NL8601763A - Psychogeriatrische diazinylpiperidinederivaten van cyclische amiden en imiden. - Google Patents

Description

VO 8260

Titel: Psychogeriatrische diazinylpiperidinederivaten van cyclische amiden en imiden.

Deze uitvinding heeft algemeen betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen met geneesmiddel- en biologische beïnvloedingseigen-schappen en de bereiding en toepassing hiervan.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op digesubsti-5 tueerde piperidinederivaten waarbij één substituent een cyclisch amide of een imidering gekoppeld door een overbruggende methyleeneenheid aan één of meer koolstofringplaatsen van de piperidinering is en de andere substituent een diazinylringsysteem bevestigd aan het piperidinestik-stof atoom is.

10 De verbindingen van deze uitvinding zijn bruikbaar voor de behan deling van verschillende dementieziekten waaraan de oudere mens lijdt.

De klinische aspecten van verschillende dementieproblemen alsmede de problemen welke zij bij het betreffende geriatrische subjekt veroorzaken zijn aan de vakman welbekend. Het is duidelijk dat verschillende 15 geneesmiddelbéhandelingen van deze aandoening bij de oudere mensen momenteel onder studie zijn. Dergelijke geneesmiddelen omvatten een klasse van geneesmiddelen die bekend staan als nootrope middelen en meer in het algemeen als herkenningspromotors; sommige daarvan worden momenteel klinisch geëvalueerd bij patiënten die als diagnose de Alzheimer's 20 ziekte hebben, een ernstige en tamelijk algemene CNS-aandoening bij oudere mensen.

Deze geneesmiddelen die klinisch worden bestudeerd zijn leden van een klasse van N-gesubstitueerde 2-pyrrolodinon-derivaten met structuur 11 van het formuleblad waarin: 25 a: X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam) b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam) c: X = H; R = -CH2CONH[CH2l 2N[CH(CH3) ] (pramiracetam) d: X = H; R = -GO- ^-OCH^ (aniracetam) 30 Voor een representatieve referentie die het onderzoek en de eigenschappen van een lid van deze serie beschrijft zie Butler, et al, J. Med. Chem. 27, blz. 684-691 (1984).

.5 Λ -T .

i * . 1

v / . J

- 2 - i it

Voorlopige klinische resultaten met deze klasse van middelen waarvan voorbeelden de structuren la-d zijn, tonen aan dat deze geneesmiddelen enig gunstig effect hebben op de behandeling van dementie.

Verwante stand van de techniek kan worden beschouwd in het licht 5 van de volgende algemene structuurformule 12 van het formuleblad, waarin X een C2_4alkyleen of een 1,2 benzoring,· Y een carbonyl of methy-leen; A een brugeenheid zoals alkyleen, alkanoyl, alkyleenamidoalkyleen en dergelijke; W stikstof of CH en B een aryl- of pyrimidinylring systeem is. De meest nabije stand van de techniek wordt beschreven en 10 gevraagd in onze hangende Amerikaanse aanvrage 799.670, ingediend 11 november 1985. Het onderwerp heeft betrekking op een reeks van verbindingen volgens formule 12 van het formuleblad, waarin W stikstof is.

De meest nabije verbindingen die in die aanvrage zijn beschreven worden gekenmerkt door structuurformule 13 van het formuleblad waarin 1 2 15 R waterstof of lager alkyl is; en R tevens waterstof of lager alkyl kan zijn. Zoals men ziet zijn deze eerdere verbindingen structureel te onderscheiden van de onderhavige reeks van verbindingen op basis van de chemische structuur aangezien deze eerdere verbindingen piperazine-ringderivaten zijn (W=N in formule 12) terwijl daarentegen de onder-' 20 havige verbindingen piperidineringderivaten zijn (W=CH in formule 12).

Andere voorpublikaties met betrekking tot formule 13 verbindingen . zijn beschreven door Malawska, et al., in "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases" in de Polish Journal ' of Pharmacology, 1982, 34, 373-382.

25 Zij beschrijven een reeks van verbindingen waarvan een subklasse wordt voorgesteld door de structuurformule 14 van het formuleblad, waarvan wordt vermeld dat deze analgetische eigenschappen alsmede een zwakke anti-ontstekingswerking vertoont. In deze formule is X waterstof of chloor.

Een groot aantal psychotrope verbindingen met structuren die 30 overeenkomen met formule 2, waarin Y carbonyl, W stikstof en A C2_^alky-leen is, zijn door Wu, Temple New en medewerkers en anderen beschreven. Deze verbindingen bestaan uit cyclische imideringen, bijv. succinimide, glutaimide, ftaalimide enz. De kortste koppeling die door A in deze verbindingen wordt bepaald is ethyleen,aangezien verbindingen waarin A methy-35 leen voor praktisch gebruik te instabiel zijn, in het bijzonder zure media.

Voor een meer uitvoerige beschrijving van deze verbindingen wordt verwezen naar de Amerikaanse octrooischriften 3717634, 4423049 en 452420&.

' j* -ï > Λ Λ V-J' ", 3 1,'·' i -· V,· « 'i

In de andere voorpublikaties die in de voornoemde aanvrage zijn I

aangehaald vindt men steeds sterker toenemende structuurafwijkingen van I

de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Samengevat zijn de onder- I

havige diazinylpiperidineverbindingen als hierin beschreven structureel I

5 nieuwe herkenningspromotormiddelen en is er geen vermelding in de stand I

van de techniek te vinden waardoor deze specifieke verbindingen volgens I

de uitvinding zouden zijn geanticipeerd of voor de hand liggen zijn. I

De uitvinding betreft een reeks verbindingen met structuurfor- I

mule 1 vein het formuleblad, waarin X een ethyleenketen of 1,2-benzoring;

1 2 3 I

10 Y carbonyl of methyleen; R waterstof of lager alkyl en Z een R , R -digesubstitueerde diazinylring gekozen uit pyridazine; pyrimidine- en

2 3 I

pyrazineringsystemen is, R en R onafhankelijk zijn gekozen uit water- I

stof, lager alkyl, lager alkoxy, lager alkylthio‘, cyano, trifluormethyl en halogeen. Verbindingen van deze reeks kunnen in farmaceutische prepa-15 raten voor het beoogde doel worden opgenomen ter behandeling van geria- I

trische subjekten die lijden aan dementie. I

Een representatief aantal van deze verbindingen is onderzocht en I

daarmee is preventie van ECS-gelnduceerde amnesie bij ratten gedemon- I

streerd. I

20 In zijn breedste aspect heeft de onderhavige uitvinding betrek- I

king op l-(4-diazinyl)piperidinylderivaten van N-methyleen cyclische amiden en imiden met psychogeriatrische eigenschappen die worden gekenmerkt door structuurformule 1. I

