DE3134929A1 - Derivate von theophyllin und theobromin - Google Patents
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Abstract
Eine neue Verbindung besitzt die allgemeine Formel (I) (Formel I) in der R[tief]1 und R[tief]2 Methyl oder eine Gruppe der Formel (II) (Formel II) bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Methyl und der andere die Gruppe der Formel (II) bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; Z für eine Gruppe worin X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe steht, wobei Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; X für ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom steht; und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R[tief]2 für eine Gruppe der Formel (II) steht, X nicht Kohlenstoff und Z nicht Pyridyl bedeuten können. (I) (II)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Theophyllin-Derivat und ein Theobromin-Derivat und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind neu und haben ausgezeichnete medizinische Wirksamkeit.
Im einzelnen haben die Derivate von Theophyllin und Theobromin die folgende Formel
(I)
worin R[tief]1 und R[tief]2 eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel (II)
(II)
bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Methyl und der andere die Gruppe der Formel (II) darstellt, wobei R Wasserstoff oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
Z für eine Gruppe
worin X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine
Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten; X ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeutet; und n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn R[tief]2 für die Gruppe der Formel (II) steht, X nicht Kohlenstoff und Z nicht Pyridyl sein können.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Säureadditionssalz der oben definierten Verbindungen.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Derivate von Theophyllin die folgenden Formel III
(III)
in der
R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
Z für die Gruppe
in der X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für Pyridyl oder eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten;
X ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeutet; und
n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht.
Die Derivate des Theobromins besitzen die folgende Formel IV
(IV)
in der
R für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe steht;
Z für eine Gruppe
in der X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeuten; und
n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht.
In den Definitionen für R, X[tief]1, X[tief]2, Y[tief]1 und Y[tief]2 der allgemeinen Formel (I) wird unter dem Ausdruck "Niedrigalkylgruppe" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Äthylpropyl, Isoamyl und n-Hexal, verstanden. Mit
dem Ausdruck "Niedrigalkoxygruppe" werden Alkoxygruppen entsprechend den oben aufgeführten Niedrigalkylgruppen bezeichnet. Als Halogen ist Chlor, Brom, Jod und Fluor zu erwähnen.
Unter den vorstehend definierten Derivate des Theobromins werden diejenigen der Formel (IV), in der Z für
oder
steht und n 2, 9 oder 10 bedeutet, bevorzugt.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann leicht in ein Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer pharmakologisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Als anorganische Säure ist zu erwähnen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure; und als organische Säure seien angeführt Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Citronensäure und Benzoesäure.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Derivate des Theophyllins werden im folgenden angeführt, wobei die Erfindung auf diese Beispiele keineswegs beschränkt ist.
7-[2-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-p-Methylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-p-Methoxybenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[7-[4-o-Trifluormethylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7-[8-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-octyl]-theophyllin;
7-[9-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-nonyl]-theophyllin;
7-[10-[4-(p-Äthoxybenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin;
7-[4-[4-(4',4"-Dichlordiphenylmethyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-o-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-o-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[5-[4-o-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[2-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-m-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[4-m-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[4-[4-m-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[2-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[4-[4-p-Fluorphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[5-[4-p-Fluorphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[3-[4-m-Trifluormethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-m-Trifluormethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-m-Trifluormethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[4-[4-o-Trifluormethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[3-[4-p-Trifluormethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[2-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[4-[2-Pyridyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[7-[(3-Methyl-4-m-methylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7-[2-[(3-Methyl-4-phenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[4-[(3-Methyl-4-phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[(3-Methyl-4-phenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[2-[(3-Methyl-4-p-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin;
7-[5-[(3-Methyl-4-p-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[6-[(3-Äthyl-4-p-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theophyllin;
7-[7-[4-m-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7-[8-[4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-octyl]-theophyllin;
7-[9-[4-(2,3-Diäthylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-nonyl]-theophyllin;
7-[10-[4-m-Äthoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin;
7-[7-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7-[7-[4-(2-Methyl-3-äthylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7-[3-[4-(2-Methyl-3-n-propylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theophyllin;
7-[2-[(4-Phenyl)-piperidinyl]-äthyl]-theophyllin;
7-[3-[(4-Phenyl)-piperidinyl]-n-propyl]-theophyllin;
7-[4-[(4-Phenyl)-piperidinyl]-n-butyl]-theophyllin;
7-[5-[(4-p-Chlorphenyl)-piperidinyl]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theophyllin;
7-[7-[4-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin;
7- [1-[(4-o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin;
7-[10-[4-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin;
7-[10-[3-Methyl-4-m-methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin;
7-[10-[4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-decyl]-theophyllin.
