DE3622842C2

DE3622842C2 - Diazinylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE3622842C2
Application number: DE3622842A
Authority: DE
Inventors: Ronald J Mattson; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 2006-07-09
Also published as: GR861765B; HK11292A; IL79351A0; DK323986A; FI862830A0; YU45017B; BE905061A; EG18310A; AT395850B; YU44947B; NO167389C; SG111091G; FI862830A; IT8621049A0; FI88300C; ES2000476A6; SE8603026D0; YU107387A; DE3622842A1; FR2584408B1

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffver bindungen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und phar mazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Ins besondere befaßt sich diese Erfindung mit disubstituierten Piperidin-Derivaten, bei denen der eine Substituent ein cyclisches Amid oder cyclisches Imid ist, welches über eine Methylenbrücke an ein C-Atom des Piperidinringes gebunden ist, und bei denen der andere Substituent ein Diazinyl-Ring ist, welcher an das Stickstoffatom des Piperidins gebunden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung verschiedener Formen von seniler Demenz.

Die klinischen Aspekte der verschiedenen Formen von seni ler Demenz und deren Problematik für den betroffenen alten Menschen sind dem Fachmann gut bekannt. Auch werden zur Zeit verschiedene medikamentöse Behandlungsformen dieser den alten Menschen befallenden Krankheit erforscht. Zu diesen Medikamenten gehört eine Gruppe, die als nootrope Mittel, oder allgemein als wahrnehmungsfördernde Mittel bekannt sind. Einige dieser Mittel befinden sich zur Zeit in der klinischen Erprobung bei Patienten mit diagnostizierter Alzheimer′ Krankheit, einer schweren, ziemlich häufigen Erkrankung des zentralen Nervensystems beim alten Menschen. Die oben erwähnten, in der kli nischen Erprobung befindlichen Mittel gehören chemisch in die Gruppe der N-substituierten 2-Pyrrolidinon-Derivate der allgemeinen Formel 1

a) X = H; R = -CH₂CONH₂ (Piracetam)
b) X = OH; R = -CH₂CONH₂ (Oxiracetam)
c) X = H; R = -CH₂CONH[CH₂]₂N[CH(CH₃)₂]₂ (Pramiracetam)
d) X = H; Zur näheren Information siehe Butler et al., J. Med. Chem. 27, Seiten 684-691 (1984), worin die Testverfah ren und Eigenschaften einer Verbindung aus obiger Serie 1 beschrieben wird.

Vorläufige klinische Ergebnisse zeigen für diese Wirkstoff klasse beispielhaft an den Verbindungen 1a-d, daß diese Mittel wohl eine günstige Wirkung bei der Behandlung der senilen Demenz aufweisen.

Ein ähnlicher Stand der Technik sind Verbindungen der allgemeinen Formel 2

worin
X für C₂-C₄-Alkylen oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y Carbonyl oder Methylen bedeutet,
A für eine Brücke aus beispielsweise Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen u.ä. steht,
W für N oder CH und
B für Aryl oder ein Pyrimidinyl-Ringsystem stehen.

Der nächste Stand der Technik ist unsere Continuation-in-part Anmeldung U.S.S.N. 799 670, die am 11. Nov. 1985 eingereicht wurde. Den Anmeldungsgegenstand bildet eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin N für Stickstoff steht.

Dem Anmeldungsgegenstand am nächsten kommen in o.g. Anmeldung die Verbindungen der allgemeinen Formel 3:

worin
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und
R² auch für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen kann.

Wie man sehen kann, unterscheiden sich diese bekannten Verbindungen in der chemischen Struktur von den erfindungs gemäßen Verbindungen, denn die bekannten Verbindungen sind Piperazin-Derivate (W = N in Formel 2), wohingegen die er findungsgemäßen Verbindungen Piperidin-Derivate (W = CH in Formel 2) darstellen.

Weitere der allgemeinen Formel 3 verwandte Verbindungen wurden offenbart von Malawska et al., in "Synthesis and Pharmakological Properties of Some 2-Pyrrolidinon Mannich Bases", Polish Journal of Pharmakology 34, Seiten 373-382, (1982). Dort wird eine Reihe an Verbindungen beschrieben, von denen eine Unterklasse mit der allgemeinen Formel 4 beschrieben werden kann. Diese Verbindungen werden als analgetisch wirksam beschrieben und besitzen laut Litera turangaben auch eine schwache entzündungshemmende Wirkung.

worin
X für Wasserstoff oder Chlor steht.

