CN103998428A - 二苯基甲基哌嗪衍生物及使用该衍生物的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种不增加心率，而对于治疗心脏衰竭或休克具有有效药理作用的新型化合物以及使用该化合物的医药组合物。本发明涉及下述通式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及含有该衍生物或其盐的医药组合物，式中，R1表示氢原子或者羟基。R2表示氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基。但R1是羟基、且R2是氯原子的情况除外。
Description
技术领域
本发明是涉及一种如本发明的通式[I]所示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及使用该衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物。
背景技术
心脏是通过心肌的收缩、舒张，向全身的组织、脏器输送血液，又从全身的组织、脏器将血液送回心脏而作为泵送功能进行工作。
心脏的收缩、舒张是有规则地周期性进行。该心脏周期可大致分为收缩期、舒张期2期。收缩期是由二尖瓣关闭直至大动脉瓣关闭，舒张期是由大动脉瓣关闭直至二尖瓣关闭。进一步地，舒张期是由等容舒张期、快速充盈期、减慢充盈期和心房收缩期4相组成。
在舒张期的4相中，最初的第1相等容舒张期是心肌舒张的开始时期，通过舒张期的第2相至第4相，血液由心房流向心室。
心脏功能可分为收缩功能与舒张功能。作为收缩、舒张功能的评估方法，对收缩功能而言，是以左心室的等容收缩期的左心室压的一阶微分的最大+dP/dt作为指标。对舒张功能而言，则以舒张期的4相中的第1相等容舒张期的左心室压的一阶微分的最大-dP/dt作为舒张功能的指标。此外，左心室舒张末期压力也可成为舒张功能的指标，在收缩功能障碍、舒张功能障碍时，该左心室舒张末期压力都会上升。
心脏不能进行正常收缩、舒张时，泵送作用受损，会发生心脏衰竭或休克。
心脏衰竭由心脏的收缩、舒张/扩张功能受损而产生。症状是呼吸困难、浮肿、心动过速等。此外，由于发生机制的不同，分为收缩性心脏衰竭和舒张性心脏衰竭。对于主要是心脏的收缩功能受损的情况，称为收缩性心脏衰竭；对于舒张/扩张功能受损的情况，称为舒张性心脏衰竭。
休克是由于血压的急剧降低而引起全身急剧的循环障碍的病理状态，诊断基准是以收缩期血压90mmHg以下、少尿、意识障碍、末梢血管收缩等进行诊断。休克的原因是心功能的急剧降低引起的心源性休克及其他诸如出血性休克、感染性休克、过敏性休克等。
在心脏衰竭或心源性休克时，心肌收缩和/或舒张/扩张会受损。若心肌的收缩功能受损，则+dP/dt会降低。另一方面，若舒张功能受损，则最大-dP/dt会变差(绝对值会降低)。若左心室扩张受损，则左心室扩张末期压力会上升。
通过心脏超声多普勒法，可通过测定左心室心肌壁运动而测量心肌的收缩、舒张/扩张功能，另外，由附有压力传感器的导管测定左心室压来进行诊断。
对心脏衰竭或心源性休克，除对应病因的治疗之外，可使用强心剂。现在，作为强心药，有儿苯酚胺制剂、磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏剂、洋地黄制剂等。心脏衰竭或休克时，心率增加，但儿苯酚胺有提高心率的作用，此外，强心药一般有致死性地致心律失常作用，会引起猝死，成为治疗上的一大限制。
作为心脏衰竭或休克的治疗药，不增加心率而具有使血压升高、增加心肌的收缩、舒张作用的药剂是所希望的药剂。此外，不增加心率而具有心肌舒张作用的药剂可成为改善缺血性心脏病、高血压性心脏病、心动过速性心律不齐(频脈性不整脈)合并的舒张功能障碍的药剂。
有报告指出，某种二苯基甲基哌嗪衍生物有预防心肌坏死的发生以及抗癌作用(参照专利文献1和专利文献2)。但是，完全没有提到这些化合物具有升高血压的作用以及增强心肌收缩、舒张的作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2651043号公报
专利文献2：日本专利第4152576号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种不增加心率而使血压升高、促进心肌的收缩/舒张功能，从而对心脏衰竭以及休克的治疗具有有效的药理作用的新型化合物以及使用该化合物的医药组合物。
解决课题的手段
本发明者对二苯基甲基哌嗪衍生物的各种药理作用进行研究。其结果是，在二苯基甲基哌嗪衍生物中，发现了具有极强的血压上升作用、心肌的收缩/舒张增强作用的化合物。发现这些化合物是对改善心脏功能具有极为有效的药理作用的衍生物。
即，本发明涉及下述通式[I]所表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
(式中，R1表示氢原子或者羟基。R2表示氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基。但R1是羟基、且R2是氯原子的情况除外)。
此外，本发明涉及含有前述式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体的医药组合物。
更详细而言，本发明涉及以下的[1]-[12]项。
[1]如前述通式[1]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
