DE3622842C2 - Diazinylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents
Diazinylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische MittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffver
bindungen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und phar
mazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Ins
besondere befaßt sich diese Erfindung mit disubstituierten
Piperidin-Derivaten, bei denen der eine Substituent ein
cyclisches Amid oder cyclisches Imid ist, welches über eine
Methylenbrücke an ein C-Atom des Piperidinringes gebunden
ist, und bei denen der andere Substituent ein Diazinyl-Ring
ist, welcher an das Stickstoffatom des Piperidins gebunden
ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur
Behandlung verschiedener Formen von seniler Demenz.
Die klinischen Aspekte der verschiedenen Formen von seni
ler Demenz und deren Problematik für den betroffenen alten
Menschen sind dem Fachmann gut bekannt. Auch werden zur
Zeit verschiedene medikamentöse Behandlungsformen dieser
den alten Menschen befallenden Krankheit erforscht. Zu
diesen Medikamenten gehört eine Gruppe, die als nootrope
Mittel, oder allgemein als wahrnehmungsfördernde Mittel
bekannt sind. Einige dieser Mittel befinden sich
zur Zeit in der klinischen Erprobung bei Patienten mit
diagnostizierter Alzheimer′ Krankheit, einer schweren,
ziemlich häufigen Erkrankung des zentralen Nervensystems
beim alten Menschen. Die oben erwähnten, in der kli
nischen Erprobung befindlichen Mittel gehören chemisch in
die Gruppe der N-substituierten 2-Pyrrolidinon-Derivate
der allgemeinen Formel 1
- a) X = H; R = -CH₂CONH₂ (Piracetam)
- b) X = OH; R = -CH₂CONH₂ (Oxiracetam)
- c) X = H; R = -CH₂CONH[CH₂]₂N[CH(CH₃)₂]₂ (Pramiracetam)
- d) X = H; Zur näheren Information siehe Butler et al., J. Med. Chem. 27, Seiten 684-691 (1984), worin die Testverfah ren und Eigenschaften einer Verbindung aus obiger Serie 1 beschrieben wird.
Vorläufige klinische Ergebnisse zeigen für diese Wirkstoff
klasse beispielhaft an den Verbindungen 1a-d, daß diese
Mittel wohl eine günstige Wirkung bei der Behandlung der
senilen Demenz aufweisen.
Ein ähnlicher Stand der Technik sind Verbindungen der
allgemeinen Formel 2
worin
X für C₂-C₄-Alkylen oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y Carbonyl oder Methylen bedeutet,
A für eine Brücke aus beispielsweise Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen u.ä. steht,
W für N oder CH und
B für Aryl oder ein Pyrimidinyl-Ringsystem stehen.
X für C₂-C₄-Alkylen oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y Carbonyl oder Methylen bedeutet,
A für eine Brücke aus beispielsweise Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen u.ä. steht,
W für N oder CH und
B für Aryl oder ein Pyrimidinyl-Ringsystem stehen.
Der nächste Stand der Technik ist unsere Continuation-in-part
Anmeldung U.S.S.N. 799 670, die am 11. Nov. 1985
eingereicht wurde. Den Anmeldungsgegenstand bildet eine
Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel 2,
worin N für Stickstoff steht.
Dem Anmeldungsgegenstand am nächsten kommen in o.g.
Anmeldung die Verbindungen der allgemeinen Formel 3:
worin
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und
R² auch für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen kann.
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und
R² auch für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen kann.
Wie man sehen kann, unterscheiden sich diese bekannten
Verbindungen in der chemischen Struktur von den erfindungs
gemäßen Verbindungen, denn die bekannten Verbindungen sind
Piperazin-Derivate (W = N in Formel 2), wohingegen die er
findungsgemäßen Verbindungen Piperidin-Derivate (W = CH in
Formel 2) darstellen.
Weitere der allgemeinen Formel 3 verwandte Verbindungen
wurden offenbart von Malawska et al., in "Synthesis and
Pharmakological Properties of Some 2-Pyrrolidinon Mannich
Bases", Polish Journal of Pharmakology 34, Seiten 373-382,
(1982). Dort wird eine Reihe an Verbindungen beschrieben,
von denen eine Unterklasse mit der allgemeinen Formel 4
beschrieben werden kann. Diese Verbindungen werden als
analgetisch wirksam beschrieben und besitzen laut Litera
turangaben auch eine schwache entzündungshemmende Wirkung.
worin
X für Wasserstoff oder Chlor steht.
X für Wasserstoff oder Chlor steht.
Eine große Anzahl an psychotrop wirkenden Verbindungen,
entsprechend der allgemeinen Formel 2, worin Y für Car
bonyl, W für Stickstoff und A für C₂-C₄-Alkylen stehen,
wurden von Wu, Temple, New et al. offenbart. Diese Ver
bindungen weisen cyclische Imide auf, wie z B. Succinimide,
Glutarimide, Phthalimide usw. Die mit A gekennzeichnete
kürzeste Brücke in diesen Verbindungen ist Ethylen, denn
Verbindungen, die Methylen als Brücke enthalten, sind für
die praktische Anwendung zu instabil, besonders in sauren
Medien. Im Detail werden diese Verbindungen beschrieben
bei:
Wu et al., US-Patent 3 717 634, erteilt am 20. Februar 1973, Temple, US-Patent 4 423 049, erteilt am 27. Dezember 1983, New und Yevich, US-Patent 4 524 206, erteilt am 18. Juni 1985.