In deze formule is X een C^(ethyleen)alkyleen keten of een I

25 1,2-benzoring die Y en de carbonylgroep verbindt, waarbij, wanneer bijv. I

Y ook carbonyl is een ftaalimideëenheid wordt verkregen. Y is een carbo- I

nylgroep (maar alleen wanneer X een 1,2-benzoring is) of · In formule 1 kan R* hetzij waterstof of lager (C ) alkyl zijn en is Z 2 3 een R , R -digesubstitueerde diazinylring gekozen uit pyridazine; 2 3 30 pyrimidine- en pyrazineringsystemen, waarbij R en R onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof, lager alkyl, lager perfluoralkyl (zoals trifluormethyl of pentafluorethyl), lager alkoxy, lager alkylthio, cyano en halogeen. Onder lager alkyl verstaat men die groeperingen die 1-4 koolstofatomen bevatten. Halogeen betekent F, C, Br of I. Voor voor- 35 keursverbindingen is X ethyleen, Y methyleen, R1 waterstof en worden 2 3 R en R gekozen uit waterstof, trifluormethyl en halogeen, waarbij Λ , -V . * —» ·» "7

‘J V : i V V

- 4 - Γ halogeen bij voorkeur chloride is. Het is duidelijk dat de onderhavige uitvinding de verschillende stereo-isomeren omvat bijv. optische isomeren met inbegrip van individuele enantiomeren, mengsels van enantiomeren, diastereomeren en mengsel van diastereomeren, die ontstaan als een gevolg 5 van de structuurasymmetrie vanwege de aanwezigheid van een of twee asymmetrische koolstofatomen die in sommige verbindingen van de onderhavige reeks aanwezig kunnen zijn. De scheiding van de individuele isomeren wordt door verschillende methoden, die op zichzelf in de techniek bekend zijn, tot stand gebracht. Voor medicinaal gebruik hebben 10 in sommige gevallen de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of die zouten waarin het anion niet significant bijdraagt tot de toxiciteit of de farmacologische aktiviteit van het organische kation de voorkeur.

De zuuradditiezouten worden hetzij door de reactie van een organische base van structuur 1 met een organisch of anorganisch zuur verkregen, 15 bij voorkeur door kontakt in oplossing of door elk van de standaardmethoden die in de literatuur, die aan de betreffende vakman ter beschikking staat, uitvoerig wordt beschreven.

Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren, zoals maleinezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, propionzuur, fumaarzuur, 20 isethionzuur, barnsteenzuur, pamolnezuur, cyclaamzuur, pivalinezuur en dergelijke; bruikbare anorganische zuren zijn hydrohalogenidezuren zoals HCl, HBr en Hl; zwavelzuren; fosforzuren en dergelijke.Tevens omvat de uitvinding elk van de formule I verbindingen die in solvaatvorm bestaat, zoals een hydraat.

25 De verbindingen van de uitvinding kunnen geschikt worden bereid door middel van een algemene synthesewerkwijze die in reactieschema A van het formuleblad wordt weergegeven.

In schema A zijn de symbolen X, Y en Z als eerder gedefinieerd.

In wezen wordt een piperidine carboxylaatester (9) gekoppeld met een 30 geschikt diazinehalogenide (8). Hoewel een ethylester en een chloride-groep in respectievelijk verbindingen 9 en 8 in reactieschema A worden aangegeven, kunnen ook andere equivalente groepen, bijvoorbeeld een andere alkylcarboxylaat-ester en/of een ander halogeen worden toegepast. Deze afwijkingen zijn duidelijk aan de organische chemicus die een 35 vakman is op het gebied van de synthese van deze verbindingen. De reactie ·** fs <3 λ . ί 1 .1 J *> ·% m £ _ - 5 - van 9 en 8 zal typerend plaatsvinden in een reactieoplosmiddel, zoals acetonitril, in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, waarbij het produkt 7 wordt verkregen. Het 7-produkt kan hetzij worden gereduceerd met lithiumaluminiumhydride in een geschikt oplosmiddel, 5 zoals tetrahydrofuran, tot het reactietussenprodukt 6 (R^=H) of naar keuze kan 7 in het aldehyde 10 worden omgezet met indaardmethoden voor de estertransformatie in een aldehyde-eenheid en dit kan worden gevolgd door behandeling met een organometallisch reagens, R*M (waarin M . het geschikte metaalkation of een Grignardcomplex voorstelt} waarbij het 10 tussenprodukt 6' wordt verkregen. Het primaire alkoholtussenprodukt (6) of de secundaire alkohol (6') wordt met thionylchloride behandeld en geeft de overeenkomstige chloorverbinding (5) die dan wordt gekoppeld met een gekozen cyclisch amide of imide (4) tot het gewenste produkt van formule 1. Deze koppelingsreactie loopt soortgelijk aan die van 15 9 en 8 waarbij een voorkeursreactie oplosmiddel voor dit geval dimethyl- formamide is en een base wordt opgenomen, zoals kaliumcarbonaat. Het zal aan de vakman duidelijk zijn dat andere omzettingen van 6-tussenprodukten uitvoerbaar zijn, waarmee op effectieve wijze de hydroxygroep in een andere afsplitsbare groep (bijv. een tosylaat of mesylaat-eenheid) 20 wordt omgezet om de alkylering van het stikstofatoom in de cyclische amide/imideverbinding te vergemakkelijken.

Een andere werkwijze is bruikbaar voor de bereiding van produkten van formule 1, zoals is aangegeven in reactieschema B van het formuleblad. Dit schema betreft een synthetische werkwijze, waarin X een 25 ethyleen is.

In reactieschema B hebben R* , X, Y en 2 de voornoemde betekenissen.

Hoewel de werkwijze als geschetst in schema B in het algemeen hogere opbrengsten van produkten van formule 1 levert dan de algemene werkwijze van schema A, heeft het niet de algemene bruikbaarheid van schema A.

30 Vanwege de katalytische reductie (omzetting van 3 -> 2) kunnen alleen cyclische amiden/imiden die onaantastbaar zijn voor katalytische reduk-tie worden gebruikt. Wanneer bijvoorbeeld X een 1,2-benzoring is, bijvoorbeeld is 4 ftaalimide, dan wordt de benzoringeenheid aansluitend gereduceerd tot een 1,2-cyclohexylderivaat, waardoor een hexahvdroftaal-35 imideringsysteem wordt verkregen.

