CH651042A5

CH651042A5 - Derives de la theophylline et de la theobromine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives.

Info

Publication number: CH651042A5
Application number: CH5675/81A
Authority: CH
Inventors: Hachiro Sugimoto; Takaharu Nakamura; Sachiyuki Hamano; Toshiji Igarashi; Yoshiharu Daiku
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-09-04
Filing date: 1981-09-03
Publication date: 1985-08-30
Also published as: CA1172632A; SE8704599L; SE8105240L; FR2489331A1; SE8704599D0; IT8123790A0; SE456910B; ES505184A0; US4426383A; NL8104073A; DE3134929A1; GB2083470B; US4564617A; FR2489331B1; SE457083B; IT1138196B; GB2083470A; ES8303411A1

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la théophylline et de la théobromine, ainsi qu'à des procédés pour leur fabrication et à des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés.

Plus particulièrement, ces dérivés de la théophylline et de la théobromine sont représentés par la formule générale (I):

15

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z représente un groupe

X1

où Xi et X2, identiques ou différents, represen-

2 \

tent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un 2o atome d'halogène ou un groupe pyridyle ou un groupe

-CH

(I)

où Y] et Y2, identiques ou différents,

CH-,

dans laquelle Rj et R2 sont un méthyle ou un groupe représenté par la formule (II):

30

représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, X représente un atome d'azote ou un atome de carbone et n est un nombre entier compris entre 2 et 10.

Quant aux dérivés de la théobromine, ils sont représentés par la formule (IV):

35

~(CH2)n - N

r\

X-Z

(II)

<JL

0 ,R

1 / \

- (CH2)n - N M - Z

(IV)

CH.,

40

l'un des Ri et R2 étant un groupe méthyle et l'autre le groupe de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z représente un groupe-

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z représente un groupe ment 1 où X! et X2, identiques ou différents, re-

, où Yj et Y2, identiques ou dif-

45 2

où X! et X2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène,

présentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 50 1

un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un ou un groupe -CH<

atome d'halogène, un groupe pyridyle ou un groupe

Y férents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle

A , inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluoro-Y2 ou Xi et Y2, identiques ou îfîerents, repre-55 méthyle ou un atome d'halogène, et n est un nombre entier compris entre 2 et 10.

Dans les définitions ci-dessus de R, X], X2, Yj et Y2, les sentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un termes «groupe alkyle inférieur» représentent des groupes ai-groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un kyle en chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de atome d'halogène, X représente un atome d'azote ou un 6o carbone, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isoatome de carbone, et n est un nombre entier compris entre 2 et butyle, 1-méthylpropyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropy-10, et lorsque R2 est le groupe de formule (II), X n'est pas un le, isoamyle et n-hexyle. Les termes «groupe alkoxy inférieur» atome de carbone et Z n'est pas un groupe pyridyle. représentent des groupes alkoxy correspondant aux groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus. Quant aux atomes La présente invention comprend également les sels d'addi- es d'halogène, ils représentent les atomes de chlore, de brome, de tion d'acide des dérivés de formule (I). iode et de fluor.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention les Parmi les dérivés de la théobromine définis précédem-

dérivés de la théophylline sont représentés par la fomule (III), ment, ceux représentés par la formule (IV) dans laquelle Z est

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un groupe -ch^C3~y1 , ou un groupe o^2

'1 et n vaut 2,9 ou 10 sont préférés.

Les composés (I) selon l'invention peuvent être facilement transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec un acide inorganique ou organique acceptable du point de vue pharmacologique. Comme acide inorganique, on peut mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique et sulfurique, et comme acide organique, les acides maléique, fumarique, succinique, acétique, malonique, citrique et ben-zoïque.

A titre d'exemples, des exemples typiques de dérivés de la théophylline selon l'invention sont mentionnés ci-aprés. o 7-{2-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)] éthyl}-théo-phylline o 7-{3-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o 7-{4-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-p-méthylbenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7-{6-[4-p-méthoxybenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théophylline o 7-{7-[4-o-trifluoromethylbenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-heptylj-théophylline o 7-o 7-phylline

8-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]-n-octyl}-théophylline

9-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]n-nonyl}-théo-

10-[4-p-éthoxybenzhydrylpipérazinyl-(l)]-n-décyl}-

o 7-

théophylline o 7-{4-[4-(4',4"-dichlorodiphénylméthyl) pipérazinyl-(l)]-n-butylj-théophylline o 7-{2-[(4-phényl)pipérazinyl-(l)] éthylj-théophylline o 7- 2-[(4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o 7- 2-[(4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théophylline o 7- 2-[(4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7- 2-[(4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théophyUine o 7- 2-[4-o-méthylphénylpipérazinyl-(l)]-éthyl}- théophylline o 7- 3-[4-o-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-o-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-phylHne o 7-{2-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-phylline o 7-{4-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-phylline o 7-{6-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-phylline o 7-{2-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théo-phylline o 7-{2-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théo-phylline o 7-{2-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o 7-{4-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-pentyl}-théophylline o 7-{6-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théophylline o 7-{3-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o 7-{4-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théophylline o 7-{5-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7-{6-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-hexyl}-théophylline s o 7-{2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théo-phylline o 7-{3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n -propyl}-théophylline o 7-{4-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-xo théophylline o 7-{5-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7-{6-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théophylline is o 7-{2-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-phylline o 7-{3-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-phylline o 7-{4-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-2ophylline o 7-{5-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-thêo-phylline o 7-{6-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-phylüne

25 o 7-{2-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-phylhne o 7-{3-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-phylline o 7-{4-]4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-30 phylline o 7-{5-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-phylline o 7-{6-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-phylline

35 o 7-{2-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-phylline o 7-{4-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-40 phylline o 7-{6-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-phylline o 7-{2-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-éthyl}-théophylline o 7-{4-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-45 phylline o 7-{5-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n--pentyl}-théo-phylline o 7-{6-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-phylline

50 o 7-{2-[4-m-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-phylline o 7-phylline o 7-'

55

phylline o 7-o 7-phyli o 7-60 phyl] o 7-

4-[4-m-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théo-

4-[4-m-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n-pentyl}-théo-

2-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-éthyl}-théophylline

4-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théo-ïne

5-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n-pentyl}-théo-ine

6-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n-hexyl}-théo-phylline o 7-{2-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}- théophylline

