30 mn, 1,64.10-6 (1,44.10-61,85.10 -6) mole/l; COR28 41, 60 mn, 1,16.10-6 (9,24.10 -1,46.10 -6) mole/1; COR2843, 60 mn, 9,82.10 -7 (7,67.10=7-1,26.10-6) mole/1; COR2838, 60 mn, 2,53 10 -6 (2,15 10-6 - 2,98 10-6) mole/l. Le type d'antagonisme du COR28 31 vis à vis de la noradrénaline a été déterminé sur le même type de préparation, pour un délai de 30 mn en utilisant la méthode des courbes cumulatives de Van Rossum en présence de cocaine; il est de nature compétitive, le pA2

calculé selon la méthode d'Arunlakshama et Schild étant de 8,59 + 0,08.

In vivo l'activité alpha bloquante est appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Les produits à tester sont administrés par voie intraveineuse à la dose de 3. 10 6 M/kg à des rats amyélés et bivagotomisés selon la technique de

J.S.Gillespie et T.S. Muir ( Br.J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87).

On indique ci-après 1' activité maximale et le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50% de l'activité maximale: COR2831 129, 2% - > 2h; COR2837 91,1% - 15 mn; COR2841 39,8% - 15 mn; COR2842 35,1% 15 mn; COR2843 112,3% - 25 mn; COR2838 60% - 5 mn. La DE50 déterminée dans ces conditions pour le COR2831 est de 1,95.10-8 mole/kg au bout de 2 mn, 3,04.10 7 mole/kg au bout de 30 mn et 8,4.10 7 mole/kg

au bout de 60 mn.

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Activité antihypertensive: les produits à tester sont administrés par voie orale à des rats spontanément hypertendus. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte en utilisant un sphygmomanomètre. Pour le COR2831 administré à la dose de 100 mg/kg/j pendant 2 jours, la chute de pression maximale observée est de respectivement 26 et 21% le premier et le

deuxième Jour de traitement, une heure après le gavage.

Activité hypoglycémiante le COR2839 administré à la dose de 100 mg/kg par voie orale à la souris entraine au bout d'une heure 21% de réduction de

la courbe de tolérance du glucose après surcharge par l'amidon ( 2,5 g/kg) .

1 heure après administration orale à la dose de 100 mg/kg, le COR 28 39 entraine 24 Z de diminution de la glycémie chez des souris à jeun soumises à une surcharge en glucose (lg/kg) au moment de l'administration du produit

à tester.

Activité anticalcique: sur oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement à 150 battements/mn dans une solution de Tyrode pauvre en calcium (0,6 mM) le C0R28 38 employé à 25.10 -6g/ml inhibe de 50 Z l'augmentation de la force de contraction induite par l'addition de 0,6mM

de calcium.

Le COR2838 employé à 5.10 6g/ml inhibe l'augmentation, induite par le calcium, des contractions spontanées de strips de veines mésentériques

porte de rats normotendus.

Le C0OR28 38 inhibe à 50% les contractions d'aorte isolée de lapin induites par 60.10 6 M de KC1 à la concentration de 9,44.10-7 M/1 selon

la technique de Karaki, Br. J. Pharmac. 1982, 77, 661-666).

Activité antiallergique - antihistaminique: dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée, les COR2833 et COR2838 administrés à 10 mg/kg par voie IV chez le rat entrainent respectivement 53 et 60 Z d'activité. Le COR2831 entraine dans les mêmes conditions 67% d'activité à

la dose de 5 mg/kg administrée par voie orale.