, ' 7 Λ Ί 7 ’ ? „ v - .. ·,« * *' i* - 6 -

Samengevat kan men stellen dat een werkwijze wordt beschreven voor

het bereiden van een verbinding volgens formule 1, waarin R , X, Y en Z

de voornoemde betekenissen hebben. Deze werkwijze is er één gekozen uit de groep van werkwijzen bestaande uit 5 (a) (1) het koppelen van verbindingen 9 en 8 van het formuleblad, waarin R een C. ..alkylgroep en Q een geschikte afsplitsbare groep is, 1-b zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesylaat en dergelijke, waarbij een tussenprodukt met formule 7 van het formuleblad wordt verkregen; 10 (2) het behandelen van het tussenprodukt 7 met het metallische reagens R^M, waarin M het geschikte metalloïde ion of complex is, bijvoorbeeld lithium; aluminiumhydrido- of Grignardreagenscomplex waarbij het reactietussenprodukt met formule 6 van het formuleblad wordt verkregen ; 15 (3) het behandelen van het tussenprodukt 6 met een geschikte reagens om de OH-groep van 6 om te zetten in een afsplitsbare groep Q * in de verbinding met formule 5; en (4) het in reactie brengen van tussenprodukt 5 met een cyclische amide/imideverbinding volgens formule 4 van het formuleblad waarbij een 20 produkt met formule 1 wordt verkregen; (b) (1) het in reactie brengen van een cyclische amide/imideverbinding volgens formule 4, waarin X geen 1,2 benzoring is, met een pyridine-tussenprodukt met formule 10 van het formuleblad, waarbij het tussenprodukt van formule 3 van het formuleblad wordt verkregen; 25 (2) het katalytisch reduceren van de verbinding met formule 3 tot het piperidinetussenprodukt met formule 2 en (3) het koppelen van de verbinding van formule 2 met de verbinding Z-Q om een produkt met formule 1 te geven.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn geëvalueerd op 30 nootrope aktiviteit waarbij als belangrijkste proef de omkering van door electroconvulsieve shock-geinduceerde amnesie voor een passieve afstap-vermijdingsreactie (vergelijk: Banfis, et al., j. Pharmacol. Meth,, 8, 255 (1982); Kanvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); en McGaugh and Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 139 (1965)), is toegepast.

'«01753 9 * - 7 -

Referentieverbindingen zoals pramiracetam, piracetam, aniracetam enz. die op dit gebied activiteit hebben en geheugenprocessen beïnvloeden kunnen bruikbaar zijn voor behandeling van dementie en de Alsheimerziekte.

In deze proef wordt aan 12 dieren een geneesmiddel toegediend en 30 minu-5 ten later worden zij getraind onbeweeglijk te blijven om schokken via de poten te vermijden. Onmiddellijk na de training wordt aan de dieren een electroconvulsieve shock gegeven. 24 Uur later worden de dieren onderzocht op behoud van het aangeleerde gedrag; elk dier dat gedurende 300 seconden op het platform blijft staan zonder daarvan af te komen 10 wordt beschouwd de passieve vermijdingsreactie te hebben behouden.

Er worden twee groepen controldieren voor de vergelijking toegepast; één groep ontvangt een drager met een electroconvulsieve shock terwijl de andere een drager met een namaak-elektroconvulsieve shock ontvangt. Een proefverbinding wordt op een gegeven dosisniveau als 15 aktief beschouwd indien de gemiddelde latentie voor het stappen zowel statistisch groter is dan de waarde voor de electroconvulsieve shock controlegroep (placebo controlegroep) en niet-statisch verschillend van de waarde voor de namaak-electroconvulsieve shock controlegroep.

Beschouwd wordt dat een proefverbinding bij een gegeven dosis-20 niveau een tussenaktiviteit bezit indien de resultaten voor de genees-middelgroep statistisch verschillend zijn ten opzichte van beide controlegroepen. Ter vergelijking werden alle geneesmiddelen na subcutane toediening onderzocht; voorkeursverbindingen van de onderhavige reeks vertonen echter aktiviteit na orale toediening die weinig anders is dan 25 de resultaten na de subcutane toediening van het geneesmiddel. In dit opzicht wordt bijzondere voorkeur gegeven aan de volgende verbindingen: !-[[!-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-chloor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 1- [[1-(6-chloor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon en 30 vooral, 1-[[1-(2-trifluor-methyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]- 2- pyrrolidinon.

Het behoud van vergelijkbare potentieniveaus, wanneer men overgaat van subcutane tot orale toediening, is een aanzienlijk doseringsvoordeel en onderscheidt de onderhavige verbindingen van de middelen die reeds 35 eerder zijn beschreven.

s > * * * - 8 -

Tevens zijn de onderhavige verbindingen niet labiel in een zuur medium hetgeen een ander voordeel voor hun bereiding, samenstelling, transport en opslag is, alsmede voor het doseren.

Wanneer men de voornoemde bespreking samenvat dan hebben de onder-5 havige verbindingen nootrope eigenschappen, die hen in het bijzonder geschikt maken voor herkennings- en geheugenversterking.

Aldus betreft een ander aspect van de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bevorderen van de herkenning en het geheugen in een zoogdier, dat een dergelijke behandeling nodig heeft, die bestaat uit het 10 aan een dergelijk zoogdier systematisch toedienen van een effectieve dosis van de formule 1 verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan.

De toediening en het dosisschema van de verbindingen met formule 1 wordt geacht op dezelfde wijze te geschieden als die voor de referentie-15 verbinding piracetam, vergelijk Reisberg, et al., in Drug Development Research, 2:475-480 (1982); Weng, et al., in Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983); Reisberg, et al., in "Psychopathology in the Aged", uitgevers Cole and Barrett, Raven Press, New York, blzn. 243-245 (1980) en pramiracetam, vergelijk: Butler, et al., J. Med. Chem., 27, 20 blzn. 684-691 (1984) .

Naast de bruikbaarheid van de verbindingen van formule 1 als herkenningsbevorderende middelen of milde stimulantia van het centrale zenuwstelsel, blijken de verbindingen bruikbaar te zijn voor het voorkomen van amnesie die ontstaat door electroconvulsieve shock. Een 25 dergelijke aktiviteit staat niet alleen in verband met het behoud van geheugen bij normale verouderings- en seniliteitsprocessen maar is ook van nut als bescherming tegen de amnesie-producerende effecten van een electroconvulsieve shock, zoals dit klinisch wordt toegepast.

Electroconvulsieve shock wordt gebruikt om bepaalde groepen 30 psychiatrische patiënten te behandelen, in het bijzonder depressieve patiënten die niet geholpen kunnen worden met de traditionele medische therapie.

Er bestaat veel literatuur dat deze electroconvulsieve shock-behandelingen het ongewenste neveneffect van amnesie aan die patiënten, 35 waaraan zij worden toegediend, opwekken.

>%; f» P ·< “7 s· > es' V.V L t! ► - 9 -

De onderhavige verbindingen die aktiviteit bezitten ter bescherming tegen de amnesie-producerende effecten van elektroconvulsieve shock in een farmacologisch onderzoek zijn bruikbare hulpmiddelen voor het klinisch gebruik van elektroconvulsieve shock in psychiatrische behandelin-5 gen.

