FI101224B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten alkoksipyrimidiinijohdannai sten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 101224

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten alkoksipyrimi-diinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee yleisesti menetelmää hetero-5 syklisten hiiliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on lääkinnällisesti ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää 1,4-disubstituoi-tujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa toinen substituentti on indol-3-yylialkyyliryhmä ja toinen 10 on alkoksilla substituoitu pyrimidin-4-yyliryhmä. Näillä yhdisteillä on ainutlaatuinen serotonerginen vaikutusalue, joka tekee ne hyödyllisiksi hoidettaessa migreenityyppisiä vaskulaarisia päänsärkyjä.

Archer on julkaissut laajan sarjan keskushermostoa 15 rauhoittavia indolyylialkyylipiperatsiineja US-patentissa 3 188 313. Piperatsiinirenkaan 4-hiiliatomin mahdollisten substituenttien laajaan joukkoon sisältyi pyrimidiini (substituoimaton). US-patentissa 3 562 278 Archer julkaisi sarjan l-indolyylietyyli-4-substituoituoituja piperatsii-20 neja ja esitti niitä tarkoittavat patenttivaatimukset. Mahdollisten 4-substituenttien joukkoon kuului 2-pyrimi-: dinyyli, jälleen substituoimattomana. Tällaisten yhdistei- ·< den julkaistu farmakologinen toiminta koskee yleensä kes- kushermoston ja psykomotorisen toiminnan hillitsemistä, 25 millä ei ole mitään yhteyttä migreeniä estävään vaikutuk- t i seen. Siten Archerin yhdisteet eivät viittaa tämän keksin- • · ... nön mukaisesti valmistettaviin migreeniä estäviin alkoksi- « · · * pyrimidiiniyhdisteisiin.

Dowie et ai. toivat julki julkaistussa GB-patentti- « « • · « 30 hakemuksessa 2 124 210 sarjan 3-alkyyliaminoindolijohdan- • · · ·.· · naisia mahdollisesti käyttökelpoisina migreenin hoitami- .·. ; seksi. Tämän sarjan yhdisteiden yhtä jäsentä tarkoittava patenttivaatimus esitettiin myöhemmässä GB-patenttihake-muksessa 2 162 522, Oxford, joka on julkaistu 5.2.1986.

2 101224 Tämä erityinen yhdiste tunnetaan kirjallisuudessa sumat -riptaanina (1).

5 ! (1) sumatriptaani

Manoury et ai. julkaisivat EP-patenttihakemuksessa A 354 094 uuden indolijohdannaisten sarjan 7.2.1990. Näi-10 den yhdisteiden kuvataan olevan hyödyllisiä erilaisten keskushermon häiriöiden hoidossa mukaan luettuna masennus, ahdistus ja migreeni. Tällaisiin yhdisteisiin sisältyvät yhdisteet, joilla on kaava (2) Ό&Ρ'

H

C21 jossa R4 on aryyli-, pyridiini- tai kinoliiniryhmä.

20 Mikään tällaisista yhdisteistä ei tee tunnetuksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia uusia alkoksipy- i rimidiinijohdannaisia migreenin hoitamiseksi.

Migreeni on yksi jäsen suuremmasta päänsärkyluokas-· ta, joka sisältää myös toispuoleiset päänsärkykohtauk- 25 set ja muut päänsäryt, joilla uskotaan olevan vaskulaaris- • ♦ ta osuutta etiologiassaan. Nämä päänsäryt on luokiteltu ♦ « vaskulaarisiksi päänsäryiksi. Päänsäryn ja sen hoidon tä- • · · män hetkisen yhteenvedon saamiseksi katso julkaisu Drug Evaluations, 6. painos, luku 13: Drugs Used to Treat • · · *·*·* 30 Migraine and Other Headaches, sivut 239 - 253, American • · « *.* * Medical Association, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA.

Toistuvat, epäsäännöllisesti esiintyvät päänsärky- • · .···. kohtaukset vaivaavat lukuisia ihmisiä, mutta ne ovat luon teeltaan tavallisesti akuutteja ja kestävät lyhyen aikaa.

3 101224 Tämäntyyppistä päänsärkyä lievitetään tyypillisesti miedoilla särkylääkkeillä, kuten aspiriinilla ja asetamino-feenillä. Tällaiset päänsäryt ovat aika yleisiä, ja vaikkakin ne ovat tuskallisia ja ehkä ärsyttäviä, ne tekevät 5 harvoin työkyvyttömäksi ja heikoksi. Vaskulaariseen ryhmään kuuluvat krooniset, toistuvat pääsäryt johtavat kuitenkin potilaan lääkärin vastaanotolle usein työkyvyttömäksi tekevän säryn ankaruuden vuoksi.

Vaikka ei ole olemassa yleismaailmallisesti hyväk-10 syttyä päänsäryn luokittelujärjestelmää, tämän keksinnön tarkoituksia varten vaskulaarinen päänsärky viittaa pääasiallisesti migreenipäänsärkyyn ja toispuoleiseen päänsärkyyn. Migreeni sisältää yleisen tai klassisen tyypin sekä migreenimuunnelmat, jotka ovat tunnettuja alan ämmät-15 tilaisille. Muut alatyypit, kuten toksinen vaskulaarinen päänsärky ja kohonneeseen verenpaineeseen liittyvä päänsärky, sekä jotkut lihasten supistumiseen liittyvät päänsäryt sekä yhdistetyt tai sekoittuneet, verisuoniin ja lihaksiin liittyvät päänsäryt voivat myös sisältyä verisuo-20 niin liittyvien päänsärkyjen ryhmään, ja niitä voidaan hoitaa tämän keksinnön mukaisesti valmistettavalla lääk-:t‘·; keellä. Alan ammattilainen ymmärtää, ettei mikään yksit- täinen hoito tehoa kaikkiin potilaisiin, joilla on diag-*:"! nosoitu sama päänsäryn alatyyppi, mikä lisää edelleen 25 päänsäryn luokittelun epävarmuutta.

« · Päänsäryn hoitoon yleisimmin käytetyt lääkkeet si-sältyvät seuraaviin ryhmiin: ergotalkaloidit, beetasalpaa- • · · jät, kalsiumkanavan salpaajat, masennuslääkkeet ja edellä .. mainittujen seokset.

• · · **];* 3 0 Toistuvan vaskulaarisen päänsäryn hoitoa monimut- • · « ’·[ * kaistavat kaikkiin samantyyppistä päänsärkyä sairastaviin :*·.· potilaisiin tehoavan yksinkertaisen hoidon puute ja tarve ;**; valita joko keskeyttävä tai ennalta ehkäisevä menetelmä . ·. näiden päänsärkyjen hoitamiseksi. Edelleen hankaluutta ·; ; 3 5 tuottaa lisääntyvän käytön myötä riippuvuutta aiheuttavien 4 101224 lääkkeiden, kuten ergotamiinin, nykyinen käyttö. Toinen tärkeä huomio tämän keksinnön kannalta on, että tällä hetkellä käytössä olevat tehokkaimmat migreenilääkkeet, esimerkiksi ergotit, metysergidi, tuottavat vaikeita, käyttöä 5 rajoittavia sivuvaikutuksia pitkäaikaisessa käytössä.

Siten on tarvetta turvallisesta ja tehokkaasta lääkkeestä, jolla hoidetaan migreeniä ja siihen läheisesti liittyviä sairauksia ja jota voidaan käyttää joko ennalta ehkäisevästi tai lievittämään jo ilmenevää päänsärkyä.

