HU198052B

HU198052B - Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU198052B
Application number: HU87353A
Authority: HU
Inventors: Hans Ott
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1989-07-28
Also published as: SE8700555D0; ATA29787A; ES2004218A6; GB8702937D0; IL81546A0; FR2596051B1; BE1000245A3; LU86770A1; SE468643B; FI86728C; NZ219250A; CA1285559C; GR870233B; GB2186573A; FI870585A0; AU590047B2; DK71187A; PH23367A; AT389514B; IT8747635A0

Description

A találmány tárgya eljárás új purinszármazékok és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, 5 a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására szabad formában vagy sóik alakjában — ahol az (1) képletben az oldallánc 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetben kapcsolódik,

R jelentése 13-17 szénatomos difenil-alkil-eso- ^ιυport, vagy mindkét benzolgyűrűn 9- 35 rendszámú halogénatommal azonosan szubsztituált, 13 17 szénatomos dife nil-alkil-csoport.

Rí jelentése hidrogénatom, 9 35 rendszámú halogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, miegymástól függetlenül mindkét alkilrészben 1 4 szén- ³atomot tartalmazó dialkil-amino csoport, 1 -piperidil-csoport, összesen 2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil -aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy benzoil-amino-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénato- 20 mos alkanoil-amino-csoport, és

R₃ jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, aminocsoport vagy 9-35 rendszámú balogénatom.

Az (1) általános képletű vegyületek tautomer alakban lehetnek, ezeknek a tautomer formáknak az 25 előállítására is vonatkozik a találmány. Az (1) általános képletű vegyületeket találmány szerinti vegyületeknek is nevezzük.

Az (1) képletből is látható, hogy' az oldallánc a purinváz 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetében, előnyösen 3-as vagy 9-es helyzetében kötődik. 30

A difenil-alkil-esoport alkilén-egysége 1,3 vagy 4, különösen 1 vagy 4 szénatomot tartalmaz. A difenil-alkil-csoport benzolgyűrűi előnyösen szubsztituálatlanok. Amennyiben mégis szubsztituáltak, akkor előnyösen - különösen a méta- vagy para-helyzet- gg ben, elsősorban para-helyzetben — szubsztituátak.

Áz alkil-amino- vagy diai kil-amino-csoportok alkilrésze, valamint az alkoxiesoportok alkilrésze 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3, különösen 1 szénatomot tartalmaz. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. A dialkil-amíno-esoport két alkilrésze 4Q előnyösen azonos.

R jelentése előnyösen difenil-metíl-, még előnyösebben szubsztituálatlan difenil-metil-csoport.

Rí jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, amino-, benzoil-amino-, acetil-amino-, alkil-ánáno-, dialkil-amino-, hidroxil- vagy alkoxiesoport, 45 különösen amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- vagy alkoxiesoport, még előnyösebben aminocsoport.

Rj előnyösen hidrogénatomot jelent.

R₃ előnyösen hidrogénatomot vagy halogénatomot - különösen klór- vagy brómatomot —-, vala- __ mint alkil- vagy trifluor-metil-csoportot, különösen hidrogénatomot jelent.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (11) általános képletű vegyületet - ahol Rj,

Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - gg egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy

b) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (R) purinszármazékok előállítására, ahol R, R,, Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, egy (H) 60 általános képletű vegyületet - ahol R₁, Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott — (R)-2,2-dimetil4-(tozil-oxi)-metil-l ,3-dioxolánnal reagáltatunk, utána az izopropilidén-védűcsoportot lehasítjuk, az így kapott terméket tozilezzük és az így kapott toziíátot 1 (difenil-metil)-piperazinnal vagy mindkét gyűiűben halogénnel diszubsztituált, (13—17 szénatomos difenil-alkil)-piperazinnal reagáltatjuk, vagy

c) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (S) purinszármazékok előállítására, ahol R, Rj, Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, egy (11) általános képletű vegyületet — ahol R], R₂ és R₃jelentése a fentiekben meghatározott - (S)-(benzil-ox:)-metil-etilén-oxidda) reagáltatunk, majd a benzil-védőcsoportot hidrogenolízissel lehasítjuk, az így kapott dióit tozilezzük, és az Így kapott tozilátot 1 (difeníl-metil)-piperazinnal vagy mindkét gyűrűben halogénnel diszubsztituált, (13—17 szénatomos difenil-alkil)-piperazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben

1) olyan (1) általános képletű purinszármazékok előállítására, ahol R, jelentése hidroxilcsoport, és R, Rj, valamint R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, egy olyan (1) általános képletű purinszármazékot, amelyben R| jelentése aminocsoport, és R, Rj, valamint R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, híg kénsavban nátrium-nitrittel kezelünk, vagy ii) olyan (1) általános képletű purinszármazékok el iállitására, ahol Rj jelent&e alkanoil-amino- vagy benzol-amino-csoport, és R, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, egy (l) általános képletű p irinszármazékot - amelyben R, aminocsoportot jelent, és R, Rj, valamint R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - alkanoil- vagy benzoil-kloriddal reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.

Az a) eljárásban a 9-izomert 30 40%-os, a 3-izonert 15-25%-os és a 7-izomert 5-10%-os kitermeléssel kapjuk.

A b) eljárást 20-30%-os hozammal lehet lefolytatni.

A c) eljárás kitermelése 10-15%. a d) eljárást 25-30%-os hozammal lehet lefolyhatni.

Az e) eljárásban 60-70%-os kitermeléssel lehet a ‘érmékét kinyerni.

A találmány szerinti eljárást az analóg vegyületek előállítására leírt, ismert módszerek körülményei között végezhetjük, s ezt az alábbi példákban részletesen leírjuk.

A legalkalmasabb módszert természetesen az adott szubsztituensek reakcióképességének figyelembevételével választjuk meg, szükség esetén az érzékeny csoportokat átmenetileg védőcsoporttal látjuk el, ^melyet a későbbiekben lehasftunk vagy átalakítunk, így például a puringyűrűhöz kapcsolódó aminocsoportot diazotálhatjuk, és ezt követő forralással hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, a puringyűrű 6-os helyzetében kapcsolódó aminocsoportot alkanoilamino-, benzol-amino- vagy piri din-karbonil-amino-csoporttá alakíth; 'juk úgy, hogy a kiinduló aminvegyületet valamilyen alkanoil-, benzoil- vagy piridin-karbonil-kloriddal reagáltatjuk.

A (11) általános képletű vegyületek termékei olyan vegyületek lehetnek, amelyeket - például a védőcsoportok megfelelő lehasftásával vagy átalakitásá-21 val más (II) általános képletű vegyületekké alakíthatunk át.

Λ találmány szerinti eljárást tehát egynél több műveletben hajthatjuk végre

Λ reakciót előnyösen oldószer jelenlétében kivitelezzük. Oldószerként előnyösen használhatunk metanolt, etanolt vagy valamilyen étert, például dioxánt. Λ reakciót körülbelül 20 °C cs 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, ha oldószert használunk, akkor előnyösen annak forráspontján dolgozunk. A reakciót továbbá célszerűen alkalikus közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében játszatjuk le.

A találmány szerinti vegyületeket a rcakcióelegyből ismert módon például kromatográfiával elkülöníthetjük és tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad formában azaz általában bázisformában vagy savaddíciós sóik alakjában. Ezeket a sókat például a sósavas, malonsavas, maleinsavas vagy fumársavas sót a szabad alakból ismert módon állíthatjuk elő, és viszont.

A találmány szerinti vegyületek propanol-oldallánca királis centrumot tartalmaz, s ennek következtében a találmány szerinti vegyületek racemátok vagy a megfelelő enantiomerek alakjában lehetnek Amenynyiben a találmány szerinti vegyületben egy további királis centrum van, akkor c vegyületek sztereoizomer keverékek vagy a megfelelő tiszta enantiomerek alakjában lehetnek. Amennyiben optikailag aktív alakban vannak, akkor ezek közül azok az optikailag aktív formák előnyösek, amelyekben az oldalláuc aszimmetrikus szénatomja S-konfigurációjú. A találmány szerinti vegyületekből álló diasztereoizomer keverékek cs a tiszta enantiomerek ismert módon kaphatók, például úgy, hogy a megfelelő kiinduló anyagok megfelelő enantiomerjeit vagy megfelelő racema’jait alkalmazzuk, vagy a diasztereomer racemátok optikailag aktív savakkal alkotott sóit frakcionáltan kristályosítjuk.