Die erfindungsgemäßen Derivate des Theophyllins sind neue Verbindungen, die in die Literatur keinen Eingang gefunden haben. Sie haben sehr hohe vasodilatatorische und durchblutungsfördernde Wirkung und sind wirksam bei der Verbesserung in den Cerebral- und Koronararterien und in Kapillargefäßen. Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit bei der Kontrolle der Koagulierung von Blutkörperchen. Dementsprechend sind sie als Mittel zur Behandlung und Heilung verschiedener Krankheiten, die durch Durchblutungsstörungen in den Kapillargefäßen, Zerstörungen der cerebralen Blutgefäße und ihren Folgen, Angina pectoris und Herzverletzung verursacht werden, geeignet. Ferner sind die erfindungsgemäßen Theophyllin-Derivate ausgezeichnet in verschiedenen anderen
pharmakologischen Wirksamkeiten, wie z.B. der Wirkung auf das zentrale Nervensystem, der Antihistamin-Wirksamkeit, der analgetischen Wirkung, der anti-asthmatischen Wirkung und der blutdrucksenkenden Wirkung. Entsprechend können die Verbindungen der Erfindung wirksam als psychische Anreger, Anti-Histaminmittel, schmerzstillende Mittel, anti-asthmatische Mittel und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.
Verbindungen der Formel (III) gemäß der Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird gewöhnlich ein Verfahren, das durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben wird, im allgemeinen übernommen:
worin A für Halogen oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R, X, Z und n die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Das bedeutet, kurz zusammengefaßt, daß eine Verbindung der Formel (III) gemäß der Erfindung durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten werden kann.
Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, das nicht an der Reaktion teilnimmt, durchgeführt, das geeigneterweise aus der Gruppe niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, Lösungsmittel vom Benzyl-Typ, wie Benzol, Toluol und Xylol, und Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, ausgewählt ist. Die Reaktion kann selbst bei Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie jedoch bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann durch Zugabe eines Säurebinders, wie Triäthylamin, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, zum Reaktionsgemisch glatter durchgeführt werden.
Typische Beispiele für die Theobromin-Derivate gemäß der Erfindung werden im folgenden angeführt, wobei die Aufzählung in keiner Weise eine Einschränkung der Erfindung darstellt.
1-[7-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[6-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[5-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[8-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-octyl]-theobromin;
1-[10-[4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin;
1-[2-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[4-[4-o-Äthoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[4-[4-o,m-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[2-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[2-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[2-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
7-[7-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[8-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-octyl]-theobromin;
1-[9-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-nonyl]-theobromin;
1-[10-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin;
1-[5-(4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[2-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[5-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[2-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[10-[4-p-Methoxybenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin;
1-[4-[4-(4',4"-Dichlorphenylmethyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[9-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-nonyl]-theobromin;
1-[8-[4-p-Methylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-octyl]-theobromin;
1-[7-[4-p-Trifluormethylbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[6-[4-o-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[2-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-p-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-p-Methylphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[7-[4-p-Trifluormethylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[8-[4-p-Äthoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-octyl]-theobromin;
1-[2-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)-äthyl]-theobromin;
1-[3-[4-p-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-o-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-p-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-m-Chlorphenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[7-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[7-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[8-[4-(2,6-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-octyl]-theobromin;
1-[9-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-nonyl]-theobromin;
1-[10-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin;
1-[2-[3-Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[3-Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[3-Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[3-Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[6-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl-(1)]-n-hexyl]-theobromin;
1-[2-[3-Methyl-4-p-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theobromin;
1-[3-[3-Methyl-4-p-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-propyl]-theobromin;
1-[4-[3-Methyl-4-o-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin;
1-[5-[3-Methyl-4-m-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin;
1-[7-[4-p-Fluorphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin;
1-[10-[3-Methyl-4-m-methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin;
1-[10-[4-(2,4-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl]-theobromin.