65 o 7-{3-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o 7-{4-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théo-phylline

o 7-{4-[4-p-fluorophénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-phylline o 7-{5-[4-p-fluorophénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-phylline o 7-{3-[4-m-trifluorométhylphénylpipérazinyl-(l)]- n-pro-pyl}-théophylline o 7-{4-[4-m-trifluorométhylphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théophylline o 7-{5-[4-m-trifluorométhylphénylpipérazinyl-(l)]- n- pent-yl}-théophylline o 7-{4-[4-o-trifluorométhylphényIpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théophylline o 7-{3-[4-p-trifluorométhylphénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théopyhlline o 7- 2-[4-(2-pyridyl)pipérazinyl-(l)]- éthyl}-théophylline o 7- 3-[4-(2-pyridyl)pipérazinyl-(l)j- n-propyl}-théophylline o 7- 4-[4-(2-pyridyl)pipérazinyl-(l)]- n--butyl}-théophylline o 7- 5-[4-(2-pyridyl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl)-théophylline o 7- 6-[4-(2-pyridyl)pipérazinyl-(l)j- n-hexyl}-théophylline o 7-{7-[(3-méthyl-4-m-méthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-hept-yl}-théophylline o 7-{2-[(3-méthyl-4-phényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}- théophylline o 7-{4-[(3-méthyl-4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-phylline o 7-{5-[(3-méthyl-4-phényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-phylline o 7-{2-[(3-méthyl-4-p-méthoxyphenyl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théophylline o 7-{5-[(3-méthyl-4-p-méthoxyphényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7-{6-[(3-éthyl-4-p-méthoxyphényl)pipérazinyl-(l)]- n-he-xyl}-théophylline

o 7-{7-[4-m-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théo-phylline o 7-{8-[4-(3,4-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-octyl}-théo-phylline o 7-{9-[4-(2,3-diéthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-nonyl}-théo-phylline o 7-{l0-[4-m-éthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-décyl}-théo-phylline o 7-{7-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théophylline o 7-{7-[4-(2-méthyl-3-éthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théophylline o 7-{3-[4-(2-méthyl-3-n-propylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théophylline o7"

o 7 o 1--o 1-phylhne

2-[(4-phényl)pipéridinyl]-éthyl}-théophylline

3-[(4-phényl)pipéridinyl]-n-propyl}-théophylline

4-[(4-phényl)pipéridinyl]-n-butyl}-théophylline

5-[(4-p-chlorophényl)pipéridinyl]-n-pentyl}-théo-

o 7-{5-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théophylline o 7-{7-(4-(2-méthyl-5-chlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-hept-yl)-théophylline o 7-{l-[(4-o-méthoxyphényl)pipérazinyl-(l)]- n-decyl}-théo-phylline o 7-{l0-[4-(2-méthyl-5-chlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-dé-cyl}-théophylline o 7-{10-[3-méthyl-4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]-n-dé-cyl}- théophylline o 7-{10-[4-(3,4-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-décyl}-théophylline

Les dérivés de la théophylline selon l'invention sont des composés nouveaux qui n'ont jusqu'à présent pas été divulgués. Ils ont une activité vasodilatatrice et d'augmentation du

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débit sanguin très élevée? et sont par conséquent efficaces pour l'amélioration de la circulation sanguine dans les artères cérébrales et coronaires ainsi que dans les vaisseaux capillaires. En outre, ces composés ont une action préventive de la co-5 agulation des plaquettes sanguines. En conséquence, ils sont appropriés comme agents pour remédier à différentes maladies causées par des troubles de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, par des désordres des vaisseaux sanguins cérébraux et les séquelles de ceux-ci, la sténocardie et xo l'infraction cardiaque. En outre, les dérivés de la théophylline selon l'invention sont excellents dans d'autres activités phar-macologiques telles que l'action vis-à-vis du système nerveux central, l'action anti-histaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique et l'action hypotensive. En consè-15 quence, ces composés peuvent être utilisés efficacement comme activateurs psychiques, agents anti-histaminiques, agents analgésiques, agents anti-asthmatiques et agents hypo-tensifs.

Les composés de formule (III) selon l'invention peuvent 20 être préparés par différents procédés. Par exemple, le procédé illustré par le schéma réactionnel suivant est généralement adopté:

(V)

(VI)

35

40

an)

4S dans lequel A représente .un atome d'halogène ou un groupe p-toluène-sulfonyloxy, et R, X, Z et n sont comme défini précédemment.

En résumé, un composé de formule (III) selon l'invention, peut être obtenu par réaction d'un composé de formule (V) 50 avec un composé de formule (VI).

Cette réaction est effectuée en absence de solvant ou en présence d'un solvant ne participant pas àia réaction, qui est choisi de façon appropriée parmi les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, propanol et isopropanol, des solvants de 55 type benzénique tels que benzène, toluène et xylène et les éthers tels que l'éthyléther et le tétrahydrofurane. La réaction peut être effectuée même à température ambiante, mais il est préférable de l'effectuer à une température élevée, jusqu'au point d'ébulition du solvant. La réaction peut être effectuée 60 plus facilement par addition d'un liant acide tel que triéthyl-amine, d'un bicarbonate de métal alcalin, d'un carbonate de métal alcalin au de pyridine au mélange réactionnel.

A titre d'exemples, des exemples typiques des dérivés de la 6s théobromine selon l'invention sont mentionnés ci-après, o l-{7-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théo-bromine o l-{6-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-bromine

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o l-{5-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-bromine o l-{6-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-bromine o l-{8-[4-o-méthoxyphénylpipêrazinyl-(l)]- n-octyl)-théo-bromine o l-{10-[4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-décyl}-théo-bromine o l-{2-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-bromine o l-{4-[4-o-éthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-bromine o l-{4-[4-o,m-diméthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théobromine o l-{2-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théo-bromine o l-{3-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théobromine o l-{4-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théobromine o l-{5-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)- n-pentyl}-théobromine o l-{2-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-bromine o l-{3-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théobromine o l-{4-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théobromine o l-{5-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théobromine o l-{6-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théobromine o l-{2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-bromine o 1-

théobromine o 1-

théobromine o l-|5-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théobromine o 1- 2-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]-éthyl}-théobromine o 1- 3-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théobromine o 1- 4-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl|-théobromine o 1- 5-[4-benzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl)-théobromine o 1- 6-[4-benziiydrylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théobromine o l-{2-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-tb.éo-bromine o l-{3-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théobromine o l-{4-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]-n- butyl}-théobromine o l-{5-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]-n- pentyl}-théobromine o l-{6-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théobromine o l-{l0-[4-p-méthoxybenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-décyl}-théobromine

3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-propyl}-

4-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-butyl}-

5-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl)-(l)]-n-pentyl}-

6-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-hexyl}-

7-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-

8-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-octyl}-

9-[4-(2,6-diméthylphényl)pipêrazinyl-(l)]-n-nonyl}-

10-[4-(2,5-diméthylphényl)pipétazinyl-(l)]-n-décyl}-

o l-{4-[4-(4',4"-dichlorophénylméthyl)pipérazinyl -(l)]-n-butylj-théobromine o l-{9-[4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(l)]- n-nonyl}-théobromine s o l-{8-[4-p-méthylbenzhydrylpipérazinyl-(l)]-n-octyl}-théobromine o l-{7-[4-p-trifluorométhylbenzhydrylpipérazinyl-(l)]--n-heptyl}-théobromine o l-{6-[4-o-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-io bromine o l-{2-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]-éthyl}-théo-bromine o l-{3-[4-p-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-bromine

15 o l-{4-[4-m-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-bromine o l-{5-[4-p-méthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-bromine o l-{7-[4-p-trifluorométhylpipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théo-2o bromine o l-{8-[4-p-éthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-octyl)-théo-bromine o 1 - 2-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théobromine o l-{3-[4-p-chlorophénylpipérazinyl-(l)]-n- propyl}-théo-25 bromine o l-{4-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théo-bromine o l-{5-[4-p-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-3o bromine o l-{6-[4-m-chlorophénylpipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théo-bromine o l-{7-[4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théo-bromine