Az oldalláncban a hidroxilcsoportot viselő szénatomra vonatkoztatva optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületbe — ahol R_t, R₂ cs Rj jelentése a fenti — optikailag aktív 3-amino-2-hidroxi-propil-csoportot vezetünk be.

Ha a szükséges kiinduló anyagok előállítását nem írjuk le, akkor ezek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal vagy a továbbiakban leírt eljárásokhoz hasonló módon, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatókelő.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsiusfokokban adjuk meg, ezek a hőmérsékletek nem korrigáltak.

3. példa

1. példa

6-Ainino-a-[(4-difenil-nietil-2-piperazinil)metil]-3ll-puiin-3-etanol előállítása

2. példa <)-Amino-a-| (4-difenil-inetil-1-piperazinil )metílj-9H-purin-9-ctanol előállítása

3. példa

6-Ainino-a-[(4-difenil-metil-l -piperazinil )metil]-71 l-piirin-7-ctanol előállítása

13,5 g adenin, 30,8 g 1 (difenil-melil)4-(2,3-epo\i propil Ipiperazin, 100 ml 1 ti nálróniúgoidat és 1X3 ml dioxán elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vizet adunk h ízza, és etil-acetáttal többször extraháíjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszáittjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. E nyers terméket 10-szeres mennyiségű s/ilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, és eiuálószerként diklór-metán és 5%-os metanolos a nmónia elegyét alkalmazzuk. Az eluálás során első termékként habszerű formában a 2. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, az eluálás során kapott másod'k termék az 1. példa cím szerinti terméke, metanolból és diklór-metánból végzett átkristályosítás mán 220-222 °C-on olvad.

A kiinduló anyagként alkalmazott epoxidvegyületi t a következőképpen állítjuk elő:

100 g 1 (difenil-nietil)pipcrazin és 250 ml epík'órhidrin 250 ml diklór-metánnal készült oldatához 120 ml 507'-os nátronlügoldatban feloldott 26 g tetrabutil-ammónium-bromidot adunk, majd a kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át k’verjük. Ezutána diklór-metánt vákuumban lepároljnk, a maradékhoz étert adunk, és a szerves fázist vzzel többször extraháljuk. A szerves fázisból kapjuk az l-(difenil-metil)-4-(2,3-epoxi-propil)piperazint, op.: 101-102°C.

Az alábbi (1) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, ha külön megjegyzést erre vonatkozóan nem teszünk, akkor az előállítást a megfelelő (II) és (111) általános képletű vegyület reakciójával végezzük, ahol R_x jelentése CHj-CH-csoport.

198.052

A példa sorszáma	^R.		^R2 ^R3	R	Λζ oldallánc helyzete a pu- ringyűrűn	Konfiguráció	Op. és adott esetben optikai forgatóképesség
4.2)	-nhch₃	Η	H	Difenil-metil	9	racém	b97-98°C
5.2)	-NHCH₃	H	H	Difenil-metil	3	racém	b 196- 197°C
6.³)	-N(C₂H₅)₅	H	H	Difenll-metil	9	racém	b hab
7?) 8.»	-N(C₂H₅)₂	H	H	Difenil-metil	3	racém	b hab
1 -Plperldil	H	H	Difenll-metil	9	racém	b hab
9»	1-Piperidil	H	H	Difenil-nietll	3	racém	b 141-142°C
io.⁵)	-OH	H	H	Difenll-metil	9	racém	b 196-197’C
11.»	•°^CH3	H	H	Difenil-nietll	9	racém	b 134 -136^eC
12‘)	och₃	H	H	Difenil-metil	7	racém	b114-115°C
13.»	.nhcoch₃	H	H	Difenll-metil	9	racém	b 135 -136’C
14»	-nh₂	H	H	Difenil-metil	9	(R)	tch 228-230 (c- 1, víz)
15⁸)	-nh₂	H	H	Difenil-metil	9	(S)	tch 22O°C í«lb°- -6,8* (c«l, víz)
16⁶)	Benzdl-amiuo	H	H	Difenll-metil	9	racém	b 198-199’C
17.	-nh₂	H	II	Difenll-metil	7	(S)	b15O-151°C +30,8° (c»l .metanol)
18.	nh₂	H	H	Difenll-metil	3	(S)	zíu 181-185’C [a)b°- +26,6° (c«fl ,5 .metanol)
19. 20.2)	-NH₂	H	H	Difenil-meti-	3	(R)	zfu 185°C fafb» -27,6° (C=0,5pnetanol)
nhch₃	H	H	Difenil-metil	9	(S)	bmo~127-128’C [afb⁰- -2,9’ (C=2, metanol)
21.²)	-nhch₃	H	H	Difenil-metil	9	(R)	zfu 175-177’C [a)b°-l,4’ (c-0,5,metanol)
22.	-nh₂	H	H	(3-[blsz(4-Fluor- -fenil)jpropí’	9	racém	zfu 18O-183°C
23.»	,ch₃-NH-CH ³	H	H	Difenil-me'il	9	racém	b137-138’C