Derivate des Theobromins, die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind neue Verbindungen, die nirgendwo in die Literatur Eingang gefunden haben. Sie haben sehr hohe vasodilatatorische und durchblutungsfördernde Wirkungen und sind wirksam in der Verbesserung der Durchblutung von cerebralen und Koronar-Arterien und kapillaren Blutgefäßen. Ferner haben die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung auf die Kontrolle der Koagulierung von Thrombozyten. Entsprechend sind sie als Mittel zum Heilen verschiedener Krankheiten, die durch Schwierigkeiten bei der Durchblutung von Kapillargefäßen, Störungen cerebraler Blutgefäße und ihrer Folgen, Angina pectoris und Herzverletzungen hervorgerufen werden, geeignet. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Derivate des Theobromins ausgezeichnete andere verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten, wie z.B. Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem, Anti-Histaminwirkung, schmerzstillende Wirkung, anti-asthmatische Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung. Entsprechend können die Verbindungen gemäß der Erfindung wirksam als psychische Anregungsmittel, Anti-Histamin-Mittel, schmerzstillende Mittel, anti-asthmatische Mittel und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.
Verbindungen der Formel (IV) gemäß der Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein Verfahren gemäß der folgenden Reaktion
gewöhnlich übernommen:
worin X für Halogen oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R, Z und n die oben gegebenen Bedeutungen haben. Kurz zusammengefaßt, kann eine Verbindung (IV) gemäß der Erfindung durch Reaktion einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhalten werden.
Diese Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das nicht an der Reaktion teilnimmt. Das Lösungsmittel wird geeigneterweise aus der folgenden Gruppe ausgewählt: niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol; Lösungsmittel vom Benzol-Typ, wie Benzol, Toluol und Xylol; und Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran.
Die Reaktion kann selbst bei Raumtemperatur ablaufen; vorzugsweise wird jedoch die Reaktion bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann glatter durch Zugabe eines Säurebinders, wie Triäthylamin, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, zum Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
Ausgezeichnete physiologische Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Theophyllin-Verbindung werden im folgenden anhand typischer Verbindungen beschrieben.
Durchblutungsfördernde Wirkung
(1) Methoden
Männliche und weibliche Hunde (Bastarde) mit einem Körpergewicht von 8 bis 20 kg wurden als Versuchstiere verwendet, deren Durchblutungen in den vertebralen und femoralen Arterien gemessen wurden. Genauer wurden Meßköpfe eines elektromagnetischen Durchflußmessers (Modell MF-27, vertrieben von Nippon Koden) an die Vertebralarterie einer Seite und an die Femoralarterie einer Seite eines mit Diäthylbarbital (240 mg/kg, hypodermische Injektion) und Natriumpentobarbital (10 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesierten Hundes angebracht und der Blutstrom beider Arterien gleichzeitig gemessen. Die Testverbindung wurde durch Punktur der Arterie in einer Dosis von 0,1, 1 oder 10 µg/kg Körpergewicht verabreicht.
(2) Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Intensität des Anstiegs des in Tabelle 2 aufgezeichneten Blutdurchflusses wurde unter Verwendung von Papaverin als Bezugsprobe bestimmt. Die Intensität der Probe, die eine geringste wirksame Dosis von
0,1 µg/kg besaß, wurde mit A und die Intensität der Probe, die eine geringste wirksame Dosis von 1,0 µg/kg besaß, mit B bezeichnet. Proben mit einer geringsten Wirkdosis von 10 µg/kg wurden in zwei Gruppen geteilt, von denen die eine höhere Intensität als Papaverin aufwies; die Intensität der ersteren Gruppe wurde mit C und die Intensität der letzteren Gruppe mit D bezeichnet. Die Intensität der Probe, die keine Wirksamkeit aufwies, wurde mit E bezeichnet. Werte für den Anstieg des Blutstroms und die Dauer der Wirkung, die in zehn Fällen unter Verwendung von Papaverin erhalten wurden, sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Die Theobromin-Derivate wurden auf dieselbe Weise, wie vorstehend in Zusammenhang mit den Theophyllin-Derivaten beschrieben, untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt. Aus den Ergebnissen in Tabelle 4 ist leicht zu ersehen, daß die Verbindungen des Theobromin-Typs eine ausgezeichnete, den Blutstrom erhöhende Wirkung besitzen.