Wu et al., US-Patent 3 717 634, erteilt am 20. Februar 1973, Temple, US-Patent 4 423 049, erteilt am 27. Dezember 1983, New und Yevich, US-Patent 4 524 206, erteilt am 18. Juni 1985.
Ein in struktureller Hinsicht dem Anmeldungsgegenstand
ferner liegender Stand der Technik ist derjenige, der in
unserer oben erwähnten Anmeldung angegeben ist. Zusammen
fassend kann man sagen, daß die hier beschriebenen
Diazinylpiperidin-Verbindungen strukturell neue wahrneh
mungsfördernde Verbindungen darstellen und der Stand der
Technik diese Verbindungen nicht als neuheitsschädlich
vorwegnimmt.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring, ausge wählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, stehen, und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasser stoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl thio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen stehen.
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring, ausge wählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, stehen, und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasser stoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl thio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen stehen.
Man kann diese Verbindungen pharmazeutischen Mitteln zur
Behandlung der senilen Demenz einfügen. Eine representati
ve Anzahl dieser Verbindungen wurde getestet und zeigte
eine präventive Wirkung bei ECS-induzierter Amnesie
an Ratten.
Im weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung 1-
(4-Diazinyl)piperidinyl-Derivate von cyclischen N-Methylen
amiden und -imiden, welche eine psychogeriatrische Wirkung
entfalten und mit der allgemeinen Formel (I) gekennzeich
net sind,
worin
X für eine C₂-Alkylenkette (Ethylen) oder einen 1,2-Benzoring steht, welcher Y mit der Carbonylgruppe zu einem Phthalimid verbindet, z. B. wenn Y auch eine Carbonylgruppe ist,
Y für Carbonyl, (aber nur, wenn X einen 1,2-Benzoring bedeutet) oder für CH₂ steht,
R¹ Wasserstoff oder Niedrig-C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring steht, aus gewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, wobei
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigperfluor alkyl (wie z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl), Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano oder Halogen.
X für eine C₂-Alkylenkette (Ethylen) oder einen 1,2-Benzoring steht, welcher Y mit der Carbonylgruppe zu einem Phthalimid verbindet, z. B. wenn Y auch eine Carbonylgruppe ist,
Y für Carbonyl, (aber nur, wenn X einen 1,2-Benzoring bedeutet) oder für CH₂ steht,
R¹ Wasserstoff oder Niedrig-C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring steht, aus gewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, wobei
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigperfluor alkyl (wie z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl), Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano oder Halogen.
Die Niedrigalkylgruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoff
atome; Halogen steht für F, Cl, Br und J.
Bei bevorzugten Verbindungen steht
X für Ethylen,
Y für Methylen,
R¹ für Wasserstoff und
R² und R³ sind ausgewählt unter Wasserstoff, Trifluor methyl und Halogen, vorzugsweise Chlor.
X für Ethylen,
Y für Methylen,
R¹ für Wasserstoff und
R² und R³ sind ausgewählt unter Wasserstoff, Trifluor methyl und Halogen, vorzugsweise Chlor.
Die vorliegende Erfindung schließt die verschiedenen Stereo
isomere, z. B. optische Isomere einschließlich der einzel
nen Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereo
mere und Mischungen davon, ein, welche infolge der Struk
turasymmetrie entstehen können, die von einem oder zwei
asymmetrischen Kohlenstoffatomen herrührt, die in einigen
der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind.
Eine Trennung dieser verschiedenen Isomere erreicht man
durch Anwendung verschiedener Methoden, die dem Fachmann
bekannt sind. Zur medizinischen Anwendung wird man in
einigen Fällen die pharmazeutisch verträglichen Säure
additionssalze vorziehen. Bei diesen Salzen trägt das Anion
nicht signifikant zur Toxizität oder pharmazeutischen
Aktivität des organischen Kations bei. Man gewinnt Säure
additionssalze entweder durch Umsetzung einer organischen
Base der Formel (I) mit einer organischen oder anorgani
schen Säure, vorzugsweise indem man sie in Lösung zusammen
bringt, oder mittels Standardmethoden, wie sie ausführlich
in der Literatur beschrieben und dem Fachmann zugänglich
sind. Als Beispiele für brauchbare organische Säuren seien
Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Pro
pionsäure, Fumarsäure, Isathionsäure, Bernsteinsäure, Pamo
säure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure u.ä. genannt; brauch
bare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren
wie HCl, HBr und HJ; Schwefel-und Phosphorsäure u.ä.
Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung alle Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I), die in Solvatform, z. B.
als Hydrat vorliegen.
Man kann die Verbindungen der Erfindung in geeigneter
Weise nach den allgemeinen Syntheseweg, der in Schema 1
dargestellt ist, herstellen.
X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
Im Prinzip wird ein Piperidincarboxylatester (IX) mit
einem geeigneten Diazinhalogenid (VIII) verbunden.
Obwohl in Schema 1 die Verbindungen IX eine Ethylgruppe
und die Verbindung VIII einen Cl-Rest besitzen, kann man
dennoch andere äquivalente Gruppen, wie z. B. einen anderen
Alkylcarboxylat-Ester und/oder ein anderes Halogen verwen
den. Diese Abänderungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet
der organischen Synthese vertraut. Die Umsetzung der Ver
bindungen IX mit Verbindung VIII findet üblicherweise in
einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart einer
Base, wie Kaliumcarbonat, statt, wobei Produkt VII entsteht.