Les COR2831 et COR2838 utilisés in vitro à la concentration de 5g/ml et le COR2833 à la concentration de 2.10-6g/ml inhibent à 80% la contraction induite par 5.10-7g/ml d'histamine sur iléon isolé de cobaye; quand les contractions de l'iléon sont induites par 10-8 g/ml d'histamine et que le produit à tester est introduit dans le bain 10 minutes avant l'histamine, le COR2831 présente une CI50 de 3,26.10-6

(2,68.10 6 - 4,03.10 -6) M/1.

l 2568878 L'activité entihistaminique-antiallergique a été également déterminée en couplant sur le m^me animal (rat Sprague-Dawley) une réaction anaphylactique (IgE) et une réaction cutanée à l'histamineo L'activité est évaluée par la quantité de bleu d'Evans libérée au niveau de chaque site réactionnel comparativement à des animaux témoins recevant le véhicule d'administration. Le COR2831 entraîne dans ce test les DE50 suivantes voie orale IgE 14,4 (7,7-27) mg/kg histamine 8,0 (4,3-15) mg/kg voie intraveineuse IgE 0,27 (0,18-0,40)-mg/kg histamine 0,37 (0,21-0,62) mg/kg Activité antisérotonine: le COR2838 utilisé in vitro à la concentration de 4.10 -7g/ml et les COR2831 et COR2833 à la concentration de 2.10-6g/ml inhibent les contractions Induites par 10-6g/ml de sérotonine sur iléon isolé de cobaye; quand les contractions de l'iléon sont induites par 5.10-7 g/ml de sérotonine et que le produit à tester est introduit dans le bain 15 minutes avant l'agoniste, le COR2831 présente -6 une CI50 de 2,74 (1,89-3,99).10-6 M/1 Compte tenu de leurs propriétés pharmacotodicologiques et en particulier de leurs propriétés alpha-l bloquantes et antihypertensives, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle ( seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs ) 9dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que

l'acrocyanose et le syndrome de Raynaud, dans le traitement du glaucome.

Compte-tenu de leurs propriétés anticalciques, les produits de la présente invention peuvent gtre employés par exemple dans le traitement de

l'angor et des troubles du rythme cardiaque.

Compte tenu de leurs propriétés antiallergiques et antihistaminiques, les produits de la présente invention peuvent être utilisés dans le

traitement des états allergiques.

Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront etre administrés par voie orale ( par exemple sous forme de gélules" coprimés, gouttes buvables) par voie injectable ( soluté injectable pour la voie intramusculaire ou la voie intraveineuse; soluté pour perfusion intraveineuse), par vole rectale ( suppositoires), par voie locale ( collyres pour le traitment du glaucome, crèmes, pommades, gels). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en 1 à 3 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 % de principe actif et les pommades, crèmes ou gels

contiendront 0,5 à 5% de principe actif.

1 3 2568878

REV E N D I C A T IO NS

1. Nouveaux produits de formule générale (I) R

3

CH3 R 3 R

HO - 0-OcH2-C H2-(N-CH2-CH2) X-__ (I)

(C(H3)2 R2

dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R2, R3, R4, semblables ou différents représentent H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) , sous forme de base libre ou des sels d'addition pharmaceutiquement compatibles. 2. Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que n = O. 3. Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que n 4. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on fait réagir un (halogéno-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et une phénylpipérazine de formule générale (II) dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et R2, R3, R4, semblables ou différents représentent H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou

éthyle), le terme halogéno représentant un atome de chlore ou de brome.

R3

R R

(1I)

H- (N-H2C-CH 2) n C \R (II)z R2

14 2568878

5. Méthode de préparation des produits selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'on fait réagir une halogénoéthyl-1 phényl-4 pipérazine de formule R3 R R4 halogéno-CH2-CH (II) R2 générale (III) substituée sur le noyau aromatique par R2, R, R4, semblables ou différents représentant H ou un substituant alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy), trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle (par exemple méthyle ou éthyle) et un isopropyl-5 méthyl-2 aminoéthoxy-4 phénol CH3

1HO OCH2CH2NHR1 (V)

CH(CH3)2

de formule générale (IV) avec R = H ou méthyle, le terme halogéno

représentant un atome de chlore ou de brome.

6. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé

selon les revendications 1 à 3.

7. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique cardiovasculaire contenant une quantité thérapeutiqunement efficace d'au moins un composé

selon les revendications 1 à 3.

8. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique antiallergique contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé

selon les revendications 1 à 3.

9. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon les

revendications 1 à 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un

excipient approprié.