Tabelle 3
Tabelle 4
Die Erfindung wird nun im einzelnen in bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben, die die Erfindung keineswegs einschränken.
Beispiel 1
Synthese von 7-[2-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid
In Benzol werden 6,3 g 7-(2-Bromäthyl)-theophyllin, 5,7 g 1-(p-Chlorbenzhydryl)-piperazin und 4,0 g Triäthylamin 18,5 h unter Rückfluß gerührt. Triäthylamin-hydrochlorid wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und die zurückbleibende, rohe, kristalline Masse nach üblichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird aus Methylcellosolve und Wasser umkristallisiert und ergibt 4,8 g des angestrebten 7-[2-[4-p-Chlorbenzhydrylpiperazinyl-(1)]-äthyl]-theophyllin-hydrochlorids; Ausbeute 42,5 %; Fp. 250 bis 252°C.
Elementaranalyse: für C[tief]26H[tief]29O[tief]2N[tief]6CH.2HCl
berechnet: C 55,16 % H 5,53 % N 14,85 %
gefunden: 55,19 5,38 14,87.
Beispiel 2
Synthese von 7-[4-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllin
In Benzol werden 6,9 g 7-(4-Brom-n-butyl)-theophyllin, 3,8 g o-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin 18 h unter Rückfluß gerührt. Die nachfolgenden Behandlungen werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die erhaltene, rohe, kristalline
Masse wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3,8 g des angestrebten 7-[4-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theophyllins; Ausbeute 37,6 %; Fp. 117 bis 118°C.
Elementaranalyse: für C[tief]22H[tief]30O[tief]3N[tief]6
berechnet: C 61,94 % H 7,10 % N 19,71 %
gefunden: 62,10 7,21 19,86.
Beispiel 3
Synthese von 7-[5-[4-o,m-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin
In Toluol werden 9,9 g 1-(5-Brom-n-heptyl)-theophyllin, 3,8 g o,m-Dimethylphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin 11,5 h unter Rückfluß gerührt. Die nachfolgenden Behandlungen werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Die erhaltene, rohe, kristalline Masse wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 4,3 g des angestrebten 7-[5-[4-o,m-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllins; Fp. 115 bis 117°C.
Elementaranalyse: für C[tief]24H[tief]34O[tief]2N[tief]6
berechnet: C 65,71 % H 7,38 % N 19,16 %
gefunden: 65,42 7,92 19,31.
Beispiel 4
Synthese von 7-[7-[(3-Methyl-4-m-methylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin-hydrochlorid
In Toluol werden 7,8 g 7-(7-Brom-n-heptyl)-theophyllin, 3,8 g N-(m-Methylphenyl)-2-methyl-N-piperazin und 4,0 g Triäthylamin 11 h unter Rückfluß geführt. Die nachfolgenden Behandlungen werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt, wobei 10 g einer rohen, kristallinen Masse erhalten werden. Die erhaltene, rohe, kristalline Masse wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt und nach üblichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt. Man erhält
5,3 g des angestrebten 7-[7-[3-Methyl-(4-m-methylphenyl)-piperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theophyllin-hydrochlorids; Fp. 222 bis 265°C.
Elementaranalyse: für C[tief]26H[tief]39O[tief]2N[tief]6Cl.1/2H[tief]2O
berechnet: C 57,02 % H 7,38 % N 15,35 %
gefunden: 57,00 7,88 15,20.
Beispiele 5 bis 95
Die in Tabelle 5 angeführten Verbindungen werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt.
In den folgenden Tabellen 5 und 6 bedeutet die Abkürzung LfU "Lösungsmittel für Umkristallisierung". In der Spalte für die Werte der Elementaranalyse beziehen sich die Zahlen in der oberen Reihe auf die berechneten Werte; die Zeile darunter gibt die gefundenen Werte an.
Tabelle 5
Beispiel 96
Synthese von 1-[4-[4-o,m-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromin
In Toluol werden 9,5 g 1-(4-Brom-n-butyl)-theobromin, 3,8 g o,m-Dimethylphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin 13 h unter Rückfluß gerührt. Triäthylamin-hydrochlorid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und die zurückbleibende, rohe, kristalline Masse aus MethyIcellosolve umkristallisiert. Man erhält 3,7 g des angestrebten 1-[4-[4-o,m-Dimethylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyl]-theobromins; Ausbeute 43,64 %; Fp. 134 bis 135°C.
