JP5318938B2

JP5318938B2 - ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物

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Publication number: JP5318938B2
Application number: JP2011285970A
Authority: JP
Inventors: 昇金子
Original assignee: AETAS PHARMA CO., LTD.
Current assignee: AETAS PHARMA CO., LTD.
Priority date: 2011-06-09
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2031-12-27
Also published as: EP2799430B1; AU2012359927B2; TWI532723B; EP3091001B1; EP3091001A1; US9073861B2; IN2014MN00952A; KR101963724B1; TW201326123A; CN103998428B; JP2013014569A; EP2799430A1; EP2799430A4; CA2855919A1; CA2855919C; AU2012359927A1; WO2013099048A1; CN103998428A; US20140296253A1; KR20140114339A

Description

本発明は、本発明の一般式［Ｉ］で表されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及びそれを用いた医薬組成物に関する。

心臓は、心筋の収縮、弛緩により、全身の組織、臓器に血液を送り、また全身の組織、臓器から心臓に血液を戻すポンプ機能として働いている。

心臓の収縮、弛緩は規則的に周期性を持って行われている。この心周期は収縮期、拡張期の２つに大きく分けられる。収縮期とは僧帽弁の閉鎖から大動脈弁閉鎖までであり、拡張期とは大動脈弁の閉鎖から、僧帽弁の閉鎖までである。更に、拡張期は、等容弛緩期、急速流入期、緩徐流入期、心房収縮期の４相からなる。
拡張期の４相のうち最初の第１相、等容弛緩期は心筋弛緩の開始時期で、拡張期２相から４相で心房から心室へ血液が流入する。
心臓機能は収縮機能と拡張機能に分けられる。収縮、拡張機能を評価する方法として、収縮機能については左室の等容収縮期における左室圧の１次微分の最大＋ｄＰ／ｄｔが指標となる。拡張機能では、拡張期４相の中の第１相、等容弛緩期における左室圧の１次微分、最大−ｄＰ／ｄｔが弛緩機能の指標となる。また、左室拡張末期圧も拡張機能の指標となるが、収縮不全、拡張不全のいずれにおいても上昇する。
心臓が正常な収縮、弛緩が行われない場合、ポンプ作用が損なわれ、心不全やショックが起こる。
心不全は、心臓の収縮、弛緩・拡張機能が損なわれて発生する。症状としては、呼吸困難、浮腫、頻脈等である。また、発生メカニズムの違いにより、収縮不全と拡張不全に分けられる。心臓の収縮機能が主として損なわれた場合を収縮不全と言い、弛緩・拡張機能が損なわれた場合を拡張不全と言う。
ショックは、血圧の急激な低下により全身の急激な循環不全をきたす病態で、診断基準として、収縮期圧９０ｍｍＨｇ以下、乏尿、意識障害、末梢血管収縮等で診断される。ショックの原因としては心機能の急激な低下による心原性ショックやその他、出血性ショック、敗血症性ショック、アナフィラキシー性ショック等がある。
心不全や心原性ショックでは心筋収縮及び／又は弛緩・拡張が損なわれる。心筋の収縮機能が損なわれると、＋ｄＰ／ｄｔが低下する。一方、弛緩機能が損なわれると最大−ｄＰ／ｄｔが悪化する（絶対値が低下する）。左室拡張が損なわれると左室拡張末期圧が上昇する。
心筋の収縮、弛緩・拡張機能は心臓超音波ドプラー法で、左室心筋壁モーションを測定することで計測でき、また左室圧を圧トランスジューサー付きカテーテルで測定することで診断できる。

心不全や心原性ショックに対しては、原因に対応した治療に加えて、強心剤が使用される。現在、強心薬として、カテコラミン製剤、フォスフォジエステラーゼ阻害薬、カルシウム感受性増強薬、ジギタリス製剤等がある。心不全やショックにおいて心拍数は増加しているが、カテコラミンは、心拍数を上昇させる作用があり、また、強心薬は一般に致死的な催不整脈作用があり、突然死を引き起こし、治療上の大きな制約となっている。