Diese Verbindung VII kann man entweder mit Lithiumaluminium
hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydro
furan, reduzieren, wobei man das Zwischenprodukt VI (R¹=H)
erhält, oder alternativ in den Aldehyd X mit Standard-Methoden
für die Umwandlung eines Esters in einen Aldehyd
überführen. Dieser Umwandlung folgt eine Behandlung mit
einem organischen, metallischen Reagenz R¹M (worin M für
ein geeignetes Metall-Kation oder einen Grignardkomplex
steht), wobei man das Zwischenprodukt VI′ erhält. Das
Zwischenprodukt in Form des primären Alkohols (VI) oder
sekundären Alkohols (VI′) behandelt man mit Thionylchlorid,
wobei man die entsprechende Chlorverbindung V erhält, die
man dann mit einem ausgewählten cyclischen Amid oder Imid
IV verbindet, wobei man die erwünschte Verbindung der
allgemeinen Formel (I) erhält.
Diese Umsetzung erfolgt ähnlich der Reaktion von Verbin
dung IX mit VIII, wobei man in diesem Fall als bevorzugtes
Lösungsmittel Dimethylformamid nimmt und eine Base, wie
z. B. Kaliumcarbonat, hinzugibt. Der Fachmann weiß, daß
man die Zwischenprodukte VI auch auf andere Weise umsetzen
kann, durch die der OH-Rest durch eine andere Abgangs
gruppe ersetzt wird, (z. B. durch eine Tosylat- oder
Mesylat-Gruppe), um die Alkylierung des Stickstoffatoms
des cyclischen Amids/Imids zu erleichtern.
Man kann auch einen anderen Syntheseweg gehen, um die Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, siehe
Schema 2.
R¹, X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
Während der in Schema 2 beschriebene Syntheseweg allgemein
die Verbindungen der Formel I in einer höheren Ausbeute als
der Syntheseweg von Schema 1 liefert, so ist er allerdings
nicht so allgemein anwendbar wie der Syntheseweg von Sche
ma 1. Infolge der katalytischen Reduktion (Umwandlung von
Verbindung (III) zu (II), darf man nur cyclische Amide/Imide
verwenden, die nicht katalytisch reduzierbar sind.
Wenn z. B. X für einen 1,2-Benzoring steht, (z. B. falls
(IV) ein Phthalimid ist), kann man den Benzoring an
schließend zu einem 1,2-Cyclohexyl-Derivat reduzieren, wobei
man ein Hexahydrophthalimid-Ringsystem erhält.
Zusammenfassend kann man sagen, daß ein Verfahren zur
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
beschrieben wird, worin
R¹, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
R¹, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das Verfahren umfaßt:
- a) (1) Umsetzung der Verbindungen (IX) und (VIII)
worin
R für ein C₁-C₆-Alkyl und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat u.ä. steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VII) erhält, - (2) Behandlung des Zwischenproduktes VII mit dem me
tallischen Reagenz R¹M, worin
M für ein geeignetes Metalloid-Ion oder einen geeigneten -Komplex steht, wie z. B. Lithium aluminiumhydrido oder Gignard-Reagenz-Komplex,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VI) erhält, - (3) Behandlung des Zwischenproduktes (VI) mit einem ge eigneten Reagenz zur Umwandlung des OH-Restes von (VI) in eine Abgangsgruppe Q zu der Verbindung der Formel (V) und
- (4) Behandlung des Zwischenproduktes (V) mit einem cyc lischen Amid/Imid der Formal (IV) wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,
- b) 1. Behandlung des Pyridin-Zwischenproduktes der Formel
(X)
mit einem cyclischen Amid/Imid der Formel (IV)
worin
X nicht für ein 1,2-Benzoring steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (III) erhält, - (2) Katalytische Reduktion der Verbindung der Formel (III), wobei man die Piperidin-Zwischenverbindung der Formel (II) erhält, und
- (3) Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel Z-Q, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
Die Verbindungen der Erfindung wurden in Bezug auf ihre
nootrope Aktivität ausgewertet, wobei man die Umkehr der
elektrokonvulsiven Schock-induzierten Amnesie im passiven
Fluchtverhalten beim Auftreten auf einen elektrischen
Rost verwendet (siehe Banfis et al., in J. Pharmacol. Meth.
8, Seite 255 (1982); Janvik, in Ann. Rev. Psychol. 23,
S. 457 (1972) und McGaugh und Petrinovich, in Int. Rev.
Neurobiologie 8, Seite 139 (1965)). Bezugsverbindungen,
wie z. B. Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam, usw., die
in diesem Paradigma Aktivität zeigen, sollen angeblich Ge
dächtnis -Prozesse beeinflussen und sind vielleicht brauch
bar für die Behandlung der Dementia senilis und der Alzhei
mer Krankheit. Bei diesem Test erhalten 12 Tiere das Medi
kament und 30 Min. später lernt man ihnen, still zu halten, um
einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Un
mittelbar nach dem Training erhalten die Tiere einen elek
trokonvulsiven Schock. 24 Std. später testet man, ob die
Tiere das erlernte Verhalten behalten haben. Jedes Tier,
das 300 sec auf der Plattform verbleibt, ohne auf einen
elektrischen Rost herunterzutreten, klassifiziert man
in die Gruppe, die eine passive Fluchtreaktion erlernt hat.