35 o l-{3-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théobromine o l-{4-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-butyl}-théobromine o l-{5-[4-(3,4-dichlorophênyl)pipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-40 théobromine o l-{6-[4-(2,3-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-hexyl}-théobromine o l-{7-[4-(2,5-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théobromine

45 o l-{8-[4-(2,6-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]-n- octyl}-théobromine o l-{9-[4-(3,4-dichlorophényl)pipêrazinyl-(l)]- n-nonyl)-théobromine o l-{l0-[4-(3,4-dichlorophényl)pipérazinyl-(l)]- n-décyl}-50 théobromine o l-{2-[3-méthyl-4-phénylpipérazinyl-(l)]- éthyl}-théo-bromine o l-{3-[3-méthyl-4-phénylpipérazinyl-(l)]- n-propyl}-théo-bromine

55 o l-{4-[3-méthyl-4-phénylpipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théo-bromine o l-{5-[3-méthyl-4-phénylpipérazinyl-(l)]- n-pentyl}-théo-bromine o l-{6-[3-méthyl-4-phénylpipérazinyl-(l)]-n- hexyl}-théo-6o bromine o l-{2-[3-méthyl-4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]- éthyl-}-théobromine o l-{3-[3-méthyl-4-p-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]-n-propylj-théobromine 65 o l-{4-[3-méthyl-4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théobromine o l-{5-[3-méthyl-4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]-n-pentyl}-théobromine

o l-{7-[4-p-fluorophénylpipérazinyl-(l)]- n-heptyl}-théo-bromine o 1 -{10-[3-méthyl-4-m-méthoxyphénylpipérazinyl-( 1 )]-n -décylj-théobromine o l-{l0-[4-(2,4-diméthylphénylpipérazinyl-(l)]- n-décyl}-théobromine

Les dérivés de la théobromine selon l'invention sont des composés nouveaux qui n'ont jusqu'à présent pas été divulgués. Ils présentent une activité vaso-dilatatrice et d'augmentation du débit sanguin très élevée, et sont efficaces pour l'amélioration de la circulation sanguine dans les artères cérébrales et coronaires ainsi que dans les vaisseaux capillaires. En outre, ces composés ont une action de prévention de la coagulation des plaquettes sanguines. Par conséquent, ils sont appropriés comme agents pour remédier à différentes maladies causées par des troubles de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, par les désordres des vaisseaux sanguins cérébraux et les séquelles de ceux-ci, la sténocardie et l'infraction cardiaque. De plus, les dérivés de la théobromine selon l'invention sont excellents dans d'autres activités phar-macologiques, telle que l'action vis-à-vis du système nerveux central, l'action anti-histaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique et l'action hypo-tensive. En conséquence, ces composés peuvent être utilisés efficacement comme activateurs psychiques, agents anti-hystaminiques, agents analgésiques, agents anti-asthmatiques et agents hypo-tensifs.

Les composés de formule (IV) selon l'invention peuvent être préparés selon différents procédés. Par exemple, un procédé illustré par le schéma réactionnel suivant est habituellement adopté:

CH- O

" (CH2)nX

<X,A,. '

CH-

(VII)

(VIII)

N - Z

(IV)

dans lequel X représente un atome d'halogène ou un groupe p-toluène-sulfonyloxy, et R, Z et n sont comme défini précédemment.

7 651042

En résumé, un composé de formule (IV) selon l'invention peut être obtenu par réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de formule (VIII).

Cette réaction est effectuée en absence de solvant ou en s présence d'un solvant ne participant pas à la réaction, qui est choisi de façon appropriée parmi les alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, propanol et isopropanol, des solvants de type benzénique tels que benzène, toluène, et xylène, des éthers tels que l'éthyléther et le tétrahydrofurane. La réaction io peut être effectuée même à température ambiante, mais il est préférable de l'effectuer à une température élevée, jusqu'au point d'ébullition du solvant. La réaction peut être effectuée plus facilement par addition au mélange réactionnel d'un liant acide tel que triéthylamine, d'un bicarbonate de métal i5 alcalin, d'un carbonate de métal alcalin ou de pyridine.

L'activité physiologique excellente des composés de la théophylline selon l'invention sera maintenant décrite en référence aux composés typiques.

20 Activité d'augmentation du débit sanguin.

1. Méthodes

Des chiens bâtards mâles et femelles ayant un poids de 8 à 20 kg ont été utilisés comme animaux tests, et les débits sanguins dans les artères vertébrales et fémorales ont été mesurés. 25 Plus particulièrement, des sondes d'un débitmètre électromagnétique (Modèle MF-27 fourni par Nippon Koden) ont été reliées d'un côté à l'artère vertébrale et de l'autre côté à l'artère fémorale d'un chien anestésié par du diéthyl barbital (240 mg/kg, par injection hypodermique) et par du sodium 30 pentobarbital (10 mg/kg, par injection intraveineuse), et les débits sanguins sur les deux artères ont été mesurés simultanément. Le composé test a été administré par ponction artérielle à une dose de 0,1,1 ou 10 (ig par kg de corps.

35 2. Résultats

Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau 2 ci-après.

L'intensité de l'augmentation du débit sanguin mentionné dans le tableau 2 a été déterminée en utilisant la papavérine 4o comme échantillon de référence. L'intensité de l'échantillon ayant une dose active minimum de 0,1 jig par kg a été désignée comme A et l'intensité de l'échantillon ayant une dose active minimum de 1,0 (ig par kg a été désignée comme B. Des échantillons ayant une dose active minimum de 10 micro-45 gramme/kg ont été divisés en deux groupes, l'un ayant une intensité supérieure à celle de la papavérine, l'intensité du premier groupe étant désignée comme C et celle du dernier groupe comme D. L'intensité de l'iechantillon n'ayant aucune activité a été désignée comme E. Les valeurs de l'aug-50 mentation du débit sanguin et la durée de l'action, obtenues par rapport à 10 cas en utilisant de la papavérine, sont présentés dans le tableau 1 ci-après.

Tableau 1

Dose

(microgramme/ kg)

Augmentation du débit sanguin (moyenne + SE) (ml)

Durée de l'action

(minutes)

Artère vertébrale

1

10

0,3 ±0,2 11,3 ±2,7

0,08 ±0,05 0,55 ±0,07

Artère fémorale

1

10

0,4 ±0,3 12,6 ±2,7

0,09 ±0,06 0,54±0,07

651 042 8

Tableau 2

Composé Classe Augmentation Durée de Dose d'activité du débit l'action (microgramme/

sanguin (ml) (minutes) kg)

OCH, A ,

n /—\ V_ Artere A 101 7.8 0.1

ï [CHgî^-N N"x_y vertébrale

H3C-NAt

Nv '—' • 2HC £

J-k ff artère A 27 1.7 0.1

ON N fémorale ch3

O (CH_). -N ^1-CH & artè!® D 2 °-7 10

2 4 \—/ vertebrale

H^C /VV

^ N iï \ . 2HC-Ö

0^ H N' I

CH,

artère C 16 0.7 10

fémorale

0 Artère A 4 0.6 0.1

HjCx / . 2HC.Ö vertébrale

Artère A 22 1.3 0.1

fémorale

2J6

H,C

xi1

r~\ Artère B 4 0.5

( CH, ) p-N N—l^NjJ vertébrale

3 "V "v 3HC^

0 N I

CH

Artère B 30 1.0

fémorale

Les dérivés de la théobromine selon l'invention ont également été examinés de la même manière que celle décrite précédemment en ce qui concerne les dérivés de la théophylline. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux ci-aprés 3 et

4. Il ressort des résultats mentionés dans le tableau 4 que les composés du type théobromine ont une très bonne activité d'augmentation du débit sanguin.