CH·, γη_ί

24.»	-NH-CH^X H Vh₃	H	Difeni-melil	3	racém	b 193-195’C
25.»	-och₃ h	H	Difenil-metil	9	(S)	b153-154’C
						[afb° · —8,9’
						(c-1,metanol)
26.»	-och₃ h	H	Difenil-metil	7	(S)	b 166-167’C
						[afb°- -5,4’
						(c-1, metanol)
27. θ'	-nhc₂h₅ h	H	Difenil-metil	9	racém	b hab
28.10)	-nhc₂h₅ h	H	Difenil-metil	3	racém	b 162-164’C
29.	Η Η	H	Difenil-metil	9	racém	142-144’C

198.052

30.	H	H
31.	Cl	H
32.	Cl	H
33.¹ ’)	-nh₂	H
34,¹²)	-nh₂	H
35.	nh₂	H
36.	-nh₂	H
37. 38.13)	^NH2 -nhcoch₃	H H

H	Difenil-nietil	7
11	Difenil-metil	9
H	Dífenil-metil	7
^CF3	Difenil-metil	9
ch₃	Dtfenil-metil	9
NH,	Difenil-metil	9
Cl	Difenil-metil	3
Br	Dífenil-metil	3
H	Difenil-metil	9

racém	b 145 -147°C
racém	deh 217-22O°C
racém	b bab
racém	b 157 158 °C
racém	zfu 189 - 191°C
racém	b 141 142*C
racém	b 155 157 °C
racém	b 185 186 °C
rácéin	b 225-227 °C

Megjegyzések a táblázathoz:

Az oldallánc hidroxilcsoportot viselő szénatomja királis rac= racém 20 b= szabad, azaz bázis alakban tch= tribidroklorid zfti= bisz-hidrogén-fumarát bmo= bisz-malonát zmal= blsz-hidrogén-maleát ne dch= dibidroklorid

1) Á kiinduló anyagként alkalmazott 6 rnetoxipurint (op.: 198 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6 klór -purint metanolos oldatban nátrium-metanoláttal reá gát tatunk.

2) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-( metil- 3Q

-aminojpurint (op.: 300 C, bomlás közben) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint metil-aminnal reagáltatunk.

3) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(dimetil-amlno)purint (op.: 210 212 °C) úgy állítjuk elő, hogy -klór-purint dietiJ-aminnal reagáltatunk. 35

4) A kiinduló anyagként alkalmazott 6(1 piperidil)purtnt (óp.: 232-234 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint piperidinnel reagáltatunk.

5) ügy állítjuk elő, hogy a 2. példa szerint készült vegyületet 70 °C hőmérsékleten híg kénsavban nátrium-nitrittel reagáltatjuk.

6) A 2. példa szerint készült vegyület acilezésével kapjuk.

7) Előállítását úgy végezzük, hogy adenint (R)-2,2-dimetiI-4-(tozil-oxi)metiI-I,3-díoxolánnal reagáltatunk, utána az izopropílidén-védőcsoportot 45 ecetsavval lehasítjuk, az így kapott terméket [op.:

202°C, 45,7° vízben] tozilezzük, és az így kapott tozílátot (amely határozatlanul olvad 150 °C körül) l-(difenil-metil)piperazínnal reagáltatjuk.