Zum Vergleich verwendet man zwei Gruppen Kontrolltiere,
wobei eine Gruppe den Träger und einen elektrischen Schock,
und die andere Gruppe den Träger und einen Schein-Elektro
schock erhält. Die Testsubstanz wird bei einer vorgege
benen Dosierung als aktiv angesehen, wenn die mittlere
Dauer bis zum Hinuntertreten, sowohl statistisch höher als
der Wert der Kontrollgruppe ist, die einen elektokonvulsi
ven Schock erhielt (die Placebo-Kontrollgruppe), als auch
sich nicht statistisch von dem Wert der Kontrollgruppe,
die einen Schein-Elektroschock erhielt, unterscheidet.
Die Testsubstanz wird bei einer vorgegebenen Dosierung als
"mittel"-aktiv angesehen, wenn die Werte der behandelten
Gruppe sich statistisch von beiden Kontrollgruppen unter
scheiden. Zum Zwecke der Vergleichbarkeit werden alle
Mittel nach subcutaner Verabreichung getestet.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch Aktivität nach
oraler Verabreichung, deren Werte sich nur wenig von den nach sub
cutaner Verabreichung erhaltenen Werten unterscheiden. Diesbezüg
lich werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt
1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon,
1-[[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl)-2-pyrrolidinon,
1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-
methyl]-2-pyrrolidinon und besonders 1-[[1-(2-Trifluor
methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)methyl)-2-pyrrolidinon.
Die gleiche Wirksamkeit bei oraler und subcutaner Verab
reichung ist ein bemerkenswerter Vorteil und unterscheidet
die vorliegenden Verbindungen vom Stand der Technik. Au
ßerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in sauren
Medien nicht labil, was ein weiterer Vorteil bei der Her
stellung, Formulierung, Lagerung, beim Versand und für die
Dosierung ist.
Zusammenfassend kann man sagen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine nootrope Wirkung zeigen und besonders
zur Steigerung der Wahrnehmung und der Gedächtnisleistung
geeignet sind. So bildet ein Verfahren zur Steigerung der
Merkfähigkeit und Wahrnehmung beim Säugetier, das dieser
Behandlung bedarf, einen weiteren Aspekt der vorliegenden
Erfindung, wobei diesem Säugetier systemisch eine wirksame
Dosis an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder de
ren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ge
geben wird. Die Verabreichungs- und Dosierungsvorschrift
für Verbindungen der Formel (I) sind die gleichen wie für
die Bezugsverbindung Piracetam, siehe Reisberg et al., in
Drug Development Research 2, Seiten 475-480, (1982), und
Weng et al., in Rational Drug Therapy 17 (5), S. 1-4,
(1983), Reisberg et al., in "Psychopathology in the Aged",
Hrsg. Cole und Barret, Raven Press, New York, S 243-245
(1980), und für die Bezugsverbindung Pramiracetam, ange
geben,
siehe Butler et al., in J Med. Chem. 27, S. 684-691 (1984).
Man fand, daß zusätzlich zur Wirkung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) bezüglich der Steigerung der Wahr
nehmung oder der milden Stimulierung des zentralen Nerven
systems, auch eine nützliche Wirkung in Bezug auf die Pre
vention von Amnesie gegeben ist, die von elektrokonvulsi
ven Schocks herrührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind deshalb nicht nur zur Gedächtnisretention beim norma
len und senilen Alterungsvorgang, sondern auch zum Schutz
gegen die Amnesie hervorrufende Wirkung von klinisch ange
wandten elektrokonvulsiven Schocks brauchbar. Elektrokon
vulsive Schocks werden auch bei bestimmten psychiatrischen
Patienten angewandt, besonders bei depressiven Patienten,
die auf die traditionelle medikamentöse Therapie nicht an
sprechen. Die Literatur belegt, daß diese elektrokonvulsi
ve Schockbehandlung den unerwünschten Nebeneffekt der Am
nesie bei den damit behandelten Patienten hervorruft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ja eine Schutzwir
kung in Bezug auf die Amnesie hervorrufende Wirkung von
elektrokonvulsiven Schocks bei der pharmazeutischen Testung
zeigen, sind brauchbare Begleitmittel bei der klinischen Anwen
dung von elektrokonvulsiven Schocks in der psychiatrischen
Behandlung.
Obwohl man die Dosierung und die Dosierungsvorschrift für
jedes Individuum sorgfältig abstimmen muß, wobei man auf
fachmännische Beurteilung zurückgreift und das Alter, Ge
wicht und die Verfassung des Empfängers berücksichtigt,
ebenso wie die Verabreichungsart und die Art und den Umfang
der Verschlimmerung des mentalen Zustandes, so kann man
doch allgemein die tägliche Dosis mit 0,1 bis etwa 10 g
angeben, vorzugsweise 0,5-5 g, bei oraler Verabreichung.
Unter gewissen Bedingungen kann man eine ausreichende the
rapeutische Wirkung bei niedrigeren Dosierungen erhalten,
wohingegen unter anderen Bedingungen, höhere Dosierungen
erforderlich sind. Dem Fachmann auf dem Gebiet der
klinischen Pharmakologie ist es geläufig, daß die Menge
an Verbindungen der Formel (I), die die tägliche Dosis aus
macht, entweder einmalig oder aufgeteilt verabreicht werden
kann, wobei man die dem Fachmann bekannten Voraussetzungen
beachten muß.