Tableau 3

Dose

(microgramme kg)

Artère vertébrale

1

10

Augmentation du débit sanguin (moyenne + SE) (ml)

Durée de l'action

(minutes)

0,3 ±0,2 11,3 ±2,7

0,08 ±0,05 0,55 ±0,07

Artère fémorale

1

10

0,4 ±0,3 12,6 ±2,7

0,09 ±0,06 0,54±0,07

651042

Tableau 4

Composé

Classe Augmentation Durée de Dose d'activité du débit l'action (microgramme/

sanguin (ml) (minutes) kg)

ÇH3 O

n-(ch2) z -m n-ch n" n^o I

CH,

i,n, i

<Ü!

CJÈ

2HC£

Artère vertébrale artère férmolare

65,4

94,1

1,52

1,72

10

ÇH3 O ^

( ch2) 5-n

n-v nAN^O

tu.

CH3

• ZllC-ê

artère vertébrale artère fémorale

18,7

8,5

0,69 0,1

0,76 0,1

ch, 0

i -> I /—^

nv/^n-(ch2)5-n n-

ch, ch

S Y N-^c n w^o

•2hc.ö

l ch,

artère vertébrale artère fémorale

B

27,8

84,5

0,68

ch, o

3x c.ö.

<Y H«2)S

N N^O

-ob

■2HC4

ch,

artère vertébrale artere fémorale

15,4

107,9

1,39

2,16

0,1

La présente invention sera maintenant illustrée et décrite en détail en référence aux exemples suivants.

Exemple 1

Synthèse du chlorhydrate de 7-{2-[4-p-chlorobenzhydryl-pipérazinyl-(l)]-éthyl}-théophylline.

Dans du benzène, 6,3 g de 7-(2-bromoéthyl)théophylline, 5,7 g de l-(p-chlorobenzhydriyl)pipérazineet4,0 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 18,5 heures. Le chlorhydrate de triéthylamine a été éliminé par filtration et le filtrat a été extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait a été rendu alcalin par de l'hydroxyde de sodium dilué, puis a été extrait avec du chloroforme. La phase chloroformi-que a été lavée avec de l'eau et séchée avec du carbonate de potassium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation et les cristaux bruts résiduels ont été transformés en un chlorhydrate selon une technique conventionnelle. Le chlorhydrate a été recristallisé dans du méthyl-cellosolve et de l'eau pour obtenir 4,8 g du produit désiré. (Rendement=42,5%) ayant du point de fusion de 250-252 °C.

Valeurs de l'analyse élémentaire comme C26H2902N6CH-2HC1

Calculé: C=55,16%, H=5,53%, N= 14,85%

Trouvé: C=55,19%, H=5,38%, N= 14,87%

line, 3,8 g de o-méthoxyphénylpipérazine et 4,0 g de triéthyl-40 amine ont été agités au reflux pendant 18 heures. Les traitements subséquents ont été effectués de la même manière que décrit dans l'exemple 1. Les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 3,8 g du produit désiré (rendement=37,6%) ayant un point de fusion de 45117-118 "C.

Valeurs de l'analyse élémentaire comme C22H30O3N6: Calculé: C=61,94%, H=7,10%, N= 19,71%

Trouvé: C=62,10%, H=7,21%,N= 19,86%

50

Exemple 3

Synthèse de la 7-{5-[4-o,m-diméthylphénylpipérazinyl-(l)]-n-heptyl}-théophylline.

Dans du toluène, 9,9 g de l-(5-bromo-n-heptyl)-théophyl-55 Une, 3,8 g de o,m-diméthylphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 11,5 heures, puis les traitements subséquents ont été effectués de la même manière que décrit dans l'exemple 1. Les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 4,3 g du so produit désiré, ayant un point de fusion de 115-117 °C.

Valeurs de l'analyse élémentaire comme C24H3402N6 Calculé: C=65,71%, H=7,38%, N= 19,16%

Trouvé: C=65,42%, H=7,92%, N= 19,31%

Exemple 2

Synthèse de la 7-{4-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]-n-butyl}-théophylline.

Dans du benzène, 6,9 g de 7-(4-bromo-n-butyl)-théophyl-

65

Exemple 4

Synthèse du chlorhydrate de 7-{7-[(3-méthyl-4-m-méthyl-phényl)-pipérazinyl-(l)]-n-heptyl}-théophylline.

651 042

10

Dans du toluène, 7,8 g de 7-(7-bromo-n-heptyl)-théophyl- Valeurs de l'analyse élémentaire comme line, 3,8 g de N-(m-méthylphényl)-2- mèthyl-N-pipérazine et C^H^C^NòCk-1/2 H20

4,0 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 11 heu- Calculé: C=57,02%, H=7,38%, N = 15,35%

res. Les traitements subséquents ont été effectués de la même Trouvé: C=57,00%, H=7,88%, N=15,20%

manière que décrit dans l'exemple 1 afin d'obtenir 10 g de 5 cristaux bruts. Ces cristaux bruts obtenus ont été purifiés par

Chromatographie sur silica gel et transformés en un chlorhy- Exemples 5 à 95

drate selon la technique conventionnelle pour obtenir 5,3 g du Les composés mentionnés dans le tableau 5 ci-après ont produit désiré, ayant un point de fusion de 222-265 °C. été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1.

Tableau 5

R

(CH2) - N X-Z

' n \ /

N x '

Exemple n X R No.

2 N H

-O

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

éthanol

228-234 C19H2402N6

(décomposition) -2HC/

Valeurs de l'analyse élémentaire (valeurs supérieures: valeurs calculées valeurs inférieures: valeurs trouvées) C(%) H (%) N (%)

51.70 51.53

9.45 9.16

19.04 18.70

N H

■O

méthanol

143-145

QoH2Ò02N6

62.79 62.66

6.87 6.90

21.98 22.01

4 N H

■O

éthanol

114-115

C2]H2802N6

63.60

63.61

7.13 7.25

21.20 21.34

5 N H éthanol/ 112-113

isopropyléther

C22H30O2N6 64.35 7.38 20.47 64.44 7.49 20.43

6 N H

éthanol/ 200-203 C23H3202N6

\=/ isopropyléther (décomposition) -2HC/

55.52 6.90 55.26 6.71

16.90 16.59

10

2 N H

ch,

-O *

éthanol

149-150

C2oH2002N6

62.80 6.85 62.52 6.85

21.98 21.81

11

3 N H

ch,

éthanol

114-116

C21H2802N6 63.60 7.13 21.20 63.26 7.21 20.75

11

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

12

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire ch

5 N H

éthanol/ 113-114 C22H3202N6

isopropyléther

Valeurs de l'analyse élémentaire (valeurs supérieures: valeurs calculées valeurs inférieures: valeurs trouvées)

C(%) H (%) N (%)