Eine große Anzahl an psychotrop wirkenden Verbindungen, entsprechend der allgemeinen Formel 2, worin Y für Car bonyl, W für Stickstoff und A für C₂-C₄-Alkylen stehen, wurden von Wu, Temple, New et al. offenbart. Diese Ver bindungen weisen cyclische Imide auf, wie z B. Succinimide, Glutarimide, Phthalimide usw. Die mit A gekennzeichnete kürzeste Brücke in diesen Verbindungen ist Ethylen, denn Verbindungen, die Methylen als Brücke enthalten, sind für die praktische Anwendung zu instabil, besonders in sauren Medien. Im Detail werden diese Verbindungen beschrieben bei:
Wu et al., US-Patent 3 717 634, erteilt am 20. Februar 1973, Temple, US-Patent 4 423 049, erteilt am 27. Dezember 1983, New und Yevich, US-Patent 4 524 206, erteilt am 18. Juni 1985.

Ein in struktureller Hinsicht dem Anmeldungsgegenstand ferner liegender Stand der Technik ist derjenige, der in unserer oben erwähnten Anmeldung angegeben ist. Zusammen fassend kann man sagen, daß die hier beschriebenen Diazinylpiperidin-Verbindungen strukturell neue wahrneh mungsfördernde Verbindungen darstellen und der Stand der Technik diese Verbindungen nicht als neuheitsschädlich vorwegnimmt.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring, ausge wählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, stehen, und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasser stoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl thio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen stehen.

Man kann diese Verbindungen pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung der senilen Demenz einfügen. Eine representati ve Anzahl dieser Verbindungen wurde getestet und zeigte eine präventive Wirkung bei ECS-induzierter Amnesie an Ratten.

Im weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung 1- (4-Diazinyl)piperidinyl-Derivate von cyclischen N-Methylen amiden und -imiden, welche eine psychogeriatrische Wirkung entfalten und mit der allgemeinen Formel (I) gekennzeich net sind,

worin
X für eine C₂-Alkylenkette (Ethylen) oder einen 1,2-Benzoring steht, welcher Y mit der Carbonylgruppe zu einem Phthalimid verbindet, z. B. wenn Y auch eine Carbonylgruppe ist,
Y für Carbonyl, (aber nur, wenn X einen 1,2-Benzoring bedeutet) oder für CH₂ steht,
R¹ Wasserstoff oder Niedrig-C₁-C₄-Alkyl bedeutet und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring steht, aus gewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ring systemen, wobei
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigperfluor alkyl (wie z. B. Trifluormethyl oder Pentafluorethyl), Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano oder Halogen.

Die Niedrigalkylgruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoff atome; Halogen steht für F, Cl, Br und J.

Bei bevorzugten Verbindungen steht
X für Ethylen,
Y für Methylen,
R¹ für Wasserstoff und
R² und R³ sind ausgewählt unter Wasserstoff, Trifluor methyl und Halogen, vorzugsweise Chlor.

Die vorliegende Erfindung schließt die verschiedenen Stereo isomere, z. B. optische Isomere einschließlich der einzel nen Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereo mere und Mischungen davon, ein, welche infolge der Struk turasymmetrie entstehen können, die von einem oder zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen herrührt, die in einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sind.

Eine Trennung dieser verschiedenen Isomere erreicht man durch Anwendung verschiedener Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Zur medizinischen Anwendung wird man in einigen Fällen die pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalze vorziehen. Bei diesen Salzen trägt das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmazeutischen Aktivität des organischen Kations bei. Man gewinnt Säure additionssalze entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Formel (I) mit einer organischen oder anorgani schen Säure, vorzugsweise indem man sie in Lösung zusammen bringt, oder mittels Standardmethoden, wie sie ausführlich in der Literatur beschrieben und dem Fachmann zugänglich sind. Als Beispiele für brauchbare organische Säuren seien Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Pro pionsäure, Fumarsäure, Isathionsäure, Bernsteinsäure, Pamo säure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure u.ä. genannt; brauch bare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr und HJ; Schwefel-und Phosphorsäure u.ä. Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung alle Verbin dungen der allgemeinen Formel (I), die in Solvatform, z. B. als Hydrat vorliegen.

Man kann die Verbindungen der Erfindung in geeigneter Weise nach den allgemeinen Syntheseweg, der in Schema 1 dargestellt ist, herstellen.

Schema 1

Allgemeiner Syntheseweg

X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

Im Prinzip wird ein Piperidincarboxylatester (IX) mit einem geeigneten Diazinhalogenid (VIII) verbunden.

Obwohl in Schema 1 die Verbindungen IX eine Ethylgruppe und die Verbindung VIII einen Cl-Rest besitzen, kann man dennoch andere äquivalente Gruppen, wie z. B. einen anderen Alkylcarboxylat-Ester und/oder ein anderes Halogen verwen den. Diese Abänderungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese vertraut. Die Umsetzung der Ver bindungen IX mit Verbindung VIII findet üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt, wobei Produkt VII entsteht. Diese Verbindung VII kann man entweder mit Lithiumaluminium hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydro furan, reduzieren, wobei man das Zwischenprodukt VI (R¹=H) erhält, oder alternativ in den Aldehyd X mit Standard-Methoden für die Umwandlung eines Esters in einen Aldehyd überführen. Dieser Umwandlung folgt eine Behandlung mit einem organischen, metallischen Reagenz R¹M (worin M für ein geeignetes Metall-Kation oder einen Grignardkomplex steht), wobei man das Zwischenprodukt VI′ erhält. Das Zwischenprodukt in Form des primären Alkohols (VI) oder sekundären Alkohols (VI′) behandelt man mit Thionylchlorid, wobei man die entsprechende Chlorverbindung V erhält, die man dann mit einem ausgewählten cyclischen Amid oder Imid IV verbindet, wobei man die erwünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.