10 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien alkok- siprimidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia vaskulaarisen tai verisuoniin liittyvän päänsäryn hoitamiseksi, jolloin mainituista päänsäryistä migreeni ja toispuoleinen päänsärky ovat parhai-15 ten tunnettuja spesifisiä esimerkkejä. Alkoksipyrimidiini- johdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annetaan hoidon tarpeessa olevalle ihmiselle, edullisesti suun tai nenän kautta.

Keksintö koskee menetelmää alkoksipyrimidiinijoh-20 dannaisten valmistamiseksi, joilla on hyödyllisiä, migree niä estäviä, serotonergisiä ominaisuuksia ja joilla on • kaava (XI) on4 I - »

• * K H

• · Φ • · · • · « • jossa R1 on vety, halogeeni, alempi alkoksi, fenyyli-alem- pi-alkoksi, hydroksi tai ryhmä RS02N-, jossa R on alempi ·*♦** i *·*·* 30 R5 • · · *.* * alkyyli ja R5 on vety tai alempi alkyyli; ;*·,· R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi ai- t ' kyyli; R4 on alempi alkyyli; ja R6 on vety tai halogeeni; • tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan '·' 35 ja/tai solvaatin ja/tai stereoisomeerin valmistamiseksi.

= 101224

Menetelmälle on tunnusomaista, yhdiste, jolla on kaava (XV) R2 R1 (xv) rAh jossa R1, R2 ja R6 ovat edellä määritellyt ja Z on happi tai 10 poistuva ryhmä, joka on tosyyli, mesyyli, halogenidi, sulfaatti tai fosfaatti ja pisteviiva merkitsee joko kova-lenttista sidosta, kun Z on happi, tai sidoksen puuttumista, kun Z on poistuva ryhmä ja hiiliatomi on tällöin sitoutunut lisäksi vetyyn, saatetaan reagoimaan yhdisteen 15 kanssa, jolla on kaava (III) 0R4 H-/ (III) R3

20 K

jossa R3 ja R4 ovat edellä määritellyt edellyttäen, että jos Z on happi, niin reaktio toteutetaan pelkistävän ai-• j· neen läsnäollessa.

Kaavan XI mukaiset yhdisteet käsittävät yhdisteet, 25 joilla on kaava (I) • · • · °r4 *.·.· 30 h ··« V * jossa R1 on vety, halogeeni tai ryhmä CH3S02N-, .·! : R5 • · · R2, R3 ja R5 on valittu toisistaan riippumatta vedystä ja I | alemmasta alkyylistä, ja R4 on alempi alkyyli.

«Il I

« I I I I

s 101224

Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sulkevat piiriinsä myös kaikki niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja/tai solvaatit. Niiden ajatellaan sisältävän myös stereoisomeerit sekä optiset isomeerit, 5 esimerkiksi enantiomeerien seokset sekä yksittäiset enan-tiomeerit ja diastereomeerit, jotka ovat seurausta tämän sarjan tiettyjen yhdisteiden rakenteellisesta asymmetriasta. Yksittäisten isomeerien erottaminen toteutetaan käyttämällä eri menetelmiä, jotka alaa harjoittavat tuntevat 10 hyvin.

Kaavan XI mukaiset yhdisteet käsittävät lisäksi yhdisteet, joilla on kaava (I') OR4 ρ^ΎΗ^· ""

R H

jossa R1 on alempi alkoksi, fenyyli-alempi alkoksi, hyd-20 roksi tai ryhmä RS02N-; R5 :/. jossa R on alempi alkyyli; ja R5 on vety tai alempi alkyy- ;· li; R2 ja R3 on valittu toisistaan riippumatta vedystä ja ·:<·; alemmasta alkyylistä; R4 on alempi alkyyli; ja Rs on vety 25 tai halogeeni, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän • · happoadditiosuolan ja/tai solvaatin.

• · ... Kaavan XI mukaisten yhdisteiden edullinen solvaat- • · · ‘ timuoto on hydraatit, eli yhdisteet, jotka muodostavat kompleksin hydrataatioveden kanssa.

• · e ‘•V 30 Kuvaavaa termiä "alempi" käytetään tässä ilmaise- • · · V * maan orgaanista radikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliato- .*· : mia.

• · * * ·

On ymmärrettävää, että tässä käytettynä halogeeni • tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia, ja termiä 35 "alempi alkyyli" käytetään viittaamaan sekä suora- että 7 101224 haaraketjuisiin hiilivetyradikaaleihin, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia. Näistä radikaaleista kuvaavia ovat hiiliketjut, joita voivat olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipro- 5 pyyli.

Keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat suolat, joissa vastaioni ei lisää merkitsevästi suolan myrkyllisyyttä tai farmakologista aktiivisuutta, ja siten ne ovat keksinnön mukaisesti valmistetta-10 vien emästen farmakologisia ekvivalentteja. Ne ovat yleisesti edullisia lääketieteellisessä käytössä. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne halutuimmiksi farmaseuttisiin koostumuksiin, esimerkiksi liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, 15 puristettavuus tablettien muodostuksen kannalta ja yhteen sopivuus muiden ainesten kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan rutiininomaisesti sekoittamalla emäs valitun hapon kanssa edullisesti liuoksessa käyttäen tavallisia 20 inerttejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, metanolia, etanolia, etyyliasetaattia ja asetonitriiliä. ' Niitä voidaan valmistaa myös kemiallisen vaihtoreaktion (metathesis) avulla tai käsittelemällä ioninvaihtohartsil-la olosuhteissa, joissa keksinnön mukaisesti valmistet-1 't 25 tavan aineen yhden suolan anioni korvataan toisella ·:··; anionilla olosuhteissa, jotka sallivat halutun lajin erot- j*·*; tamisen esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidät-tämällä ioninvaihtohartsiin. Farmaseuttisesti hyväksyttä- • · · !.! 30 viin happoihin, jotka sopivat keksinnön mukaisesti valmis- • · · *. tetta-vien aineiden suolan muodostamiseen, sisältyvät rik- • · :.*·· kihappo, fosforihappo, suolahappo, bromivetyhappo, jodive- : : tyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, kaneli- ; happo, mantelihappo, fosforihappo, typpihappo, limahappo,

• · I

'!] ! 35 isetionihappo, palmitiinihappo, heptaanihappo ja muut.

8 101224

Yksityiskohtaisemmin kuvattuna kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaaviossa I esitettyjen menetelmien avulla.

Kaavio 1 5 Menetelmä 1 pelkistys " v" 10 r-x or<

„ ~hP

H

V

Menetelmä 2 OR-1 20 *m

. H H RJ

*" ,

Kahdessa kaavion I esittämässä menetelmässä R1 - R4 ovat kuten edellä on määritelty. Reagenssi Y - X esittää

• I I

: 1 : 25 orgaanista poistuvan ryhmän reagenssia, jossa X on poistu- *:*·· van ryhmän osuus, kuten tosyyli, mesyyli, halogenidi, sul- faatti, fosfaatti jne, ja Y on joko protoni tai vastaioni, esim. Y - X voi olla HBr tai tosyylikloridi tai vastaava. "Hydridipelkistys" koskee kaavan XII mukaisen yhdisteen « · « !.* 30 aiottua pelkistävää aminointia kaavan III mukaisella yh- • · · ·[ ’ disteellä, erityisesti yhdisteiden XII ja III ensimmäisen • · !/.: kompleksin pelkistämistä tuotteen I aikaansaamiseksi. Tätä käyttöä varten menetelmässä nro 2 edullinen reagenssi on • « i . \ NaCNBH3. Kaavion I mukaiset reagenssit ja niiden akronyymit

• « I

; 35 ovat tuttuja orgaanisen synteesin alalla toimiville ja '· '· niiden rakenne ja käyttö ymmärretään helposti.

