AT395850B - Verfahren zur herstellung von neuen psychogeriatrischen diazinylpiperidinderivaten von cyclischen amiden und imiden sowie von deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

AT395 850 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von neuen nootropen Piperidin- 1-yl-diazin-Derivaten der allgemeinen Formel

(0 in welcher X eine Methylenkette, Ethylenkette oder ein 1,2-Benzoring ist; Y Carbonyl oder Methylen ist; R* Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und Z ein R^-, R^- disubstituierter Diazinring, ausgewählt aus Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazinringsystemen, ist, wobei R^ und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus 15 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen, ausgewählt sind, und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen derselben.

Die pharmakologische Untersuchung zeigt, daß diese Verbindungen die Fähigkeit aufweisen, ECS-induzierte Amnesie bei einem passiven Herabsteig-Vermeidungs-Reaktionstest aufzuheben, infolgedessen bewirken diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Steigerung des Wahmehmungs- und Erinnerungsvermögens. Die 20 neuen Verbindungen weisen somit medikamentöse und bio-wirksame Eigenschaften auf. Bei den neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel (I) stellt der eine Substituent einen cyclischen Amid- oder Imidring dar, der über einen Brücken-Methylenteil an eine der Kohlenstoffringstellungen des Piperidinringes gebunden ist, und der andere Substituent ist ein Diazinylringsystem, das an das Piperidinstickstoffatom gebunden ist Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind zur Behandlung von verschiedenen Arten seniler Demenzen anwendbar. 25 Die klinischen Merkmale seniler Demenzen sowie dieProbleme, die siebei den befallenen Personen verursachen, sind dem Fachmann wohlbekannt. Es wird auch darauf hingewiesen, daß Behandlungen dieser Störungen mit MedikamentenbeiälterenPersonenlaufenduntersuchtwerden.ZudiesenMedikamentengehörendiealsnootropische Mittel oder Wahmehmungssteigerer bezeichneten Substanzen. Einige von diesen werden bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, einer schweren und ziemlich üblichen CNS-Störung des älteren Menschen, laufend einer 30 klinischenBeurteilungunterworfen.ChemischsinddieseMedikamenteAngehörigeeinerGruppevonN-substituierten 2-Pyrrolidinonderivaten der allgemeinen Formel (1)

a: X=H; R = -CH2CONH2 (Piracetam) 45 b: X=OH; R=-CH2CONH2 (Oxiracetam) c: X=H; R = -CH2CONH[CH2]2N[CH(CH3)2l2 (Pramiracetam) d: X = H; R = -CO *© OCH3 (Aniracetam) 50 Für repräsentative Hinweise, die die Untersuchung und die Eigenschaften eines Angehörigen dieser Reihe beschreiben, siehe Butler et al. J. Med. Chem., 27, S. 684-691 (1984). Vorläufige klinische Ergebnisse mit dieser Gruppe von Mitteln, die durch die Formeln la-d veranschaulicht werden, zeigen, daß diese Medikamente bestimmte günstige Wirkungen bei der Behandlung von Altersdemenz aufweisen können.

Als verwandt können allgemeine Verbindungen der Strukturformel (2): -2- 55

AT395 850 B Ο

V_T/ \_/ angesehen werden, in welcher X für C2-4-Alkylen oder einen 1,2-Benzoring steht; Y Carbonyl oder Methylen bedeutet; A ein Brückenteil wie Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen u. dgl. ist; W für Stickstoff oder CH steht; und B ein Aryl- oder Pyrimidinylringsystem ist. Die am nächsten verwandte Verbindung ist jene, die in der US-PS 4 558 687 der Erfinderin beschrieben und beansprucht wird. Der Gegenstand dieser Patentschrift ist eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in welchen W für Stickstoff steht Die in dieser Patentschrift beschriebenen, mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen am nächsten verwandten Verbindungen können durch die allgemeine Formel 0

charakterisiert werden, in welcher Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und ebenfalls Wasserstoff oder Niederalkyl sein kann. Wie ersichtlich, sind diese früher bekannten Verbindungen von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen verschieden, da die bekannten Verbindungen Piperazinringderivate sind (W = N in Formel 2), während die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Piperidinringderivate sind (W = CH in Formel 2).

Andere Verbindungen, die mit denen der allgemeinen Formel (3) verwandt sind, wurden von Malawska et al. in „Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinon Mannich Bases“ im Polish Journal of Pharmacology, 1982,34,373-382, beschrieben. Diese entsprechen u. a. der Strukturformel (4)

X

worin X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und sollen analgetische Eigenschaften sowie schwache entzündungshemmende Wirkung zeigen.

Eine große Anzahl von psychotropen Verbindungen mit Strukturen, die der allgemeinen Formel (2) entsprechen, in welcher Y Carbonyl, W Stickstoff und A C2_4-Alkylen bedeuten, wurden von Wu, Temple, New und deren Mitarbeitern u. a. beschrieben. Diese Verbindungen enthalten cyclische Imidringe, z. B. Succinimide, Glutarimide, Phthalimide usw. Die kürzeste Bindung in diesen Verbindungen, die durch A definiert wird, ist Ethylen, da Verbindungen,in welchen AMethylen ist,insbesondere in sauren Medien,für die praktischeVerwendung zuinstabil sind. Zur näheren Beschreibung dieser Verbindungen siehe Wu et al, US-PS 3 717 634; Temple, US-PS 4 423 049; und New und Yevich, US-PS 4 524 206. -3-