[2]如前述[1]所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是下式所表示的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶基)-2-丙醇(化合物[2])。
[3]如前述[1]所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是下式所表示的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]丙烷(化合物[3])。
[4]如前述[1]所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是下式所表示的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶基]-2-丙醇(化合物[4])。
[5]如前述[1]-[4]中任一项所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物在药学上可接受的盐是由盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐以及草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐等有机酸盐所成的组中选择的盐。
[6]一种医药组合物，所述医药组合物含有前述[1]-[5]中任一项所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体。
[7]如前述[6]所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是心脏病或心脏病以外的低血压症或休克的治疗药或预防药。
[8]如前述[7]所述的医药组合物，其中，所述心脏病是心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常(频拍性不整脈)、或心肌梗塞、心绞痛。
[9]一种治疗心脏病或心脏病以外的低血压症或休克的方法，其中，所述方法是对心脏病或心脏病以外的低血压症或休克的患者给予有效量的前述[1]-[5]中任一项所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
[10]如前述[9]所述的方法，其中，所述心脏病是心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常、或心肌梗塞、心绞痛。
[11]如前述[1]-[5]中任一项所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为心脏病或心脏病以外的低血压症或休克的治疗或预防用医药组合物而使用。
[12]如前述[11]所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述心脏病是心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常、或心肌梗塞、心绞痛。
发明的效果
本发明的通式[I]表示的化合物或其盐本身具有增强心肌收缩、舒张功能的作用以及不增加心率而使血压升高的作用。相对于儿苯酚胺制剂会增加心率、增加心肌的氧消费量而言，本发明的化合物与儿苯酚胺制剂相比较，由于心肌的氧消费量少，又不会如同儿苯酚胺制剂那样增加心率，因而具有对心脏衰竭或心源性休克的治疗有效的性质。
本发明的通式[I]表示的化合物或其盐具有增强左心室收缩、舒张功能的作用以及不增加心率而使血压升高的作用，作为对心脏衰竭、心源性休克或心脏病以外的低血压症或休克(出血性、感染性、过敏性休克)的治疗药或预防药极为有效。
因此，本发明使以往被认为治疗困难的心源性休克以及心脏衰竭的治疗变得容易，进一步地，作为不是起因于心脏的休克(例如出血性休克、感染性休克、过敏性休克)以及慢性心脏衰竭的治疗药或预防药，提供新型的医药组合物。
此外，本发明的通式[I]表示的化合物或其盐是作为心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常或心肌梗塞、心绞痛的治疗药或预防药的有效成分而提供新型的医药组合物。
进一步地，通过本发明的通式[I]表示的化合物或其盐与其他强心剂并用，通过减轻其他强心剂具有的心率增加作用或致心律失常作用，可减少其他强心剂的使用量。
附图说明
图1是对正常大鼠给予本发明的化合物[2]时，给药前后心率变化的比较图(图1左侧)以及给药前后左心室压变化的比较图(图1右侧)。图1中的*标志表示相对于给予化合物[2]前，给药后有显著性差异(p＜0.05)。
图2是对正常大鼠给予本发明的化合物[2]时，给药前后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图(图2左侧)以及给药前后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图(图2右侧)。图2中的*标志表示相对于给予化合物[2]前，给药后有显著性差异(p＜0.05)。**标志表示相对于给予化合物[2]前，给药后有显著性差异(p＜0.01)。
图3是对陈旧性心肌梗塞大鼠给予本发明的化合物[2]时，给药前后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图(图3左侧)以及给药前后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图(图3右侧)。图3中的*标志表示相对于给予化合物[2]前，给药后有显著性差异(p＜0.05)。**标志表示相对于给予化合物[2]前，给药后有显著性差异(p＜0.01)。