Diese Umsetzung erfolgt ähnlich der Reaktion von Verbin dung IX mit VIII, wobei man in diesem Fall als bevorzugtes Lösungsmittel Dimethylformamid nimmt und eine Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, hinzugibt. Der Fachmann weiß, daß man die Zwischenprodukte VI auch auf andere Weise umsetzen kann, durch die der OH-Rest durch eine andere Abgangs gruppe ersetzt wird, (z. B. durch eine Tosylat- oder Mesylat-Gruppe), um die Alkylierung des Stickstoffatoms des cyclischen Amids/Imids zu erleichtern.

Man kann auch einen anderen Syntheseweg gehen, um die Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, siehe Schema 2.

Schema 2

Syntheseweg, wenn X für eine Ethylenkette steht

R¹, X, Y und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

Während der in Schema 2 beschriebene Syntheseweg allgemein die Verbindungen der Formel I in einer höheren Ausbeute als der Syntheseweg von Schema 1 liefert, so ist er allerdings nicht so allgemein anwendbar wie der Syntheseweg von Sche ma 1. Infolge der katalytischen Reduktion (Umwandlung von Verbindung (III) zu (II), darf man nur cyclische Amide/Imide verwenden, die nicht katalytisch reduzierbar sind.

Wenn z. B. X für einen 1,2-Benzoring steht, (z. B. falls (IV) ein Phthalimid ist), kann man den Benzoring an schließend zu einem 1,2-Cyclohexyl-Derivat reduzieren, wobei man ein Hexahydrophthalimid-Ringsystem erhält.

Zusammenfassend kann man sagen, daß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

beschrieben wird, worin
R¹, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Verfahren umfaßt:

a) (1) Umsetzung der Verbindungen (IX) und (VIII) worin
R für ein C₁-C₆-Alkyl und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat u.ä. steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VII) erhält,
(2) Behandlung des Zwischenproduktes VII mit dem me tallischen Reagenz R¹M, worin
M für ein geeignetes Metalloid-Ion oder einen geeigneten -Komplex steht, wie z. B. Lithium aluminiumhydrido oder Gignard-Reagenz-Komplex,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (VI) erhält,
(3) Behandlung des Zwischenproduktes (VI) mit einem ge eigneten Reagenz zur Umwandlung des OH-Restes von (VI) in eine Abgangsgruppe Q zu der Verbindung der Formel (V) und
(4) Behandlung des Zwischenproduktes (V) mit einem cyc lischen Amid/Imid der Formal (IV) wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,
b) 1. Behandlung des Pyridin-Zwischenproduktes der Formel (X) mit einem cyclischen Amid/Imid der Formel (IV) worin
X nicht für ein 1,2-Benzoring steht,
wobei man das Zwischenprodukt der Formel (III) erhält,
(2) Katalytische Reduktion der Verbindung der Formel (III), wobei man die Piperidin-Zwischenverbindung der Formel (II) erhält, und
(3) Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel Z-Q, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.

Die Verbindungen der Erfindung wurden in Bezug auf ihre nootrope Aktivität ausgewertet, wobei man die Umkehr der elektrokonvulsiven Schock-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhalten beim Auftreten auf einen elektrischen Rost verwendet (siehe Banfis et al., in J. Pharmacol. Meth. 8, Seite 255 (1982); Janvik, in Ann. Rev. Psychol. 23, S. 457 (1972) und McGaugh und Petrinovich, in Int. Rev. Neurobiologie 8, Seite 139 (1965)). Bezugsverbindungen, wie z. B. Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam, usw., die in diesem Paradigma Aktivität zeigen, sollen angeblich Ge dächtnis -Prozesse beeinflussen und sind vielleicht brauch bar für die Behandlung der Dementia senilis und der Alzhei mer Krankheit. Bei diesem Test erhalten 12 Tiere das Medi kament und 30 Min. später lernt man ihnen, still zu halten, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Un mittelbar nach dem Training erhalten die Tiere einen elek trokonvulsiven Schock. 24 Std. später testet man, ob die Tiere das erlernte Verhalten behalten haben. Jedes Tier, das 300 sec auf der Plattform verbleibt, ohne auf einen elektrischen Rost herunterzutreten, klassifiziert man in die Gruppe, die eine passive Fluchtreaktion erlernt hat.