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Eine zunehmende strukturelle Abweichung von den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird in anderen Literaturstellen, die in der oben angeführten Patentschrift der Erfinderin angegeben werden, gefunden. Zusammenfassendseigesagt,daßdiehierbeschriebenenerfindungsgemäßerhältlichenDiazinylpiperidinverbindiingen strukturell neue, das Wahrnehmungsvermögen steigernde Mittel sind, und es gibt keine Lehren gemäß dem Stand der Technik, welche die spezifischen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen vorwegnehmen oder nahelegen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Verbindungen der eingangs genannten allgemeinen Formel I. Eine repräsentative Anzahl dieser Verbindungen wurde untersucht und zeigt Verhütung von ECS-induzierter Amnesie bei Ratten. in der allgemeinen Formel (I) bedeutet X eine Methylenkette, Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring, die Y und die Carbonylgruppe verbinden und, wenn Y auch für Carbonyl steht, einen Phthalimidrest bilden. Y steht für eine Carbonylgruppe, wenn X für einen 1,2-Benzoring steht, oder bedeutet 0%. Unter Niederalkyl ist zu verstehen, daß diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bei bevorzugten Verbindungen steht X für Ethylen, Y für Methylen, R* für Wasserstoff und R^ und R^ bedeuten Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen, wobei das am meisten bevorzugte Halogen Chlor ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man alternativ zur Herstellung einer Verbindung (I), in der X eineEthylenketteoder ein 1,2-Benzoring ist, und Y, Rl.R^, R^ undZ die obige Bedeutung besitzt, (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R eine C ^-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-Q in welcher Z die obige Bedeutung hat und Q ein Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat ist, umsetzt, (B) das Produkt von (A) mit einem Metallreagenz der allgemeinen Formel

RXM in welcher R* die obige Bedeutung hat und M ein Metallion oder ein Metallkomplex ist, umsetzt, (C) in dem Produkt von (B) die Hydroxygruppe in eine Verdrängungsgruppe Q mit obiger Bedeutung überführt und (D) das Produkt von (C) mit einen cyclischen Amid/Imid der allgemeinen Formel

-4- (IV)

AT395 850 B in welcher X und Y die obige Bedeutung haben, umsetzt unter Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I); oder alternativ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Methylenkette steht, und Y, R1, R2, R^und Z die obige Bedeutung haben, (A') ein cyclisches Amid/Imid der allgemeinen Formel

(IV) worin X für eine Methylenkette steht und Y die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(X) in welcher R1 und Q die obige Bedeutung haben, umsetzt, (B) das Produkt von (A1) katalytisch reduziert und (C) das Produkt von (B1) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-Q in welcher Z und Q die obige Bedeutung haben, umsetzt unter Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-

zulässigen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

Es ist selbstverständlich, daß dieses Verfahren die Herstellung der verschiedenen Stereoisomeren, z. B. optischen Isomeren, einschließlich einzelner Enantiomerer, Mischungen von Enantiomeren, Diastereomeren und Mischungen von Diastereomeren umfaßt, welche als Folge von struktureller Asymmetrie aufgrund der Anwesenheit von einem oder zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, welche in manchen Verbindungen der erfindungsgemäßen Reihe enthalten sein können, auftreten. Die Trennung der einzelnen Isomeren wird durch Anwendung von verschieden«! Methoden durchgeführt, die dem Praktiker wohlbekannt sind. Zur medizinisch«! Verwendung können in manchen Fällen die pharmazeutisch zulässig«i Säureadditionssalze, d. s. jene Salze, in welchen das Anion nicht m«klich zur Toxizität oder pharmakologischen Wiiksamkeit des organischen Kations beiträgt, bevorzugt werden. Die Säure-additionssalze werden entweder durch Umsetzung einer organischen Base d«· allgemeinen Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung, oder durch eine der in der Literatur, die dem Fachmann zur Verfügung steht, detailliert angegebenen Standardmethoden erhalten. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bemsteinsäure, Pamoinsäure, Cyclamsäure, Pivalinsäure u. dgl., brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäuren, Phosphorsäuren u. dgl. Außerdem umfaßt die Erfindung auch alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in Solvatform vorliegen, wie z. B. als Hydrat.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im folgenden Schema 1 beispielhaft dargestellt. -5-

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Schema 1:

Allgemeines Svntheseverfahren

I

Im Schema 1 haben die Symbole X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung. Grundsätzlich wird ein Piperidin-carboxylatester (IX) mit einem entsprechenden Diazinhalogenid (Vm) umgesetzt. Obwohl im Schema 1 ein Ethylester und eine Chloridgruppe in den Verbindungen (IX), bzw. (VH!), angegeben sind, können andere äquivalente Gruppen, z. B. ein anderer Alkyl-carboxylatester und/oder ein anderes Halogen verwendet werden. Diese Abänderungen sind dem organischen Fachmann auf dem Gebiete der Synthese von Verbindungen vertraut. Typischerweise findet die Umsetzung von (IX) und (VHI) in einem Reaktionslösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat statt, wobei das Produkt (VH) gebildet wird. Das Produkt (VII) kann entweder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran reduziert werden -6-

AT 395 850 B unter Bildung des Reaktiongszwischenproduktes (VI) (R1 = H), oder es kann alternativ das Produkt (VII) in den Aldehyd (X) überführt weiden unter Anwendung von Standardmethoden für die Umwandlung eines Esters in einen Aldehydteil, worauf eine Behandlung mit einem organischen Metallreagenz, R^M (worin M das entsprechende Metallkation oder den Grignardkomplex darstellt), folgt unter Bildung des Zwischenproduktes (VI1). Das primäre Alkohol-Zwischenprodukt (VI) oder der sekundäre Alkohol (VI') werden mit Thionylchlorid behandelt unter Herstellung der entsprechenden Chlorverbindung (V), welche sodann mit einem gewählten cylischen Amid oder Imid (TV) umgesetzt wird unter Bildung des gewünschten Produktes der allgemeinen Formel (I). Die Umsetzungsreaktion verläuft ähnlich wie jene von (IX) und (VIII), wobei in diesem Fall ein bevoizugstes Reaktionslösungsmittel Dimethylformamid ist und eine Base wie Kaliumcarbonat eingearbeitet wird. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß andere Umwandlungen von (VI)-Zwischenprodukten durchgeführt werden können, welche die Hydroxygruppe in wiiksamerWeisein eine andere Austrittsgruppe überführen (z. B. einen Tosylat- oder Mesylatteil), um die Alkylierung des Stickstoffatoms in der cyclischen Amid/Imidverbindung zu erleichtern.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann ein anderes Verfahren verwendet werden und dieses Verfahren wird als Schema 2 dargestellt.