Hoewel de dosis en het dosisschema in elk afzonderlijk geval zorgvuldig moeten worden opgesteld, zal bij gebruik van een gezond deskundig oordeel en bij beschouwing van de leeftijd, het gewicht en de toestand van het subject, de toedieningsroute en de aard en de mate van de mentale 10 verslechtering, in het algemeen op de dagelijkse dosis ongeveer 0,1 g tot ongeveer 10 g, bij voorkeur 0,5 g tot 5 g zijn/ mits oraal toegediend. In sommige gevallen kan een voldoende therapeutisch effect bij lagere doseringen worden bereikt, terwijl bij andere grotere doses nodig zijn. Zoals aan de vakman op het gebied van klinische farmacologie duidelijk 15 is kan de hoeveelheid van de formule 1 verbinding, die de dagelijkse dosis omvat, in een enkele of verdeelde dosis worden toegediend, waarbij men rekening houdt met die principes die door de vakman worden begrepen en die noodzakelijk zijn voor het uitoefenen van de techniek. De term "systemische toediening” als hierin toegepast betreft orale, süblinguale, 20 bucale, nasale, dermale, rectale, intramusculaire, intraveneuze en subcutane routes.

In het algemeen zal men vinden dat wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, hetgeen de voorkeursroute is, een iets grotere hoeveelheid van het aktieve geneesmiddel nodig is 25 om hetzelfde effect te produceren tegen een iets kleinere hoeveelheid die parenteraal wordt toegediend. Volgens goed klinisch gebruik heeft het de voorkeur de onderhavige verbindingen toe te dienen, bij een con-centratieniveau dat effectieve nootrope effecten zal produceren zonder enige schadelijke of aangename neveneffecten te veroorzaken.

30 De onderhavige verbindingen worden therapeutisch algemeen toege diend als farmaceutische preparaten bestaande uit een effectieve nootrope hoeveelheid van een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Farmaceutische preparaten voor het uitvoeren van een dergelijke 35 behandeling bevatten een overwegende of ondergeschikte hoeveelheid 860 1 7 ï 3 ♦ ** - 10 - (bijv. 95-0,5%) van tenminste één verbinding van de onderhavige uitvinding in combinatie met een farmaceutische drager, welke drager één of meer vaste, half-vaste of vloeibare verdunners, vulstoffen en formule-ringshulpmiddelen bevat, die niet-giftig, inert en farmaceutisch aan-5 vaardbaar zijn.

Dergelijke farmaceutische preparaten hebben bij voorkeur de dosiseenheidsvorm, d.w.z. fysisch onderscheiden eenheden met een voorafbepaalde hoeveelheid van het geneesmiddel overeenkomende met een fractie of een veelvoud van de dosis die berekend is om de gewenste therapeutische 10 reactie te produceren. In het gewone gebruik bevatten de dosiseenheden 1, 1/3 of minder van een enkele dosis. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een hoeveelheid die voldoende is om bij toediening van één of meer dosiseenheden het gewenste therapeutische effect te produceren, en wel volgens het voorafbepaalde dosisschema, gewoonlijk een hele, halve, 15 een derde of minder van de dagelijkse dosis die per dag eenmaal, tweemaal, driemaal of meerdere malen wordt toegediend. Het is niet uitgesloten dat tevens andere therapeutische -middelen in een dergelijk preparaat aanwezig kunnen zijn.

Farmaceutische preparaten die 0,1 tot 1 g van de aktieve komponent 20 per eenheidsdosis leveren hebben de voorkeur en worden op conventionele wijze bereid als tabletten, zuigtabletten, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen. Voorkeurs orale preparaten hebben de vorm van tabletten, capsules en kunnen gebruikelijke excipiëntia bevatten, zoals bindmiddelen (bijv.

25 siroop, acazia, gelatine, sorbitol, dragant of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijv. lactose, suiker, mais-zetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), glijmiddelen (bijv. magnesiumstearaat, talk, polyethyleen-glycol of silica), desintegratiemiddelen (bijv. zetmeel) en bevochtigings-middelen (bijv. natriumlaurylsulfaat).

30 Oplossingen of suspensies van een formule 1 verbinding met ge bruikelijke farmaceutische dragers worden voor parenterale preparaten gebruikt, zoals waterige oplossingen voor intraveneuze injektie of olieachtige suspensies voor intramusculaire injekties.

Dergelijke preparaten hebben de gewenste helderheid, stabiliteit 35 en aanpasbaarheid voor parenterale toediening, en zij worden verkregen C . I 4 yjll I j ·ί -' ψ. «r - 11 - door ongeveer 0,1 tot 10 gewichtsprocent van de aktieve verbinding op te lossen in water of een drager die bestaat uit een meerwaardige ali-fatische alkohol, zoals glycerol, propyleenglycol en de polyetheengly-colen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een 5 mengsel van een niet-vluchtige, gewoonlijk vloeibare , polyethyleengly-colen die zowel in water als organische vloeistoffen oplosbaar zijn en met molecuulgewichten van ongeveer 200 - 1.500.

Beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen

Verbindingen volgens de uitvinding en de bereidingswerkwijzen 10 daarvan alsmede hun biblogische aktiviteit worden in de volgende voorbeelden toegelicht die slechts als illustratie dienen. Alle temperaturen zijn itt °C tenzij anders aangegeven.

De magnetische kernspinresonantie (NMR)spectrale eigenschappen verwijzen naar chemische verschuivingen (<5) uitgedrukt in delen per 15 miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (IMS) als referentiestandaard.

Het relatieve oppervlak dat voor de verschillende verschuivingen in de proton (PMR) spectrale gegevens wordt opgegeven komt overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul.

De aard van de verschuiving wat betreft multipliciteit wordt aangegeven 20 als een breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet van doublets (dd), triplet (t) of quartet (q). Toegepaste afkortingen zijn DMSO-dg (perdeuterodimethylsulfoxide), CDCl^ (deuterochloro-form) en zijn anderszins conventioneel. De infrarood (IR) spectrale omschrijvingen omvatten alleen absorptiegolfgetallen (cm ) met een 25 functionele groep identificatiewaarde. De IR-bepalingen werden gebruikt met kaliumbromide (KBr) als verdunner. Alle verbindingen gaven een bevredigende elementanalyse.

VOORBEELD I

2-([1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl3-methyl]-lH-isoindool-1,3-(2H)-dion 30 Deze synthetische volgorde geeft een toelichting van de meer algemene synthese van reactieschema A.