Zum Vergleich verwendet man zwei Gruppen Kontrolltiere, wobei eine Gruppe den Träger und einen elektrischen Schock, und die andere Gruppe den Träger und einen Schein-Elektro schock erhält. Die Testsubstanz wird bei einer vorgege benen Dosierung als aktiv angesehen, wenn die mittlere Dauer bis zum Hinuntertreten, sowohl statistisch höher als der Wert der Kontrollgruppe ist, die einen elektokonvulsi ven Schock erhielt (die Placebo-Kontrollgruppe), als auch sich nicht statistisch von dem Wert der Kontrollgruppe, die einen Schein-Elektroschock erhielt, unterscheidet.

Die Testsubstanz wird bei einer vorgegebenen Dosierung als "mittel"-aktiv angesehen, wenn die Werte der behandelten Gruppe sich statistisch von beiden Kontrollgruppen unter scheiden. Zum Zwecke der Vergleichbarkeit werden alle Mittel nach subcutaner Verabreichung getestet.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch Aktivität nach oraler Verabreichung, deren Werte sich nur wenig von den nach sub cutaner Verabreichung erhaltenen Werten unterscheiden. Diesbezüg lich werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt 1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 1-[[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl)-2-pyrrolidinon, 1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon und besonders 1-[[1-(2-Trifluor methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)methyl)-2-pyrrolidinon. Die gleiche Wirksamkeit bei oraler und subcutaner Verab reichung ist ein bemerkenswerter Vorteil und unterscheidet die vorliegenden Verbindungen vom Stand der Technik. Au ßerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in sauren Medien nicht labil, was ein weiterer Vorteil bei der Her stellung, Formulierung, Lagerung, beim Versand und für die Dosierung ist.

Zusammenfassend kann man sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nootrope Wirkung zeigen und besonders zur Steigerung der Wahrnehmung und der Gedächtnisleistung geeignet sind. So bildet ein Verfahren zur Steigerung der Merkfähigkeit und Wahrnehmung beim Säugetier, das dieser Behandlung bedarf, einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, wobei diesem Säugetier systemisch eine wirksame Dosis an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder de ren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ge geben wird. Die Verabreichungs- und Dosierungsvorschrift für Verbindungen der Formel (I) sind die gleichen wie für die Bezugsverbindung Piracetam, siehe Reisberg et al., in Drug Development Research 2, Seiten 475-480, (1982), und Weng et al., in Rational Drug Therapy 17 (5), S. 1-4, (1983), Reisberg et al., in "Psychopathology in the Aged", Hrsg. Cole und Barret, Raven Press, New York, S 243-245 (1980), und für die Bezugsverbindung Pramiracetam, ange geben, siehe Butler et al., in J Med. Chem. 27, S. 684-691 (1984).

Man fand, daß zusätzlich zur Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezüglich der Steigerung der Wahr nehmung oder der milden Stimulierung des zentralen Nerven systems, auch eine nützliche Wirkung in Bezug auf die Pre vention von Amnesie gegeben ist, die von elektrokonvulsi ven Schocks herrührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb nicht nur zur Gedächtnisretention beim norma len und senilen Alterungsvorgang, sondern auch zum Schutz gegen die Amnesie hervorrufende Wirkung von klinisch ange wandten elektrokonvulsiven Schocks brauchbar. Elektrokon vulsive Schocks werden auch bei bestimmten psychiatrischen Patienten angewandt, besonders bei depressiven Patienten, die auf die traditionelle medikamentöse Therapie nicht an sprechen. Die Literatur belegt, daß diese elektrokonvulsi ve Schockbehandlung den unerwünschten Nebeneffekt der Am nesie bei den damit behandelten Patienten hervorruft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ja eine Schutzwir kung in Bezug auf die Amnesie hervorrufende Wirkung von elektrokonvulsiven Schocks bei der pharmazeutischen Testung zeigen, sind brauchbare Begleitmittel bei der klinischen Anwen dung von elektrokonvulsiven Schocks in der psychiatrischen Behandlung.

Obwohl man die Dosierung und die Dosierungsvorschrift für jedes Individuum sorgfältig abstimmen muß, wobei man auf fachmännische Beurteilung zurückgreift und das Alter, Ge wicht und die Verfassung des Empfängers berücksichtigt, ebenso wie die Verabreichungsart und die Art und den Umfang der Verschlimmerung des mentalen Zustandes, so kann man doch allgemein die tägliche Dosis mit 0,1 bis etwa 10 g angeben, vorzugsweise 0,5-5 g, bei oraler Verabreichung. Unter gewissen Bedingungen kann man eine ausreichende the rapeutische Wirkung bei niedrigeren Dosierungen erhalten, wohingegen unter anderen Bedingungen, höhere Dosierungen erforderlich sind. Dem Fachmann auf dem Gebiet der klinischen Pharmakologie ist es geläufig, daß die Menge an Verbindungen der Formel (I), die die tägliche Dosis aus macht, entweder einmalig oder aufgeteilt verabreicht werden kann, wobei man die dem Fachmann bekannten Voraussetzungen beachten muß.