Schema 2:

Synthetisches Verfahren, wenn X eine Ethvlenkette ist:

I II

Im Schema 2 haben R1, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung. Obwohl das in Schema 2 dargestellte Verfahren die Produkte der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen in höheren Ausbeuten als das allgemeine Verfahren des Schemas 1 liefert, hat es nicht die allgemeine Anwendbarkeit des S chemas 1. Wegen der katalytischen Reduktion (Überführung von (ΠΙ) zu (Π)) können nur cyclische Amide/Imide, die gegen katalytische Reduktion unempfindlich sind, verwendet werden. So wird beispielsweise, wenn X ein 1,2-Benzoring ist, (IV) z. B. ein Phthalimid ist, der Benzoringanteil darauffolgend zu einem I,2-Cyclohexylderivat reduziert, wodurch ein Hexahy-drophthalimidringsystem gebildet wird. -7-

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Zusammenfassend sei gesagt Es wirdein Verfahren zur Herstellung von neuenPiperidin-l-yl-chiazin-Derivaten der allgemeinen Formel:

beschrieben, in welcher Formel R*, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben. Dieses Verfahren umfaßt die Wahl eines Verfahrens aus der Gruppe von Verfahren, bestehend aus: (a) (1) Umsetzung der Verbindungen (IX) und (VH!)

z-q

VIII in welchen Formeln R eine C^.g-Alkylgruppe und Q eine geeignete Verdrängungsgruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid,Sulfat,Phosphat, Tosylat,Mesylatod.dgl. darstellen,unter BildungeinesZwischenproduktes der allgemeinen Formel:

I Z (2) Behandlung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (VB) mit dem Metallreagenz R*M, worin M das geeignete Metallion oder ein Metall-Komplex ist, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oderein Grignardreagenzkomplex, unter Bildung der Reaktionszwischenverbindung der allgemeinen Formel:

CHOH (VI)

Z (3) Überfuhren der OH-Gruppe der Zwischenverbindung (VI) in eine Verdrängungsgruppe mit der Bedeutung von Q zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CHß (v) z -8-

AT 395 850 B und (4) Umsetzung der Zwischenverbindung (V) mit einer cyclischen Amid/Imidverbindung der allgemeinen Formel:

(IV) unter Bildung eines Produktes der allgemeinen Formel (I); (b) (1) Umsetzung einer cyclischen Amid/Imidverbindung der allgemeinen Formel:

(IV) in welcher X von einem 1,2-Benzoring verschieden ist, mit einer Pyridinzwischenverbindung der allgemeinen Formel:

(2) katalytische Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel III unter Bildung der Piperidinzwischen-verbindung der allgemeinen Formel:

H und (3) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung Z-Q unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). -9-

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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurden auf ihre nootropische Aktivität beurteilt, wobei als primäre Prüfung die Aufhebung von durch elektrokonvulsivischen Schock induzierter Amnesie bei einem passiven Herabsteig-Vermeidungs-Reaktionstest verwendet wurde. (Banfis etal.,J. Pharmacol. Meth., 8,255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23,457 (1972); und McGaugh und Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8,139 (1965). Von 5 angeführten Verbindungen wie Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam usw., die in diesem Beispiel eine Aktivität aufweisen, wurde behauptet, daß sie Erinnerungsprozesse beeinflussen und bei der Behandlung von Alterblödsinn und der Alzheimer’schen Krankheit nützlich sein können. Bei diesem Test werden an 12 Tiere Medikamente verabreicht, und 30 Minuten später werden sie dahingehend abgerichtet, daß sie unbeweglich bleiben, um einen Fußschock zu vermieden. Unmittelbar nach dem Abrichten wird den Tieren ein elektrokonvulsivischer Schock 10 verabreicht. 24 Stunden späterwerden die Tiere in Bezug auf die Beibehaltung des gelerntenVerhaltens getestet; und für jedes Tier, das 300 Sekunden auf der Plattform verbleibt, ohne herabzusteigen, gilt, daß es die passive Vermeidungsreaktion beibehalten hat. Zum Vergleich werden zwei Gruppen von Kontrolltieren verwendet; die eine Gruppe erhält einen Träger mit elektrokonvulsivischem Schock und die andere Gruppe erhält einen Träger mit einem Schein-elektrokonvulsivischen Schock. Eine Testverbindung wird als wirksam bei einer gegebenen Dosismenge 15 angesehen, wenndiemittlereLatenzzeitzumHerabsteigensowohlstatistischgrößeralsderWertfurdieKontrollgruppe mit dem elektrokonvulsivischen Schock (Placebo-Kontrollgruppe) als auch von dem Wert für die Kontrollgruppe mit dem Scheinelektrokonvulsivischen Schock nicht statistisch verschieden ist Für eine Testverbindung gilt, daß sie bei einer gegebenen Dosierungsmenge eine Zwischenaktivität aufweist, wenn die Ergebnisse für die Medikamentengruppe von beiden Kontrollgruppen statistisch verschieden sind. Aus 20 Gründen des Vergleiches wurden alle Medikamente nach subkutaner Verabreichung getestet Jedoch weisen bevorzugte neue Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nach oraler Verabreichung eine Aktivität auf, die von den Ergebnissen nach subkutaner Verabreichung des Medikamentes wenig verschieden ist. In dieser Hinsicht sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt: 25 l-{[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl)-2-pyrrolidinon, l-{[l-(2-Chlor4-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, l-{[l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon und insbesondere l-{[l-(2-Trifluormethyl4-pyrimidinyl)-4-piperininyl]-methyl}-2-pyrrolidinon. 30 DieBeibehaltungvonvergleichbarenWirksamkeitswertenbeimÜbergangvonsubkutanerzuoraler Verabreichung stellt einen beträchtlichen Dosierungsvorteil dar und unterscheidet die erfmdungsgemäßen Verbindungen von den bis jetzt bekannten Verbindungen gemäß dem Stand der Technik.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in sauren Medien nicht labil, was einen weiteren Vorteil bei ihrer Herstellung, Zubereitung, ihrem Versand und ihrer Lagerung sowie bei ihrer Dosierung darstellt 35 Zusammenfassend ist zu sagen, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen nootropische Eigenschaf ten aufweisen, die sie zu ihrer Verwendung für die Steigerung des Wahmehmungs- und Erinnerungsvermögens besonders gutgeeignetmachen. Ferner betrifft daher dieErfindung ein Verfahren zurSteigerungdesWahrnehmungs-und Erinnerungsvermögens bei einem Säugetier, das eine derartige Behandlung benötigt, welches dadurch gekennzeichnet ist daß man an ein derartiges Säugetier eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) 40 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hievon systemisch verabreicht Es wird daraufhingewiesen, daß die Art der

Verabreichung und Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der gleichen Weise wie bei der bekannten Verbindung Piracetam, Reisberg et aL, in Drug Development Research, 2:475480 (1982); Weng et al., in Rational Drug Therapy, 17(5), 14 (1983); Reisberg et al., in „Psychopathology in the Aged“, Herausgeber Cole und Barrett, Raven Press, New York, S. 243-245 (1980), und Pramiracetam, Butler et al., J. Med. Chem, 27, 45 S. 684-691 (1984) erfolgt.