65.05 7.61 19.80 65.08 7.80 19.75

13 2 N H

ch-

éthanol

121-122 C20H26O2N6

62.80 6.85 62.98 6.83

21.98 21.97

14 4 N H

15 5 N H

ch,

ch-

éthanol

237-239 C22H30O2N6

(décomposition) -2HC/

239-241 C23H3202N6

(décomposition) -2HC /

54.66 6.67 54.57 6.69

55.30 6.87 55.32 6.90

17.39 17.47

16.83 16.98

16 6 N H

ch3

éthanol

224-226 C24H3402N6 56.35 7.09 16.43

(décomposition) -2HC/ 56.05 7.10 16.42

17 2 N H

18

3 N H

ch *

ch ch ch

éthanol/ isopropyléther

éthanol

103-106 C21H2802N6

116-118 C22H30O2N6

63.61 7.12 63.64 7.03

64.35 7.38 64.31 7.48

21.20 21.05

20.47 20.52

19 4 N H

ch-

éthanol

275-276 C23H32N602 59.92 7.21 18.23

(décomposition) -HC/ 59.54 7.26 18.05

20

5 N H

21 6 N H

ch, \ 3

ch ch,

CH-5

éthanol

136-138 C24H3402N6

65.71 7.83 66.00 7.94

19.16 19.13

éthanol/ 167-170 C25H30O2N6 57.14 7.30 15.99

isopropyléther (décomposition) -2HC/ 56.75 7.50 16.44

651042

Tableau 5 (suite)

12

Exemple n X R No.

Solvant de Point de Formule recristallisation fusion( °C) Moléculaire ch3 CH3

22 2 N H

éthanol

151-152 C21H2802N6

C(%) H(%) N (%)

63.61 7.12 21.20 63.93 7.17 21.26

23

ch3 ch3

N H

éthanol

153-155 C22H30O2N6

64.36 7.38 64.08 7.46

20.48 20.10

ch3 CH3

24 4 N H

éthanol

114-116 C23H3202N6

65.05 64.63

7.61 7.53

19.80 19.79

ch3 ch3

25 5 N H

éthanol

115-117 C24H3402N6

65.71 65.42

7.38 7.97

19.16 19.31

ch

26 2 N H

éthanol ch3

140-141 C21H2802N6

63.61 63.46

7.12 6.96

21.20 21.12

27

ch

3 N H y éthanol 128-129 C22H30O2N6

ch,

64.36 63.71

7.37 7.43

20.47 20.34

ch

28 4 N H -

éthanol ch,

251-252 C23H3402N6 59.92

(décomposition) -HC/ 59.99

7.21 7.33

18.23 18.33

29 5 N H -Q éthanol/ 80-83 C24H3402N6

Qpj isopropyléther -V2H20

3

64.39 64.63

7.90 7.92

18.78 19.26

30 2 N H

och,

méthyl 272-273 C20H20O3N6 50.95 6.00 17.83

cellosolve (décomposition) -2HC/ 50.76 5.68 17.52

31

och,

N H

méthanol 240-243 C21H2803N6 51.95 6.24 17.31

(décomposition) -2HC/ 51.76 6.15 16.98

13

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

32 4 N H

och,

•U

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

éthanol

117-118 C22H3o03N6

Valeurs de l'analyse élémentaire

(valeurs supérieures: valeurs calculées valeurs inférieures: valeurs trouvées)

C(%) H (%) N (%)

61.94 7.10 19.71 62.10 7.21 19.86

33 5 N H

och,

éthanol

120-121

C23H3203N6 60.23 7.49 18.33 •H20 60.50 7.20 18.37

34 6 N H

och,

-b

éthanol/ 213-215 C24H3403N6 54.63 6.89 15.93

isopropyléther (décomposition) -2HC/ 54.61 6.58 15.49

35 2 N H

■é

och-

méthyl cellosolve

170-171 C20H26O3N6

60.28 6.58 60.58 6.63

21.09 21.14

36

N H

och,

méthyl cellosolve

161-163

C^H^Ng 61.13 6.85 20.38 61.12 6.85 20.58

37 4 N H

-6

och

3 ,

methanol

211-212 C22H30O3N6 57.07 6.75 18.15

(décomposition) -HC l 56.99 6.64 18.05

38 5

n h och,

éthanol

120-121

c23h32o3n6 •h2o

60.23 7.49 60.50 7.20

18.33 18.37

39 6 N H

-O

och,

/

éthanol

208-210 C24H3403N6 54.64 6.88 15.93

(décomposition) -2HC/ 54.51 6.91 15.99

40

N H ^0CH3 éthanol

155-156 C20H26O3N6

60.28 6.58 60.12 6.59

21.09 21.05

41 3 N H nfYoci-l, méthyl

cellosolve

165-167 C21H2803N6

61.13 6.85 61.18 6.92

20.38 20.26

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

14

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

C(%) H (%) N (%)

42 4 N H

-^^-OCHj éthanol

115-116 C22H30O3N6

61.94 7.10 19.71 61.77 7.20 19.46

43

N H

OCHj éthanol 127-129

C23H3203N6 62.69 7.33 19.08 62.36 7.33 19.41

CJZ

44 4 N H

éthanol/ 161-162

méthylcellosolve

C19H2302N6C/ 56.64 5.77 20.86 56.79 5.60 20.93

CM

45 3 N H

éthanol

121-122

QoHtfC^NeC/ 57.61 6.06 20.16 57.64 5.96 20.23

46 2 N H

C4

-b acétone 117-119

C22H2902N6C/ 59.37 6.58 18.89 59.53 6.80 19.11

C£

47 2 N H j7~\ méthyl 134-136

' cellosolve

C19H2302N6C/ 56.63 5.77 20.86 56.86 5.93 20.63

srJ*

48 3 N H JT\ éthanol 109-111

C20H25O2N6C/ 57.61 6.06 20.16 57.55 6.35 19.00

49 4 N H

isopropanol/ 96- 98 \=/ isopropyléther

C21H2702N6C/ 58.52 6.33 19.51 58.82 6.41 19.26

50 5 N H -fly éthanol 151-154

méthanol

C22H3102N6 50.04 6.13 16.23 C/3-I/2H20 50.02 6.17 15.93

51 2 N H méthyl

\=y cellosolve

167-169 C19H2302N6C/ 56.63 5.77 20.86

56.66 5.81 20.91

15

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R Z No.