Der Begriff "systemische Verabreichung", wie er hier ver wendet wird, bezieht sich auf orale, sublinguale, buccale, nasale, dermale, rektale, intramuskuläre, intravenöse und subcutane Verabreichung. Allgemein kann man feststellen, daß bei oraler Verabreichung der Mittel der vorliegenden Erfindung, was die bevorzugte Verabreichungsart ist, man eine etwas größere Menge des wirksamen Mittels braucht, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie sie bei parenteraler Verabreichung mit einer etwas kleineren Menge erzielt wird. In Übereinstimmung mit der geläufigen klinischen Praxis verabreicht man vorzugsweise die Verbindungen in einer Konzentration, welche nootrop wirksam ist, ohne schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen zu verursachen.

Bei der therapeutischen Anwendung werden die Ver bindungen allgemein als pharmazeutische Mittel verab reicht, die eine nootrop wirkende Menge an Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch ver träglichen Träger umfassen. Pharmazeutische Mittel mit der o.g. Wirkung enthalten für die Behandlung eine größere oder eine kleinere Menge (z. B. 95% bis 0,5%) an wenig stens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit ei nem pharmazeutischen Träger kombiniert, welcher ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungs mittel beinhaltet sowie einen Füllstoff und Formulierungs hilfsmittel, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind.

Derartige pharmazeutische Mittel stellt man vorzugsweise in Dosiseinheitsform her, d. h. getrennte Einheiten in einer predeterminierten Menge an Mittel, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, die man für die erwünschte therapeutische Wirkung berechnet hat. In der Praxis enthalten die Dosiseinheiten 1, 1/2, 1/3 oder weni ger von der einzelnen Dosis. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, die erwünschte the rapeutische Wirkung bei einmaliger Gabe von einer oder mehreren Dosiseinheiten gemäß des predeterminierten Dosie rungsplans zu erzielen, wobei man die tägliche Dosis als Ganzes, oder als Hälfte, Drittel oder weniger einmal, zwei mal, dreimal oder mehrmals am Tag verabreichen kann.

Es ist möglich, daß weitere therapeutisch wirkende Stof fe in einem derartigen Mittel auch vorhanden sein können. Pharmazeutische Mittel, die 0,1-1 g aktive Substanz pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßri gen oder öligen Suspensionen, Syrup, Elixiren und wäßrigen Lösungen hergestellt. Zur oralen Verabreichung liegt das Mittel vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln vor und kann konventionelle Zusätze wie Bindemittel (z. B. Syrup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinyl pyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silicium dioxyd, Desintegriermittel (z. B. Stärke) und Benetzungs mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Verbindungen der Formel (I) liegen für Mittel zur parenteralen Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen zusammen mit konven tionellen Trägern vor, wie z. B. wäßrige Lösungen zur intravenösen Injektion oder ölige Suspensionen zur intra muskulären Injektion. Derartige Mittel erhalten die gewün schte Klarheit, Stabilität und Brauchbarkeit zu parentera len Verabreichung, indem man etwa 0,1-10 Gew. -% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole oder Mi schungen davon, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüchtigen, gewöhnlich flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in orga nischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Herstellung und ihre biologische Aktivität sei anhand der folgenden Bei spielen anschaulich erläutert, wobei die Beispiele die Erfindung nicht begrenzen sollen. Wenn nicht besonders gekennzeichnet, sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den Kernresonanzspektren (NMR) ist die chemische Verschiebung (δ) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard, ausgedrückt in ppm, angegeben. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen für die Proto nen (PMR) entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül. Die Multipli zität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett(m), Dublett(d), Dublett vom Du blett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d₆-(perdeuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform). Ansonsten werden übliche Abkür zungen verwendet. Die Beschreibung der IR-Spektren (IR) umfaßt nur diejenigen Absorptionswellenzahlen (cm^-1), die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kalium bromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Alle Ver bindungen ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen.

Beispiel 1 2-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-1H-isoindol- 1,3-(2H)-dion

Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den mehr allge mein in Schema 1 dargestellten Syntheseweg.

A. Ethyl-1-(2-Pyrimidinyl)piperidin-4-carboxylat (VII)

Man hält 24 h lang eine Mischung aus Ethyl-isonipecotat (IX; 31,44 g; 0,2 mol), 2-Chlorpyrimidin (VIII; 22,91 g; 0,2 mol) und Kaliumcarbonat (27,69 g; 0,2 mol) unter Rückfluß in 250 ml Acetonitril. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Dann destilliert man den Rückstand (130-170°C bei 0,32 Torr), wobei man 44,1 g (94%) Produkt in Form eines klaren als erhält.