Zusätzlich zu der Brauchbarkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Mittel zur Steigerung der Wahrnehmungsfähigkeit oder als milde Stimulantien des Zentralnervensystems wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei der Verhütung von Amnesie, die aus einem elektrokonvulsivischen Schock resultiert nützlich sind. Eine derartige Aktivität bezieht sich nicht nur auf die Beibehaltung der Erinnerung bei 50 normalen Alterungs- und Senilitätsprozessen, sondern wäre auch brauchbar für den Schutz gegen Amnesie erzeugende Wirkungenvon elektrokonvulsivischem Schock,wieer klinisch angewendetwird. Elektrokonvulsivischer Schock wird verwendet um manche Gruppen von psychiatrischen Patienten, insbesondere depressivePatienten, die für eine traditionelle pharmakologische Therapie unempfindlich sind, zu behandeln. Es ist sehr gut belegt daß diese elektrokonvulsivische Schockbehandlung bei jenen Patienten, welchen sie verabreicht werden, den unerwünschten 55 Nebeneffekt der Amnesie bewirkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche Aktivität beim Schutz gegen die

Amnesie erzeugenden Wirkungen des elektrokonvulsivischen Schocks beim pharmakologischen Versuch zeigen, wären nützliche Hilfen für die klinische Anwendung von elektrokonvulsivischem Schock bei der psychiatrischen Behandlung. -10-

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Obwohl die Dosierung und die Art der Dosierung unter Anwendung einer soliden fachlichen Beurteilung und unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Empfängers, der Art der Verabreichung und der Art und dem Ausmaß der Geistesstörung in jedem Fall sorgfältig abgestellt werden muß, beträgt die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung im allgemeinen etwa 0,1 g bis etwa 10 g, vorzugsweise 0,5 bis 5 g. In manchen Fällen kann bei geringeren Dosen ein ausreichender therapeutischer Effekt erzielt werden, während in anderen Fällen größere Dosen erforderlich sein werden. Für den Fachmann in Hinsicht auf die klinische Pharmakologie ist es offensichtlich, daß die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die die tägliche Dosis umfaßt, in einer einzigen oder in unterteilten Dosen verabreicht werden kann, wobei jene Prinzipien, die vom geübten Praktiker verstanden werden und für seine Praxis der Durchführung erforderlich sind, berücksichtigt werden.

Der Ausdruck „systemische Verabreichung“, wie er hier angewendet wird, bezieht sich auf orale, sublinguale, bukkale, nasale, dermale, rektale, intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichungen. Im allgemeinen wurde gefunden, daß, falls eine erfindungsgemäße Verbindung oral verabreicht wird, welches die bevorzugte Art darstellt, eine etwas größere Menge des aktiven Medikamentes erforderlich ist, um die gleiche Wirkung hervorzurufen, wie mit einer etwas kleineren Menge bei parenteraler Verabreichung. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis wird bevorzugt, die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in einer Konzentrationsmenge zu verabreichen, welche wirksame nootropische Effekte hervorruft, ohne irgendwelche schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.

Therapeutisch werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Mitteln verabreicht, die eine wirksame nootropische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes hievon und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer derartigen Behandlung enthalten eine größere oder kleinereMenge (z. B. 95 % bis 0,5 %) von mindestens einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,Füllstoffe undZubereitungshilfsmittel, welche nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch zulässig sind, umfaßt. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. in Form von physikalisch getrennten Einheiten, welche eine vorbestimmte Menge des Medikamentes entsprechend einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis, von welcher berechnet wurde, daß sie die gewünschte therapeutische Reaktion erzeugt, enthalten. Gemäß üblicher Praxis enthalten die Dosierungseinheiten 1,1/2,1/3 oder weniger einer Einzeldosis. Eine einzige Dosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, um bei Verabreichung bei einmaliger Anwendung von einer oder mehreren Dosierungseinheiten gemäß der vorbestimmten Dosierungsart den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzuiufen, üblicherweise die ganze, die Hälfte, das Drittel oder weniger der täglichen Dosis, die einmal, zweimal, dreimal oder mehrmals am Tag verabreicht wird. Es wird daraufhingewiesen, daß in einem derartigen Mittel auch andere therapeutische Substanzen vorhanden sein können. Pharmazeutische Mittel, die 0,1 bis 1 g des aktiven Bestandteiles zur Verfügung stellen, werdenbevorzugt und werden herkömmlicherweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern, wässerigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wässerigen Lösungen hergestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können herkömmliche Zusatzstoffe wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatin, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe, (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxyd), Desintegriermittel (z. B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägem werden für parenterale Mittel verwendet, wie eine wässerige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.

Derartige Verbindungen, welche die erwünschte Klarheit, Stabilität und Anpaßbarkeit zur parenteralen Anwendung aufweisen, werden erhalten, indem etwa 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem Träger, der aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol wie Glycerin, Propylenglycol und den Polyethylenglycolen oder deren Mischungen besteht, gelöst werden. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüchtigen, im allgemeinen flüssigen Polyethylenglycolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, ihre Herstellungsverfahren sowie ihre biologische Aktivität wird in den folgenden Beispielen, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Temperaturen werden, falls nicht anders angegeben, in Grad Celsius ausgedrückt. Die Charakteristika der kern-magnetischen Resonanzspektren beziehen sich auf chemische Verschiebungen (δ), ausgedrückt in Teilen pro Million (TpM), gegen Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Die relativen Bereiche, die für die verschiedenen Verschiebungen in den Daten der Protonenspektren (PMR) angegeben werden, entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome eines jeweiligen funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebung als Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Düblett (d), Düblett von Dübletts (dd), Triplett (t) oder Quartett -11-

AT 395 850 B (q) angegeben. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-dg (Perdeuterodimethylsulfoxid), CDCI3 (Deutero-chloroform) und sind ansonsten üblich. Die Beschreibungen der Infrarot-spektren (IR) umfassen nur die Absorptions-Wellenzahlen (cm'l), welche einen funktionellen Gruppen-identifikationswert aufweisen. Die IR-Bestimmungen werden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Alle Verbindungen ergeben zufriedenstellende Elementaranalysen.