Der Begriff "systemische Verabreichung", wie er hier ver
wendet wird, bezieht sich auf orale, sublinguale, buccale,
nasale, dermale, rektale, intramuskuläre, intravenöse und
subcutane Verabreichung. Allgemein kann man feststellen,
daß bei oraler Verabreichung der Mittel der vorliegenden
Erfindung, was die bevorzugte Verabreichungsart ist, man
eine etwas größere Menge des wirksamen Mittels braucht, um
die gleiche Wirkung zu erzielen, wie sie bei parenteraler
Verabreichung mit einer etwas kleineren Menge erzielt wird.
In Übereinstimmung mit der geläufigen klinischen Praxis
verabreicht man vorzugsweise die Verbindungen in
einer Konzentration, welche nootrop wirksam ist, ohne
schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen zu verursachen.
Bei der therapeutischen Anwendung werden die Ver
bindungen allgemein als pharmazeutische Mittel verab
reicht, die eine nootrop wirkende Menge an Verbindungen
der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch ver
träglichen Träger umfassen. Pharmazeutische Mittel mit der
o.g. Wirkung enthalten für die Behandlung eine größere
oder eine kleinere Menge (z. B. 95% bis 0,5%) an wenig
stens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit ei
nem pharmazeutischen Träger kombiniert, welcher ein
oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungs
mittel beinhaltet sowie einen Füllstoff und Formulierungs
hilfsmittel, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch
verträglich sind.
Derartige pharmazeutische Mittel stellt man vorzugsweise
in Dosiseinheitsform her, d. h. getrennte Einheiten in
einer predeterminierten Menge an Mittel, die einem Teil
oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, die man für die
erwünschte therapeutische Wirkung berechnet hat. In der
Praxis enthalten die Dosiseinheiten 1, 1/2, 1/3 oder weni
ger von der einzelnen Dosis. Eine einzelne Dosis enthält
vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, die erwünschte the
rapeutische Wirkung bei einmaliger Gabe von einer oder
mehreren Dosiseinheiten gemäß des predeterminierten Dosie
rungsplans zu erzielen, wobei man die tägliche Dosis als
Ganzes, oder als Hälfte, Drittel oder weniger einmal, zwei
mal, dreimal oder mehrmals am Tag verabreichen kann.
Es ist möglich, daß weitere therapeutisch wirkende Stof
fe in einem derartigen Mittel auch vorhanden sein können.
Pharmazeutische Mittel, die 0,1-1 g aktive Substanz pro
Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und üblicherweise
in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßri
gen oder öligen Suspensionen, Syrup, Elixiren und wäßrigen
Lösungen hergestellt. Zur oralen Verabreichung liegt das
Mittel vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln vor
und kann konventionelle Zusätze wie Bindemittel (z. B.
Syrup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinyl
pyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke,
Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B.
Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silicium
dioxyd, Desintegriermittel (z. B. Stärke) und Benetzungs
mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Verbindungen der
Formel (I) liegen für Mittel zur parenteralen Verabreichung
in Form von Lösungen oder Suspensionen zusammen mit konven
tionellen Trägern vor, wie z. B. wäßrige Lösungen zur
intravenösen Injektion oder ölige Suspensionen zur intra
muskulären Injektion. Derartige Mittel erhalten die gewün
schte Klarheit, Stabilität und Brauchbarkeit zu parentera
len Verabreichung, indem man etwa
0,1-10 Gew. -% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem
Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie
Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole oder Mi
schungen davon, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus
einer Mischung von nicht-flüchtigen, gewöhnlich flüssigen
Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in orga
nischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte
von etwa 200 bis 1500 aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Herstellung
und ihre biologische Aktivität sei anhand der folgenden Bei
spielen anschaulich erläutert, wobei die Beispiele die
Erfindung nicht begrenzen sollen. Wenn
nicht besonders gekennzeichnet, sind alle Temperaturen in
°C angegeben. In den Kernresonanzspektren (NMR) ist die
chemische Verschiebung (δ) gegenüber Tetramethylsilan (TMS)
als Vergleichsstandard, ausgedrückt in ppm, angegeben. Die
relative Fläche unter den einzelnen Signalen für die Proto
nen (PMR) entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer
bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Multipli
zität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs),
Singulett (s), Multiplett(m), Dublett(d), Dublett vom Du
blett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Die verwendeten
Abkürzungen sind DMSO-d₆-(perdeuterodimethylsulfoxid),
CDCl₃ (Deuterochloroform). Ansonsten werden übliche Abkür
zungen verwendet. Die Beschreibung der IR-Spektren (IR)
umfaßt nur diejenigen Absorptionswellenzahlen (cm-1), die für
die Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung
sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kalium
bromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Alle Ver
bindungen ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen.
Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den mehr allge
mein in Schema 1 dargestellten Syntheseweg.
Man hält 24 h lang eine Mischung aus Ethyl-isonipecotat
(IX; 31,44 g; 0,2 mol), 2-Chlorpyrimidin (VIII; 22,91 g;
0,2 mol) und Kaliumcarbonat (27,69 g; 0,2 mol) unter
Rückfluß in 250 ml Acetonitril. Man filtriert die Mischung
und engt das Filtrat im Vakuum ein. Dann destilliert man
den Rückstand (130-170°C bei 0,32 Torr), wobei man 44,1
g (94%) Produkt in Form eines klaren als erhält.