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

52 3 N H JTX-ZA méthyl cellosolve

C(%) H(%) N (%)

241-244 C20H25O2N6C/ 49.03 5.57 17.16

(décomposition) -2HC/ 48.66 5.20 16.83

53 4 N

--O

C£ éthanol

107-109 C21H2702N6C/ 58.52 6.33 19.50

58.77 6.38 19.44

54 5 N H isopropanol/

n=3/ éther

127-130

C22H2902N6C/ 51.01 6.05 16.23 •2H Cl 50.49 6.20 16.02

55 6 N H

■O

C-ß méthanol 110-111

C23H3102N6C/ 60.17 6.82 18.31 60.20 6.96 18.68

56

57

CM

2 N H méthyl cellosolve

3 N H -U Yj-C-ß méthyl

«=' cellosolve

58 4 N H ■u- C£ méthanol

146-147

124-126

130-132

C19H2202N6C/2 52.18 5.07 19.22 52.23 4.95 19.39

C20H24O2N6C/2 53.21 5.37 18.62 53.50 5.32 18.52

C2,H2602N6C/2 54.19 5.64 18.06 54.44 5.73 18.21

59 3 N H méthanol

128-129

C20H25O2N6F 59.97 6.30 20.99 59.94 6.31 21.12

60 4 N H

O

F méthanol 223-226 C21H2702N6F 51.74 6.00 17.25

(décomposition) -2HC/ 51.65 5.84 16.94

61 5 N H -y y-F éthanol/

méthanol

140-141 QzH^OzNfiF

61.65 6.83 61.32 6.77

19.61 19.67

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

62 3 N H

16

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C)

■Ö

cf,

méthanol 115-116

Valeurs de l'analyse Moléculaire élémentaire

C(%) H(%) N(%)

C2,H2502N6F3 55.98 5.60 18.66 56.46 5.71 19.26

63 4 N H

cf,

éthanol/ 215-218

isopropyléther

C22H2602N6F3 49.16 5.26 15.64 •2HC/ 49.25 5.42 16.21

64 5 N H

cf-

éthanol/ 114-115 C23H2902N6F3 57.72 6.12 17.56

isopropyléther 57.55 6.13 17.71

65

2 N H

N

méthanol 153-155

C18H2302N7 58.51 6.29 26.54 58.48 6.38 26.22

66 3 N H -f\

N*

éthanol 139-140

Ci9H2502N7 59.50 6.58 25.57 59.52 6.65 25.80

67

4 N H éthanol 120-121

C2oH2702N7

60.42 6.86 60.14 6.90

24.67 24.40

68 5 N H

éthanol/ 102-104

isopropyléther

C2iH2902N7

61.28 7.12 61.26 7.11

23.83 23.66

69 6 N H -{% éthanol

XN=/

96- 97

C22H3102N7 62.08 7.36 23.04 62.01 7.46 23.35

70 3 N H -CH

méthyl cellosolve

252-254

C27H3202N6 •2HC/

59.44 6.29 59.28 6.42

15.41 15.59

71 4 N H

i

-ch<

éthanol/ méthanol

238-240

c23h3402n6

•2HC/

60.09 6.50 59.14 6.48

15.02 14.93

17

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R Z No.

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

C(%) H (%) N (%)

72 5 N H _CH

méthyl 115-117 C29H3602N6

cellosolve (décomposition)

69.56 7.26 16.79 69.87 7.39 16.70

73 6 N H

/

-ch<

Q

éthanol 212-214

C3oH3802N6 61.30 6.87 14.30 •2HC/ 61.27 7.04 14.51

74 2 N H -CH

C£

méthyl cellosolve

250-252

C26H2902N6C/ 55.16 5.53 14.85 •2HC/ 55.19 5.38 14.87

75 3 N H -CH

méthyl cellosolve

222 C27H3102N6C/ 54.22 5.91 14.06

(décomposition) -2HC/H20 53.64 5.92 14.09

76 4 N H -CH

C A

méthanol 208-210

C28H3302N6C/ 56.61 5.95 14.15 •ma 55.97 6.04 13.92

77 5 N H -CH

C-ß

éthanol/ 117-119 C29H3502N6C/ 65.08 6.60 15.70

isopropyléther 65.23 6.64 16.02

78 6 N H -CH

&

éthanol 201-203

C30H37O2N6C/ 57.09 6.40 13.32 •2HC/-I/2H20 57.00 6.54 13.90

79 2 N -CH3 -O éthanol

128-130 C20H26O2N6 62.80 6.85 21.98

62.73 6.87 21.91

80

4 N -CH3 isopropanol

99-100 C22H30O2N6 64.36 7.37 20.47

64.51 7.47 20.87

81 5 N -CH3 acétone/ 111-113

isopropyléther

C21H2802N6 63.28 7.09 21.09 63.74 7.12 21.35

651042

18

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

C(%) H (%) N (%)

82

2 N -CH3 ^Q.0CH3 éthanol 117-118 C21H28N603

61.14 6.84 20.38 61.00 6.94 20.23

83

5 N -CH3 -fVoCH, isopropanol 85-

87

C24H3i03N6 63.82 6.93 18.61 63.56 7.69 18.63

84 2 C H

-o méthanol 155-156

C20H25O2N5

65.36 6.87 65.69 6.80

19.06 19.17

85 3 C H

-O

méthyl cellosolve

157-159 C2,H2702N5

66.10 7.15 66.05 7.16

18.36 18.55

86

4 C H éthanol

117-118

C22H29O2N5 66.80 7.40 17.71 67.01 7.51 17.70

87

C£

7 N -CH3 éthanol/ . 200-204

isopropyléther

C25H3502N6C/ 55.44 7.09 15.52 •HC/H20 55.36 6.88 15.92

CH,

7 N H /tLch, hydrous 239-241

éthanol

C26H3V02N6 •2HC/-I/2H20

57.02 7.38 57.46 7.45

15.35 15.77

CH,

89 8 N H J( yCH, hydrous

éthanol

-0-c

181-183

C27H4oN602

•2HC l

58.79 7.68 58.71 7.58

15.24 15.22

c&

90 5 N H

éthanol/ 112-114

isopropyléther

C22H2602N6 •2HC/

55.11 5.90 55.09 5.93

17.53 17.31

CH,

91 7 N H

C£

hydrous méthanol

223-226 C25H3502N6a 53.90 6.17 15.09

(décompositon) -2HC / 53.49 6.60 15.50

19

651042

Tableau 5 (suite)

Exemple n X R No.

Solvant de Point de fusion recristallisation ( "C)

92

10 N H

OCH,

b

éthanol

Formule Moléculaire

207-209 (décomposition)

C28H4,03N6 •2HC/

C(%) H (%) N (%)

57.71 57.76

7.45 7.91

14.43 14.11

93

10 N H

CH

C£

éthanol

211-213 C28H4102N6C/ 59.45 7.50 14.80

(décomposition) -HC/ 59.31 7.50 14.69

94

10 n -ch,

CH, <$

méthanol/ isopropyléther

211-214 (décomposition)

c29h46o2n6

•2hc/-2h20

56.38 56.12

8.17 7.76

13.60 13.46

CH,

95

10 n h

-{^CH3

méthanol/ isopropyléther

187-190

(décomposition)

C29H44O2N6

•2HC/

59.87 59.42

7.99 7.96

14.45 14.09

Exemple 96

Synthèse de la l-{4-[4-o,m-diméthylphénylpipérazinyl-(l)]-butyl)-théobromine.

Dans du toluène, 9,5 g de l-(4-bromo-n-butyl)-théobro-mine, 3,8 g de o,m-diméthylphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 13 heures. Le chlorhydrate de triéthylamine a été éliminé par filtration et le filtrat a été extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait a été rendu alcalin par de l'hydroxyde de sodium dilué, puis extrait avec du chloroforme. La phase chloroformique a été lavée avec de l'eau et séchée avec du carbonate du potassium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation et les cristaux bruts résiduels ont été recristallisés dans du méthyle cellosolve pour obtenir 3,7 g du produit désiré (rendement = 43,64%), ayant un point de fusion de 134-135 °C.