8) Úgy állítjuk elő, hogy az adenint (S)-benziloxl)metil-etilén-oxiddal ([«φ° = -9,6°) reagáltatjuk, 50 utána a benzil-védőcsoportoi csontszenes palládium-katalizátorral hidrogénezve eltávolítjuk, az így kapott dióit (op.: 203-204 °C, [α]ϊ)° - *45,8° vízben) tozilezzük, és az így kapott tozílátot (amely határozatlanul olvad 150 °C körül) l-(difenil-metil)-píper· azínnal reagáltatjuk. 55

9) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(izopropil-amino)purint (op.: 193-194 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint izopropü-amlnnal reagáltatunk.

10) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(etil-amino)purint (op.: 221-223 °C) úgy állítjuk elő, «θ hogy 6-klór-purint etil-aminnal regáltatunk. ^ου

11) A kiinduló anyagként alkalmazott 8<difluormeti1)adenint (op : > 300°C) úgy állítjuk elő, hogy 1,5,6-triamlno-pirttnidint trifluor-acetamiddal reagáltatunk.

12) A kiinduló anyagként alkalmazott 8-metiladenint (op.: > 340 °C) úgy állítjuk elő, hogy 4,5,6triamino-pirimidint ecetsavanhidriddel reagáltatunk.

13) A kiinduló anyagként alkalmazott 2,6-bisz(acetíi-amino)purint (op.; 280 285 °C) úgy állít juk elő, hogy 2,6-diamino-purint ecetsavanhidriddel reagáltatunk

A 17, 18., 20., 25. és 26. példákban kiinduló anyagként alkalmazott (S)-l-(difenil-metil)-4-(2.3-epoxi-propillpipcrazint az alábbi módon állítjuk elő:

1-(Difenil-metil)piperazint 1:1 mólarányban vett (R)glicerin-glieiddel izopropanolos oldatban 2 órán át 50 °C-on melegítünk Az így kapott (S)-l-(difenü -metil)4-(2,3-dihidroxi-propil)piperazint -10 C és -20 v közötti hőmérsékleten diklór-metános oldatban, trietil-amin jelenlétében p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk.

A reakciótermék éter és hexán elegyéből fehér, tűs kristályok alakjában kristályosodik, op.: 84- 85 °C, [a]fo°= 14,6° (c= 2, metanol).

A találmány szerinti vegyületek szabad formában vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában érdekes farmakodinémiás sajátságokat mutatnak, de terápiásán alkalmazhatók.

Hatástani sajátságaik standard vizsgálati módszerekkel kimutathatók.

A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás (a szfvizonrzat összehúzódó létesítményét növelő) hatással rendelkeznek. lnactin®-rel altatott patkányoknak intravénásán 0,03 mg/kg 3 mg/kg mennyiségben adagolva a szív balkamrájának összehúzódó erejét növelik: Ha e célra a 20. példában előállított vegyületet 0,1 mg/kg, illetve 1,0 mg/kg dózisban intravénásán adagoljuk, akkor ez a növekedés 12%, illetve 61%. Az összehasonlításként alkalmazott amrinon esetében ez a növekedés 7%, illetve 29%.

Ha a vizsgálatot akut elégtelenségben szenvedő, izolált nyúlsziven végezzük, akkor körülbelül 0,1 pg/ /perctől körülbelül 100 pg/perdg terjedő adagok idézik elő az összehúzódó erő növekedését. Ha ilyen körülmények között a 20. példában előállított vegyületet 10 pg/perc, illetőleg 100 pg/perc mennyiségben adagoljuk, akkor a növekedés 7%, illetve 47%, ha az amrinont 100 pg/perc, illetve 200 pg/perc mennyiségben adagoljuk, akkor ez a növekedő 3%, illetve 15%.

E vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük:

A módszer Langendorff (1895) eljárásán alapul: az alapelv azonos, csupán a kísérleti berendezést tnó dosítjuk. 2,2- 2,5 kg testsúlyéi hím nyulaknak intravénásán 5 mg/kg heparint fecskendezünk be, majd 10 perccel később az állatokat leöljük, és a nyaki verőér megnyitásával a vérüket kifolyatjuk A mellkasi üreg megnyitása után az aortát kanülözzük, és oxigénezett (95% oxigén és 5% szén dioxid) Tyrodc-oldattal 37°C hőmérsékleten perfundáljuk. A tyrode-oldat összetétele (g/literben); nátrium-klorid 8 g, kálium klorid 0,2 g, kalcium-klorid 0,2 g, magnéz.ium-klorid 0,1 g, nátrium-hidrogén-karbonát 1 g, nátrium-hidrogén-foszfát 0,05 g, glukóz 1 g. A szivet kivétele után a perfúziós készülékben felfüggesztjük és 60 cm állandó vízoszlopnyomás (azaz 44 lignint nyomás) alkalmazásával perfúziót végzünk A halkamrára feszültségmérőt erősítünk anélkül, hogy a koszorúereket erős feszítésnek tennők ki Az elektromos ingerlés céljára szolgáló elektródokat a jobb pitvarban helyezzük el, és S5-típusú Grass-Stimulator eszközzel kötjük össze. A halkamra összehúzódó erejét a feszültségmérő segítségével izometríásan, grammban mérjük, és Schwarzer-fcle sztenográfon rögzítjük. A szív érzékenységének fokozása céljából a szerveket nagy koncentrációban adott izoprenalinnal károsítjuk. Tíz jx'rcen át 0,5 vagy I jug/perc erősségű izoprenalin-infúzió két-három alkalommal ismételve az összehúzódó erő csökkenését idézi elő. Az akut szívelégtelenség kritériumának azt tekintjük, hogy az összehúzódó erő csökkenése körülbelül 40'.'-ot ér el. A vizsgálandó anyagot is 10 percig visszük be infúzió útján.

E hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek kardiotóniás szerekként, például szívelégtelenség esetén terápiásán alkalmazhatók.

A fenti célra, azaz kardiotóniás szerként alkal mazva az adag az adott hatóanyag, az adagolás útja és a kívánt kezelés szerint változik, általában kielégítő eredményeket érünk el úgy, hogy naponta testsúly kg-onként körülbelül 0,01 10 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk. Kívánt esetben az adagolást naponta 2- 4 részre elosztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában is végezhetjük. Nagyobb emlős állatok számára a napi adag körülbelül 1 500 mg, az orális vagy paTenterális adagolásra célszerűen alkalmazott gyógyszerformák általában körülbelül 0,25—250 nig találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivőanyaggal összekevertem

A találmány szerinti vegyületek továbbá autiarritmiás hatással is rendelkeznek, ha tengerimalac bal pitvarából előállított készítményt olyan szervfürdőbe helyezünk, amely körülbelül 10'¹ Μ 10^-4 M hatóanyagot tartalmaz, akkora pítvarkészítmény funkcionális refrakter periódusa (az az időtartam, amely alatt a készítmény újabb ingerre nem reagál) meghoszszabbodik (R. Hof és G. Scholtysik módszere: J. Cardiovasc. Pharm. 5,176 (1983)].

Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek antiarritmiás szerekként például a szívműködés szabálytalanságának kezelésére, így szupraventrikuláris tachikardia vagy lebegés (fibrilláció) terápiás ellátására alkalmazhatók.

A fenti célra, azaz antiarritmiás szerként alkalmazva a dózis fjigg az adott anyagtól, az adagolás útjától és a kívánt kezeléstől, általában kielégítő eredményeket érünk el akkor, ha naponta testsúly-kg-onként körülbelül 0,01 -10 mg talámány szerinti hatóanyagot adagolunk Kívánt esetben az adagolást naponta 2 4 részre elosztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában is végezhetjük. Nagyobb emlős állatok számára a napi adag körülbelül 0,1 500 mg, az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformák általában körülbelül 0,025 250 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak szilárd vag> folyékony vivőanyaggal összekevertem í lőnyöe a 20. példa szerint előállított vegyület alkalmazása.

A találmány szerinti vegyületek szabad alakban vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában, önmagukban vagy alkal más adagolási egység alakjában adagolhatok. A gyógyászati készítmények l’éldául az oldatok vagy a tabletták - ismert módor állíthatók elő.

\ találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek a találnia ty szerinti vegyületeket szabad formában vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában tartalmazzák. E készítmények előállításához a szokásos vivő- és segédanyagokat alkalmazhatjuk.

Claims

1 Eljárás az (1) általános képletű purinszármazékok előállítására szabad formában vagy savaddíciós sók alakjában ahol az. (1) képletben az oldaJlánc 3-as, 7-es vagy 9-es helyzetben kapcsolódik,

R jelentése 13 17 szénatomos difenil-alkil-csoport, vagy mindkét benzolgyűrűn 9 35 rendszámú halogénatommal azonosan szubsztituált, 13 -17 szénatomos difenil -alkil-csoport,

R, jelentése hidrogénatom, 9 -35 rendszámú halogénatom, amino-, 1 4 szénatomos alkil-amino-. egymástól függetlenül mindkét alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport, 1-piperidil-csoport, összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport vagy benzoil-amino-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor metil-, aininocsoport vagy 9—35 lendszámú halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R(, Rj és R₃ közül az egyik mindig hidrogénatom, azzal i e 1,1 e m e ι v e, hogy

a) egy (11) általános képletű vegyületet - ahol Rj, Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - egy T1I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott, vagy

b) olyan (1) általános képletű, optikailag aktív (R) purinszármazékok előállítására, ahol R, Rj, R₂ és Rj jelentése a fentiekben meghatározott, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R_t, Rj és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - (R)-2,2-dimetil4-(tozál-oxi)-metil-l ,3-dioxoiánnal reagáltatunk, utána az izopropilidén-védőcsoportot lehasítjuk, az így kapott terméket tozilezzük, és az igy kapott ta

498.052 tozilátot 1 (difenil-metil)-piperazinnal vagy mindkét gyűrűben halogénnel diszubsztituált, (13 17 szénatomos difenil-alkilVpiperazinnal reagáltatjuk, 5

c) olyan (I) általános képletű, optikailag aktív (S) purinszármazékok előállítására, ahol R, R,, R₂ és R₃jelentése a fentiekben meghatározott, egy (11) általános képletű vegyületet - ahol R], R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott (S)-(benzil-oxi-metol)-etilén-oxiddal réagáltatunk, majd a ben zil-védőcsőportot hidrogenolízissel lehasítjuk, az így kapott dióit tozilezzük, és az így kapott tozilátot l-fdifenil-metil>piperazinnal vagy mindkét gyűrűben halogénnel diszubsztituált, (13-17 szénatomos difenil-alkil)-piperazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben, ·,§

i) olyan (I) általános képletű purinszármazékok előállítására, ahol Rj jelentése hidroxilcsoport, és R,

Rj„ valamint R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, egy olyan (I) általános képletű purinszármazékot, amelyben R, jelentése aminocsoport, és R, R₂valamim R₃ jelentése a fentiekben meghatározott, híg kénsavban nátrium-nitriítél kezelünk, vagy ii) olyan (1) általános képletű purinszármazékok előállítására, ahol Rj jelentése alkanoil-amino- vagy benzoil-amino-csoport, és R, R₂ és R, jelentése a fentiekben meghatározott, egy (I) általános képletű purinszármazékot - amelyben R| aminocsoportot jelent, és R, R₂, valamint R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - alkanoil- vagy' benzoil-kloriddal reagáltatunk, és a fenti eljárások vagy eljáráslépések bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1987.02.02.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű purinszármazékok - amelyekben az oldallánc 7-es vagy 9-es helyzetben kapcsolódik, R és Rí jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, R₂jelentése hidrogénatom, és R₃ jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 9-35 rendszámú halogénatom előállítására szabad formában vagy savaddíciós sóik alakjában, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1986.02. 14.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű purinszármazékok - amelyekben az oldallánc 3-as vagy 9-es helyzetben kapcsolódik, R és R, jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, R₂és R₃ jelentése ugyanaz, mint a 2. igénypontban — előállítására szabad formában vagy savaddíciós sóik alakjában, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

20 (Elsőbbsége: 1986.04. 17.)

4. Az I igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében, alkalikus körülmények között játszatjuk le. (Elsőbbsége: 1986.02 14.)

5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általánoe képletű vegyület ahol R, Rj, R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypont szerinti - szabad alakját vagy annak gyógyásszati szempontból elfogadható savaddíciós

2Q sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.