Beispiel 1: 2-fri-f2-PvrimidinvB-4-niperidinvll-methvl)-lH-isoindol-1.3-(,2HVdion

Die Synthesefolge veranschaulicht die in Schema 1 dargestellte allgemeinere Synthese. A. Ethvl-l-(2-Pvrimidinvfipiperidin-4-carboxvlat (VIT).

Eine Mischung von 31,44 g (0,2 Mol) Ethyl-isonipecotat (IX), 22,91 g (0,2 Mol) 2-Chlorpyrimidin (Vm) und 27,69 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt Die Mischung wird frittiert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert (130-170° bei 0,32 Torr), wobei 44,1 g (94 %) Produkt in Form eines klaren Öles erhalten werden. B. 4-Hvrox vmethvl-1 -Q-nvrimidinvDmneridin fVD.

Eine Lösung von 20 g (0,085 Mol) des Esters (VII) in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf 0-5° gekühlt und 3,23 g (0,085 Mol) Lithiumaluminumhydrid werden innerhalb von 10 Minuten langsam hinzugefügt. Die Mischung wird30 Minuten beiZimmertemperatur gerührt. Das überschüssigeLAHwirdmit Aceton gelöscht unddieMischung wird gelöst, indem 3,2 g Wasser und dann 3,2 ml einer 15 %igen Natriumhydroxidlösung und daraufhin 9,7 ml Wasser hinzugefügt werden. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird, welches destilliert wird unter Bildung von 15 g (91 %) eines klaren öligen Produktes, Kp. 140-190° bei 0,3 Torr. C. 4-Chlormethvl-l('2-pvrimidinvr>niperidin (V).

Eine Lösung von 7,73 g (0,04 Mol) der Hydroxymethylverbindung (VI) in 40 ml Mefhylenchlorid wird auf 0-5° gekühlt und 25 ml Thionylchlorid werden langsam hinzugefügt Die Lösung wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert und die Methylenchlorid-schicht wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Silikagel unter Verwendung vm Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 7,7 g (91 %) Produkt in Form eines Öles erhalten werden. D. Umsetzung der Zwischenverbindung (V> und Phthalimid.

Eine Mischung von 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat, 1,47 g (0,01 Mol) Phthalimid und 2,12 g (0,01 Mol) 4-Chlormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (V) in 50 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei etwa 50° erhitzt das Dimethylformamid-Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt unter Bildung des Rohproduktes, welches auf Silikagel unter Verwendung von 30 % Ethylacetat-Hexan als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Das Produkt wird sodann aus Ethylacetat umkristallisiert wobei 0,95 g (20,5 %) Produkt in Form von weißen Kristallen, Fp. 109-111°, erhalten werden.

Analyse: Ber. für C18H18N402: C, 67.06; H, 5.64; N, 17.38.

Gef.: 0,66.95; H.5.68; N, 17.17. NMR (CDCI3): 1.35 (2, m); 1.74 (2, m); 2.10 (1, m); 2,85 (2, m); 3.61 (2, d, 7.0 Hz); 4.76 (2, m); 6.40 (1, t, 4.8 Hz); 7.79 (4, m); 8.27 (2, d, 4.8 Hz). IR (KBr): 730,800,1360,1400,1515,1540,1590,1710,1750, and 2930 cm*1.

Beispiel 2: l-frW2-PvrimidinvlV4-piperidinvll-methvll-2-pyirolidmon

Diese experimentelle Abfolge veranschaulicht das synthetische Verfahren, welches angewendet werden kann, wenn X in der allgemeinen Formel (1) eine Alkylenkette ist (siehe Schema 2). A. l-rf4-PjperidinvB-methvll-2-pvrrolidinon-Hvdrochlorid-Hvdrat (ID.

Eine Lösung von 15,05 g (0,0707Mol) l-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon-Hydrochlorid(III; hergestellte aus 2-Pyrrolidinon und4-Pyridinylmethvlchlorid), HCl (10 ml einer 8N-Lösung in äbs. Ethanol) und 100 mläbs. Ethanol weiden 72 Stunden bei 4,22 kg/cm^ mit 1,0 g Pt02 hydrogenierL Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert unter -12-

AT395 850 B

Bildung von 13,03 g (83 %) Produkt in Form eines weißen Pulvers, Fp. 212-214°. B. Umsetzung der Zwischenverbindung (TT) mit 2-ChlorDvrimidin.

Eine Mischung von 5,08 g (0,0232 Mol) des Piperidinylmethyl-pyrrolidinons (II), 2,67 g (0,0233 Mol) 2-Chlorpyrimidin und 7,09 g (0,0513 Mol) Kaliumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden in einem Ölbad von 50-100° erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf Silikagel unter Verwendung einer Ethylacetat-Aceton-Mischung als Eluierungsmittel Chromatographien, wobei 4,7 g (78 %) Produkt in Form von weißen Kristallen, Fp. 144-147°, erhalten werden.

Analyse: Ber.fürC14H2oN40: C, 64.59; H,7.74; N, 21.52.

Gef.: C, 64.26; H,7.78; N, 21.20. NMR (CDC13): 1.29 (2, m); 1.71 (2, m); 2.01 (3, m); 2.34 (2, t, 7.4 Hz); 2.84 (2, m); 3.16 (2, d, 7.0 Hz); 3.39 (2, t, 6.8 Hz); 4.73 (2, m); 6.40 (1, t, 4.7 Hz); 8.26 (2, d, 4.7 Hz). IR (KBr): 800,1360,1440,1515,1540,1585,1675, and 2930 cm*1.

Beispiel 3: 1- f ri-(2-Chlor-4-pvrimidinvl)4-piperidinvll-methvl) -2-pvrrolidinon

Eine Mischung von 20,1 g (0,0922 Mol) l-[(4-Piperidinyl)methyl]-2-pyrroüdinon-Hydrochlorid (Π, hergestellt in Beispiel 2A), 14,90 g (0,1 Mol) 2,4-DicWoipyrimidin, 26,5 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat und 200 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerühri und sodann 1 Stunde bei 70° erhitzt. Die Mischung wird filtriert und im Vakuum eingeengt Der rohe Rückstand wird auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol (95:5) als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch sich der Produktrückstand in zwei Bestandteile teilt. Die Hauptkomponente wird in Form von 16 g (59 %) eines weißlichen Pulvers, Fp. 110-114°, erhalten und stellt das gewünschte 2-CMor-4-pyrimidinyl-isomere dar.

Analyse: Ber. fürC^H^ClN^: C, 57.04; H.6.50; N, 19.01.

Gef.: C, 56.73; H,6.44; N, 18.97. NMR (CDCI3): 1.30 (2, m); 1.78 (2, m); 2.03 (3, m); 2.39 (2, t, 7.4 Hz); 2.92 (2, m); 3.17 (2, d, 7.0 Hz); 3.40 (2, t, 6.8 Hz); 4.35 (2, m); 6.39 (1, d, 6.0 Hz); 7.98 1, d, 6.0 Hz). IR (KBr): 965,1150,1350,1360,1490,1590,1685,2860, and 2950 cm-1.

Beispiel 4: 1- f ri-f4-Chlor-2-PvrimidinvB4-nineridinv11-methvl 1 -2-nvrrolidinon

Das andere Isomere, die 4-Chlor-2-pyrimidinylverbindung, wird aus dem kleineren Bestandteil, der durch Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat des Reaktionsproduktes des Beispiels 3 erhalten wurde, gewonnen und ergibt 1,1 g (4 %) weiße Kristalle, Fp. 143,5-145,5°.

Analyse: Ber.fürC14H19ClN40: C, 56.04; H,6.50; N, 19.01.

Gef.: C, 56.66; H, 6.49; N, 19.81. NMR (CDCI3): 0.9-2.1 (5, m); 2.25 (2, t, 5 Hz); 2.75 (2, t, 8 Hz); 3.10 (2, d, 5 Hz); 3.30 (2, t, 5 Hz); 4.5-4.8 (2, d; 6.45 (1, d, 4 Hz); 8.13 (1, d, 4 Hz). IR (KBr): 1275,1350,1419,1512,1525,1588, and 1688 cm’1.

Beispiel,?; 1 - f Γ1 -f6-Chlor-2-pyrazin vlM-niperidin vll-methvl) -2-pvrrolidinon

Unter Anwendung des in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahrens wird eine Mischung von 12,5 g (0,0556Mol)l-[(4-Piperidinyl)-methyl]-2-pyrrohdinon-Hydrochlorid(II);8,37g(0,0556Mol)2,6-Dichlorpyrazm; 19,2g(0,139Mol)Kaliumcarbonatund 150mlDMF 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt undsodann 1 Stunde bei 70° erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengL Das Rohprodukt wirdzweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und ergibt 11,16 g (68 %) gelbbraune Kristalle, Fp. 139-142°.

Analyse: Ber.fürC14H19ClN40: C, 57.04; H.6.50; N, 19.01.

Gef.: C, 57.02; H.6.40; N, 19.03. -13-

AT 395 850 B NMR (CDCI3): 1.34 (2, m); 1.77 (2, m); 2.05 (3, m); 2.40 (2, t, 7.2 Hz); 2.91 (2, m); 3.18 (2, d, 7.0 Hz); 3.40 (2, t, 6.8 Hz); 4.30 (2, m); 7,74 (1, s); 7.96 (1, s). IR (KBr): 835,1140,1275,1415,1460,1490,1500,1565,1685,2840, and 2945 cm'1.

Beispiel 6: 1-f f 1 -f 2-(TrifluormethvB-4-nvrimidinvll-4-pineridin vl 1 -methvl 1 -2-Pvrrolidinon

Unter Anwendung des in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahrens wird eine Mischung von 21,85 g (0,1 Mol) l-[(4-Piperidinyl)-methyl]-2-pyrroüdinon-Hydrochlorid (Π) und 26,5 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat in 150 ml Methanol 1 Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Methanol wird sodann im Vakuum entfernt und zu dem Rückstand werden 150 ml Acetonitril hinzugefügt. Die Mischung wird gekühlt und gerührt, und 18,28 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2-(trifluormethyl)-pyrimidin worden hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperaturgerührt und dann filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein dicker Rückstand erhalten wird, welcher beim Waschen mit 100 ml Hexan erstarrt. Das erhaltene hell-gelbbraune Pulver (23,8 g 73 %) wird chromatographiert (5 % Methanol/Ethylacetat auf Silika) und ergibt 19,8 g weiße Kristalle, Fp. 118,5-120,5°.

Analyse: Ber.fiürC^H^^O: C, 54.87; H.5.83; N, 17.07.

Gef.: C, 54.50; H,5.86; N, 16.80.

In ähnlicher Weise wird eine Anzahl von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt und in der Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1

Verbindungen der allgemeinen Formel (T)

(D (¥-&

Bei spiel R1

Piperidin- Y Ringbindung Z

Formela Kp. (°) C14H20N4° 105.5-107.5 7 H -C2H4- CH2 3- 8 H -C2H4- CH2 2-

C14H20N4O 110-113 9 H CH2 4-

Ci4Hi9C1N40 138-139.5 10 Η -C2H4- CH2 c15H2iEN4OS 96-100 14-

AT395 850 B

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Bei- Piperidin

Formela

spiel R1 X Y Ringbindung Z 11 H -C2H4- CH2

4-

Cj4Hj9FN40 12 H -C2H4- CH2

Ci4Hi8ci2n4o 13 H -C2H4- CH2 4-

Ci4Hi8C12N40 14 H -C2H4- CH2 4- c14h19cin4o 15 H -C2H4- CH2 4- 16 H -C2H4- CH2 4- 17 H -C2H4- CH2 4-