A. Ethyl l-(2-Pyrimidinyl)piperidine-4-carboxylaat (7).

Een mengsel van ethylisonipecotaat (9; 31,44 g, 0,2 mol), 2-chloorpyridine (8; 22,91 g, 0,2 mol) en kaliumcarbonaat (27,69 g, .*· .'-·.♦··**·** **£ hJ si l J .si j 4 - - 12 - 0,2 mol) in acetonitril (250 ml) werd gedurende 24 uur onder terugvloei-koeling gekookt; het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd gedestilleerd (130-170° bij 0,32 Torr) en gaf 44,1 g (94%) produkt in de vorm van een heldere olie.

5 B. 4-Hydroxymethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidine (6)♦

Een oplossing van de ester (7; 20 g, 0,085 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) werd op 0-5° gekoeld en lithiumaluminiumhydride (3,23 g, 0,085 mol) werd langzaam gedurende een periode van 10 minuten toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd.

10 Overmaat LAH werd geblust met aceton en het mengsel verdund door 3,2 ml water gevolgd door 3,2 ml van een 15%'s natriumhydroxide-oplossing en daarna 9,7 ml water toe 'te voegen. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd; men verkreeg een olie die na destillatie 15 g (91%) van een helder olieprodukt gaf (kookpunt 140-190°, 15 bij 0,3 Torr.

C.4-Chloormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidine (5).

Een oplossing van de hydroxymethylverbinding (6; 7,73 g, 0,04 mol) in methyreenchloride (40 ml) werd tot 0-5° gekoeld en thionylchloride (25 ml) werd langzaam toegevoegd. De oplossing werd gedurende 12 uur bij 20 omgevingstemperatuur geroerd en daarna onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methyleenchloride, geëxtraheerd met waterig natriumcarbonaat en de methyleenchloridelaag geconcentreerd onder vacuum. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd met ethylacetaat als eluent en gaf 7,7 g (91%) van het produkt als een olie.

25 D. Reactie van tussenprodukt 5 en ftaalimide.

Een mengsel van kaliumcarbonaat (2,76 g, 0,02 mol), ftaalimide (1,47 g, 0,01 mol) en 4-chloormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidine (5; 2,12 g, 0,01 mol) in dimethylformamide (50 ml) werd gedurende 24 uur tot ongeveer 50°C verhit. Het dimethylformamideoplosmiddel werd onder 30 vacuum verwijderd en het residu in aceton opgelost en afgefiltreerd.

Het filtraat werd onder vacuum geconcentreerd en gaf het ruwe produkt dat over silicagel met 30%'s ethylacetaat-hexaan als eluent werd gechromatografeerd. Het produkt werd daarna gerekristalliseerd uit ethylacetaat en leverde 0,95 g (20,5%) produkt in de vorm van witte kristallen.

- Λ -1¾ J «aw ier? ;·: ή *. i! Vs- - 13 - 0 » {smeltpunt 109-111°).

Analyse; Berekend voor c 67,06; H, 5,64; M, 17,38.

Gevonden: C,66,95; H; 5,68; N, 17,17.

NMR (CDC13): 1/35 (2,m); 1/74 (2,m); 2,10 (l,m); 2,85 (2,m); 5 3,61 (2, d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (l,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 en 2930 cm *.

VOORBEELD II

.10 l-[[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl)-2-pyrrolidinon

Deze experimentele reeks geeft een illustratie van de synthetische werkwijze die bruikbaar is wanneer X van de formule 1 verbinding een alkyleenketen is (zie reactieschema B).

A. l-[(4-Piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon hydrochloride hydraat 15 (2).

Een oplossing van l-(4-pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon hydrochloride (3; 15,05 g, 0,0707 mol; bereid uit 2-pyrrolidinon en 4-pyridinyl-methylchloride); HC1 (10 ml van een 8N oplossing in absolute ethanol) en absolute ethanol (100 ml) werd bij 60 psi met (1,0 g) gedurende 20 72 uur gehydrogeneerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd tot een witte vaste stof. Het ruwe produkt werd uit isopropanol gerekristalliseerd en gaf 13,03 g (83%) van het produkt in de vorm van een wit poeder, smeltpunt 212-214°.

B. Reactie van tussenverbinding 2 met 2-chloorpyrimidine.

25 Een mengsel van het piperidinylmethylpyrrolidinon (2; 5,08 g, 0,0232 mol), 2-chloorpyrimidine (2,67 g, 0,0233 mol) en kaliumcarbonaat (7,09 g, 0,0513 mol) in dimethylformamide (60 ml) werd in een 50-100° oliebad gedurende 14 uur verhit. Het mengsel werd gekoeld en gefiltreerd.

Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu gechromato-30 grafeerd over silicagel met ethylacetaat-acetonmengsel als eluent en gaf 4,7 g (78%) produkt in de vorm van witte kristallen.

Smeltpunt 144-147°.

n -] 7 ï 7 - J v i i <r w - 14 -

Analyse: Berekend voor C14H20N40: C' 64'59? H' 7,74? N, 21,52.

Gevonden: C, 64,26? H, 7,78; N, 21,20.

NMR (CDCLj): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 7.4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 5 (2,,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (l,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz).

IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675, en 2930 cm"1. VOORBEELD III

l-[ [l-(2-chloor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon 10 Een mengsel van l-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon hydrochloride (2, als boven bereid in voorbeeld IIA; 20,1 g, 0,0922 mol), 2,4-dichloor-pyrimidine (14,90 g, 0,1 mol), natriumcarbonaat (26,5 g, 0,25 mol) en 200 ml dimethylformamide werd gedurende 14 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gedurende 1 uur tot 70° verhit. Het mengsel werd gefil-15 treerd en onder vacuum geconcentreerd. Het ruwe residu werd over silica gechromatografeerd met ethylacetaat/methanol (95:5) als eluent, waarbij het produktresidu in twee komponenten werd gescheiden. De hoofdkomponent werd verkregen als 16 g (59%) van een gebroken wit poeder, smeltpunt 110-114, en stelde het gewenste 2-chloor-4-pyrimidinylisomeer voor.

20 Analyse: Berekend voor C^H^gClN^O: C, 57,04? H, 6,50; N, 19,01.

Gevonden: C,56,73; H, 6,44? N, 18,97.

NMR (CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 7.4 Hz); 2,92 (2,m); 3,17 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz) ?4,35 (2,m) ,-6,39 (l,d, 6,0 Hz) ,-7,98 l,d, 6,0 Hz) 25· IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 en 2950 cm"1.

VOORBEELD IV

1-[[1-(4-chloor-2-pyrimldinyl)]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon Het andere isomeer, de 4-chloor-2-pyrimidinyl-verbinding werd 30 verkregen uit de kleinere komponent verkregen door chromatografie en rekristallisatie uit ethylacetaat van het reactieprodukt van voorbeeld III (als boven) en gaf 1,1 g (4%) witte kristallen, smeltpunt 143,5-145,5°.

λ -/. ; -/ o n w » - - 15 -

Analyse; Berekend voor C^^H^gClN^O: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01.