9 101224

Kaaviossa I menetelmä nro 1 käsittää kaavan II mukaisen indolikarboksyylihapon tai esterin pelkistämisen vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi alkoholiksi, joka muutetaan kaavan V mukaiseksi aktivoiduksi välituotteeksi, jos-5 sa alkoholiryhmä on sitten orgaaninen poistuva ryhmä. Välituotteen V reaktio kaavan III mukaisen pyrimidinyylipi-peratsiinin kanssa saa sitten aikaan tuotteen I.

Menetelmä nro 2 käsittää kaavan XII mukaisen indo-livälituotteen yhdistämisen kaavan III mukaisen pyrimidi-10 nyylipiperatsiinivälituotteen kanssa, mitä seuraa käsittely natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote.

Edellä kuvatuissa kahden menetelmän vaiheissa tarvittavat reagenssit, liuottimet ja reaktio-olosuhteet ovat 15 tunnettuja orgaanisen synteesialan ammattilaiselle, koska kaikki vaiheet käsittävät tavanomaisia orgaanisia reaktioita, joiden yksityiskohdat ovat helposti saatavissa kemiallisesta kirjallisuudesta. Näitä menetelmiä voidaan muunnella, jotta tuotetaan tämän keksinnön sisältämiä mui-20 ta yhdisteitä, joita ei erityisesti julkaista.

Menetelmän muunnelmat näiden yhdisteiden tuottami- * · ·.’·! seksi jonkin verran erilaisella tavalla ovat myös selviä « V alan ammattilaiselle.

« M «

Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä voidaan saada kaa-25 viossa I esitettyjen synteettisten menetelmien sopivan • · muunnelman avulla. Lisäksi seuraavassa kuvattavat synteet-tiset menetelmät ovat myös käyttökelpoisia kaavan 1' yh- • · · disteiden ja selvien muunnelmien avulla kaavan I mukaisten . . yhdisteiden valmistamiseksi.

• · · *!** 30 Kaavio 2 kuvaa joitakin muita synteettisiä kaavioi- • · · *·* ’ ta, jotka esittävät aikaisemmin esitetyn ja kuvatun kaa-

vion 1 menetelmän nro 1 edustavaa muunnelmaa. Kaavojen II

• « ;***; tai V mukaiset välituoteyhdisteet käsitellään sitten edel- * « « . *, leen synteettisesti kaavion 1 mukaisesti.

t » * • « « · t I · 10 101224

Kaavio 2 Välituotteiden II ja V muita synteettisiä valmistustapoja 5 A R’ (C0C1), , A?™"' ÄT"

H H

1) PhjP . CBr,

]_Q 2) te1. DltSO

3) B,SOt. EtOB-HjO

ftr

15 H

II

20 ' "Ö iL

R \a»H, HC1 2) TsCl • « 1 'v

H

:1 25 v * C n’ r1—v 11 HOAc / ::= On —

\· · 2) LAH

M 3) TsCl *·1.1 30 ··· cl: Gtandberg. et ai. X;u Tlnlryciev Sel'stolhoi Alad 1973. £.

: : : 167-169. ica 79918895).

. De»etson. et ai. . J. lied. Chei. . 1976. 12· 391.

» · • · · • · · « • · » · · ♦ 4 · 1X 101224

Kaavio 3 kuvaa synteesiä, jonka avulla valmistetaan kaavan XI mukaiset tuotteet, joissa R2 on alempi alkyyli.

Kaavio 3 5 Yhdisteet XI, joissa R2 on alempi alkyyli (ei H)

Br

2) LAH

n n OR1 10 3) PhjP-CBr* \ "Ο-O' R3

III

15 XI

Kaavioissa 2 ja 3 R1 - R6 on määritelty kaavan XI

mukaisten yhdisteiden yhteydessä. Grandberg et ai.'ia ja Demerson et ai.1 ia koskevat viitteet kuvaavat indolin valmistusta käyttäen fenyylihydratsiineja, dihydropyraaneja 20 ja dihydrofuraaneja. Kaaviossa 3 valittu indoli alkyloi-daan R2-vinyyliketonilla, joka pelkistetään vastaavaksi • · alkoholiksi ja sitten muutetaan bromi johdannaisella käsit-telemällä se trifenyylifosfiinihiilitetrabromidikomplek-·:··· silla. Tämän bromi välituotteen reaktio yhdisteen III kans- 25 sa antaa halutun XI-tuotteen, jolla on alempi R2-alkyyli- ♦ · ryhmä.

• · SI·' Serotoniinin yhdistävät migreenin patofysiologiaan • · · lisääntyvät todisteet, mukaan luettuna migreenikohtausta seuraava serotoniinimetaboliittien lisääntynyt erittymi- • · « *·*·* 3 0 nen, ja verihiutaleiden serotoniinipitoisuuden väheneminen

• · · i · I

V * migreenipäänsäryn aikana. Tämä jälkimmäinen vaikutus näyt- tää olevan spesifistä migreenille, eikä se ole kivun tai stressin tulosta [Anthony, et ai., "Plasma serotonin in migraine and stress", Arch. Neurol. 16. (1967) 544 - 552] .

; 3 5 Vielä merkittävämpää on, että lihaksensisäinen reser- 12 101224 piiniruiske alentaa plasman serotoniinipitoisuutta ja saa aikaan migreenityyppisen päänsäryn migreenistä kärsivillä ihmisillä. Tätä aiheutettua päänsärkyä voidaan lievittää antamalla hitaasti laskimonsisäisesti serotoniinik-5 reatiniinisulfaattiruiske [Kimball, et ai., "Effect of serotonin in migraine patients", Neurology N.Y. 10 (1969) 107 - 111] .

Vaikka serotoniinin on osoitettu olevan tehokas migreenikohtausten hoidossa, sen käytön migreenin hoidossa 10 sulkevat pois sen aiheuttamat sivuvaikutukset, kuten rauhattomuus, pahoinvointi, pyörryttäminen, kiihtynyt hengitys, kasvojen punastuminen ja tuntoharhat. [Lance, et ai., "The control of cranial arteries by humoral mechanisms and its relation to the migraine syndrome", Headache 7 (1967) 15 93 - 102]. Tästä syystä spesifisemmät serotoniiniaineet, joiden avulla voitaisiin hoitaa migreeniä ilman kaikkia muita vaikutuksia, ovat mahdollisesti käyttökelpoisia migreenilääkkeinä. Lisääntyvät havainnot ovat johtaneet siihen käsitykseen, että yhdisteet, joilla on selektiivisyys 20 serotoniinireseptoreiden 5-HT1D-alatyyppiin, voisivat olla kliinisesti tehokkaita migreenin hoidossa. Tässä suhteessa ·.*·.· tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet osoitti' tavat voimakasta affiniteettia ja agonistiaktiivisuutta 5- ·;! HT1D-paikassa. Näiden yhdisteiden tehokas vaikutus on osoi- 25 tettu IC50-arvojen avulla, jotka ovat alle 5 nM.

5-HT1D-sitoutumisominaisuuksien määrittäminen toteu-tettiin käyttäen metodologiaa, jollainen on kuvattu jul- • · · kaisussa Heuring ja Peroutka, J. Neurosci. 2(3) (1987) , , 8 94 - 903, tehden vain vähäisiä muunnelmia. Tämän keksin- • · o 3 0 nön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden in vitro IC50 • · · V ' (nM) -kokeen arvot määritettiin käyttäen tritiumilla käsi- :*·.· teltyä serotoniinia. Taulukossa 1 esitetään tulokset joil- lekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

• · M t * 13 101224

Taulukko 1

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutu-misaffiniteetti 5-HT1D-paikkaan

Esim.