图4是对正常大鼠给予本发明的化合物[3]时，给药前后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图(图4左侧)以及给药前后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图(图4右侧)。图4中的***标志表示相对于给予化合物[3]前，给药后有显著性差异(p＜0.005)。
图5是对正常大鼠给予本发明的化合物[4]时，给药前后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图(图5左侧)以及给药前后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图(图5右侧)。图5中**标志表示相对于给予化合物[4]前，给药后有显著性差异(p＜0.01)。***标志表示相对于给予化合物[4]前，给药后有显著性差异(p＜0.005)。
图6是表示在对正常大鼠给予比较化合物[A]时，给药前后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图(图6左侧)以及给药前后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图(图6右侧)。
图7是表示对正常大鼠分别给予本发明的化合物[2]、化合物[3]或化合物[4]以及比较化合物[A]时，给药后收缩功能的指标最大+dP/dt的比较图。图7中的*标志表示相对于给予化合物[A]后，分别给予化合物[2]、化合物[3]或化合物[4]后有显著性差异(p＜0.05)。
图8是对正常大鼠分别给予本发明的化合物[2]、化合物[3]或化合物[4]以及比较化合物[A]时，给药后舒张功能的指标最大-dP/dt的比较图。图8中的**标志表示相对于给予化合物[A]后，给予化合物[2]或化合物[4]后，有显著性差异(p＜0.01)。***标志表示相对于给予化合物[A]后，给予化合物[3]后有显著性差异(p＜0.005)。
具体实施方式
本发明涉及本发明的化合物，即，下述通式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐：
(式中，R1表示氢原子或者羟基。R2表示氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基。但R1是羟基、且R2是氯原子的情况除外)。
本发明的卤原子可列举氟原子、氯原子、溴原子等。本发明中优选的卤原子可列举氯原子。
本发明中的碳数1-5的烷基可列举碳数1-5、优选碳数1-3的直链状或支链状的烷基。本发明优选的碳数1-5的烷基例如可列举甲基、乙基等。
本发明中的碳数1-5的烷氧基可列举碳数1-5、优选碳数1或2的前述烷基所构成的烷氧基。本发明优选的碳数1-5的烷氧基例如可列举甲氧基、乙氧基等。
本发明的通式[I]表示的化合物的优选例可列举R1是羟基时，R2是氢原子；R1是氢原子时，R2是氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基的任一种。R1是氢原子时，优选的R2可列举卤原子、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基。特别优选卤原子的情况，进一步优选为氯原子。
在本发明的通式[I]表示的化合物中，特别优选的化合物的例子可列举下式表示的化合物[2]，
下式表示的化合物[3]，
以及，下式表示的化合物[4]。
本发明的通式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物在药学上可接受的盐例如可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐，乙酸盐、酒石酸盐等有机酸盐等。
此外，这些本发明的化合物形成水合物等溶剂合物时，这些溶剂合物也包含在本发明的化合物内。
本发明的通式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐可根据公知方法制造。具体的制造可列举后述实施例中所记载的方法。
例如，R1是羟基时的化合物可以是将卤代醇与二苯基甲基哌嗪反应生成对应的环氧体，继而将所得的环氧体与有取代或无取代的4-羟基-4-苯基-哌嗪按照已知方法反应进行制造。作为中间体的环氧体可用公知方法制造。
通式[I]中的R1是氢原子的化合物可以使用如1，3-二卤代丙烷等具有两类离去基团的丙烷衍生物代替前述方法中的卤代醇，以与前述同样的方法进行制造。
这些方法都是通过取代反应的方法，可按照取代反应公知的反应条件进行。
本发明的通式[I]表示的化合物或其盐是作为心脏病、心脏衰竭、休克的治疗药或预防药中的有效成分使用，特别是不增加心率而促进心肌收缩、舒张功能，作为心脏病、心脏衰竭、休克的治疗药或预防药中的有效成分使用。
因此，本发明的通式[I]表示的化合物或其盐可作为医药组合物的有效成分使用。只要本发明的医药组合物含有本发明的通式[I]表示的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分即可，而作为有效成分，进一步通过并用心脏衰竭的治疗药β-阻断药或血管紧张素受体抑制剂(ARB)，由于可以减少β-阻断药或Ca2+拮抗剂的使用量，因而这种情况也可作为本发明的优选的医药组合物的例子。
本发明的医药组合物可以口服或非口服给药，例如舌下、口腔内、贴附、静脉内、眼内给药等。