B. 4-Hydroxymethyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI)

Man an kühlt eine Lösung des Esters (VII; 20 g; 0,085 mol) in 200 ml Tetrahydrofuran auf 0-5°C und gibt langsam über einen Zeitraum von 10 Min. Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g; 0,085 mol) zu. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Man quencht überschüssiges LAH mit Aceton und verdünnt die Mischung durch Zugabe von 3,2 ml Wasser, anschließend 3,2 ml 15% Natriumhydroxidlösung und zum Schluß 9,7 ml Wasser. Man filtriert die entste hende Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, das nach der Destillation als klares Öl (15 g; 91%) vorliegt und einen Siedepunkt von 140-190°C bei 0,3 Torr aufweist.

C. 4-Chloromethyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V)

Man kühlt eine Lösung der Hydroxymethyl-Verbindung (VI), (7,73 g; 0,04 mol) in 40 ml Methylenchlorid auf 0-5°C und gibt langsam 25 ml Thionylchlorid zu. Man rührt die Lösung 12 h bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, extra hiert mit wäßrigem Natriumbicarbonat und engt die Methylenchlorid-Schicht im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Ethylace tat als Eluierungsmittel, wobei man 7,7 g (91%) Pro dukt in Form eines Öles erhält.

D. Umsetzung von Zwischenprodukt (V) mit Phthalimid

Man erhitzt eine Mischung aus Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02 mol), Phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) und 4-Chlormethyl 1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V), (2,12 g; 0,01 mol) in 50 ml Dimethylformamid 24 Std. auf etwa 50°C. Man ent fernt das Dimethylformamidlösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Aceton und filtriert. Dann engt man das Filtrat im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt erhält, das man an einem Kieselgel mit 30% Ethylacetat hexan als Eluierungsmittel chromatographiert. Dann kristallisiert man das Produkt aus Ethylacetat um, wo bei man 0,95 g (20,5 %) Produkt in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt 109-111°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₄O₂:
berechnet: C 67,06; H 5,64; N 17,38%
gefunden: C 66,95; H 5,68; N 17,17%

NMR (CDCl₃): 1,35 (2,m); 2,10 (1,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (1, t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz)

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 und 2930 [cm^-1]

Beispiel 2 1-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon

Diese Reaktionsfolge veranschaulicht den Syntheseweg, den man durchführen kann, wenn X in der Formel (I) für Alkylen steht (siehe Schema 2).

A. 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid hydrat (II)

Man hydriert eine Lösung aus 1-(4-Pyridinylmethyl)-2- pyrrolidonhydrochlorid (III), (15,05 g; 0,0707mol; herge stellt aus 2-Pyrrolidinon und 4-Pyridinylmethylchlorid), HCl (10 ml 8 N HCl-Lösung in absolutem Ethanol) und 100 ml absolutem Ethanol 72 h bei 60 psi mit 1,0 g PtO₂. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vaku um ein, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Das Roh produkt wird aus Isopropanol umkristalisiert, wobei man 13,03 g (83%) Produkt in Form eines weißen Pulvers er hält; Schmelzpunkt 212-214°C.

B. Umsetzung des Zwischenproduktes (II) mit 2-Chlorpyrimidin

Man erhitzt eine Mischung aus Piperidinylmethylpyrro lidinon (II), (5,08 g; 0,0232 mol), 2-Chlorpyrimidin (2,67 g; 0,0233 mol) und Kaliumcarbonat (7,09 g; 0,0513 mol) in 60 ml Dimethylformamid 14 h in einem 50-100°C Ölbad. Dann kühlt man die Mischung und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und den Rück stand chromatographiert man an einem Kieselgel mit einer Ethylacetat-Acetonmischung als Eluierungsmittel, wobei man 4,7 g (78%) Produkt in Form von weißen Kristallen er hält; Schmelzpunkt: 144-147°C.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₄O:
berechnet: C 64,59; H 7,74; N 21,52%
gefunden: C 64,26; H 7,78; N 21,20%

NMR (CDCl₃): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (1,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz)

IR (KBr) [cm-1]: 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 und 2930

Beispiel 3 1-[[1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon

Man rührt eine Mischung aus 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-2- pyrrolidinonhydrochlorjd (II), (hergestellt in Beispiel 2 A; 20,1 g; 0,0922 mol), 2,4-Dichlorpyrimidin (14,90 g; 0,1 mol), Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) und 200 ml Di methylformamid 14 h bei Raumtemperatur und erhitzt dann 1 h auf 70°C. Man filtriert die Mischung und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit (95 : 5)Ethylacetat/Methanolals Eluierungsmittel, wobei man den Rückstand in 2 Komponenten auftrennt. Die Hauptkomponente liefert 16 g (59%) Produkt in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 110-114°C. Sie ist das erwünschte 2-Chlor-4-pyrimidinyl-Isomer.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,73; H 6,44; N 18,97%

NMR (CDCl₃): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2, t, 7,4 Hz); 2,92 (2,m); 3,17 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (1,d, 6,0 Hz); 7,98 (1,d, 6,0 Hz)

IR (KBr) [cm^-1]: 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 und 2950

Beispiel 4 1-[[1-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon

Das andere Isomer, die 4-Chlor-2-pyrimidinyl-Verbindung, erhält man aus der zweiten, in einer kleineren Menge vor liegenden Komponente, die man mittels Chromatographie und Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Beispiel 3 (siehe oben) aus Ethylacetat mit einer Ausbeute von 1,1 g (4%) in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt 143,5-145,5°C.