Man an kühlt eine Lösung des Esters (VII; 20 g; 0,085 mol)
in 200 ml Tetrahydrofuran auf 0-5°C und gibt langsam
über einen Zeitraum von 10 Min. Lithiumaluminiumhydrid
(3,23 g; 0,085 mol) zu. Man rührt die Mischung 30 min bei
Raumtemperatur. Man quencht überschüssiges LAH mit
Aceton und verdünnt die Mischung durch Zugabe von 3,2 ml
Wasser, anschließend 3,2 ml 15% Natriumhydroxidlösung
und zum Schluß 9,7 ml Wasser. Man filtriert die entste
hende Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei
man ein Öl erhält, das nach der Destillation als klares
Öl (15 g; 91%) vorliegt und einen Siedepunkt von 140-190°C
bei 0,3 Torr aufweist.
Man kühlt eine Lösung der Hydroxymethyl-Verbindung (VI),
(7,73 g; 0,04 mol) in 40 ml Methylenchlorid auf 0-5°C
und gibt langsam 25 ml Thionylchlorid zu. Man rührt die
Lösung 12 h bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum
ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, extra
hiert mit wäßrigem Natriumbicarbonat und engt die
Methylenchlorid-Schicht im Vakuum ein. Den Rückstand
chromatographiert man an Kieselgel mit Ethylace
tat als Eluierungsmittel, wobei man 7,7 g (91%) Pro
dukt in Form eines Öles erhält.
Man erhitzt eine Mischung aus Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02
mol), Phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) und 4-Chlormethyl
1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V), (2,12 g; 0,01 mol) in
50 ml Dimethylformamid 24 Std. auf etwa 50°C. Man ent
fernt das Dimethylformamidlösungsmittel im Vakuum,
löst den Rückstand in Aceton und filtriert. Dann engt
man das Filtrat im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt
erhält, das man an einem Kieselgel mit 30% Ethylacetat
hexan als Eluierungsmittel chromatographiert. Dann
kristallisiert man das Produkt aus Ethylacetat um, wo
bei man 0,95 g (20,5 %) Produkt in Form von weißen
Kristallen erhält; Schmelzpunkt 109-111°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₄O₂:
berechnet: C 67,06; H 5,64; N 17,38%
gefunden: C 66,95; H 5,68; N 17,17%
berechnet: C 67,06; H 5,64; N 17,38%
gefunden: C 66,95; H 5,68; N 17,17%
NMR (CDCl₃): 1,35 (2,m); 2,10 (1,m); 2,85 (2,m);
3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (1,
t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz)
IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590,
1710, 1750 und 2930 [cm-1]
Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den Syntheseweg,
den man durchführen kann, wenn X in der Formel (I) für
Alkylen steht (siehe Schema 2).
Man hydriert eine Lösung aus 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-
pyrrolidonhydrochlorid (III), (15,05 g; 0,0707mol; herge
stellt aus 2-Pyrrolidinon und 4-Pyridinylmethylchlorid),
HCl (10 ml 8 N HCl-Lösung in absolutem Ethanol) und
100 ml absolutem Ethanol 72 h bei 60 psi mit 1,0 g PtO₂.
Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vaku
um ein, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Das Roh
produkt wird aus Isopropanol umkristalisiert, wobei man
13,03 g (83%) Produkt in Form eines weißen Pulvers er
hält; Schmelzpunkt 212-214°C.
Man erhitzt eine Mischung aus Piperidinylmethylpyrro
lidinon (II), (5,08 g; 0,0232 mol), 2-Chlorpyrimidin
(2,67 g; 0,0233 mol) und Kaliumcarbonat (7,09 g; 0,0513
mol) in 60 ml Dimethylformamid 14 h in einem 50-100°C
Ölbad. Dann kühlt man die Mischung und filtriert. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und den Rück
stand chromatographiert man an einem Kieselgel mit einer
Ethylacetat-Acetonmischung als Eluierungsmittel, wobei man
4,7 g (78%) Produkt in Form von weißen Kristallen er
hält; Schmelzpunkt: 144-147°C.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₄O:
berechnet: C 64,59; H 7,74; N 21,52%
gefunden: C 64,26; H 7,78; N 21,20%
berechnet: C 64,59; H 7,74; N 21,52%
gefunden: C 64,26; H 7,78; N 21,20%
NMR (CDCl₃): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34
(2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz);
3,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (1,t,
4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz)
IR (KBr) [cm-1]: 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585,
1675 und 2930
Man rührt eine Mischung aus 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-2-
pyrrolidinonhydrochlorjd (II), (hergestellt in Beispiel 2 A;
20,1 g; 0,0922 mol), 2,4-Dichlorpyrimidin (14,90 g; 0,1
mol), Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) und 200 ml Di
methylformamid 14 h bei Raumtemperatur und erhitzt dann
1 h auf 70°C. Man filtriert die Mischung und engt im
Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an
Kieselgel mit (95 : 5)Ethylacetat/Methanolals Eluierungsmittel,
wobei man den Rückstand in 2 Komponenten auftrennt. Die
Hauptkomponente liefert 16 g (59%) Produkt in Form eines
weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 110-114°C. Sie
ist das erwünschte 2-Chlor-4-pyrimidinyl-Isomer.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,73; H 6,44; N 18,97%
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,73; H 6,44; N 18,97%
NMR (CDCl₃): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39
(2, t, 7,4 Hz); 2,92 (2,m); 3,17 (2,d, 7,0 Hz);
3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (1,d,
6,0 Hz); 7,98 (1,d, 6,0 Hz)
IR (KBr) [cm-1]: 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685,
2860 und 2950
Das andere Isomer, die 4-Chlor-2-pyrimidinyl-Verbindung,
erhält man aus der zweiten, in einer kleineren Menge vor
liegenden Komponente, die man mittels Chromatographie
und Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Beispiel
3 (siehe oben) aus Ethylacetat mit einer Ausbeute von 1,1
g (4%) in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt
143,5-145,5°C.