在将本发明的医药组合物制成口服给药的制剂时，可以制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等剂型。上述剂型可有一种或一种以上的活性物质(有效成分)，与至少一种惰性的制药学上可接受的载体混合，以常法制剂，所述载体例如稀释剂、分散剂或吸附剂等；例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁或者硅酸酐粉末等。
调制成为片剂或丸剂时，可视需要以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的的薄膜进行包衣，或利用两种以上的层包衣亦可。进一步地，也可制成明胶或乙基纤维素等物质的胶囊。
配制经口服给药用的液体组合物时，可采用药剂上可接受的乳浊剂、溶解剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等的剂型。所使用的稀释剂，例如纯净水、乙醇、植物油或乳化剂等。此外，除稀释剂之外，该组合物还可含有润湿剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂等辅料。
配制非经口服用的注射剂时，可使用无菌的水性或非水性的溶液剂、增溶剂、悬浮剂或乳化剂。水性的溶液剂、增溶剂、悬浮剂为例如注射用水、注射用蒸馏水、生理盐水、环糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙胺等有机胺类或无机碱溶液等。
配制水溶性的溶液剂时，可使用例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油，乙醇等醇类。
此外，增溶剂可使用例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等的表面活性剂(形成混合胶束)或卵磷脂或氢化卵磷脂(形成脂质体)等。此外，可配制成由植物油等非水溶性的溶解剂以及卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等所构成的乳化制剂。
本发明的通式[I]表示的化合物或其盐，以游离的化合物计，因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等有不同，但通常成人每人为0.01mg-1g/kg的范围，可以一日一次或分成数次经口服或非口服给药。
实施例
下面，通过列举本发明的实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些示例和说明的任何限定。
实施例1
依照下述的反应路线制造本发明的化合物[2]1-(4-(二苯基甲基)哌嗪基)-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶基)-2-雨醇。
(1)环氧体的制造：
将1-(二苯基甲基)哌嗪(6.0g)溶解于丙酮(20v/w)，添加碳酸钾(1.5当量)以及环氧溴丙烷(2.0当量)，加热回流3.5小时。将反应所生成的盐过滤后，减压浓缩滤液，得到1-(二苯基甲基)-4-[1-(2，3-环氧基)丙基]哌嗪的粗产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.27-2.74(12H，m)，3.06(1H，m)，4.21(1H，s)，7.15(2H，t)，7.23(4H，t)，7.39(4H，d)
(2)1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶基)-2-丙醇(化合物[2])的制造：
将上述(1)制造的粗产物1-(二苯基甲基)-4-[1-(2，3-环氧基)丙基]哌嗪的全部量与4-羟基-4-苯基-哌啶(1.3当量)的DMF(14V/w)溶液溶解于DMF(20v/w)，在100℃加热回流10小时。放冷后浓缩，以硅胶柱层析色谱法(Wakogel C-200，100g)进行纯化，得到目标的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶基)-2-丙醇4.9g的白色固体。
IR v max(cm-1)KBr：
3385，2952，2807，1598，1492，1449，1138，758，700
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.53-2.87(21H，m)，3.88(2H，m)，4.22(1H，s)，7.15-7.52(15H，m)
FD-MS(m/z)
分子式C31H39N3O2实测值486.8(M+)
实施例2
此外，依照下述的反应路线制造本发明的化合物[3]1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]丙烷。
(1)1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-氯丙烷的制造：
将1-(二苯基甲基)哌嗪(18.49g)溶解于丙酮，添加碳酸钾(1.0当量)以及1-溴-3-氯丙烷(2.0当量)，加热回流3小时。将反应生成的盐过滤后，减压浓缩滤液。将残留物以硅胶柱层析色谱法(Wakogel C-200，200g)进行纯化，以氯仿99份与甲醇1份的混合溶剂溶出，得到1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-氯丙烷(13.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.9(2H，m)，2.35(10H，m)，3.45(2H，t)，4.15(1H，s)，7.2(10H，m)