Elementaranalyse berechnet für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 56,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 56,66; H 6,49, N 19,81%

NMR (CDCl₃): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t, 8 Hz); 3,10 (2,d, 5 Hz); 3,30 (2,t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2,d); 6,45 (1,d, 4 Hz); 8,13 (1,d 4 Hz)

IR (KBr) [cm^-1]: 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 und 1688

Beispiel 5 1-[[1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon

Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren rührt man eine Mischung aus 1-[-(4-Piperidinyl)methyl]-2- pyrrolidinonhydrochlorid (II), (12,5 g; 0,056 mol), 2,6-Dichlorpyrazin (8,37 g; 0,056 mol), Kaliumcarbonat (19,2 g; 0,139 mol) und 150 ml DMF 14 h bei Raumtemperatur und er hitzt eine Stunde auf 70°C. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man gewinnt das Rohprodukt durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethylacetat, wobei man 11,16 g (68%) ockerfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 139-142°C erhält.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₄O:
berechnet: C 57,04; H 6,50; N 19,01%
gefunden: C 57,02; H 6,40; N 19,03%

NMR (CDCl₃): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,0S (3,m); 2,40 (2,t, 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (1,s); 7,96 (1,s)

IR (KBr) [cm^-1]: 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 und 2945

Beispiel 6 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon

Gemäß dem in Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren erhitzt man 1 h lang unter Rückfluß eine Mischung aus 1-[(4-piperi dinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II) (21,85 g; 0,1 mol) und Natriumcarbonat (26,5 g; 0,25 mol) in 150 ml Methanol. Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und gibt zu dem Rückstand 150 ml Acetonitril. Man kühlt die Mischung und gibt unter Rühren 4-Chlor-2-(Trifluormethyl) pyrimidin (18,28 g; 0,1 mol) hinzu. Man rührt die Mischung 18 h bei Raumtemperatur, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen zähen Rückstand erhält, der sich beim Waschen mit 100 ml Hexan verfestigt. Das so erhaltene, leicht ockerfarbene Pulver (23,8 g; 73%) wird an Kieselgel chromatographiert (Eluierungsmittel 5% Methanol/Ethyl), wobei man 19,8 g Produkt in Form von weißen Kristallen erhält; Schmelzpunkt: 118,5-120,5°C.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₉F₃N₄O:
berechnet: C 54,87; H 5,83; N 17,07%
gefunden: C 54,50; H 5,86; N 16,80%

In ähnlicher Weise stellt man eine Reihe weiterer Verbin dungen der Formel I her; diese Verbindungen sind in Tabel le 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Verbindungen der allgemeinen Formel I

Beispiel 29 Umkehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Flucht verhaltens-Test

In dem passiven-Fluchtverhaltens-Test [step-down passive avoidance procedure] lernen Ratten still zu halten, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Zwei Kontrollgruppen (n = 36 pro Gruppe) sind erforderlich sowie eine ECS- als auch eine Schein-ECS-Kontrollgruppe Die ECS-Kontrolltiere wurden einzeln auf eine Plattform über einen mit Strom versorgten Rost (0,8 mA) 30 min nach der Verabreichung des Trägers plaziert.

Wenn die Tiere von der Plattform heruntertraten, bekamen sie sofort einen elektrischen Schock an den Füßen und lern ten, schnell auf die Plattform zu flüchten. Das passive Fluchtverhalten wurde als erlernt angesehen, wenn das Tier zwei Minuten auf der Plattform blieb, ohne herunterzutre ten, nachdem es einen elektrischen Schock an den Füßen er halten hatte. Unmittelbar nach dem Erlernen erhielten die Kontrolltiere einen elektrokonvulsiven Schock (ECS) über trans corneale Elektroden mit einer Intensität von 50 nA, 400 msec lang. Die Tiere der Schein-Elektrokonvulsiv-Schock-Kontrollgruppe [sham-ECS] werden in gleicher Weise wie die ECS-Kontrolltiere behandelt, mit der Ausnahme, daß kein Strom durch die cornealen Elektroden geleitet wird. Beide Gruppen werden 24 h später einem Retentionstest unterzogen.

Dazu wurden die Tiere einzeln auf eine Plattform gesetzt und die Zeit bis zum Herabsteigen von der Plattform auf den nicht unter Strom stehenden Rost wurde gemessen. Man betrachtet die passive Fluchtreaktion als behalten, wenn das Tier mindestens 300 sec auf der Plattform bleibt, ohne hinunter zu treten.