心拍数を増加させないで、血圧を上昇させ、心筋の収縮、弛緩を増加させる作用のある薬剤は心不全やショックの治療薬として望ましい薬剤となる。また、心拍を増加させずに、心筋弛緩作用がある薬剤は、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、頻脈性不整脈に合併する弛緩障害を改善させる薬剤となる。

ある種のジフェニルメチルピペラジン誘導体が、心筋壊死の発生を予防すること、抗がん作用があることが報告されている（特許文献１及び２参照）。しかし、これらの化合物が、血圧上昇作用、心筋の収縮、弛緩増強作用があることについては全く記述されていない。

特許第２６５１０４３号公報特許第４１５２５７６号公報

本発明は、心拍を増加させず、血圧を増加させ、心筋の収縮・弛緩機能を促進することにより、心不全やショックを治療する有用な薬理作用を有する新規な化合物、並びにそれを用いた医薬組成物を提供するものである。

本発明者は、ジフェニルメチルピペラジン誘導体の各種の薬理作用について検討してきた。その結果、ジフェニルメチルピペラジン誘導体の中に、極めて強い血圧上昇作用、心筋の収縮、弛緩増強作用がある化合物を見出した。これらの化合物が、心機能を改善する極めて有用な薬理作用を有している誘導体であることを見出した。

即ち、本発明は、次の一般式［Ｉ］、

（式中、Ｒ^１は水素原子又はヒドロキシ基を表わす。Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１から５のアルキル基、又は炭素数１から５のアルコキシ基を表わす。但し、Ｒ^１がヒドロキシ基で、Ｒ^２が塩素原子である場合を除く。）
で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
また、本発明は、前記式［Ｉ］で表されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は次の［１］から［１２］に関する。
［１］前記一般式［Ｉ］で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［２］ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、下記の、

で示される１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル）−２−プロパノール（化合物［２］）である前記［１］に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［３］ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、下記の、

で示される１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］プロパン（化合物［３］）である前記［１］に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［４］ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、下記の、

で示される１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール（化合物［４］）である前記［１］に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。

［５］ジフェニルメチルピペラジン誘導体の薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び蓚酸塩、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩からなる群から選ばれる塩である前記［１］から［４］のいずれかに記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
［６］前記［１］から［５］のいずれかに記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［７］医薬組成物が、心疾患、あるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショックの治療薬又は予防薬である前記［６］に記載の医薬組成物。
［８］心疾患が、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症である前記［７］に記載の医薬組成物。
［９］心疾患、あるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショックの患者に、有効量の前記［１］から［５］のいずれかに記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる心疾患、あるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショックを治療する方法。
［１０］心疾患が、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症である前記［９］に記載の方法。
［１１］心疾患、あるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショックの治療又は予防のための医薬組成物として使用するための前記［１］から［５］のいずれかに記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
［１２］心疾患が、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症である前記［１１］に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、それ自体が、心筋収縮、弛緩機能を増強させる作用、心拍数を増加させずに、血圧を増加させる作用を有する。カテコラミン製剤が、心拍数を増加させ、心筋の酸素消費量を増加させるのに対し、本発明の化合物はカテコラミン製剤に比べ、心筋の酸素消費量が少なく、またカテコラミン製剤のように心拍数を増加させないので、心不全や心原性ショックの治療に有用な性質を持っている。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、左室収縮、弛緩機能を増強する作用があり、心拍数を増加せず、血圧を増加させる作用を有し、心不全、心原性ショックあるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショック（出血性、敗血症性、アナフィラキシー性ショック）の治療薬又は予防薬として極めて有効である。
したがって、本発明は、従来、治療が困難とされてきた心原性ショックや、心不全の治療を容易とし、さらに心臓に起因しないショック、例えば出血性、敗血症性、アナフィラキシー性ショックや、慢性心不全の治療薬や予防薬として、新たな医薬組成物を提供するものである。
また、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症の治療剤又は予防薬の有効成分として新たな医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、他の強心剤と併用することにより、他の強心剤の有する心拍数増加作用や、催不整脈作用の軽減により、他の強心剤の使用量を減じることができる。

図１は、正常ラットに本発明の化合物［２］を投与したときの、投与前後における心拍数（図１の左側）、左室圧の変化（図１の右側）を投与前後で比較したものである。図１中の＊印は、化合物［２］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０５で有意差があることを示す。図２は、正常ラットに本発明の化合物［２］を投与したときの、投与前後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔ（図２の左側）、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔ（図２の右側）を比較したものである。図２中の＊印は、化合物［２］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０５で有意差があることを示す。＊＊印は、化合物［２］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０１で有意差があることを示す。図３は、陳旧性梗塞ラットに本発明の化合物［２］を投与したときの、投与前後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔ（図３の左側）、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔ（図３の右側）を比較したものである。図３中の＊印は、化合物［２］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０５で有意差があることを示す。＊＊印は、化合物［２］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０１で有意差があることを示す。図４は、正常ラットに本発明の化合物［３］を投与したときの、投与前後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔ（図４の左側）、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔ（図４の右側）を比較したものである。図４中の＊＊＊印は、化合物［３］の投与前に対する投与後にｐ＜０．００５で有意差があることを示す。図５は、正常ラットに本発明の化合物［４］を投与したときの、投与前後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔ（図５の左側）、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔ（図５の右側）を比較したものである。図５中の＊＊印は、化合物［４］の投与前に対する投与後にｐ＜０．０１で有意差があることを示す。＊＊＊印は、化合物［４］の投与前に対する投与後にｐ＜０．００５で有意差があることを示す。図６は、正常ラットに比較化合物［Ａ］を投与したときの、投与前後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔ（図６の左側）、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔ（図６の右側）を比較したものである。図７は、正常ラットに本発明の化合物［２］、化合物［３］又は化合物［４］を投与したとき、及び比較化合物［Ａ］をそれぞれ投与したときの、投与後における収縮機能の指標である最大＋ｄＰ／ｄｔを比較したものである。図７中の＊印は、化合物［Ａ］の投与後に対する化合物［２］、化合物［３］又は化合物［４］のそれぞれの投与後にｐ＜０．０５で有意差があることを示す。図８は、正常ラットに本発明の化合物［２］、化合物［３］又は化合物［４］を投与したとき、及び比較化合物［Ａ］をそれぞれ投与したときの、投与前後における弛緩機能の指標である最大−ｄＰ／ｄｔを比較したものである。図８中の＊＊印は、化合物［Ａ］の投与後に対する化合物［２］又は化合物［４］の投与後にｐ＜０．０１で有意差があることを示す。＊＊＊印は、化合物［Ａ］の投与後に対する化合物［３］の投与後にｐ＜０．００５で有意差があることを示す。

本発明は、本発明の化合物、即ち、次の一般式［Ｉ］、

（式中、Ｒ^１は水素原子又はヒドロキシ基を表わす。Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１から５のアルキル基、又は炭素数１から５のアルコキシ基を表わす。但し、Ｒ^１がヒドロキシ基で、Ｒ^２が塩素原子である場合を除く。）で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。本発明における好ましいハロゲン原子としては塩素原子が挙げられる。
本発明における炭素数１から５のアルキル基としては、炭素数１から５、好ましくは炭素数１から３の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。本発明の好ましい炭素数１から５のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本発明における炭素数１から５のアルコキシ基としては、炭素数１から５、好ましくは炭素数１又は２の前記したアルキル基で構成されるアルコキシ基が挙げられる。本発明の好ましい炭素数１から５のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。

本発明の一般式［Ｉ］で示される化合物の好ましい例としては、Ｒ^１がヒドロキシ基の場合には、Ｒ^２は水素原子であり、Ｒ^１が水素原子の場合には、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１から５のアルキル基、又は炭素数１から５のアルコキシ基のいずれであってもよい。Ｒ^１が水素原子の場合の好ましいＲ^２としては、ハロゲン原子、炭素数１から５のアルキル基、又は炭素数１から５のアルコキシ基が挙げられる。特に好ましくはハロゲン原子の場合、更に好ましくは塩素原子が挙げられる。
本発明の一般式［Ｉ］で示される化合物の中で、特に好ましい化合物の例としては、次式、

で表される化合物［２］、次式、

で表される化合物［３］、及び次式、

で表される化合物［４］が挙げられる。
本発明の一般式［Ｉ］で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体の薬学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；蓚酸塩、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；などが挙げられる。
また、これらの本発明の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、これらの溶媒和物も本発明の化合物に包含される。

本発明の一般式［Ｉ］で表されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、公知の方法に準じて製造することができる。具体的な製造としては後記する実施例に記載の方法が挙げられる。
例えば、Ｒ^１がヒドロキシ基の場合の化合物は、ハロヒドリンとジフェニルメチルピペラジンとを反応させて対応するエポキシ体とし、次いで得られたエポキシ体と置換又は無置換の４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジンとを公知の方法に準じて反応させることにより製造することができる。中間体のエポキシ体は公知の方法で製造することができる。
一般式［Ｉ］におけるＲ^１が水素原子の化合物は、前記した方法におけるハロヒドリンに代えて、１，３−ジハロプロパンのような２種類の脱離基を有するプロパン誘導体を用いることにより、前記と同様な方法により製造することができる。
これらの方法は、いずれも置換反応による方法であり、置換反応における公知の反応条件に準じて行うことができる。

本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、心疾患、心不全、ショックの治療薬又は予防薬における有効成分として有用であり、特に、心拍数を増加させずに心筋収縮、弛緩機能を促進させて、心疾患、心不全、ショックの治療薬又は予防薬における有効成分として有用である。
したがって、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、医薬組成物の有効成分として使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の一般式［Ｉ］で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を含有していればよいが、有効成分として、さらに、心不全の治療薬であるβ遮断薬やアンジオテンシン受容体阻害薬（ＡＲＢ）を併用することにより、β遮断薬やＣａ^２＋拮抗薬の使用量を減じることができるので、このような場合も本発明の好ましい医薬組成物の例としてあげることができる。

本発明の医薬組成物は、経口又は非経口、例えば舌下、口腔内、貼付、静脈内、眼内投与等ができる。
本発明の医薬組成物を経口投与のための製剤とする場合には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような剤形においては、一つ又はそれ以上の活性物質（有効成分）が、少なくとも一つの不活性な製薬学的に許容される担体、例えば希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合され、常法にしたがって製剤化することができる。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。

非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤又は乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。

本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物若しくはその塩は、遊離の化合物として、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１ｇ／ｋｇの範囲で、一日一回から数回に分けて経口あるいは非経口投与することができる。

以下に、本発明の実施例をあげて、本発明について更に具体的に説明するが、ここでの例示及び説明により、何ら限定されるものではない。

［実施例１］
本発明の化合物［２］である１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル）−２−プロパノールを次の反応経路にしたがって製造した。

（１）エポキシ体の製造：
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（６．０ｇ）をアセトン（２０ｖ／ｗ）に溶かし、炭酸カリウム（１．５ｅｑ．）及びエピブロモヒドリン（２．０ｅｑ．）を加え、３．５時間加熱還流した。反応で生成した塩を濾別後、濾液を減圧濃縮した。１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジンの粗生成物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：
2.27-2.74(12H, m), 3.06(1H, m), 4.21(1H, s), 7.15(2H, t), 7.23(4H, t), 7.39(4H,d)

（２）１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル）−２−プロパノール（化合物［２］）の製造：
上記（１）で製造した粗生成物１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジン全量と、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン（１．３ｅｑ．）のＤＭＦ（１４ｖ／ｗ）溶液をＤＭＦ（２０ｖ／ｗ）に溶解し、１００℃で１０時間加熱還流した。放冷後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、目的の１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル）−２−プロパノール４．９ｇを白色固体として得た。

ＩＲ ν ｍａｘ（ｃｍ^−１）ＫＢｒ：
3385, 2952, 2807, 1598，1492, 1449, 1138, 758, 700
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：
1.53-2.87(21H, m), 3.88(2H, m), 4.22(1H, s), 7.15-7.52(15H, m)
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：
Ｃ_３１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_２として実測値４８６．８（Ｍ^＋）

［実施例２］
また、本発明の化合物［３］である１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］プロパンを次の反応経路にしたがって製造した。

（１）１−[４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]−３−クロロプロパンの製造：
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（１８．４９ｇ）をアセトンに溶かし、炭酸カリウム（１．０ｅｑ．）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｅｑ）を加え、３時間加熱還流した。反応で生成した塩を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）にて精製し、クロロホルム９９部とメタノール１部の混合溶媒により溶出し、１−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］−３−クロロプロパン（１３．８ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：
1.9(2H, m), 2.35(10H, m), 3.45(2H, t), 4.15(1H, s), 7.2(10H, m)

（２）１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］プロパンの製造：
１−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］−３−クロロプロパン９．０ｇ（２．０ｅｑ）と４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（２．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｖ／ｗ）に溶解し、８０℃で６時間加熱還流した。放冷後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、目的の１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］プロパン８．３ｇ（収率６０．１％）をアモルファス状の白色固体として得た。

ＩＲ ν ｍａｘ（ｃｍ^−１）ＫＢｒ：
3166, 2946, 2809, 1596, 1492, 1450, 1143, 758, 706
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：
1.60-1.70(4H, m), 1.90-2.20(3H, m), 2.30-2.70(14H, m), 2.80-2.90(2H, D), 4.20(1H, s), 7.10-7.50(14H, m)
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：
Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_３ＯＣｌとして実測値５０３（Ｍ^＋）

［実施例３］
また、本発明の化合物［４］である１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノールを次の反応経路にしたがって製造した。

（１）エポキシ体の製造：
前記実施例１（１）に記載の方法に基づいて、１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジンを得た。

（２）１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール（化合物［４］）の製造：
上記（１）で製造した１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（１４．０ｇ）と、４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（１３．０ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱還流した。放冷後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、目的の１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール１５．７ｇを白色固体として得た。

ＩＲ ν ｍａｘ（ｃｍ^−１）ＫＢｒ：
3438, 2942, 2815, 1639, 1492, 1451, 1137, 1007, 816, 746, 706
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：
1.64-2.85(21H, m), 2.33(3H, s), 3.89(2H, m), 4.21(1H, s), 7.15-7.42(14H)

［実施例４］
試験例１
本発明の化合物[２]の投与前後における循環動態の比較
ウィスター(Wistar)系雄性ラットを１週間飼育後、３％イソフルランで吸入麻酔し、右総頸動脈から圧測定チップ付カテーテル（２Ｆミラー社）を左室内に挿入し、また、右大腿静脈から本発明の化合物又は生理食塩水注入用ポリエチレンチューブ（ＳＰ１０）を挿入した。１０分間の血行動態の安定化を図った後に、本発明の化合物［２］を０．１ｍｇ／ｋｇ／分でポリエチレンチューブから１０分間投与し、心拍数、左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを一分毎に２０拍を測定した。対照群では溶媒の生理食塩水のみを投与した。なお、各溶液の注入速度は１分間あたり１６．６μｌとした。
薬物の投与前における心拍数、最大左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを１００％とし、投与後の値を投与前の値に対する値（％表示）で表した。ｎ＝３匹で行った。測定値は平均値と標準偏差値で求めた。結果を図１に投与前後における心拍数（図１の左側）、及び最大左室圧の変化（図１の右側)、図２に最大＋ｄＰ／ｄｔの変化（図２の左側）、及び最大−ｄＰ／ｄｔの変化（図２の右側）を示す。

その結果、正常ラットにおいて本発明の化合物［２］の投与により、心拍数は増加せず、左室圧は有意に上昇し、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔの有意な増加を認めた。対照群の溶媒の生理食塩水のみの投与前後では有意の変化を認められなかった。この結果から、本発明の化合物［２］は、心拍数を増加させず、血圧を上昇させ、心筋収縮、弛緩機能を促進させる作用を有していることがわかった。

試験例２
本発明の化合物［２］の陳旧性梗塞ラットの心筋収縮、弛緩作用に及ぼす影響について
Wistar系雄性ラットを３％イソフルランで吸入麻酔し、左第３肋間で開胸し、心嚢膜を切開後、梗塞群は左冠動脈前下行枝を絹糸(6.0;Ethicon)で完全結紮し、直ちに閉胸した。気管内チューブを抜管し覚醒後、飼育室に戻した。
１ヶ月間飼育後、試験例１と同様に、麻酔後気管内挿管し、右総頸動脈から圧測定チップ付カテーテル（２Ｆミラー社）を左室内に挿入し、また、右大腿静脈から生理食塩水あるいは本発明の化合物の注入用ポリエチレンチューブ（ＳＰ１０）を挿入し、１０分間の血行動態の安定化を図った後に、本発明の化合物［２］を０．１ｍｇ／ｋｇ／分でポリエチレンチューブから１０分間投与し、心拍数、左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを一分毎に２０拍を測定した。対照群では溶媒の生理食塩水のみを投与した。なお、各溶液の注入速度は１分間あたり１６．６μｌとした。ｎ＝３で行った。
投与前における最大＋ｄＰ／ｄｔ、又は最大−ｄＰ／ｄｔを１００％とし、投与後の値を投与前の値に対する値（％表示）で表した結果を図３に示す。測定値は平均値と標準偏差値で求めた。
その結果、試験例１と同様に心拍数に有意な変化を認めなかったが、左室圧は本発明の化合物［２］の投与前に比べ有意に増加した。また、図３に示すように、最大＋ｄＰ／ｄｔ（図３の左側）及び最大−ｄＰ／ｄｔ（図３の右側）は陳旧性心筋梗塞例においても本発明の化合物[２]を投与することにより有意に増加した。
その結果、本発明の化合物[２]は、病的心臓においても心筋収縮、弛緩を増強させる作用を有することが分かった。

試験例３
本発明の化合物［３］の投与前後における循環動態の比較
ウィスター(Wistar)系雄性ラットを１週間飼育後、３％イソフルランで吸入麻酔し、試験例１と同様の方法で実験を行い、被験化合物として本発明の化合物［３］を０．１ｍｇ／ｋｇ／分で１０分間投与し、心拍数、左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを一分毎に２０拍を測定した。投与前における最大＋ｄＰ／ｄｔ、又は最大−ｄＰ／ｄｔを１００％とし、投与後の値を投与前の値に対する値（％表示）で表した結果を図４に示す。測定値は平均値と標準偏差値で求めた。ｎ＝３で行った。
その結果、本発明の化合物［３］を投与後、最大＋ｄＰ／ｄｔ（図４の左側）、及び最大−ｄＰ／ｄｔ（図４の右側）が有意に増加した。

試験例４
本発明の化合物［４］の投与前後における循環動態の比較
ウィスター(Wistar)系雄性ラットを１週間飼育後、３％イソフルランで吸入麻酔し、試験例１と同様の方法で実験を行い、被験化合物として本発明の化合物［４］を０．１ｍｇ／ｋｇ／分で１０分間投与し、心拍数、左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを一分毎に２０拍を測定した。投与前における最大＋ｄＰ／ｄｔ、又は最大−ｄＰ／ｄｔを１００％とし、投与後の値を投与前の値に対する値（％表示）で表した結果を図５に示す。測定値は平均値と標準偏差値で求めた。ｎ＝３で行った。
その結果、本発明の化合物［４］を投与後、最大＋ｄＰ／ｄｔ（図５の左側）、及び最大−ｄＰ／ｄｔ（図５の右側）が有意に増加した。

試験例５
特許文献１（特許第２６５１０４３号公報）に記載の下記の化合物［Ａ］、１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］−２−プロパノールの正常ラットの収縮、弛緩機能に及ぼす影響について

ウィスター(Wistar)系雄性ラットを１週間飼育後、３％イソフルランで吸入麻酔し、試験例１と同様の方法で実験を行い、被験化合物として比較化合物［Ａ］を０．１ｍｇ／ｋｇ／分で１０分間投与し、心拍数、左室圧、最大＋ｄＰ／ｄｔ、最大−ｄＰ／ｄｔを一分毎に２０拍を測定した。投与前における最大＋ｄＰ／ｄｔ、又は最大−ｄＰ／ｄｔを１００％とし、投与後の値を投与前の値に対する値（％表示）で表した結果を図６に示す。測定値は平均値と標準偏差値で求めた。ｎ＝３で行った。
その結果、図６で示すように、比較化合物［Ａ］の投与後、やや、最大＋ｄＰ／ｄｔ（図６の左側）、及び最大−ｄＰ／ｄｔ（図６の右側）は増加する傾向があったが、投与前と比べ有意の変化を認められなかった。

［実施例５］
本発明の化合物［２］、化合物［３］及び化合物［４］並びに比較化合物［Ａ］投与後の収縮、弛緩機能の比較
試験例１、３、４、５で行われた試験結果から、本発明の化合物［２］及び化合物［３］、及び化合物［４］並びに比較化合物［Ａ］を投与後の最大＋ｄＰ／ｄｔ（図７）、及び最大−ｄＰ／ｄｔ（図８）を比較検討した。
その結果、図７に示すように、本発明の化合物［２］、化合物［３］及び化合物［４］は、比較化合物［Ａ］に比べ、有意に最大＋ｄＰ／ｄｔが高く、また、図８で示すように、本発明の化合物［２］、化合物［３］及び化合物［４］は、比較化合物［Ａ］に比べ、有意に最大−ｄＰ／ｄｔが高くなることがわかった。

以上の実施例から本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、比較化合物［Ａ］に比べ強い心筋収縮、弛緩増加作用があることが明らかとなった。

本発明は、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症の治療及び／又は予防のための医薬組成物の有効成分として有用な新規な化学物質を提供するものであり、製剤・製薬産業において有用であり産業上の利用可能性を有している。

Claims

次の一般式［Ｉ］、
（式中、Ｒ^１は水素原子又はヒドロキシ基を表わす。Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１から５のアルキル基、又は炭素数１から５のアルコキシ基を表わす。但し、Ｒ^１がヒドロキシ基で、Ｒ^２が塩素原子である場合を除く。）
で示されるジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジニル）−２−プロパノールである請求項１に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル］プロパンである請求項１に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
ジフェニルメチルピペラジン誘導体が、１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノールである請求項１に記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
請求項１から４のいずれかに記載のジフェニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
医薬組成物が、心疾患、あるいは心疾患以外の低血圧症あるいはショックの治療薬又は予防薬である請求項５に記載の医薬組成物。
心疾患が、心不全、心原性ショック、頻拍性不整脈、又は心筋梗塞、狭心症である請求項６に記載の医薬組成物。