(2)1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]丙烷的制造：
将1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-氯丙烷9.0g(2.0当量)与4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(2.0当量)溶解于DMF(20v/w)，在80℃加热回流6小时。放冷后浓缩，以硅胶柱层析色谱法(Wakogel C-200，100g)进行纯化，得到目标的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]丙烷8.3g(收率60.1％)的无定形的白色固体。
IR v max(cm-1)KBr：
3166，2946，2809，1596，1492，1450，1143，758，706
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.60-1.70(4H，m)，1.90-2.20(3H，m)，2.30-2.70(14H，m)，2.80-2.90(2H，D)，4.20(1H，s)，7.10-7.50(14H，m)
FD-MS(m/z)：
分子式C31H38N3OC1实测值503(M+)
实施例3
此外，依照下述的反应路线制造本发明的化合物[4]1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶基]-2-丙醇。
(1)环氧体的制造：
根据前述实施例1(1)所述的方法，得到1-(二苯基甲基)-4-[1-(2，3-环氧基)丙基]哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
2.27-2.74(12H，m)，3.06(1H，m)，4.21(1H，s)，7.15(2H，t)，7.23(4H，t)，7.39(4H，d)
(2)1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶基]-2-丙醇(化合物[4])的制造：
将在上述(1)制造的1-(二苯基甲基)-4-[1-(2，3-环氧基)丙基]哌嗪(14.0g)与4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶(13.0g)溶解于DMF(140ml)，在100℃加热回流3小时。放冷后浓缩，以硅胶柱层析色谱法(WakogelC-200，100g)进行纯化，得到目标的1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶基]-2-丙醇15.7g白色固体。
IR v max(cm-1)KBr：
3438，2942，2815，1639，1492，1451，1137，1007，816，746，706
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：
1.64-2.85(21H，m)，2.33(3H，s)，3.89(2H，m)，4.21(1H，s)，7.15-7.42(14H)
实施例4
试验例1本发明的化合物[2]在给药前后的循环动力学的比较
将威斯达(Wistar)系雄性大鼠饲养1周后，以3％异氟烷吸入麻醉，将附有测压芯片的导管(2F米勒公司(2Fミラ一社))从右颈总动脉插入左心室内，此外，由右大腿静脉插入注入本发明化合物或生理盐水用的聚乙烯管(SP10)。经10分钟的血流动力学稳定化后，将本发明的化合物[2]以0.1mg/kg/分钟的量由聚乙烯管给药10分钟，测定心率、左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt，每分钟测定20次。对照组则仅给予溶剂生理盐水。此外，各溶液的注入速度设定为每分钟16.6μl。
以药物给药前的心率、最大左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt为100％，以给药后的值相比给药前的值(％表示)表示。以n＝3只进行。测定值由平均值及标准偏差值求得。结果示于图1中给药前后的心率变化(图1左侧)和最大左心室压变化(图1右侧)以及图2中最大+dP/dt的变化(图2左侧)和最大-dP/dt的变化(图2右侧)。
其结果是，在将本发明的化合物[2]给予正常大鼠时，发现心率不增加，而左心室压有显著上升，最大+dP/dt和最大-dP/dt有显著增加。对于仅给予溶剂生理盐水的对照组，给药前后没有发现显著的变化。由此结果可知，本发明的化合物[2]具有不增加心率而具有使血压升高以及促进心肌收缩、舒张功能的作用。
试验例2本发明的化合物[2]对陈旧性梗塞大鼠的心肌收缩、舒张作用的影响
用3％异氟烷对Wistar系雄性大鼠进行吸入麻醉，在左侧第三肋间剖胸，切开心包膜后，梗塞组使用丝线(6.0；Ethicon)，将左冠状动脉前降支完全结扎，立即闭胸。拔出气管内插管，觉醒后送回饲养室。
饲养1个月后，与试验例1同样，麻醉后气管内插管，将附有测压芯片的导管(2F米勒公司(2Fミラ一社))从右颈总动脉插入左心室内，此外，由右大腿静脉插入注入生理盐水或本发明的化合物用的聚乙烯管(SP10)，经10分钟的血液动力学稳定化后，将本发明的化合物[2]以0.1mg/kg/分钟的量由聚乙烯管给药10分钟，测定心率、左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt，每分钟测定20次。对照组仅给予溶剂生理盐水。此外，各溶液的注入速度设定为每分钟16.6μl。以n＝3进行。