Valeurs de l'analyse élémentaire: comme C23H3202N6 Calculé: C=65,05%, H=7,61%, N= 19,80%

Trouvé: C=65,ll%, H=7,72%, N= 19,46%

Exemple 97

Synthèse du chlorhydrate de l-{5-[4-benzhydryl-pipéra-zinyl-(l)]-n-pentyl}-théobromine.

Dans du toluène, 7,9 g de l-(5-bromo-n-pentyl)-théobromine, 5,0 g de N-benzhydrylpipérazine et 4 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 30 heures. Les traitements subséquents ont été effectués de la même manière que celle décrite dans l'exemple 96. Les cristaux bruts obtenus ont été transformés en chlorhydrate selon la technique conventionnelle pour obtenir 4,7 g du produit désiré (rendement = 40,9%) ayant un point de fusion de 262-264 °C (avec décomposition).

40 Valeurs de l'analyse élémentaire comme C29H3602N6-2HC1:

Calculé: C=60,93%, H=6,71 %, N = 14,71 %

Trouvé: C = 60,57%, H = 7,15%, N= 14,65%

45

Exemple 98

Synthèse de la l-{7-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(l)]-n-heptyl}-théobromine.

50 Dans du toluène, 7,5 g de l-(7-bromo-n-heptyl)- théobromine, 3,8 g de N-o-méthoxyphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine ont été agités au reflux pendant 11,5 heures, et les traitements subséquents ont été effectués de la même manière que décrit dans l'exemple 96. Les cristaux bruts obtenus 55 ont été purifiés par Chromatographie sur silica gel pour obtenir 4,6 g du produit désiré (rendement = 49,1 %) ayant un point de fusion de 97-98 °C.

Valeurs de l'analyse élémentaire comme C25H3603N6: Calculé: C=64,08%, H=7,74%, N= 17,94%

60 Trouvé: C=63,90%, H=7,67%, N= 18,01%

Exemples 99 àl48 Les composés mentionnés dans le tableau 6 ci-après ont «s été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 96.

651042

Tableau 6

20

CH3 0

.Ns^N - (CH2)n-H N - Z

.Ny^-H - ( I

CH,

Exemple n R No.

99 6 H

CH, &

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

éthanol

197-198 C24H34N602-

(décomposition) 2HC/-2H20

C(%) H(%) N (%)

52.65 7.01 15.35 52.64 7.10 15.28

100 2 H

CH,

éthanol

251 C2oH2<;02N6* 52.75 6.21 18.46

(décomposition) 2HC/ 52.41 6.11 18.31

101 5 H

ch3

-o

éthanol

133-135 C23H3202N6

65.05 7.61 65.03 7.62

19.80 19.82

102 6 H

CH,

éthanol

206-208 C24H3402N6- 52.65 7.01 15.35

(décomposition) 2HC1/-2H20 53.10 6.91 15.44

103 2 H

CH.

~^ry éthanol CH/

151-153 C21H2802N6

63.60 63.60

7.13 7.05

21.20 21.28

104 3 H

CH CH

éthanol

154-156 C22H3o02N6

64.36 64.13

7.37 7.49

20.47 20.32

CH

105 4 H éthanol

CH,

124-126 C23H3202N6 65.05 7.61 19.80

65.03 7.61 19.82

106 5 H

CH-

CH,

éthanol

121-123 C24H3402N6

65.71 7.38 65.68 7.73

19.16 19.36

107 2 H

CH3 CHj

éthanol

161-162 C2iH2802N6

63.60 7.13 63.67 7.07

21.20 21.16

21

651042

Tableau 6 (suite)

Exemple n R No.

108 3 h

CHj CHj

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

éthanol

124-126 C23H3o02N6

C(%) H (%) N (%)

64.36 7.37 20.47 63.65 7.20 20.32

109 4 h

CH, CH,

"b méthyl cellosolve

134-135

C23H3202N6 65.05 7.61 19.80 65.11 7.72 19.46

110 5 H

CH, CH,

éthanol/ isopropyléther

118-120 C24H3402N6

65.71 7.38 65.65 7.95

19.16 18.94

CH, CH,

111 6 h

isopropanol/ isopropyléther

91- 93 C25H3602N6

66.34 8.02 65.84 8.31

18.57 18.50

CH,

112 2 H éthanol

CH,

139-141

C21H2802N6 63.61 7.12 21.20 63.73 7.30 21.21

113 3 h

CH

CH,

éthanol

137-139 C22H30O2N6

64.36 7.37 64.19 7.44

20.47 20.36

114 4 H

CH

CH,

éthanol 148-150

C23H3202N6

65.05 7.61 64.44 7.52

19.80 19.70

115 5

CH,

H ^

CH,

isopropanol 99-101

C24H3402N6 65.71 7.38 19.16 65.33 7.79 19.12

116 6 h

^3 éthanol/ 89- 90

CHj isopropyléther

C25H3602N6 66.33 8.03 18.57 66.26 8.21 18.24

117

5 h

OCH,

éthanol

165-166 C23H3203N6- 57.91 . 6.97 17.62

(décomposition) HC/ 57.81 7.19 17.21

651 042

Tableau 6 (suite)

Exemple n R No.

118 6 H

.OCH,

-6 '

22

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

éthanol/ méthanol

79- 81 C24H3403N6

C(%) H (%) N (%)

63.40 7.55 18.49 63.35 7.70 18.69

119 2 H

Cü

éthanol

122-124

C19H2302N6C/ 56.63 5.77 20.86 56.67 5.67 21.19

120 4 H

C£

isopropanol/ 111-113 isopropyléther

C21H2702N6C/ 57.33 6.65 19.10 •V2H20 57.53 6.29 19.14

CM

121 6 H isopropanol/ 106-107

méthanol

C23H3102N6C/ 60.17 6.82 18.31 60.21 6.97 18.63

122 2 -CH,

-O

méthyl cellosolve

176-178

C20H26O2N6 62.79 6.87 21.98 63.19 6.89 22.03

123 3 -CH,

-O

éthanol

126-128

C2iH2802N6 63.61 7.12 21.20 63.56 7.28 21.54

124 4 -CH3 -Q éthanol 120-122 C22H30O2N6

64.35 7.38 64.81 7.47

20.47 20.37

125 5 -CH3 éthanol/ 102-104

isopropyléther

C23H3202N6

65.07 7.60 65.10 7.77

19.80 19.82

126 6 -CH3 éthanol

101-103

C24H3402N6 65.71 7.38 19.16 65.64 7.95 19.19

127 2 -CH3 -O-OCH3 isopropanol 118-119

C2IH2503N6 60.27 6.28 20.09 •1/2H20 60.73 6.81 20.15

23

651042

Tableau 6 (suite)

Exemple n R No.

Z Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

128 3 -CH3 "O"0CH3 méthanol 142-143

C22H30O3N5

C(%) H (%) N (%)

61.95 7.09 19.71 61.95 7.13 19.91

129

4 -CH3 0°CH3 éthanol 108-110

C23H3203N6 62.70 7.32 19.08 62.84 7.39 19.24

130 3 H

C£

-0-™

C£ méthyl cellosolve

162-163

C20H24O2N6C/2 53.21 5.37 18.62 53.11 5.41 18.62

131 4 H

O

-Ó*

C£ €4

méthyl 140-142 C21H2602N6C/2 54.19 5.64 18.06

cellosolve 54.24 5.71 17.91

132 5 H

■6-

.C-ö C£

méthyl 132-134 C22H2802N6C/2 55.11 5.90 17.53

cellosolve 55.03 5.86 17.65

133 6 H

C£

C£ éthanol

144-145

C23H30O2N6C/2 55.57 6.14 17.03 56.04 6.32 17.09

134 2 H -CH

éthanol

175-176 C26H30O2N

68.10 68.20

6.59 6.57

18.33 18.50

135 3 H

-ch<

éthanol

150-151 C27H3202N6

68.62 68.66

6.83 6.87

17.79 17.85

136

H -CH

méthyl cellosolve

163-165

C28H3402N6

69.10 68.96

7.06 7.00

17.27 17.22

137

5 H -CH

isopropanol 262-264

c29h36o2n6 •2HC/

60.93 60.57

6.71 7.15

14.71 14.65

651042

Tableau 6 (suite)

24

Exemple n R No.

Solvant de Point de fusion Formule recristallisation ( °C) Moléculaire

138 2 h -ch

-cm méthanol 228-230 c26h2902n6

(décomposition) -2hc/-h20

C(%) H (%) N (%)

53.48 5.70 14.40 54.05 5.45 14.35

139 3 h -ch cm

O

méthyl 194-195 c27h3102n6 52.64 5.74 13.64

cellosolve (décomposition) -2hc/-2h20 53.21 5.95 13.74

140 4 h -

Q-cm

CH ^ éthanol/

isopropyléther

142-144 c28h3302n6c/ 64.53 6.40 16.13

64.76 6.52 16.16

141 5 h y^y~C£ -CH< méthanol/

éthanol

85- 87

c29h3502n6c/ 57.47 6.17 13.87 •2hc / 56.96 6.68 13.73

142 6 h -ch cm

éthanol/ 85- 88

isopropyléther c30h37o2n6c/ 57.92 6.33 13.51 •2hc/ 57.56 6.69 13.14

143 7 h acetone/ 81- 83

1—' isopropyléther c24h33o2n6f

63.12 7.30 62.69 7.33

18.41 18.33

144 7 h

CH,

<5 '

purifié par 90- 91

Chromatographie sur colonne (silica gel)

c25h36o2n6

66.34 8.02 66.24 8.03

18.57 18.54

145 8 h

OCH,

éthanol hydraté

173-177

c26h38n6o3

•2hc/h20

54.44 7.38 54.19 7.37

14.65 14.67

146 8 h

CHj CH3

éthanol hydraté

228-230

C27H4ON602

•hc /

62.95 8.62 62.91 8.04

16.32 16.41

Tableau 6 (suite)

25

651 042

Exemple n R Z Solvant de Point de fusion Formule Valeurs de l'analyse

No. recristallisation ( °C) Moléculaire élémentaire

C(%) H (%) N (%)

ch,

147 10 H I/TV éthanol 147-150 C29H44N602 58.08 8.07 14.02

\=/ 3 hydraté -2HC/H20 58.28 8.08 13.94

.OCHj

148 10 -CH3 éthanol 154-157 C29H44N603 57.44 7.81 13.86

>=/ -2HC/-V2H20 57.32 7.92 13.84

Cil

149 3 H -£3 éthanol 252-253 C20H25N6O2Cl 51.96 5.89 18.18

hydraté (décomposé) HCl i/2H20 51.98 6.11 18.17

C

Claims

651 042

REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule générale (I)

présentés par la formule générale (IV), et les sels d'addition d'acide de ceux-ci,

2 s.

(I)

<

CH, I 3

M

10

N-1
CH.
I.

(CK2)n- N

N - Z

v__/

(IV)

defomuleîïlt1 Ct Rl S°nt Un 8rOUPe méthyle °U Un 810111)6 dans^udle R et Z sont tels que définis dans la revendica-

•(CH2)n - N

r~\

X - z
7. Composé de formule (IV) selon la revendication 6, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et Z est un groupe de

C11) formule

à condition que l'un des R] et R2 soit un groupe méthyle et l'autre le groupe de formuel (II), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z repré- 20

/7-Sk^ X, 8. Composé de formule (IV) selon la revendication 4, dans sente un groupe ^ , où Xi et X2, identiques ou dif- laquelle n vaut 5, R est un atome d'hydrogène et Z est un 'X2 groupe diphénylméthyle.

2s 9. Composé de formule (IV) selon la revendication 4, dans férents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle laquelle n vaut 6, R est un atome d'hydrogène et Z est un inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluoromé- groupe p-chlorophényle, phénylméthyle.

thyle ou un atome d'halogène, ou un groupe pyridyle ou un 10. Procédé pour la préparation des dérivés de la théo groupe phylline de formule (III) selon la revendication 2, caractérisé

30 par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la for-

1 mule (V),

Y ,oùY] et Y2, identiques ou différents, re-

O

(CH2)nA

H,C ^ N

: X>

O N N

(V)

présentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 35 3 un groupe alkoxy inférieur un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, X représente un atome d'azote ou un _ ^

atome de carbone, et n est un nombre entier compris entre 2 et 10, à condition que lorsque R2 est le groupe de formule (II), X ^H

n'est pas un atome de carbone et Z n'est pas un groupe py- 40 3

ridyle.
2. Dérivés de la théophylline selon la revendication I re- dans laquelle n est comme défini dans la revendication 1, et A présentés par la formule générale (III), et les sels d'addition représente un atome d'halogène ou un groupe p-toluènesul-

d'acide de ceux-ci,

fonyloxy, avec un composé représenté par la formule (VI),

H3C

„ / R

r a

(CH2) - N X-Z

45

•a

H - N X-Z

(VI)
N.

N I

CH,

(III) 50

dans laquelle R, Z et X sont tels que définis dans la revendication 1.
11. Procédé pour la préparation des dérivés de la théobromine de formule (IV) selon la revendication 6, caractérisé par 55 le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VII),

f3

N - (CH2)nX

(VII)

dans laquelle R, X et Z sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Composé de formuel (III) selon la revendication 2, dans N N _

laquelle n vaut 3, X est un atome d'azote, Rest un atome 60 [T ]

d'hydrogène, et Z est un groupe pyridyle. N N O
4. Composé de formule (III) selon la revendication 2, dans laquelle n vaut 4, X est un atome d'azote, R est un atome d'hydrogène et Z est un groupe m-méthoxyphényle.
5. Composé de formule (III) selon la revendication 2, dans 65

laquelle n vaut 4, X est un atome d'azote, R est un atome dans laquelle n est comme défini dans la revendication 1, et X

d'hydrogène et Z est un groupe p-chlorophényle. représente un atome d'halogène ou un groupe p-toluènesul-
6. Dérivés de la théobromine selon la revendication 1 re- fonyloxy, avec un composé de formule (VIII),

CH,

3

651 042

r

H - N

. R

N - Z

(VIII)

dans laquelle R et Z sont tels que définis dans la revendication 1.
12. Composition pharmaceutique comprenant une quantité active thérapeutiquement d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, en combinaison avec un support acceptable pharmacologiquement.

(CH2)n - N

an)