Gevonden: C, 56,66; H, 6,49; N, 19,81.

NMR (CDC13): 0,9-2,1 (5,m) ; 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t, 8 Hz); 3,10 (2,d, 5 Hz); 3,30 (2,t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2,d; 5 6,45 (l,d, 4 Hz); 8,13 (l,d, 4 Hz).

IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588, en 1688 cm'1.

VOORBEELD V

1—[[l-(6-chloor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon

Met dezelfde procedure als beschreven in voorbeelden II en III 10 werd een mengsel van l-[(4-piperidinyl)methyll-2-pyrrolidinon hydrochloride (2, 12,5 g, 0,0556 mol); 2,6-di-chloorpyrazine (8,37 g, 0,0556 mol); kaliumcarbonaat (19,2 g, 0,139 mol) en DMF (150 ml) bij kamertemperatuur gedurende 14 uur geroerd en daarna gedurende 1 uur tot 70°C verhit. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd.

15 Het ruwe produkt werd tweemaal uit ethylacetaat gerekristalliseerd en leverde 11,16 g (68%) van taankleurige kristallen, smeltpunt 139-142°.

Analyseï Berekend voor C^Hj^ClN^O: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01.

Gevonden: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03.

NMR (CDC13): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m); 2,40 (2,t, 20 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (l,s); 7,96 (l,s).

IR (KBr): 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 en 2945 cm'1.

VOORBEELD VI

25 1-C[1-[2-Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyllmethyl]-2-pyrroli- dinon

Met de procedure als beschreven in voorbeelden II en III werd een mengsel van l-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon hydrochloride (2, 21,85 g, 0,1 mol) en natriumcarbonaat (26,5 g, 0,25 mol) in methanol 30 (150 ml) gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het methanol werd daarna onder vacuum verwijderd en acetonitril (150 ml) aan het residu toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld en geroerd waarbij 4-chloor- 2-(trifluormethyl)-pyrimidine (18,28 g, 0,1 mol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna /·*- · /* -·>. * 1 · \ ^ v v * y -· ·- « ·ψ - 16 - gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd, waarbij een dik residu werd verkregen dat na te zijn gewassen met hexaan (100 ml) vast werd. Het lichte taankleurige poeder (23,8 G, 73%) dat ontstond werd gechromatografeerd (5% methanol/ethylacetaat op silica) en gaf 9,8 g 5 witte kristallen, smeltpunt 118,5-120,5°.

Analyse: Berekend voor C^H^gF^NjO: C, 54,87; H, 5,83? N, 17,07.

Gevonden: C, 54,50? H, 5,86? N, 16,80.

Op soortgelijke wijze werd een aantal extra verbindingen van formule 1 bereid die in tabel A zijn gerangschikt.

:·, , ! I f Λ a? V W “ * *> v »: * - 17 -

TABEL A

Verbindingen van formule 1 (1)

( Vch-i-Z

Λ

Piperidine· a 0

Vb, R1 X Y Ring-koppeling Z, Formule Smp. ( } 5 VII H -CjV CH2 3- C14H20N4° VIII H “C2H4- CH2 2- C14H20N4° Π0-113 IX H -CjH4- CHj 4- ^C1 C14Hi9C1N'4° „ JCK3 10 X H -C2H4- CH2 4- C15H21?N4CS S6"10° XI H -C2S 4- CH2 4- C14K19FN4° 134-136

Cl XII H -C2H4- CH2 4- -4^^ 5' C14H18C12N40 140-144 XIII H -C2H4- CH2 4- ,, C14H18C12N40 111-^ 15 XIV H -C2H4- CH2 4- 7. c14H19C1N4° ’"ijj,; VC1 ί .·' *v

** \J i*· 4 J

Tabel A - vervolg - 18 - 1 Piperidine

Vb . R" X Y ringkpppeling Z Formule3 Smp. (°)

Cl XV H -C2H4- CH2 4- 8' C15H21C1N4° 133-135 ch3

Cl 5 XVI H -C2H4- CH2 4- 9' C15H21C1N4C 104-107 . .. · ch3 XVII H ”C2H4” CH2 4’ -^))-Br C14H19BrN4C 143-146 10 ' ·

N

XVIII η ~C2H4- CH2 4- -{0)-Cl C14K19CiN4° 130-133 N-7 11' XIX H -S2H4- CH2 4- \Q/ 1 c14H19IN4° 129.5- N ' 12' 131.5 _SHe 10 XX H -C2H4- CE2 4- η· C15E2]C1NJ)S 134-137 ^C1

Cl Cl XXX H -C2H4- CH2 4- 14' C14H18C12S4P 135-138 XXII H -C2H4- CH2 4- 15' C1 ^gBrClN^O 105-115

Br OMe XXIII h -C2H4- CH2 4- 15' C15H22N4°2 116-121

CN

XXIV H -C.H.- CH, 4- -¾¾ C..H1QNcO 139.5- 15 2 4^ αο.γη:ο 142 17' 3 :;T0 '*·* f\ ,1 =7 ^ *7 ύ ό y i ƒ o 3

Tabel A - vervolg - 19 -

Piperidine

Vb. r1 x Y ringkoppeling z Formule Skip. ( ) XXV H lf2-C6H4 CH2 4- 1 C18H2(JN40 176-178 n-^2F3 XXVI H -C2H4- CH2 4- 13' C16H19F5N4° 105'107'5

CF

ƒ-/ 3 XXVII H ~C2S4‘ cs2 4* 191 C15H18C1F3K4° 10*"4 5

Cl ’ XXVIII H -C-HCH, 4- 20' C16H18F£N4° 132,5- 24 2 0,075 fi20 134 C?3 a. C, H en N-analyses lagen alle binnen + 0,4% van de berekende waarde.

“ 7 7 * 7 7 7

V . 7 2 w* O

i ^ - 20 -

i VOORBEELD XXIX

| Omkering van ECS-geïnduceerde amnesie voor een afstap passieve vermij- dingsreactie.

In de afstap passieve vermijdingsprocedure worden ratten getraind 5 om onbeweeglijk te blijven ter vermijding van een shock door de poten. Twee controlegroepen (n-36/groep) waren nodig, alsmede een ECS controle en een namaak-ECS controle. ECS controledieren werden individueel 30 minuten na de toediening van de drager op een platform geplaatst boven een geaktiveerd schokrooster (0,8 mA). De dieren stapten snel van 10 het platform af, ondervonden onmiddellijk een schok aan de poten en leerden snel naar het platform te ontsnappen. Aangenomen werd dat een dier een passieve vermijdingsreactie had verworven indien dit gedurende 2 minuten op het platform bleef staan zonder af te stappen na de toediening van de schok door de poten. Onmiddellijk na deze aanlering werd 15 aan de ECS controledieren ECS toegediend via transcorneale electroden met een intensiteit van 50nA gedurende 400 m seconden. De pseudo-ECS controledieren werden op identieke wijze als beschreven voor de ECS controle behandeld, met uitzondering dat geen stroom door de transcorneale electroden werd geleid. Beide groepen werden onderworpen aan een 20 retentietest 24 later. De dieren werden individueel op het platform geplaatst en de latentie om van het platform op het niet-geaktiveerde schokrooster af te stappen werd genoteerd. Van een gegeven subjectdier werd beschouwd dat dit de passieve vermijdingsreactie had onthouden indien het gedurende 300 seconden op het platform bleef zonder af te 25 stappen. Pseudo-ECS controles bleven gedurende deze proef op het platform en toonden de normale retentie; ECS controles stapten snel binnen 300 seconden af en vertoonden gebrek in retentie (d.w.z. amnesie).

Afstaplatentie-teHingen werden omgezet in percentage retentie-tellingen waarbij 300 seconden gelijk is aan 100% retentie.

30 Het percentage retentietellingen voor alle geneesmiddelgroepen werd geëvalueerd tegen zowel de ECS als pseudo-ECS controlegroepen met de Dunnett's proef. Een verbinding werd in deze proef als aktief beschouwd indien de gemiddelde retentiescore verkregen uit tenminste één dosis-groep zowel significant groter is dan de ECS controlegroep retentie 35 maar niet significant verschillend van pseudo-ECS controlegroep

•λ* a ·η >> *T

λ·< !] 4 .·/ vu, -os - 21 - retentie. Dit toont aan dat de proef verbinding de amnesie voor de passieve vermijdingsopdracht, geïnduceerd door de ECS, omkeerde. De verbindingen die de prestatie van het dier statistisch boven die van de ECS-controlegroep uittilden, maar niet de prestatie voldoende deden toe-5 nemen om deze statistisch verschillend te doen zijn van de pseudo-ECS controlegroep, werden geteld als een "tussenaktiviteit" te bezitten.

Deze verbindingen doen wel statistisch de prestatie van de dieren verhogen waar toch niet voldoende om een totale bescherming tegen amnesie te geven.

10 De biologische aktiviteiten van gekozen formule 1 verbindingen van de in voorbeeld XXIX beschreven proef worden in tabel B gerangschikt.

4 ^ !

- 22 -TABEL B

Biologische aktiviteit van gekozen formule 1 verbindingen in de omkering van SCS-geïnduceerde · amnesie voor een passieve afstapvermijdingreactie 5 ECS-geïnduceerde

Vb. Naam amnesie- omkering pramiracetam '(referentie- actief4 bij 10 mg/kg s.c.

verbinding I ’ 2- [ [1-(2-Pyrimidinyl)-4- actief bij 10 mg/kg s.c.

10 piperidinyl}methyl]-lH- isoindool-1, 3-(2H)-dion II l-[(1-(2-Pvrimidinyl)-4- actief.bij 10 mc/kg s.c.

piperidinyl]methyl]-2- en p.o.

pyrrolidinon ê 15 III 1-[[1-(2-Chloor-4- actief bij 0.5 mg/kg s.c.

pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- en p.o. methyl]-2-pyrrolidinon V 1-((1-(6-Chloor-2— actief bij 0.5 mg/kg s.c.

pyrazinyl)-4-piperidinyl]- 20 methyl]-2-pyrrolidinon VI .l-[(l-(2-(Trifluor· )-4- actief bij 0.25 to 10 pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- mg/kg p.o., actief bij methyl]-2-pyrrolidinon O.Stot'10 mg/kg s.c.

VII 1-[ [1-(2-Pyrimidinyl)-3- actief bij 25 mg/kg s.c.

25 piperidinyllmethyl]-2- pyrrolidinon.

VIII 1-[ [1-(2-Pyrimidinyl)-2- actief bij 25 mg/kg s.c.

piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon ' 30 IX 1-([1-(6-Chlo.pr-3- actief bij25 mg/kg s.c.

pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon X 1-[ (1-(5-Fluor -4-(methyl- tussen activiteit thio)-2-pyrimidinyl]-4- bij 10 en; 25 mg/kg sic.

35 piperidinyl]methvl]-2- pyrrolidinon.

XI 1-[fl-(5-Fluor -2- actief bijio mg/kg s.c.

pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon.

t;** 7 ** *'7 V w j / -5- *

Tab el B - vervolg ' - 23 - ECS-geIndueeerde .Vb Haam amnesie omkering XII 1-Γfl-(2,6-Dichlcor-4- actief bij 1.0 mg/kg s.c.

5 pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- methyl]-2-pyrrolidinon· XIII 1-Γ[1-(4,6-Dichlcor-2- tussenactiviteit pyrimidinyl)-4- bij 10 mg/Jcg s.c.

piperidinylJmethyl]-2-pyrrolidinon XIV 1-[[1-(6-Chloor-4- tussenactiviteit pyrimidinyl)-4- bij lü mg/kg s.c.

piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon .. XV l-[ [1-(2-Chloor-6-methyl- tussenactiviteit 4-pyrimidinyl)-4- bij 10 mg/kg s.c.

piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon- XVII 1— [ [1— (5—Broom—2— actief- bij 10 & 25 mg/kg 20 pyrimidinyl)-4-piperidinylJ- p.o.

methyl)-2-pyrrolidinon XVIII 1—[El—(5—Chloor»2— actief bij 10 mg/kg p.o, pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 25 XIX 1-f [l-(5-jood-2- actief bij 25 rac/kg p.o.

pyrimidinyl)-4-piperidinylJ -methyl]-2-pyrrolidinon XXII l-[ [l-(5-Brobm-2-chloor-4- actief bij 0.5-1.0 mg/kg pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- p.o.

30 methyl]-2-pyrrolidinon XXIII 1-[[1-(2-Methoxy-4- tussenactiviteit pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- bij 10 mg/kg p.o. methyl]-2-pyrrolidinon XXIV 4-[4-[(2-Oxcpyrrolidire- actief bij 25 rog/kc p.o.

35 1-y1)methyl]-1-piperidinyl]- 2-pyrimidinecarbcnitril, XXVI 1-f[1-[2-(Pentafluor.ethyl)- tussenactiviteit 4-pvrimidinyl]-4-piperi- bij 10 mg/kg diny1]methylJ-2-pyrrolidinon - .1-7 ' ** - · , V -''"I' j o' (« ! - - 24 -

Tabel B - vervolg ECS-geïnduceerde

Vb Naam .amnesie omkering XXVII l-[[l-[5-Chlcör-2- tussehactiviteit (trifluor methyl)-4- bij 10 mg/kg p.o.

pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- ' methyl]-2-pyrrolidinon XXVIII 1-[[1-[2,6-bis(trifluor- actief bij 10 mg/kg p.o.

methyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon a. "Aktief" betekent verbindingen die de ECS-geïnduceerde amnesie totaal omkeerden terwijl "tussenactiviteit" de minder dan volledige bescherming.

Q Λ Λ -> =ξ

W & *- f f V

Claims (11)

1. Verbinding met formule 1, waarin X een ethyleenketen of een 1,2-benzoring is; Y een carbonylgroep of -CH^- is , onder voorwaarde dat Y alleen carbonyl is wanneer X een 1,2-benzoring is; R1 is gekozen uit waterstof of C^ ^alkyl; en Z een R2-, R3-digesubstitueerde diazinylring is gekozen uit pyridazine- , pyrimidine- en pyrazine-ringsystemen, waarbij R2 en R3 onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof, lager (C^ )alkyl, lager alkoxy, lager alkylthio, cyano, trifluor- methyl, pentafluorethyl en halogeen; en de farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezouten daarvan.

2 B< 5 6 6 Λ h <y o r~\ ,^s k V\ „. > · 4 '"? ·? * :·_ is/ V 'V : r * · *·. * jm X «H + C1CH—L ) * $ N-CH — t* ) Vy^ Sry k .n 3 10 H PtO. 2 2 W ίΑ m Ϋ AN 1,/%^ «-^- H 1 2 3 5 .o r1 J *X v /_CH V ) V.Y'7 N 2 12

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X ehty-leen en R1 waterstof is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R2 en R3 onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof, halogeen en trifluormethyl.

4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R2 en R3 5 onafhankelijk zijn gekozen uit waterstof, halogeen en trifluormethyl.

5. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 2-[[l-(2-pyrimi-dinyl)-4-piperidinyIjmethyl}-IH-isoindool-l,3-(2H)-dion.

6. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[l-(2-pyrimi-dinyl}-4-piperidinyl]methyl -2-pyrrolidinon.

7. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1~CC (2-chloor- 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

8. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[l"(4-chloor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

9. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1"CC1"(6-chloor-15 2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidion.

10. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit SIE 2~ (•fczrx— fluormethyl)-4-pyrimidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

11. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-CC 1“(2-pyrimr-dinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

12. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[Cl~(2-pyrimi- dinyl)-2-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon. 2 i π r' ' · & V v? sj - f 'J - 26 - i ' - !

13. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-CCl-(6-chloor- 3- pyridazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

14. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[l-(5-fluor- 4- (methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl3methyl]-2-pyrrolidinon.

15. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-L[l-{5-fluor- 2-pyrimidiny1)-4-piperidiny1j-methylJ- 2-pyrrolidinon.

16. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-CCl-(2,6-dichloor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon.

17. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1—CCl—(4,6-di-10 chloor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

18. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(6-chloor- 4-pyrimidiny1)-4-piperidiny1]methyl]-2-pyrrolidinon.

19. Verbinding volgens conclusie 1/ bestaande uit 1-Q[1-(2-chloor- 6-methyl-4-pyrimidiny1)-4-piperidinyljmethyl]-2-pyrrolidinon.

20. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(4-chloor- 6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

21. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(5-broom-2-pyrimidiny1)-4-piperidinyl]methyl]pyrrolidinonen.

22. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(5-chloor-20 2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

23. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(5-jood-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon. v

24. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1- 6-chloor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

25. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1-[[1-(5,6-di- chloor-4-pyridazinyl)-4-piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon.

26. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1—[C1—(5-broom-2-chloor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

27. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1— CCl—(2-methoxy-30 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

28. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 4-[4-(2-oxo-pyrrolidine-l-yl)methyl]-l-piperidinyl]-2-pyrimidine-carbonitril.

29. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit 1—[[1—[2—(penta-fluorethyl)-4-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

30. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[l-[5-chloor- 2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon. . > ' - 1 -¾ erf η /λ »; *-j ,· ;n λ V o' “ -· ^ * . I** - 27 -

31. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[l-[2,6-bis- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

32. Verbinding volgens conclusie 1, bestaande uit l-[[1-(6-chloor- 3-pyridaziny1)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon.

33. Werkwijze voor het verbeteren van de herkenning en het ge heugen in een zoogdier, dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, bestaande uit de systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve dosis van een verbinding volgens conclusie 1.

34. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1, 10 waarin X een ethyleenketen of een 1,2-benzoring is; Y carbonyl of methyleen is; waterstof of lager alkyl is; Z een R2, r3-digesubstitu-eerde diazinylring is gekozen uit de groep bestaande uit pyradizine, pyrimidine en pyrazine; en R2 en R3 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, lager alkyl-15 thio, cyano, trifluormethyl en halogeen, welke omvat naar keuze (A) het in reactie brengen van de verbinding met formule 9, waarin R een C1 calkylgroep is met een verbinding met de formule Z - Q, waarin Z de voornoemde betekenissen heeft en Q een geschikte afsplitsbare groep is, 20 (B) het in reactie brengen van het produkt van (A) met een metallisch reagens met de formule R^M waarin R^· de voornoemde betekenis heeft en M een metalloide-ion of complex is, (C) het in reactie brengen van het produkt (B) met een reagens . dat in staat is de hydroxygroep van het produkt van (B) om te zetten 25 in de substituent Q en (D) het in reactie brengen van het produkt van (C) met een cyclische amide/imide met formule 4, waarin X en Y de voornoemde betekenissen hebben, waarbij het produkt van formule 1 wordt verkregen of naar keuze een formule 1 verbinding wordt bereid, waarin X een methyleenketen 30 is en Y, R^, R2, R3 en Z de voornoemde betekenissen hebben, (A') het in reactie brengen van een cyclisch amine/imide met formule 4 met een verbinding met formule 10, waarin R1 en Q de voornoemde betekenissen hebben (B') het katalytisch reduceren van het produkt van (A1) en 35 (C*) het koppelen van het produkt van (B') met de verbinding met de formule Z-Q, waarin Z en Q de voornoemde betekenissen hebben, ter bereiding van een verbinding volgens formule 1. _* . 1 .i . » '·· V J v 5 / · · - 28 - V -W

35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat Q een vervangbare groep is gekozen uit een chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaatgroep. Ü v ’J ' ~ 0 C 4_/ _Α_ C02C2H5 + Z-C1 -» —C07C2H, f^^X-CHO Τ . ^ 9 7 2 10 ΙΛΗ R2H «l· rvcl sod ^yH ?h , L T (—*— l J f —cH-R Ύ r ^

11 O» o X N-A-W N-B r~\ 's^' \_/ J N-R ΛΙΓ',^} Ó"‘-Q^Ó y,w ^ H £ ·Λ ,\ i 7 ·*. -¼^ V \** *’