将给药前的最大+dP/dt或最大-dP/dt设定为100％，以给药后的值相比于给药前的值(％表示)表示的结果示于图3。测定值由平均值及标准偏差值求得。
其结果是，与试验例1同样，确认心率没有显著变化，但相比于给予本发明的化合物[2]前，左心室压有显著增加。此外，如图3所示，在陈旧性心肌梗塞例中，最大+dP/dt(图3左侧)和最大-dP/dt(图3右侧)也由于本发明的化合物[2]的给予而显著增加。
由其结果可知，本发明的化合物[2]对于患病的心脏也具有增强心肌收缩、舒张的作用。
试验例3本发明的化合物[3]在给药前后的循环动力学的比较
将威斯达(Wistar)系雄性大鼠饲养1周后，以3％异氟烷吸入麻醉，与试验例1同样的方法进行实验，将作为试验化合物的本发明的化合物[3]以0.1mg/kg/分钟给药10分钟，测定心率、左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt，每分钟测定20次。将给药前的最大+dP/dt或最大-dP/dt设定为100％，以给药后的值相比于给药前的值(％表示)表示的结果示于图4。测定值由平均值及标准偏差值求得。以n＝3进行。
其结果是，给予本发明的化合物[3]后，最大+dP/dt(图4左侧)以及最大-dP/dt(图4右侧)有显著增加。
试验例4本发明的化合物[4]在给药前后的循环动力学的比较
将威斯达(Wistar)系雄性大鼠饲养1周后，以3％异氟烷吸入麻醉，与试验例1同样的方法进行实验，将作为试验化合物的本发明的化合物[4]以0.1mg/kg/分钟给药10分钟，测定心率、左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt，每分钟测定20次。将给药前的最大+dP/dt或最大-dP/dt设定为100％，以给药后的值相比于给药前的值(％表示)表示的结果示于图5。测定值由平均值及标准偏差值求得。以n＝3进行。
其结果是，给予本发明的化合物[4]后，最大+dP/dt(图5左侧)以及最大-dP/dt(图5右侧)有显著增加。
试验例5专利文献1(日本专利第2651043号公报)所述的下述化合物[A]，1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]-2-丙醇对正常大鼠的收缩、舒张功能的影响
将威斯达(Wistar)系雄性大鼠饲养1周后，以3％异氟烷吸入麻醉，与试验例1同样的方法进行实验，将作为试验化合物的比较化合物[A]以0.1mg/kg/分钟给药10分钟，测定心率、左心室压、最大+dP/dt、最大-dP/dt，每分钟测定20次。将给药前的最大+dP/dt或最大-dP/dt设定为100％，以给药后的值相比于给药前的值(％表示)表示的结果示于图6。测定值由平均值及标准偏差值求得。以n＝3进行。
其结果是，如图6所示，比较化合物[A]在给药后，最大+dP/dt(图6左侧)以及最大-dP/dt(图6右侧)稍微有增加的倾向，但与给药前相比，没有显著变化。
实施例5本发明的化合物[2]、化合物[3]和化合物[4]以及比较化合物[A]给药后的收缩、舒张功能的比较
由试验例1、3、4、5的试验结果，比较研究本发明的化合物[2]、化合物[3]和化合物[4]以及比较化合物[A]在给药后的最大+dP/dt(图7)以及最大-dP/dt(图8)。
其结果是，如图7所示，与比较化合物[A]相比，对于本发明的化合物[2]、化合物[3]和化合物[4]，最大+dP/dt显著地高；此外，如图8所示，可知与比较化合物[A]相比，对于本发明的化合物[2]、化合物[3]和化合物[4]，最大-dP/dt显著地高。
由以上的实施例可知，本发明的通式[I]表示的化合物与比较化合物[A]相比，具有强的心肌收缩、舒张增加作用。
工业实用性
本发明的目的是提供一种心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常、或心肌梗塞、心绞痛的治疗和/或预防用的医药组合物的有效成分而使用的新型化学物质，在制剂/制药产业中有用，具有工业实用性。
Claims (7)
1.一种二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物的结构如下述通式[I]所示，
式中，R1表示氢原子或者羟基；R2表示氢原子、卤原子、羟基、碳数1-5的烷基或者碳数1-5的烷氧基；但R1是羟基、且R2是氯原子的情况除外。
2.如权利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-(4-羟基-4-苯基-哌啶基)-2-丙醇。
3.如权利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-哌啶基]丙烷。
4.如权利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二苯基甲基哌嗪衍生物是1-[4-(二苯基甲基)哌嗪基]-3-[4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶基]-2-丙醇。
5.一种医药组合物，其中，所述医药组合物含有权利要求1-4中任一项所述的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其中，所述医药组合物是心脏病或心脏病以外的低血压症或休克的治疗药或预防药。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其中，所述心脏病是心脏衰竭、心源性休克、快速性心律失常、或心肌梗塞、心绞痛。
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