Elementaranalyse: für C[tief]23H[tief]32O[tief]2N[tief]6
berechnet: C 65,05 % H 7,61 % N 19,80 %
gefunden: 65,11 7,72 19,46.
Beispiel 97
Synthese von 1-[5-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin-hydrochlorid
In Toluol werden 7,9 g 1-(5-Brom-n-pentyl)-theobromin, 5,0 g N-Benzhydrylpiperazin und 4 g Triäthylamin 30 h unter Rückfluß gerührt. Die nachfolgenden Behandlungen werden gemäß Beispiel 96 durchgeführt. Die erhaltene, rohe, kristalline Masse wird nach üblichen Verfahren in ein Hydrochlorid überführt. Man erhält 4,7 g des angestrebten 1-[5-[4-Benzhydrylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl]-theobromin-hydrochlorid; Ausbeute 40,9 %; Fp. 262 bis 264°C (Zers.).
Elementaranalyse: für C[tief]29H[tief]36O[tief]2N[tief]6.2HCl
berechnet: C 60,93 % H 6,71 % N 14,71 %
gefunden: 60,57 7,15 14,65.
Beispiel 98
Synthese von 1-[7-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl]-theobromin
In Toluol werden 7,5 g 1-(7-Brom-n-heptyl)-theobromin, 3,8 g N-o-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin 11,5 h unter Rückfluß gerührt. Die nachfolgenden Behandlungen werden gemäß Beispiel 96 durchgeführt. Die erhaltene, rohe, kristalline Masse wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei man 4,6 g des angestrebten 1-7-[4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-n-heptyl-theobromins erhält; Ausbeute 49,1 %; Fp. 97 bis 98°C.
Elementaranalyse: für C[tief]25H[tief]36O[tief]3N[tief]6
berechnet: C 64,08 % H 7,74 % N 17,94 %
gefunden: 63,90 7,67 18,01.
Beispiele 99 bis 148
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen werden gemäß dem in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 6
Claims (17)
1. Verbindungen der Formel (I)
(I)
in der R[tief]1 und R[tief]2 Methyl oder eine Gruppe der Formel (II) sind
(II)
mit der Maßgabe, daß eine der Gruppen R[tief]1 und R[tief]2 Methyl und die andere die Gruppe der Formel (II) ist; worin R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe; Z eine Gruppe
in der X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe
in der Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten; X ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeuten,
mit der Maßgabe, daß bei R[tief]2 in der Bedeutung einer Gruppe der Formel (II) X nicht Kohlenstoff und Z nicht Pyridyl bedeuten.
2. Derivate des Theophyllins der allgemeinen Formel
in der
R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
Z für eine Gruppe
in der X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Pyridylgruppe oder für eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten;
X für ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom steht; und
n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet;
und ihre Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Theophyllins der allgemeinen Formel
worin
R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
Z für eine Gruppe
in der X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten;
X für ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom steht; und
n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet;
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der n die oben gegebene Bedeutung besitzt und A für Halogen oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, in der R, Z und X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Derivate des Theobromins der allgemeinen Formel
R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
Z für eine Gruppe
worin X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für eine Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten; und
n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht;
und ihre Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Theobromins der allgemeinen Formel
in der
R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
Z für eine Gruppe
worin X[tief]1 und X[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten, oder für die Gruppe
steht, worin Y[tief]1 und Y[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Halogen bedeuten; und
n für eine ganze Zahl von 2 bis 10 steht;
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
worin n die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogen oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
in der R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n für 3; X für Stickstoff; R für Wasserstoff und Z für Pyridyl stehen.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n für 4; X für Stickstoff; R für Wasserstoff und Z für m-Methoxyphenyl stehen.
8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n für 4; X für Stickstoff; R für Wasserstoff und Z für p-Chlorphenyl stehen.
9. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und Z für
stehen.
10. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß n für 5; R für Wasserstoff und Z für Diphenylmethyl stehen.
11. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß n für 6; R für Wasserstoff und Z für p-Chlorphenyl oder Phenylmethyl stehen.
12. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.
13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 12 als die Blutgefäße erweiterndes Mittel.
14. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.
15. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 14 als Analgetikum.
16. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 12 als Kreislaufmittel.
17. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 14 als schmerzstillendes Mittel.
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