Ci5H2iC1N40 Ci5H2iC1N40 Ci4Hi9BrN40 18 H -C2H4- CH2

C14H19C1N40 19 H -C2H4- CH2 4-

C14H19IN4O 20 H -C2H4- CH2 4-

C15H21C1N40S 15-

AT 395 850 B

Tabelle 1 (Fortsetzangl

Bei- Piperidin spiel R* X Y Ringbindung Z Formel3 Kp. (°) 21 H -C2H4- CH2 4- C1l* C14H18C12N4° 135-138 22 H -C2H4- CH2

Br c14H18BrC1N40 105-H5 OMe 4- 23 H -C2H4- CH2

Ci5H22N402 116-121

CS 24 H -¾¾. C% 4- c15Hi9N50 139.5-142 0.2 H30

Ci8H20N4O 176-178 25 H U-C6H4- C% 4- 26 H -C2H4- CH2 4-

CF, c16h19f5n4° 105-107.5 27 H -C2H4- CH2 4-

N

C15H18C1F3N40 102-104.5 28 H -C2H4- CH2 4-

CI

c16h18f6n4° 132.5-134 0.075 H20 3 Die C, H und N-Analysen lagen alle innerhalb von + 0,4 % des berechneten Wertes.

Beispiel 29;

Aufhebung derECS-induzierten Amnesie bei einem passiven Herabsteig-Vermeidung-Reaktionstest:

Bei dem passiven Herabsteig-Vermeidungsverfahren werden Ratten daraufhin dressiert, unbeweglich zu bleiben, um einen Fußschock zu vermeiden. Es waren zwei Kontrollgruppen erforderlich (n=36/Gruppe); eineECS- -16-

AT395 850 B

Kontrollgruppe und eine Schein-ECS-Kontrollgruppe. Die ECS-Kontrolltiere wurden 30 Minuten nach Verabreichung des Trägers einzeln auf einePlattform über einen aktivierten Schockrost (0,8 m A) gestellt. Die Tiere stiegen, unmittelbar nachdem sie den Fußschock erhalten hatten, rasch von der Plattform herab und lernten rasch, auf die Plattform zu flüchten. Für ein Tier, das nach dem Versetzen des Fußschocks 2 Minuten auf der Plattform bleibt, ohne herabzusteigen, gilt, daß es die passive Vermeidungsreäktion erreicht hat Unmittelbar nach dem Erlernen wird den ECS-Kontrolltieren ein ECS über transcomeale Elektroden bei einer Intensität von 50 ηA für400msec, versetzt. Die Schein-ECS-Kontrolltiere wurden in einer für die ECS-Kontrolltiere identischer Weise behandelt, mit der Abweichung, daß durch die transcomealen Elektroden kein Strom geleitet wurde. Beiden Gruppen wurde 24 Stunden später ein Beibehaltungstest verabreicht. Die Tiere wurden einzeln auf die Plattform gestellt, und die Latenzzeit bis zum Herabsteigen von der Plattform auf den unaktivierten Schockrost wurde festgestellt; für ein gegebenes Tier, das 300 Sekunden auf der Plattform verbleibt, ohne herabzusteigen, gilt, daß es das passive Vermeidungsverhalten beibehalten hat Die Schein-ECS -Kontrolltiere verbleiben auf der Plattform während dieses Testes und zeigen so eine normale Beibehaltung; ECS-Kontrolltiere stiegen innerhalb von 300 Sekunden rasch hinunter und zeigen so einen Verlust an Beibehaltung (d. h. Amnesie).

Die Herabsteig-Latenz-Wertungen wurden in Prozente Beibehaltungs-Werrangen überführt, indem 300 Sekunden gleich 100 % Beibehaltung sind. Die Prozent Beibehaltungs-Wertungen für alle Medikamentengmppen wurden unter Anwendung des Dunnett’ s Test sowohl gegen die ECS- als auch gegen die Schein-ECS-Gruppen bewertet Eine Verbindung wird bei diesem Test als aktiv angesehen, wenn die von mindestens einer Dosisgruppe erhaltene mittlere Beibehaltungswertung sowohl merklich größer als die Beibehaltung der ECS-Kontrollgruppe als auch nicht merklich verschieden von der Beibehaltung der Schein-ECS-Kontrollgruppe ist. Dies zeigt, daß die Testverbindung die durch den ECS induzierte Amnesie bei der passiven Vermeidungsarbeit auf hob. Die Verbindungen, welche die Leistung der Tiere statistisch über jene der ECS -Kontrollgruppe erhöhen, jedoch die Leistung nicht genügend erhöhen, um von der Schein-ECS-Gruppe nicht statistisch verschieden zu sein, werden derart bewertet, daß sie „Zwischenaktivität“ besitzen. Diese Verbindungen erhöhen sodann statistisch die Leistung der Tiere, jedoch nicht genügend, um ihnen einen vollständigen Schutz gegen die Amnesie zu bieten.

Die biologischen Aktivitäten der gewählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dem in Beispiel 29 angeführten Test werden in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Biologische Aktivitäten der gewählten Verbindungen der allgemeinen Formel CD in Bezug auf die Aufhebung von ECS-induzierter Amnesie bei der passiven Herabsteig-Vermeidungsreäktion

Beispiel Name Aufhebung der ECS-induzierten Amnesie - Pramiracetam (Bezugsverbindung) aktiv3 bei 10 mg/kg s.c. 1 2- {[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -lH-isoindol-1,3-(2H)-dion aktiv bei 10 mg/kg s.c. 2 1- {[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon aktiv bei 10 mg/kg s.c. und p.o. 3 1- {[l-(2-CMor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylj-methyl) -2-pyrrolidinon aktiv bei 0,5 mg/kg s.c. und p.o. 5 1 - {[ l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl] -methyl} -2-pyrrolidinon aktiv bei 0,5 mg/kg s.c. 6 l-{ {l-[2-(Trifluor)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-methy 1} -2-pyrrolidinon aktiv bei 0,25 bis 10 mg/kg p.o., aktiv bei 0,5 bis 10 mg/kg s.c. 7 l-{[l-(2-Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl}-2- pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg s.c. 8 1- {[l-(2-Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]methyl] -2-pyrrolidinon aktiv bei 25 mg/kg s.c. -17-

Beispiel Name 9 10 11 12 13 14 15 17 18 19 22 23 24 26 27 28 aktiv bei 25 mg/kg s.c. Zwischen-Aktivität bei 10 und 25 mg/kg s.c. aktiv bei 10 mg/kg sx. aktiv bei 1,0 mg/kg sx. Zwischenaktivität bei 10 mg/kg sx. Zwischenaktivität bei 10 mg/kg sx. Zwischenaktivitätbei 10 mg/kg sx. aktiv bei 10 & 25 mg/kg p.o. aktiv bei 10 mg/kg p.o. aktiv bei 25 mg/kg p.o. aktiv bei 0,5-1,0 mg/kg p.o. Zwischenaktivität bei 10 mg/kg p.o. aktiv bei 25 mg/kg p.o. a

AT 395 850 B

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Aufhebung der ECS-induzierten Amnesie 1- {[l-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl} - 2- pyrrolidinon 1- {{l-[5-Ruor4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}methyl}-2-pynolidinon l-{[l-(5-Huor-2-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon l-{[l-(2,6-Dichlor4-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon 1- {[l-(4,6-Dichlor-2*pyiimidinyl)4-piperidinyl]-methyl] -2-pyrrolidinon l-{[l-(6-CMor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pynolidinon 1- {[l-(2-CMor-6-methyl4-pyrimidinyl)4-piperidinyl]methyl} -2-pyrrolidinon 1- {[l-(5-Brom-2-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon 1- {[l-(5-CWor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon 1- {[l-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon 1- {[l-(5-Brom-2-chlor4-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon 1- {[l-(2-Methoxy4-pyrimidinyl)4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon 4- {4-[(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-methyl]-l-piperidinyl} - 2- pyrimidin-carbonitril 1- {{l-[2-(Pentafluorethyl)4-pyrimidinyl]4- Zwischenaktivität bei 10 mg/kg piperidinyl} methyl} -2-pyrrolidinon l-{ {l-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)4- Zwischenaktivität bei 10 mg/kg p.o. pyrimidinyl]4-piperidinyl} -methyl} -2-pyrrolidinon 1- {{l-[2,6-bis(Trifluormethyl)4-pyrimidinyl]- aktiv bei 10 mg/kg p.o. 4-piperidinyl} methyl} -2-pyrrolidinon „Aktiv“ bezeichnet Verbindungen, welche die ECS-induzierte Amnestie vollständig aufheben, während „Zwischenaktivität“ weniger als vollständigen Schutz bezeichnet -18-

Claims (32)

1. AT395 850B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-l-yl-diazin-Derivaten der allgemeinen Formel

   in welcher X eine Methylenkette, Ethylenkette oder ein 1,2-Benzoring ist; Y Carbonyl oder Methylen ist; R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und Z ein R2-, R^-disubstituierter Diazinring, ausgewählt aus Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazinringsystemen, ist, wobei R2 und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen, ausgewählt sind, und von pharmazeutisch zulässigen Säueradditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man alternativ zur Herstellung einer Verbindung (0, in der X eine Ethylenkette oder ein 1,2-Benzoring ist, und Y, Rl, R2, r3 und Z die obige Bedeutung besitzt, (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (IX) in welcher R eine Ci_g- Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher Z die obige Bedeutung hat und Q ein Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat ist, umsetzt. (B) das Produkt von (A) mit einem Metallreagenz der allgemeinen Formel R*M in welcher R^ die obige Bedeutung hat und M ein Metallion oder ein Metallkomplex ist, umsetzt, (C) in dem Produkt von (B) die Hydroxygruppe in eine Verdrängungsgruppe Q mit obiger Bedeutung überführt und (D) das Produkt von (C) mit einem cyclischen Amid/Imid der allgemeinen Formel

   -19- (IV) AT 395 850 B in welcher X und Y die obige Bedeutung haben, umsetzt unter Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I); oder alternativ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Methylenkette steht, und Y, R*, R^, R^ und Z die obige Bedeutung haben, (A1) ein cyclisches Amid/Fmid der allgemeinen Formel

   (IV) worin X für eine Methylenkette steht und Y die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Q-CH

   (X) in welcher Ri und Q die obige Bedeutung haben, umsetzt, (B) das Produkt von (A‘) katalytisch reduziert und (C1) das Produkt von (B1) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-Q in welcher Z und Q die obigeBedeutung haben, umsetzt unter Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel (I) und daraufhin gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure in ein Säureadditionssalz überführt
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y eine Carbonylgruroe oder -CH2- ist mit dem Vorbehalt daß Y nur dann Carbonyl ist wenn X ein 1,2-Benzoring ist und X, R1, R2, r3 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die entbrechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ), in welcher X für Ethylen undRl für Wasserstoff stehen und Y, R^, R^ und Z die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R^ und R^ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, und X, Y, Z und Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-{[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl)-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrroüdinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt. -20- AT 395 850 B
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[-l(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyll-rnethyl} -2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
10. 10. Verfahrennach Anspruch 1 zur Herstellung von l-[[l-(2-Trifluonnethyl)4-pyrimidinyl]-methyl}-2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(2-Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(2-Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{{l-[5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-{[l-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
17. 17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
18. 18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-{[l-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
19. 19. VerfahrennachAnspruchlzurHerstellungvonl-{[l-(2-Chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
20. 20. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-{[l-(4-Chlor-6-methyl-2-pyrimidylH-piperidinyl]-methyl}. 2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(5-Brom-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl)-piperidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
22. 22. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
23. 23. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
24. 24. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1- {{l-[6-Chlor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl] -methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1 - {[ 1 -(5,6-Dichlor-4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt -21- AT 395 850 B
26. 26. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 1- {l-(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
27. 27. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1 - {[1 -(2-Methoxy-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl} -2-pynolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
28. 28. VerfahrennachAnspruchlzurHersteUungvon4-{[4-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-methyl]-l-piperidinyl}-2-pyrimidin-carbonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{{l-[2-(Pentafluoiethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-methyl} -2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
30. 30. Verfahrennach Anspruch 1 zurHerstellungvon l-{ {l-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
31. 31. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1- {{l-[2,6-bis-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl} -methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt
32. 32. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{[l-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl}-2-pyrrolidinon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt -22-