Elementaranalyse berechnet für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 56,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,66; H 6,49, N 19,81%
berechnet: C 56,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,66; H 6,49, N 19,81%
NMR (CDCl₃): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t,
8 Hz); 3,10 (2,d, 5 Hz); 3,30 (2,t, 5 Hz);
4,5-4,8 (2,d); 6,45 (1,d, 4 Hz); 8,13 (1,d
4 Hz)
IR (KBr) [cm-1]: 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588
und 1688
Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren
rührt man eine Mischung aus 1-[-(4-Piperidinyl)methyl]-2-
pyrrolidinonhydrochlorid (II), (12,5 g; 0,056 mol), 2,6-Dichlorpyrazin
(8,37 g; 0,056 mol), Kaliumcarbonat (19,2 g;
0,139 mol) und 150 ml DMF 14 h bei Raumtemperatur und er
hitzt eine Stunde auf 70°C. Man filtriert die Mischung und
engt das Filtrat im Vakuum ein. Man gewinnt das Rohprodukt
durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethylacetat, wobei
man 11,16 g (68%) ockerfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt
139-142°C erhält.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 57,02; H 6,40; N 19,03%
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 57,02; H 6,40; N 19,03%
NMR (CDCl₃): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,0S (3,m); 2,40 (2,t,
7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 7,0 Hz); 3,40
(2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (1,s); 7,96
(1,s)
IR (KBr) [cm-1]: 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500,
1565, 1685, 2840 und 2945
Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren erhitzt
man 1 h lang unter Rückfluß eine Mischung aus 1-[(4-piperi
dinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II) (21,85 g;
0,1 mol) und Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) in 150 ml
Methanol. Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und
gibt zu dem Rückstand 150 ml Acetonitril. Man kühlt die
Mischung und gibt unter Rühren 4-Chlor-2-(Trifluormethyl)
pyrimidin (18,28 g; 0,1 mol) hinzu. Man rührt die Mischung
18 h bei Raumtemperatur, filtriert und engt das Filtrat
im Vakuum ein, wobei man einen zähen Rückstand erhält,
der sich beim Waschen mit 100 ml Hexan verfestigt. Das
so erhaltene, leicht ockerfarbene Pulver (23,8 g; 73%)
wird an Kieselgel chromatographiert (Eluierungsmittel 5%
Methanol/Ethyl), wobei man 19,8 g Produkt in Form von
weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 118,5-120,5°C.
Elementaranalyse für C₁₅H₁₉F₃N₄O:
berechnet: C 54,87; H 5,83; N 17,07%
gefunden: C 54,50; H 5,86; N 16,80%
berechnet: C 54,87; H 5,83; N 17,07%
gefunden: C 54,50; H 5,86; N 16,80%
In ähnlicher Weise stellt man eine Reihe weiterer Verbin
dungen der Formel I her; diese Verbindungen sind in Tabel
le 1 aufgeführt.
In dem passiven-Fluchtverhaltens-Test [step-down passive
avoidance procedure] lernen Ratten still zu halten,
um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden.
Zwei Kontrollgruppen (n = 36 pro Gruppe) sind erforderlich
sowie eine ECS- als auch eine Schein-ECS-Kontrollgruppe
Die ECS-Kontrolltiere wurden einzeln auf eine Plattform
über einen mit Strom versorgten Rost (0,8 mA) 30 min nach
der Verabreichung des Trägers plaziert.
Wenn die Tiere von der Plattform heruntertraten, bekamen
sie sofort einen elektrischen Schock an den Füßen und lern
ten, schnell auf die Plattform zu flüchten. Das passive
Fluchtverhalten wurde als erlernt angesehen, wenn das Tier
zwei Minuten auf der Plattform blieb, ohne herunterzutre
ten, nachdem es einen elektrischen Schock an den Füßen er
halten hatte. Unmittelbar nach dem Erlernen erhielten die
Kontrolltiere einen elektrokonvulsiven Schock (ECS) über trans
corneale Elektroden mit einer Intensität von 50 nA, 400
msec lang. Die Tiere der Schein-Elektrokonvulsiv-Schock-Kontrollgruppe
[sham-ECS] werden in gleicher Weise wie die
ECS-Kontrolltiere behandelt, mit der Ausnahme, daß kein
Strom durch die cornealen Elektroden geleitet wird. Beide
Gruppen werden 24 h später einem Retentionstest unterzogen.
Dazu wurden die Tiere einzeln auf eine Plattform gesetzt
und die Zeit bis zum Herabsteigen von der Plattform auf
den nicht unter Strom stehenden Rost wurde gemessen. Man
betrachtet die passive Fluchtreaktion als behalten, wenn das
Tier mindestens 300 sec auf der Plattform bleibt, ohne
hinunter zu treten.
Die Tiere der Kontrollgruppe, die nur einen Schein-Elektro
schock [sham-ECS-controls] erhalten haben, bleiben bei
diesem Test auf der Plattform und zeigen normales Erin
nerungsvermögen (Retention); ECS-Kontrolltiere sprangen
innerhalb von 300 sec hinunter, d. h. sie haben eine ver
ringerte Retention (verringerte Erinnerung an das Erlernte).
Die Zeitwerte bis zum Herabsteigen wurden in % Retention
umgerechnet, wobei 300 sec 100%iger Retention entsprechen.
Für alle Gruppen ermittelte man diesen %-Wert im Vergleich
zu sowohl der ECS- und Schein-ECS-Kontrollgruppe, wobei
man den Dunnett-Test anwendet. Eine Verbindung wird als
aktiv bei diesem Test bewertet, wenn der mittlere, für
mindestens eine Dosis-Gruppe erhaltene Retentionswert, so
wohl signifikant höher ist als der ECS-Kontrollwert, als
auch nicht signifikant unterschiedlich von dem Schein-ECS-Kontrollwert
ist. Das bedeutet, daß die Testverbindung die Um
kehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhal
tenstest bewirkt. Verbindungen, die die Retentionswerte
der Tiere statistisch über die Werte der ECS-Kontroll
gruppe erhöhen, aber die Werte (Leistungen der Tiere)
nicht so weit erhöhen, daß sie sich nicht statistisch von
den Schein-ECS-Kontrollwerten unterscheiden, werden als
"mittelaktiv" eingestuft. So steigern diese Verbindungen
das Gedächtnisvermögen der Tiere, aber nicht so weit, daß
ein vollkommener Schutz gegen die Amnesie erreicht wird.
Die biologischen Wirksamkeiten ausgewählter Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), die im in Beispiel 29 beschrie
benen Test genannt werden, sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Claims (34)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y für eine Carbonylgruppe oder -CH₂- steht, unter der Bedingung, daß Y nur für Carbonyl steht, wenn X ein 1,2-Benzoring ist.
R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, und
Z einen R², R³-disubstituierten Diazinylring bedeutet, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen, wobei R² und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrig-C₁-C₄-Alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze.
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y für eine Carbonylgruppe oder -CH₂- steht, unter der Bedingung, daß Y nur für Carbonyl steht, wenn X ein 1,2-Benzoring ist.
R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, und
Z einen R², R³-disubstituierten Diazinylring bedeutet, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen, wobei R² und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrig-C₁-C₄-Alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[[1-(2-
Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3-
(2H)-dion.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-
Pyrimidinyl-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-4-
Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4-Chlor-2-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-2-
pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Trifluor
methyl)-4-pyrimidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-
Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-
Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3-
pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-4-
(methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl)methyl]-2-
pyrrolidinon.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-2-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl)-methyl]-2-pyrrolidinon.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2,6-Dichlor-
4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4,6-Dichlor-
2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
15. Verbindung der Formel 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-4-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-6-
methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-
pyrrolidinon.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich1-[[1-(4-Chlor-6-
methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-
pyrrolidinon.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Chlor-2-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Jod-2-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-2-
(methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-
pyrrolidinon.
22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5,6-Dichlor-
4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon.
23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2-
chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-
pyrrolidinon.
24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Methoxy-4-
pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[4-(2-Oxo-
pyrrolidin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2-pyrimidin
carbonitril.
26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[2-(Penta
fluorethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-
pyrrolidinon.
27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[5-Chlor-2-
(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-
methyl]-2-pyrrolidinon.
28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[2,6-Bis-
(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-
methyl]-2-pyrrolidinon.
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3-
pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I)
worin
X für einen Ethylenrest oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring stehen, der ausgewählt ist unter Pyrazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen,
wobei
R² und R3 jeweils unabhängig voneinander ausge wählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig alkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
X für einen Ethylenrest oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring stehen, der ausgewählt ist unter Pyrazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen,
wobei
R² und R3 jeweils unabhängig voneinander ausge wählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig alkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX),
worin
R für C₁-C₆-Alkyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ - Qworin
Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
Q eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,
umsetzt, - B) die aus (A) resultierende Verbindung mit einem metalli
schen Reagenz der Formel
R¹ - Mworin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
M für ein Metalloid-Ion oder -Komplex steht,
umsetzt, - (C) die aus (B) resultierende Verbindung mit einem Reagenz umsetzt, welches in der Lage ist, den Hydroxyrest der aus (B) resultierenden Verbindungen in den Substituen- ten Q zu überführen und
- (D) die aus (C) resultierende Verbindung mit einem cycli
schen Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV)
umsetzt, worin
X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindungen der Formel I erhält,
oder, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
X für einen Ethylenrest steht und
Y, R¹, R², R³ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
X für einen Ethylenrest steht und
Y, R¹, R², R³ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- (A′) ein cyclisches Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
worin
R¹ und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt, - (B′) das gemäß (A′) entstehende Produkt katalytisch re duziert und
- (C′) das gemäß (B′) resultierende Produkt mit einer Ver
bindung der Formel
Z - Qumsetzt, worin
Z und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man eine Verbindung der Formel I erhält.
31. Verfahren nach Anspruch 30, worin
Q für eine Abgangsgruppe steht, ausgewählt unter einer Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat oder Mesylat-Gruppe.
Q für eine Abgangsgruppe steht, ausgewählt unter einer Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat oder Mesylat-Gruppe.
32. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1-29, gegebenen
falls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder
Hilfsstoffen.
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