Die Tiere der Kontrollgruppe, die nur einen Schein-Elektro schock [sham-ECS-controls] erhalten haben, bleiben bei diesem Test auf der Plattform und zeigen normales Erin nerungsvermögen (Retention); ECS-Kontrolltiere sprangen innerhalb von 300 sec hinunter, d. h. sie haben eine ver ringerte Retention (verringerte Erinnerung an das Erlernte).

Die Zeitwerte bis zum Herabsteigen wurden in % Retention umgerechnet, wobei 300 sec 100%iger Retention entsprechen. Für alle Gruppen ermittelte man diesen %-Wert im Vergleich zu sowohl der ECS- und Schein-ECS-Kontrollgruppe, wobei man den Dunnett-Test anwendet. Eine Verbindung wird als aktiv bei diesem Test bewertet, wenn der mittlere, für mindestens eine Dosis-Gruppe erhaltene Retentionswert, so wohl signifikant höher ist als der ECS-Kontrollwert, als auch nicht signifikant unterschiedlich von dem Schein-ECS-Kontrollwert ist. Das bedeutet, daß die Testverbindung die Um kehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhal tenstest bewirkt. Verbindungen, die die Retentionswerte der Tiere statistisch über die Werte der ECS-Kontroll gruppe erhöhen, aber die Werte (Leistungen der Tiere) nicht so weit erhöhen, daß sie sich nicht statistisch von den Schein-ECS-Kontrollwerten unterscheiden, werden als "mittelaktiv" eingestuft. So steigern diese Verbindungen das Gedächtnisvermögen der Tiere, aber nicht so weit, daß ein vollkommener Schutz gegen die Amnesie erreicht wird.

Die biologischen Wirksamkeiten ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die im in Beispiel 29 beschrie benen Test genannt werden, sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Biologische Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Umkehr der ECS-induzierten Amnesie im passiven Fluchtverhaltenstest

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
X für eine Ethylenkette oder einen 1,2-Benzoring steht,
Y für eine Carbonylgruppe oder -CH₂- steht, unter der Bedingung, daß Y nur für Carbonyl steht, wenn X ein 1,2-Benzoring ist.
R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, und
Z einen R², R³-disubstituierten Diazinylring bedeutet, ausgewählt unter Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen, wobei R² und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrig-C₁-C₄-Alkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Halogen;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[[1-(2- Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-4- Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4-Chlor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-2- pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Trifluor methyl)-4-pyrimidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2- Pyrimidinyl)-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-4- (methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl)methyl]-2- pyrrolidinon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Fluor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl)-methyl]-2-pyrrolidinon.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2,6-Dichlor- 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(4,6-Dichlor- 2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

15. Verbindung der Formel 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Chlor-6- methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich1-[[1-(4-Chlor-6- methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Chlor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Jod-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-2- (methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5,6-Dichlor- 4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon.

23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(5-Brom-2- chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(2-Methoxy-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[4-(2-Oxo- pyrrolidin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2-pyrimidin carbonitril.

26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[2-(Penta fluorethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2- pyrrolidinon.

27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[5-Chlor-2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon.

28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-[2,6-Bis- (Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon.

29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[[1-(6-Chlor-3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin
X für einen Ethylenrest oder einen 1,2-Benzoring,
Y für Carbonyl oder Methylen,
R¹ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
Z für einen R²,R³-disubstituierten Diazinylring stehen, der ausgewählt ist unter Pyrazin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Ringsystemen,
wobei
R² und R³jeweils unabhängig voneinander ausge wählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig alkoxy, Niedrigalkylthio, Cyano, Trifluormethyl und Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin
R für C₁-C₆-Alkyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ - Qworin
Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
Q eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,
umsetzt,
B) die aus (A) resultierende Verbindung mit einem metalli schen Reagenz der Formel R¹ - Mworin
R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
M für ein Metalloid-Ion oder -Komplex steht,
umsetzt,
(C) die aus (B) resultierende Verbindung mit einem Reagenz umsetzt, welches in der Lage ist, den Hydroxyrest der aus (B) resultierenden Verbindungen in den Substituen- ten Q zu überführen und
(D) die aus (C) resultierende Verbindung mit einem cycli schen Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, worin
X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindungen der Formel I erhält,

oder, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
X für einen Ethylenrest steht und
Y, R¹, R², R³ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

(A′) ein cyclisches Amid/Imid der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) worin
R¹ und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,
(B′) das gemäß (A′) entstehende Produkt katalytisch re duziert und
(C′) das gemäß (B′) resultierende Produkt mit einer Ver bindung der Formel Z - Qumsetzt, worin
Z und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei man eine Verbindung der Formel I erhält.

31. Verfahren nach Anspruch 30, worin
Q für eine Abgangsgruppe steht, ausgewählt unter einer Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat oder Mesylat-Gruppe.

32. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-29, gegebenen falls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoffen.