LU86770A1

LU86770A1 - Nouveaux derives de la purine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU86770A1
Application number: LU86770A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-12
Publication date: 1987-09-15
Also published as: AU6870987A; GR870233B; DK71187D0; AT389514B; IT8747635A0; ES2004218A6; IT1216791B; HU198052B; IL81546A; FI870585A; CA1285559C; IL81546A0; NL8700245A; PH23367A; SE8700555L; CH668973A5; GB8702937D0; FI870585A0; GB2186573B; GB2186573A

Description

- 1 -

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la purine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.

L'invention concerne les composés de formule I

5 R1 -CFLCHChV Vr 10 dans laquelle R représente un groupe diphénylalkyle en (43-C17 non substitué, ou monosubstitué ou disubstitué, par des substituants iden-15 tiques ou différents, dans un des cycles phênyle ou dans les deux par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et/ou ^ par des halogènes ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, ' Rl représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique 20 compris entre 9 et 35 ou un groupe amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino dont les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent de 1 a 4 atomes de carbone, 1-pipéridino, alcanoylamino ayant au total de 2 a 5 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alkylthio en C1-C4, 25 benzoylamino ou pyridinylcarbonylamino, R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, amino ou alcanoyl ami no ayant au total de 2 à 5 atomes de carbone, et R3 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un .groupe alkyle en C1-C4, trifluoro-30 méthyle ou amino,, et leurs sels.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme tautomère. Ces tautomères font également partie de l'invention.

Les composés de formule I et leurs sels seront désignés ci-après 35 les composés de l'invention.

- 2 - - Comme le montre la formule I, la chaîne latérale est fixée sur un atome d'azote. La chaîne latérale est de préférence fixée en position 3, 7 ou 9 du squelette purine, en particulier en position 3 ou 9.

5 Le reste alkylène du groupe diphénylalkyle contient de préférence 1, 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 4. Les cycles phényle du groupe diphénylalkyle sont de préférence non substitués. Lorsqu'ils sont substitués, chacun d'entre eux est de préférence monosubstitué, en particulier en position méta ou para, 10 plus spécialement en position para. Lorsqu'ils sont disubstitués, ils sont de préférence substitués en position méta et para. Lorsqu'ils sont substitués, les substituants sont de préférence des halogènes ou des groupes alcoxy, en particulier des halogènes, et les substituants sont de préférence identiques.

15 Les groupes alkyle et/ou alcoxy et/ou alkylthio et/ou les restes alkyle du groupe alkylamino ou dialkylamino contiennent de préférence de 1 a 3 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Par halogène, on entend de préférence le fluor, le chlore ou le brome. Les restes alkyle du groupe dialkylamino sont de 2Q préférence identiques.

R signifie de préférence un groupe diphénylméthyle, de préférence non substitué. Ri signifie de préférence l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, benzoylamino, acétylamino, pipéridino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy ou alcoxy, en particulier un 25 groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou alcoxy, spécialement un groupe amino. R2 signifie de préférence l'hydrogène. R3 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène, en particulier le chlore ou le brome, ou un groupe alkyle ou trifluorométhyle, spécialement l'hydrogène.

30 L'invention concerne également un procédé de préparation

des composés de formule I et de leurs sels, procédé selon lequel on soumet un composé de formule II

- 3 - Möl 11 K2 H 3 5 dans laquelle Ri a R3 sont tels que définis précédemment, ou un précurseur de ce composé, a une 3-amino-2-hydroxy-propylation, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme libre ou sous forme d'un sel.

10 En particulier, on fait réagir un composé de formule II

avec un composé de formule III

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15 dans laquelle R est tel que défini précédemment et Rx représente un groupe qui donne, par réaction avec une purine, un groupe 1-hydroxyéthyle.

Le procédé de l'invention peut être effectué sous des con-20 ditions qui sont connues pour la préparation de composés analogues.

La variante la mieux appropriée doit évidemment être choisie en tenant compte de la réactivité des substituants présents, si nécessaire en protégeant temporairement tous les groupes sensibles, puis en éliminant ou en transformant les groupes protecteurs.

25 Ainsi, par exemple, un groupe amino du cycle purine peut être transformé en groupe hydroxy par diazotation et ébullition subséquente; un groupe amino en position 6 du cycle purine peut également être transformé par exemple en groupe alcanoylamino, benzoyl-amino ou pyridinylcarbonylamino, par réaction avec un chlorure 30 d'alcanoyle, de benzoyle ou de pyridinecarbonyle.

Les précurseurs des composés dé formule II sont des composés qui peuvent être mis à réagir pour former les composés de formule II, par exemple par élimination appropriée des groupes protecteurs ou par transformation des groupes protecteurs. Le procédé de 35 l'invention peut donc comprendre plus d'un stade.

- 4 - CH2-CH-

Le groupe Rx utilise est par exemple le groupe

La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Comme solvant, on utilisera de préférence le mêthanol, l'éthanol ou un éther approprié, par exemple le dioxanne. La tempé-5 rature de réaction appropriée est comprise entre environ 20 et 150°C. Lorsqu'un solvant est présent, on opère avantageusement a la température de reflux. Le procédé est effectué de préférence sous des conditions alcalines, par exemple en présence de soude caustique.

10 Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, ou sous forme de sels. Les sels, par exemple les sels 15 d'addition d'acides, peuvent être obtenus selon les méthodes connues a partir des composés sous forme libre, et vice-versa. Comme acides pour la formation de sels d'addition d'acides, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide maléique et l'acide fumarique.

20 Dans les composés de l'invention, la chaîne latérale hydroxypropyle possède un centre chiral; ces composés peuvent par conséquent se présenter sous forme de racémiques ou sous forme d'énantiomères correspondants. Lorsque les composés possèdent un autre centre de chiralité, ils peuvent se présenter sous forme de 25 mélanges stêrêoisomères ou d'énantiomères purs correspondants. Les formes optiquement actives préférées sont celles ayant la configuration S sur l'atome de carbone asymétrique portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale. Les énantiomères individuels ou les mélanges diastéréoisomères des composés de l'invention peuvent 30' être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en utilisant les produits de départ sous forme d'énantiomères ou de racémiques correspondants, ou bien par cristallisation fractionnée des racê-miques sous forme de sels avec des acides optiquement actifs.

- 5 -

Lorsque la préparation d'un produit de départ particulier n'est pas décrite, il s'agit d'un composé connu ou qui peut être préparé selon des méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la présente demande.

5 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemples 1 a 3: 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-l-pipérazinyl)- méthyl]-3H-purine-3-éthanol (exemple 1), 10 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-l-pipérazinyl )- méthyl3-9H-purine-9-éthanol (exemple 2) et & 6- am i no-a- [ ( 4- d i phén.y 1 met hy 1 -1 - p i pér az i ny 1 ) -15 méthyl3-7H-purine-7-éthanol (exemple 3)

On chauffe pendant 1 heure au reflux 13,5 g d'adénine et 30,8 g de l-diphénylméthyl-4-(2,3-époxy-propyl)-pipérazine dans 100 ml de soude caustique IN et 100 ml de dioxanne. Après avoir re-20 froidi le mélange réactionnel, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous vide. Le mélange réactionnel brut est chro-matographié sur 10 fois sa quantité de gel de silice avec un mé-25 lange chlorure de méthylène/ammoniaque saturée a 5% de mêthanol comme éluant. Le premier produit élué est le 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-l-pipérazinyl)-méthyl]-9H-purine-9-éthanol (mousse) (exemple 2). Le deuxième produit élué est le 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-l-pipérazinyl)-mêthyl]-3H-purine-3-éthanol [F = • 30 239-240" (méthanol/chlorure de méthylène)] (exemple 1). Le troi sième produit élué est le 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-l-pipérazinyl)-méthyl]-7H-purine-7-éthanol [F = 220-222° (mêthanol)] (exemple 3).

- 6 - L'époxyde utilisé comme produit de départ est obtenu de la façon suivante:

On dissout 100 g de 1-diphénylméthylpipérazine et 250 ml d'épichlorhydrine dans 250 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 5 26 g de bromure de tétrabutylammonium dans 120 ml de soude caus tique à 50¾. On agite le mélange réactionnel (2 phases) pendant 15 heures a la température ambiante. On élimine ensuite le chlorure de méthylène sous vide, on ajoute de l'éther et on extrait la phase organique à plusieurs reprises avec de l'eau. A partir de cette 10 phase organique, on obtient la l-diphényl-méthyl-4-(2,3-époxy-propyl)-pipêrazine (F = 101-102°).

Les composés de formule I suivants sont obtenus en procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 1 (sauf indication contraire, en faisant réagir les composés de formule II cor-15 respondants avec les composés de formule III correspondants, dans laquelle Rx représente un groupe CH2-CH-): 0 - 7 - S-. Ο 0 Έ ο ο Ο ο OOOOOrOCVj

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- 11 - * =. Configuration de l'atome de carbone portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale rac. = racémique 5 b = sous forme de base libre tch = trichlorhydrate 10 zfu = bis-hydrogénofumarate bmo = bis-malonate zml = bis-hydrogénomaléate 15 dch = dichlorhydrate 1) La 6-méthoxypurine (F = 198°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec du 20 méthylate de sodium dans le méthanol.

2) La 6-méthylaminopurine (F = 300°, décomp.) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la méthylamine.

25 3) La 6-diéthylaminopurine (F = 210-212°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la diéthylamine.

30 4) La 6-pipéridinopu.rine (F = 232-234°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la pipéridine.

5) En faisant réagir le composé de l'exemple 2 avec du nitrite de 35 sodium dans de l'acide sulfurique dilué a 70°.

- 12 - 6) Par acétylation du composé de l'exemple 2.

7) On fait réagir l'adénine avec le R-2,2-diméthyl-4-tosyloxy-méthyl-l,3-dioxolanne, puis on élimine le groupe protecteur 5 isopropylidène avec de l'acide acétique, le produit (F = 202°; ta]20 = -45,7° dans H2O) est tosylé et le tosylate obtenu (fusion sans netteté à 150°) est mis a réagir avec la 1-di phênylmêthylpi pérazi ne.

10 8) On fait réagir l'adénine avec le S-benzyloxyméthyloxiranne ([a]^0 = -9,6°), puis on élimine le groupe protecteur benzyle par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, on tosyle le diol obtenu (F = 203-204°; [a]20 = +45,8° dans H2O) et on fait réagir le tosylate obtenu (fusion sans netteté a 15 150°) avec la 1-diphénylméthylpipérazine.

9) La 6-isopropylaminopurine (F = 193-194°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec 1'isopropylamine.

20 10) La 6-éthylaminopurine (F = 221-223°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec 1’éthylamine.

25 11) La 8-trifluorométhyladénine (F>300°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 4,5,6-triamino-pyrimidine avec le trifluoroacétamide.

12) La 8-mêthyladénine (F>340°) utilisée comme produit de départ 30 est obtenue en faisant réagir la 4,5,6-triaminopyrimidine avec l'anhydride acétique.

13) La 2,6-bis-acétaminopurine (F = 280-285°) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 2,6-diamino- 35 purine avec l'anhydride acétique.

- 13 -

La (S)-l-diphénylméthyl-4-(2,3-êpoxypropyl)pipêrazine utilisée comme produit de départ aux exemples 17, 18, 20, 25 et 26 est préparée comme suit:

On chauffe la 1-diphénylméthylpipérazine avec une quantité équimo-5 laire de R-l-hydroxy-2,3-époxypropane dans de 11isopropanol pendant 2 heures a 50°. On fait réagir la (S)-1-diphénylméthyl-4-(2,3-dihydroxypropyl)pipérazine obtenue a une température comprise entre -10 et -20° avec du chlorure de p-toluènesulfonyle dans du chlorure de méthylène en présence de triéthylamine, puis on ajoute une solu-10 tion méthanolique de méthylate de sodium.

Le produit de réaction ci-dessus cristallise dans le mélange éther/hexane sous forme d'aiguilles blanches, F = 84-85°, [a]20 = -14 6° (c = 2 dans le méthanol).

D

Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme 15 de leurs sels physiologiquement acceptables se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une activité cardiotonique.

20 L'activité cardiotonique a été mise en évidence chez des rats anesthésiés à l'Inactine(R) à une dose comprise entre environ 0,03 mg/kg et 3 mg/kg par voie intraveineuse. Dans ce test, les composés de l'invention produisent une augmentation de la force contractile du ventricule gauche. Pour le composé de l'exemple 20, 25 l'augmentation est de 12 et de 61¾ à des doses de 0,1 et 1,0 mg/kg par voir intraveineuse. Les valeurs correspondantes pour l'amrinone sont de 7 et 29¾.

L'activité cardiotonique des composés de l'invention a également été mise en évidence sur le coeur isolé de lapin en in-30 suffisance cardi.aque aiguë. On opère selon la méthode de- Langendorf avec un appareil modifié, le principe de la méthode restant cependant inchangé. On injecte par voie intraveineuse 5 mg/kg d'héparine à des lapins mâles pesant entre 2,2 et 2,5 kg. 10 minutes plus tard, on tue les animaux en leur assénant un coup sur la nuque et 35 on les vide de leur sang par ouverture de l'artère carotide. Après - 14 - ouverture de la cage thoracique, on relie une canule a l'aorte et on introduit par perfusion une solution de Tyrode oxygénée a 37e (95¾ O2 et 5¾ CO2). La solution de Tyrode a la composition suivante (g/1): NaCl 8 g, KC1 0,2 g, CaCl2 0,2 g, MgCl2 0,1 g, NaHC03 1 9, 5 NaH2P04 0,05 g, glucose 1 g. Après avoir libéré le coeur, on le suspend dans l'appareil de perfusion. Le coeur est maintenu sous perfusion a une pression constante de 60 cm H2O (44 mm Hg). Une jauge de contrainte est fixée dans la paroi du ventricule gauche en ménageant les vaisseaux coronaires. Les électrodes pour la stimula-10 tion électrique sont placées dans l'oreillette droite et reliées a un appareil Grass-Stimulator type S5. La force contractile du ventricule gauche, mesurée de façon isométrique en grammes avec une jauge de contrainte, est enregistrée sur un traceur Schwarzer. Afin d'augmenter la sensibilité du coeur, l'organe est lésioné avec des 15 concentrations élevées d'isoprénaline. Des perfusions pendant 10 minutes de 0,5 ou 1 pg/min. d'isoprénaline répétées 2 à 3 fois, * conduisent à une baisse de la force contractile. On considère que l'organe est en insuffisance cardiaque aiguë lorsque la force contractile est abaissée d'environ 40¾. La substance a examiner est 20 administrée par perfusion pendant 10 minutes. Dans cet essai, les composés de l'invention augmentent la force contractile du coeur isolé de lapin en insuffisance cardiaque aiguë, à des doses comprises entre environ 0,1 pg/min. à 100 pg/min. Pour le composé de l'exemple 20, on constate une augmentation de 7 et 47¾ respective-25 ment à des doses de 10 et 100 pg/min. Pour l'amrinone, l'augmentation de la force contractile est de 3¾ a 100 pg/min. et de 15¾ a 2000 pg/min.

Grâce a ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme cardiotoniques, par exem-30 pie pour le traitement des insuffisances cardiaques.

Pour Vutilisation comme cardiotoniques, la posologie sera fonction de la substance utilisée, du mode d'administration et du traitement désiré. Cependant, on obtient en général des résultats satisfaisants à une dose quotidienne d'environ 0,01 a 10 mg par 35 kilo de poids corporel; si nécessaire, cette dose peut être ré- » - 15 - partie en 2 a 4 doses fractionnées ou être administrée sous une forme a libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne sera d'environ 1 a 500 mg de substance active. Les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale ou 5 non orale contiennent en général d'environ 0,25 a 250 mg de substance active en association avec des excipients solides ou liquides.

Par ailleurs, les composés de l'invention possèdent une activité anti-arrhythmique. Ils prolongent la période réfractaire 10 fonctionnelle de l'oreillette gauche du cobaye à des concentrations du bain comprises entre environ 10“? M et environ 10-4 m (R. Hof et coli., J. Cardiovasc. Pharm. (1983), 176-183).

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent également être utilisés en thérapeutique comme anti-arrhyth-15 miques, par exemple pour le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme la tachycardie supraventricul aire ou la fibrillation.

Pour l'utilisation comme anti-arrhythmiques, la posologie sera fonction de la substance utilisée, du mode d'administration et du traitement désiré. Cependant, on obtient en général des résul-20 tats satisfaisants â une dose quotidienne d'environ 0,01 â 10 mg par kilo de poids corporel; si nécessaire, cette dose peut être répartie en 2 à 4 doses fractionnées ou être administrée sous une forme â libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne sera d'environ 0,1 à 500 mg de substance active. Les 25 doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale ou non orale contiennent en général d'environ 0,025 à 250 mg de substance active en association avec des excipients solides ou liquides.

Le composé préféré est le composé de l'exemple 20.

•30 Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes.

- 16 - . L'invention comprend donc les composés selon l'invention, sous forme libre ou sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme cardiotoniques et antiarythmiques.

5 L'invention concerne également une composition pharmaceu tique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui peuvent être préparées selon les méthodes con-10 nues, peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.

Claims

1. Les composés de formule I 5 JJ iQÎÔja CH2fHCH2O<-R R^NT^Ng R3 OH —/ 10 dans laquelle R représente un groupe diphênylalkyle en C13-C17 non substitué, ou monosusbtitué ou disubstituê, par des substituants identiques ou différents, dans un des cycles phényle ou dans les 15 deux par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et/ou par des halogènes ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, Rl représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un groupe ami no, alkylamino en C1-C4, 20 dialkylamino dont les restes alkyle sont identiques ou diffé rents et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, 1-pipéridino, alcanoylamino ayant au total de 2 a 5 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alkylthio en C1-C4, benzoylamino ou pyridinylcarbonylamino,

25 R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, amino ou alcanoylamino ayant au total de 2 a 5 atomes de carbone, et R3 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un groupe alkyle en C1-C4, trifluoro-méthyle ou amino, 30 et leurs sels.

2. Les composés définis à la revendication 1, sous une forme optiquement active par rapport a l'atome de carbone portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale.

3. Le (-)-(S)-6-méthylamino-a-[(4-diphénylmêthyl-l-35 pipérazinyl)méthy]-9H-purine-9-êthanol sous forme libre ou sous forme d'un sel. - 18 -

4. Procédé de préparation des composés de formule I définis a la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule II R2 H 3 dans laquelle Ri a R3 sont tels que définis à la revendication 1, ou un précurseur de ce composé , à une 3-amino-2-hydroxy-propy-10 lation.

5. Un procédé de préparation des composés de formule I définis a la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II défini a la revendication 4, avec un composé de formule III 15 rx-ch2nQn-r III dans laquelle R a la signification donnée a la revendication 1 et 20 Rx représente un groupe qui donne, par réaction avec une purine, un groupe 1-hydroxyéthyle, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme libre ou sous forme d'un sel.

6. Les composés tels que définis a Tune quelconque des 25 revendications 1 à 3, sous forme libre ou sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments.

7. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon Tune quelconque des revendica- 30 tions 1 a 3, sou-s forme libre ou sous forme d'un sel physiologique- ment acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharma-ceutiquement acceptable. - 19 - ft

8.- Les composés de formule III Rx-ch2n(^^n-r ni 5 dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et Rx a la signification donnée à la revendication 5.