5 5-HT1D-sitoutuminen nro R1 R2 R3 R4 IC50 (nM) 18 H H H Et 2,0 19 H H H Me 2,9 10 17 5 -F H H Me 3,0 17a 5-Cl H H Me 6,35 21 H H Me Me 4,2 2 0 H Me H Me 5,0 22 5-MSA* H H Me 5,2 15 * MSA on metaanisulfonamido-.

Joillakin muilla yhdisteillä, jotka ovat samanlaisia kuin edellä olevat kaavan I määrittelemät yhdisteet, 20 on myös migreeniä estäviä ominaisuuksia. Esimerkiksi nämä yhdisteet osoittavat selektiivistä sitoutumista ja agonis-·. *: tiominaisuuksia serotoniinireseptorin 5-HT1D-alatyypissä.

Yleensä koko sarja osoittaa voimakasta vuorovaikutusta *:·*: tässä reseptorissa, jolloin lähes kaikilla yhdisteillä 25 IC50-arvot ovat pienempiä kuin 20 nM ja tehokkaammilla sar- • · jän jäsenillä IC50-arvot ovat vähemmän kuin 5 nM. Näiden 5-HT1D-sitoutumispaikkoja koskevien IC50-testiarvojen merki- • · · tystä liittyen migreeeniä estävään potentiaaliin on jo . . pohdittu kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä.

• · c 3 0 Muita kaavan XI mukaisia tuotteita ja joidenkin • · · *·| * muiden kaavan XI mukaisten tuotteiden 5-HT1D-sitoutumisak- tiivisuus esitetään taulukoissa 2 ja 3.

Φ 9 « « • · 101224

Taulukko 2

Muita kaavan XI mukaisia tuotteita

Esim. Sulamis-

nro fil fii El Rl Rl piste °C

5 32 5-EtO- H H Me H 112-114* 33 5-PhCHzo- H h Me h 180" (hajoami nen) * 34 5-MeO- H H He H 130-150" (ha joa- minen) 35 5-F H H He 6-F 102-104» 10 35 4-F H H He 7-F 160-165* 37 5-F H H He 7-F >250» (hajoami nen) * HCl-suolan sulamispiste Taulukko 3 15 Joidenkin muiden kaavan mukaisten XI tuotteiden sitoutu-misaktiivisuus 5-HT1D-paikkaan

Esimerkki 5-HT1D-si- toutuminen 2 0 nro IC50 (nM) 23 9,6 •V·: 24 0,84 25 20,5 :·'! 26 4,9 Γ· 25 27 12,0 28 13,7 • · 29 12,9 • · · 30 19,1 31 17,1 • · · *·’·’ 30 32 2,2 • · · ' : 33 14,3 34 i,i • ψ ;···. 35 29,0 36 5,1 :;= ; 35 37 8,1 1R 101224

Id

Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden antaminen ja annostusohje toteutetaan samalla tavoin kuin vertailuyhdisteenä käytettävän sumatriptäänin, vertaa: Oxford, GB-2 162 522A. Vaikka annostus ja annostusohje 5 täytyy jokaisessa tapauksessa sovittaa huolellisesti käyttäen tervettä ammattimaista harkintaa ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, lääkkeen antotapa ja sairauden luonne ja ankaruus, päivittäinen annos on yleensä noin 0,05 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, annettuna ruu-10 ansulatuskanavan ulkopuolisesta ja noin 1-50 mg/kg, edullisesti 5-20 mg/kg, suun kautta annettuna. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saavuttaa käyttäen pienempiä annoksia, kun taas toisissa tapauksissa vaaditaan suurempia annoksia. Systemaattinen 15 lääkkeen antaminen viittaa suun kautta, nenän kautta, peräsuolen kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (esim. lihaksen sisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti) tapahtuvaan lääkkeen antamiseen. Yleensä on havaittu, että annettaessa tämän keksinnön mukaisesti val-20 mistettavaa yhdistettä suun kautta aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä tuottamaan sama vaikutus kuin annet-J/.j taessa nenän kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti :· pienempi annos. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on ·:·;' edullista, että annettaessa näitä yhdisteitä niiden kon- 25 sentraatiotaso on sellainen, että se tuottaa tehokkaan « « • · migreeniä estävän vaikutuksen aiheuttamatta haitallisia • · ... tai ikäviä sivuvaikutuksia.

• · · • · ♦ * Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan antaa migreenin hoitoon joko yksittäisinä terä- • · »· ‘•V 30 peuttisina aineina tai seoksina muiden terapeuttisten ai- • · · V * neiden kanssa. Terapeuttisesti ne annetaan yleensä farma- Ϊ seuttisina koostumuksina, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa migreeniä estä-• vän määrän ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, : 35 täyteaineen tai laimennusaineen. Farmaseuttiset koostumuk- 16 101224 set, joissa on noin 1 - 500 mg aktiivista ainetta yksikkö-annosta kohden, ovat edullisia, ja ne valmistetaan tavanomaisesti tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai öljysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireik-5 si ja vesipitoisiksi liuoksiksi.

Käytettävän farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietysti antotavasta. Esimerkiksi suun kautta annettavat koostumukset voivat olla tablettien tai kapseleiden muodossa, ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteai-10 neita sideaineina (esimerkiksi tärkkelystä) ja kostutusai-neita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Yhdisteen liuoksia ja suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa käytetään nenän kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti käytettävissä koostumuksissa, kuten 15 vesiliuosta laskimonsisäiseen ruiskeeseen tai öljysuspen-siota lihaksensisäiseen ruiskeeseen.

Tämän keksinnön mukaista menetelmää valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä, jotka on annettu vain keksinnön kuvaamiseksi eikä niiden tarkoitus 20 ole rajoittaa keksinnön suojapiiriä. Esimerkeissä lämpötilat ilmaistaan celsiusasteina, ja sulamispisteet ovat kor-" jaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) tunnusmerkit viittaavat kemiallisiin siirtymiin (6) il-'!"< maistuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytet- 25 tyyn tetrametyylisilaaniin (TMS) verrattuna. Eri siirty-·;··· mille ilmoitettu suhteellinen ala 1H-NMR-spektrin tiedoissa .*!*. vastaa tässä molekyylissä olevan erityisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne lukumää-rän suhteen ilmoitetaan leveänä singlettinä (bs) , singlet- • · l.

30 tinä (s) , multiplettinä (m) , triplettinä (t) tai dupletti- • · · *·) " na (d) . Käytetyt lyhenteet DMSO-d6 (deuterodimetyylisulfok- ϊ sidi) ja CDC13 (deuterokloroformi) ovat tavanomaisia. Inf- rapunaspektrin (IR) kuvauksiin sisältyvät vain absorptio- • · 4 . aaltoluvut (cm'1) , joilla on funktionaalisen ryhmän identi- • » · ) 35 fiointiarvo. IR-määrityksissä käytettiin kaliumbromidia • « « 17 101224 (KBr) laimennusaineena. Alkuaineanalyysit ilmoitetaan prosentteina painon mukaan.

A) Välituoteyhdisteiden valmistus

Seuraavassa annetaan joitakin edustavia menetelmiä 5 kaavion I esittämässä menetelmässä käytettyjen synteettisten välituoteyhdisteiden valmistamiseksi. Useimmat lähtöaineet ja tietyt välituotteet (esimerkiksi kaavojen II ja IV mukaiset yhdisteet) ovat joko kaupallisesti saatavissa tai menetelmät niiden valmistamiseksi ovat helposti löy- 10 dettävissä kemiallisesta kirjallisuudesta, mikä tekee mahdolliseksi sen, että orgaanisen synteettisen alan ammattilainen voi käyttää niitä täydellisesti hyödyksi.

Kaavan II mukaiset yhdisteet

Esimerkki 1 15 Yleinen menetelmä 5-fluori-indoli-3-propionihappo Käytettiin Johnsonin [H. E. Johnson ja D. G. Crosby, J. Org. Chem. 25. (1969) 569] julkaiseman menetelmän muunnelmaa indoli-3-propionihapon valmistamiseksi.

20 Siten 5-fluori-indolin (1,35 g, 0,010 moolia) liuosta 10 ml:ssa etikkahappoa, joka sisälsi akryylihappoa (1,5 ml, 0,022 moolia) ja etikkahapon anhydridiä (1,9 ml, 0,02 moolia), kuumennettiin (öljyhaude) 90 °C:n lämpöti-'lassa argonin alla 5 päivän ajan. Haihtuvat aineet pois-i ' 25 tettiin sitten tyhjössä, ja jäännös otettiin 3 N NaOHriin.

*:··· Liukenematon aine poistettiin suodattamalla, suodos teh- tiin happamaksi väkevällä HCltlla, ja sitten sitä uutet-tiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen uute kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote (1,191 g, 57 %) kiin- • · ·

Ι.Γ 30 teänä aineena, joka käytettiin puhdistamatta enempää: IR

*\ ‘ (puhdas) 3420, 1710 cm'1; Ή-NMR (200 MHz, CDC13) 6 7,94 (br ··/.: s, 1H) , 7,28 - 7,18 (m, 3H) , 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,93 (dt, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H) , 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , . 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H) .

• · i » < • « · « « 18 101224

Muuntamalla sopivasti yleistä menetelmää muut kaavan II mukaiset yhdisteet ovat helposti saatavissa.

Esimerkki 2 5- kloori-indoli-3-propionihappo 5 Raakatuote puhdistettiin kromatografiän avulla (Si02/5 - 20 % etyyliasetaattia - CH2Cl2:a), jolloin saadaan otsikon yhdiste beigenvärisenä kiinteänä aineena; sulamispiste 100 - 102 °C; saanto = 41 %; IR (puhdas) 3435, 1695 cm1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,00 (br s, 1H) , 7,56 10 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H).

Esimerkki 3 6- fluori-indoli-3-propionihappo 15 Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (Si02/- 20 % heksaani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdiste beigenvärisenä kiinteänä aineena; sulamispiste 98 - 102 °C; saanto = 23 %; IR (puhdas) 3400, 1687 cm"1; ‘Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,97 (br s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 20 5,4 Hz, 1H) , 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 9,5, 2,2

Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, • · • · · 2H) .

Kaavan II mukaiset yhdisteet

Esimerkki 4 25 3-[5-(metyylisulfonyyli) aminoindolyyli]propaani- happo A) 5-(metyylisulfonyyli) aminoindoli

Liuokseen, jossa oli 20 g 5-aminoindolia (151 mmol, ^ . 1,0 ekvivalenttia) ja 31,5 ml (226 mmol, 1,5 ekvivalent- • · · 30 tia) trietyyliamiinia 200 ml:ssa CH2Cl2:a 0 °C:n lämpöti- • · · lassa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 12,8 ml (166 mmol, 1,1 ekvivalenttia) metaanisulfonyylikloridia 50 ml.-ssa CH2Cl2:a. Liuoksen annettiin lämmetä hitaasti . huoneenlämpötilaan 16 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöi- ; 35 tiin, ja jäännös liuotettiin 800 mlraan etyyliasetaattia.

' ' Orgaaninen kerros pestiin 200 ml :11a vettä, 100 ml :11a is 101224 0,1 M HCl:a, 100 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 5 jolloin saatiin 31,55 g (100 %) 5-metaanisulfonamidoindo-lia; sulamispiste 133 - 135 °C.

B) 3-[5-metyylisulfonyyli)aminoindolyyli]propaani- happo

Liuokseen, jossa oli 3,4 g (16,2 mmol, 1,0 ekviva-10 lenttia) 5-metaanisulfonamidoindolia 15 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 2,2 ml (32,3 mmol, 2,0 ekvivalenttia) akryyli-happoa ja 3,1 ml (32,3 mmol, 2,0 ekvivalenttia) etikkaha-pon anhydridiä. Reaktioseosta kuumennettiin 90 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin haihtuva 15 aine poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 1 M nat-riumhydroksidiin kuumentaen. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Emäksinen vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä vesipitoisella suolahapolla. Vesipitoinen kerros uutettiin kolme kertaa 50 ml:n etyyli-20 asetaattiannoksilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kui vattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, '· jolloin saatiin 5,0 g ruskeata öljyä, jonka ^-NMR ja mas- ...: saspektri vastasivat karboksyylihapon II muodostumista.

*·"· Aine käytettiin seuraavissa reaktioissa ilman lisäpuhdis- ί ": 25 tusta.

• « *:··; Kaavan VI mukaiset yhdisteet

Esimerkki 5 • · ·

Yleinen menetelmä 5-fTuori-3- (3-hydroksipropyyli) indoli * · · *.I 30 LiAlH.:n (433 mg, 11,4 mmol) suspensioon 20 ml:ssa • « · *. * kuivaa tetrahydrofuraania 5 - 10 °C:n lämpötilassa argonin • · Ϊ/.; alla lisättiin liuos, jossa oli 5-fluori-indoli-3-propio- nihappoa (1,179 g, 5,7 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania.

. *. Kymmenen minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin, ' 35 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan, • · · I · 20 101224 ja lopuksi sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Tulokseksi saadun kumimaisen seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja sitten reaktio tukahdutettiin lisäämällä peräkkäin 0,5 ml H20:ta, 0,5 ml 5 15-%:ista NaOH-liuosta ja lopuksi 1,5 ml H20:ta. Seos lai mennettiin sitten etyyliasetaatilla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kellanvihreä öljy. Flash-kromatografiän (Si02/CH2Cl2-etyyliasetaatti = 2:1) avulla saatiin tuote (918 mg, 83 %) öljynä: IR (puhdas) 3420, 10 1583 cm-1; 1H-NMR (200 MHz, CDG13) δ 7,94 (br s, 1H) , 7,28 -7,20 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,33 (br s, 1H).

Esimerkki 6 15 5-kloori-3- (3-hydroksipropyyli) indoli

Otsikon yhdiste valmistettiin yleisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin vaaleanruskea öljy, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta; saanto = 96 %; IR (puhdas) 3430, 3300, 1462 cm’1.

20 Esimerkki 7 6-fluori-3-(3-hydroksipropyyli)indoli *· Tuote valmistettiin yleisen menetelmän mukaisesti, paitsi että reaktio toteutettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin kuluessa. Tavanomainen työskentely tuotti otsikon : · : 25 yhdisteen vaaleanruskeana kumina; saanto = 90 %; IR (puh- ·:··· das) 3420, 1630 cm"1.

Esimerkki 8 • · · 3-[5-(metyylisulfonyyli)aminoindolyyli]propanoli

Liuokseen, jossa oli 2,02 g (7,16 mmol, 1,0 ekvi- • · · !.! 3 0 valenttia) raakaa indolipropionihappoa (esimerkki 4) • · · • · · *. 10 ml:ssa THF:a 0 °C:n lämpötilassa, lisättiin tipoittain J/·· 32,2 ml IM boraani-THF-kompleksin liuosta THF:ssa. Kun lisäys oli saatu päätökseen, jäähaude poistettiin ja reak-. tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 3 0 minuu- \ 35 tin ajan. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumbi- • · · < · 2i 101224 karbonaatin vesiliuokseen, ja saatua seosta uutettiin kolmella 25 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saa-5 tiin 1,82 g keltaista öljyä. Tämä puhdistettiin kromato-grafian avulla käyttäen piihappogeeliä ja 5-%:ista metano-lia metyleenikloridissa, joka sisälsi 0,5 % väkevää vesipitoista ammoniakkia, jolloin saatiin 0,900 g tuotetta VI (47 % kaikkiaan 5-metaanisulfonamidoindolista).

10 Kaavan V mukaiset yhdisteet

Esimerkki 9 Yleinen menetelmä 5-fluori-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli) indoli 15 Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(3-hydroksipropyy- li)indolia (917 mg, 4,75 mmol) 20 ml:ssa CH2Cl2:ssa 0 °C:n lämpötilassa argonin alla, lisättiin trietyyliamiinia (728 μΐ, 5,23 mmol), sitten liuos, jossa oli p-tolueeni- sulfonyylikloridia (994 mg, 5,23 mmol) 5 ml:ssa CH2Cl2:ssa, 20 ja sitten katalyyttinen määrä 4-dimetyyliaminopyridiinia (59 mg, 0,48 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n läm- ’· '· Potilassa 30 minuutin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa .. 1 1/2 tunnin ajan. Seoksen haihduttaminen ja sitä seuraava jäännöksen kromatografia (Si02/CH2Cl2) tuottivat kumin. Kumi i * : 25 liuotettiin eetteriin, ia sitten liuosta laimennettiin ·;··· heksaanilla, kunnes öljy erottui. Lisättiin pieni määrä .*j*. CH2Cl2:a, mikä johti öljyn liukenemiseen ja tuotteen kitey- tymiseen. Varastointi -20 °C:n lämpötilassa ja sitten suo- >·#·> dattaminen ja jäännöksen kuivaaminen tyhjössä antoivat • · · 30 tuotteen (1,378 g, 84 %) nukkamaisina valkoisina neulasi- • · · na; sulamispiste 99 °C; IR (CH2C12) 3470, 1360, 1178 cm"1; ^-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,90 (br s, 1H) , 7,61 (d, J =

8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,27 - 7,20 (m, 1H

7,08 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,88 i 35 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 22 101224 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,99 (dq, J = 7,2, 6,2 Hz, 2H).

Esimerkki 10 5- kloori-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli) 5 indoli

Raakatuote, joka oli saatu esimerkin 9 sopivan muunnelman avulla, puhdistettiin kromatografiän avulla (Si02/etyyliasetaatti-heksaani =1 : 1), jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena; sulamispiste 80 - 83°C; 10 saanto = 80 %; IR (puhdas) 3442, 1350, 1175 cm'1.

Esimerkki 11 6- fluori-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli) indoli

Raakatuote, joka oli saatu esimerkin 9 sopivan 15 muunnelman avulla, puhdistettiin kromatografiän avulla (SiO2/10 - 30-%:inen etyyliasetaatti-heksaani, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä; saanto = 84 %; IR (puhdas) 3410, 1353, 1178 cm'1.

Esimerkki 12 20 3-(3-bromipropyyli)-1H-indoli

Fosforitribromidi (17,4 g) Et20:ssa (30 ml) lisät-'· ’ tiin tipoittain Et20-liuokseen (100 ml), joka sisälsi 3 — (3- hydroksipropyyli)indolia (VI; 7,5 g) 0 °C:n lämpötilassa ; : sekoittaen ja N2-ilmakehän alla. Kun lisäys oli saatu pää- j 25 tökseen, reaktioseoksen annettiin lämmetä 23 °C:n lämpöti- ·:**: laan, ja sitä sekoitettiin keskeytymättömästi 16 tunnin ;*j*. ajan. Tämän ajan lopussa, reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, siihen lisättiin jäätä (noin 25 ml) annoksit-tain, ja seosta sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan. Orgaa- • · · 30 ninen faasi erotettiin vesipitoisesta faasista, ja vesipi- • · · • · · ·. toista kerrosta uutettiin Et20:lla. Yhdistetyt orgaaniset • · !.*·· faasit pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin • · · m 101224

MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3-(3-bromipropyyli)indoli (V; 1,51 g; 15 %) .

Esimerkki 13 5 3- [5- (metyylisulfonyyli) aminoindolyyli]propanolime- taani sulfonaatti

Liuokseen, jossa oli 0,0920 g (0,343 mmol, 1,0 ekv.) indolipropanolia 3,5 ml:ssa THF:a 0 °C:n lämpötilassa, lisättiin 0,10 ml (0,686 mmol, 2,0 ekv.) trietyy-10 liamiinia, ja sitten 0,04 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan, sitten se kaadettiin 15 ml-.aan kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia. Vesipitoista kerrosta uutettiin kahdella 5 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdiste-15 tyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,127 g keltaista öljyä, jonka ^-NMR osoitti mesy-laatin V muodostumista.

Kaavan III mukaiset yhdisteet 20 Esimerkki 14 1-(5-metoks i-4-pyrimidinyy1i)piperatsiini ·; Menetelmä 1

Piperatsiinin (38,40 g, 0,45 moolia) liuokseen *"·: CH3CN: ssa (225 ml) lisättiin tipoittain CH3CN:n (100 ml) 25 liuos, joka sisälsi 4 - kloor i - 5 - me toksipyr imidi inia • · ·;··· (6,45 g, 0,04 moolia), typpi-ilmakehän alla. Kun lisäys oli saatu päätökseen, reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:n • · · lämpötilassa 0,75 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin . . alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja *.1 30 liuosta uutettiin 5-%:isella NaHC03:lla ja H20:lla. Orgaa- • · · *·[ 1 ninen faasi kuivattiin K2C03-.n avulla, suodatettiin ja vä- kevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatin piihappo-geelikromatograf ia (CH2C12 : MeOH : NH4OH; 92 : 8 : 0,8) «$· . 1. tuotti yhdisteen II (7,63 g, 88,1 %). Emäksen käsittely • · » iti • · · · · • · « • · · « · 24 101224 (1,0 g) etanolipitoisella HClrlla ja kiteyttäminen EtOH/i-PrOH:sta tuotti yhdisteen II hydrokloridisuolan (0,50 g, 39,1 %; sulamispiste 207 - 211 °C).

1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini 5 Menetelmä 2 A) 4,6-dihydroksi-5-metoksipyrimidiini Käytettiin muunnettua menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Bretschneider, Richter ja Klötzer, Monatsh. Chem. 96(6) (1965) 1661 - 76. Absoluuttinen metanoli 10 (1,0 1) lisättiin jäähauteella jäähdyttäen natriummetoksi diin (175 g, 3,24 moolia) 3 l:n pyöreäpohjaisessa pullossa. Kun seos oli jäähtynyt alle 20 °C:n lämpötilaan, siihen lisättiin dimetyylimetoksimalonaattia (162,14 g, 1,00 moolia) ja sitten kiinteätä formamidiasetaattia 15 (104,11 g, 1,00 moolia). Seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuutin ajan ja sitten palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin kylmässä vesihauteessa, ja sitten siihen lisättiin väkevää HCl:a (noin 350 ml), kunnes seos oli voimakkaasti hapan pH-testipaperilla mitattuna. Sakka 20 suodatettiin, suspendoitiin kylmään veteen (noin 400 ml) ja sitten suodatettiin jälleen. Valkoinen jauhe kuivattiin • · · *· 'ί tyhjössä (125,84 g, 88,7 %) ja käytettiin edelleen ilman lisäpuhdistusta.

B) 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiini :' * *: 25 Käytettiin muunnettua menetelmää, joka on kuvattu ·;··· julkaisussa Bretschneider, Richter ja Klötze, Monatsh.

Chem. 96(6) (1965) 1661 - 76 . Seosta, jossa oli 4,6- • · · dihydroksi-5-metoksipyrimidiinia (125,84 g, 0,887 moolia), P0C13: a (700 ml) ja N, N-dietyylianiliinia (50 ml), palau- • · « *.* 30 tus jäähdytettiin 3 tunnin ajan, jolloin saatiin ruskea • · · *·[ ’ liuos. Liuos jäähdytettiin ja sitten POCl3:n ylimäärä pois- • · :/.) tettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin heksaania (noin :***: 3 00 ml) , ja seosta palautus jäähdytettiin sekoittaen. Kuuma • · · . \ heksaanikerros dekantoitiin dekantterilasiin, ja jäännöstä V 35 käsiteltiin kaksi kertaa kuumalla heksaanilla. Heksaani- • · · • · · 25 1 0 1 2 2 4 uutteet (kokonaistilavuus noin 1 1) väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote valkoisena kiinteänä aineena (116,5 g, 73,3 %) . Tämä aine kiteytettiin uudelleen petro-lieetteristä, jolloin saatiin värittömiä neulasia (92,0 g 5 + 16,51 g:n toinen saanto, talteenotto yhteensä 93,1 %) .

C) 6-kloori-5-metoksi-4-(l-piperatsinyyli)pyrimi- diini

Piperatsiini (30 g) liuotettiin veteen (150 ml), ja liuokseen lisättiin kiinteätä 4,6-dikloori-5-metoksipyri-10 midiinia (10,00 g, 55,8 mmol). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jolloin 4,6-di-kloori-5-metoksipyrimidiini liukeni. Tuote uutettiin vesipitoisesta reaktioseoksesta metyleenikloridilla (saanto 12,67 g, 99,2 %). Raakatuotteen näyte (5 g) puhdistettiin 15 kromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluentti-na 20 - 40 % metanolin/etyyliasetaatin gradienttia. Tuote liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin väkevää HCl:a, jolloin saatiin suola valkoisena jauheena, joka kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin analyyttinen näyte 20 (4,0 g; sulamispiste 169 - 173 °C, kuplia).

Analyysi C9H13N4OCl. 1,5 HCl.0,2 H20:lle ’V‘i laskettu C 37,67, H 5,24, N 19,53, H20 1,26 havaittu: C 37,63, H 4,99, N 19,46, H20 1,47.

« D) 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini j *[: 25 Piperatsiini (20 g) liuotettiin veteen (100 ml) *:··; Parrin pullossa, ja sitten liuokseen lisättiin kiinteätä .*!*. 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiinia (5,00 g, 27,9 mmol).

Seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 tunnin ajan huoneenläm- #.#.t Potilassa, jolloin 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiini liu- • · · I.I 30 keni. Sekoitussauva poistettiin, sameaan liuokseen lisät-• · · tiin katalyytti (10-%:inen Pd/C, 1,0 g), ja seosta hydrat- • · ί/.ί tiin sitten (420 kPa, 3 h) huoneenlämpötilassa. Katalyytti : * * *: suodatettiin pois, ja suodosta uutettiin kolme kertaa • i · . CH2Cl2 :11a. CH2Cl2-uutteet kuivattiin Na2S04:11a ja väkevöi- i · t *" I 35 tiin tyhjössä, jolloin saatiin kirkas öljy, joka muuttui i · · t · · < | 26 101224 kiinteäksi seistessään (3,34 g, 61,7 %) . Tämä raakatuote tislattiin Kiigelrohr-menetelmän avulla (saanto 3,24 g), liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin väkevää HCl:a, jotta tuote saostui valkoisena jauheena, joka 5 kuivattiin tyhjössä (4,32 g, 94,0 % raakatuotteesta, sulamispiste 219 - 221,5 °C) .

Esimerkki 15 1- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli) -2-metyylipiperatsiini Menetelmä 1 10 A) 1-(t-butoksikarbonyyli-3-metyylipiperatsiini

Kylmään (-5 °C) 2-metyylipiperatsiinin (5,00 g, 0,05 moolia) liuokseen 200 ml: ssa CH2Cl2:a argonin alla lisättiin liuos, jossa oli di-t-butyylidikarbonaattia (10,9 g, 0,05 moolia) 100 ml: ssa CH2Cl2:a, 1 tunnin kulues-15 sa. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin -5 °C:n lämpötilassa ja sitten huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuos pestiin sitten (H20) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiän avulla (Si02/etyyliasetaatti, sitten etyyliasetaatti-MeOH-20 NH40H = 10 : 1 : 0,1), jolloin saatiin tuote (4,30 g, 43 %) öljynä. Tämä aine käytettiin ilman lisäpuhdistusta; ^-NMR ,\ : (200 MHz, CDC13) δ 4,15 - 3,75 (br s, 2H) , 3,0 - 2,6 (m, 4H) , 2,47 - 2,35 (m, 1H) , 1,48 (s, 9H) , 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H) .

• « « 1 1 ,,, 25 B) 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(5-metoksi.-4-pyrimi- « 1 t • 2 dyyli) -3-metyylipiperatsiini • · · · · * ’ Seosta, jossa oli 1-(t-butoksikarbonyyli)-3-metyy- • · · V 1 lipiperatsiinia (2,0 g, 0,01 moolia), 4-kloori-5-metoksi- pyrimidiinia (1,5 g, 0,01 moolia) ja di-isopropyylietyyli- : 30 amiinia (2,6 ml, 0,015 moolia) 25 ml:ssa kuivaa asetonit- • · riiliä, palautus jäähdytettiin argonin alla 60 tunnin ajan.

.1 . Tulokseksi saatu liuos laimennettiin eetterillä ja sitten • · · pestiin (H20, kyllästetty suolaliuos) , kuivattiin (Na2S04) • t ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumi. Tätä kumia tritu- 35 roitiin heksaanilla (x 3), ja pinnalle noussut neste haih- ( 1 i 1

• I

• « I

2

« · I

27 101224 dutettiin, jolloin saatiin kumi. Tämän aineen flash-kroma-tografia (Si02/etyyliasetaatti-heksaani =1 : 1/ sitten etyyliasetaatti) tuotti ensin 4-kloori-5-metoksipyrimidii-nin (0,4 g, 27 %) ja sitten halutun tuotteen (1,2 g, 30 %) 5 vaaleanpunaisena kiinteänä aineena; sulamispiste 70 72 °C; IR (KBr) 1690, 1575 cm'1; Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 2H), 7,90 (s , 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,4 - 3,8 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,35 - 2,90 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

10 C) 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperat- siini

Liuosta, jossa oli 1-(t-butoksikarbonyyli)-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli) - 3-metyylipiperat si inia (1,70 g, 4,2 mmol) ja trifluorietikkahappoa (5 ml) 15 50 ml:ssa CH2Cl2:ssa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa ar gonin alla 18 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin, jäännös otettiin veteen, ja seos tehtiin emäksiseksi (pH 8) 15- %:isella vesipitoisella NaOHrlla. Tulokseksi saatua seosta (pH 8) uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi 20 pestiin (H20, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteä aine. Tämä aine otettiin eetteriin, suodatettiin liukenemattoman ai-neen poistamiseksi, ja liuos haihdutettiin, jolloin saa-,,,, tiin tuote (0,80 g, 92 %) öljynä. Se käytettiin ilman li-

25 säpuhdistusta: IR (puhdas) 3300, 1580, 1540 cm'1; ^-NMR

' (200 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 4,83 - 4,68 (m, 1H) , 4,26 - 4,19 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,26 - 3,17 :·* * (m, 1H) , 3,12 - 3,01 (m, 2H) , 2,94 - 2,80 (m, 2H) , 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

• · ·.·.· 3 0 4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiini.

• · · : : : Menetelmä 2 .·[ : Liuos, jossa oli 2-metyylipiperatsiinia (20 g) ve- I * ' dessä (100 ml), saatettiin reagoimaan kiinteän 4,6-dikloo-ri-5-metoksipyrimidiinin (5,00 g, 27,9 moolia) kanssa me-:,· 3 5 netellen samalla tavoin kuin esimerkin 14 menetelmän 2 28 101224 yhteydessä on selostettu. Hydraamisen ja katalyytin suodattamisen jälkeen tuote uutettiin suodoksesta CH2Cl2:n avulla. Uutteet väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös tislattiin Kugelrohr-menetelmän avulla, jolloin saatiin kirkas 5 öljy (5,46 g, 99,8 %). Öljy liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin väkevää HCl:a, jotta muodostui suola, joka kiteytettiin uudelleen i-PrOH:sta ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote valkoisena jauheena (4,02 g, sulamispiste 185 - 188 °C).

10 Esimerkki 16 1-(5-etoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini A) 5-etoksipyrimidiini

Natrium (2,89 g, 125,8 mmol) liuotettiin etanoliin (110 ml), ja liuokseen lisättiin 5-bromipyrimidiinia 15 (10,0 g, 62,9 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 120 °C:n lämpötilassa autoklaavissa 17 tunnin ajan, ja sitten sen annettiin seistä 23 °C:ssa 60 tunnin ajan. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, ja konsentraattiin lisättiin vettä (5 ml) . Vesipitoista faasia uutettiin CH2Cl2:lla 20 (4 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyl lästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä .'. : K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa painees- sa. Konsentraatin piihappogeelikromatografia (heksaani/- «

EtOAc, 70 : 30) tuotti 5-etoksipyrimidiinin (2,00 g, .1 25 25,6 %).

• ♦ 4 • ·| B) 5-etoksipyrimidiinin N-oksidi

Liuokseen, jossa oli 5-etoksipyrimidiinia (2,00 g, • · · *.’ * 16,1 mmol) CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin 3-klooriperoksi- bentsoehappoa, 50 - 60-%:inen tekninen laatu, (6,13 g, : : : 30 17,7 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:n lämpöti- lassa 18 tunnin ajan. Reaktioseosta uutettiin vedellä .* . (2 ml) , joka sisälsi Na2C03:a (1,71 g, 16,1 mmol) . Orgaani- I » t nen faasi kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-i 35 oksidi (1,75 g, 78 %) .

« t « < 1 s · • · 29 1 0 1 2 2 4 C) 4-kloori-5-etoksipyrimidiini

Liuokseen, jossa oli trietyyliamiinia (1,90 g, 18,6 mmol) ja fosforioksikloridia (2,87 g, 28,6 mmol) CHCl3:ssa (60 ml), lisättiin annoksittain 5-etoksipyrimi-5 diinin N-oksidia (1,75 g, 12,5 mmol). Kun lisäys oli saatu päätökseen, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan, sitten siihen lisättiin CHCl3:a (60 ml) ja vettä (10 ml) ja sitten annoksittain NaHC03:a (3,15 g, 3 7,5 mmol) . Kun kuolo hunta oli lakannut, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kloorituote (1,98 g), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

D) 4-(etoksikarbonyyli)-1-(5-etoksi-4-pyrimidinyy- 15 li)piperatsiini

Seosta, jossa oli 4-kloori-5-etoksipyrimidiinia (1,98 g, 12,5 mmol), etyyli-1-piperatsiinikarboksylaattia (5,93 g, 37,5 mmol) ja mikro jauhettua K2C03: a (5,18 g, 37,5 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen CH3CN:ssa 20 (75 ml) 4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 23 °C:n lämpöti laan, minkä jälkeen liuotin poistettiin alennetussa pai-neessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin ja pestiin vedellä (5 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Kon- ... 25 sentraatin piihappogeelikromatografiän (CH2Cl2/MeOH; * 98 : 2) avulla saatiin tuote (2,29 g, 65 %).

E) 1-(etoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini ’·' " KOH-liuokseen (10 N, 20 ml) lisättiin 4- (etoksi karbonyyli) -1-(5-etoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinia V,: 30 (2,29 g, 8,18 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin palautus- : jäähdyttäen 24 tunnin ajan, minkä jälkeen vesi poistettiin #·* ; alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, pes- * « · !,, tiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömäl- lä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa pai- « t

III I

30 1 0 1 2 2 4 neessa. Konsentraatin piihappogeelikromatografiän (CH2C12/-MeOH/NH4OH; 95 : 5 : 0,5) avulla saatiin tuote III (0,71 g, 42 %) .

Kaavan I mukaiset tuotteet 5 Esimerkki 17 1-[3-(5-fluori-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini

Liuosta, jossa oli 5-fluori-3-(3-p-tolueenisulfo-nyylioksipropyyli)indolia (1,16 g, 3,34 mmol) 50 ml:ssa 10 asetonitriiliä, lisättiin 1-(5-metoksi-4-pyrimidyyli)pi- peratsiinia (0,78 g, 4,0 mmol), KI:a (0,56 g, 4,0 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,48 ml, 20,0 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonin alla 20 tunnin ajan. Tulokseksi saatu seos laimennettiin etyyliase-15 taatilla, pestiin (H20, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumi. Tämän aineen flash-kromatografia (Si02/etyyliasetaatti-metanoli 95 : 5) tuotti kumin, jota trituroitiin CH2Cl2-eetterillä. Pinnalle nousseen nesteen haihduttaminen tuotti vaahdon, 20 joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin tuote (0,70 g, 57 %) kellertävinä kiteinä: sulamispiste 119 - 122 °C; IR (KBr) 3190, 1580 cm'1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 1H) , 8,04 (br 2, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,29 - 7,21 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , ;v 25 6,93 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,80 (t, : \ J = 5 Hz, 4H) , 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,55 (t, J = 5

Hz, 4H), 2,50 - 2,43 (m, 2H9, 2,00 - 1,85 (m, 2H).

• t · *.* * Analyysi C20H24FN50.0,5 H20:lle: laskettu: C 63,47, H 6,66, N 18,51 :Y”. 30 havaittu: C 63,89, H 6,66, N 18,55.

Esimerkki 18 . 4-(5-etoksi-4-pyrimidinyyli)-1-[3-(lH-indol-3- » ' yyli)propyyli]piperatsiinin hydrokloridihydraatti ‘;1' Seosta, jossa oli 3-(lH-indol-3-yyli)propyyli-4-metyyli- : : 35 bentseenisulfonaattia (0,87 g, 2,65 mmol), 1-(5-etoksi-4- 31 101224 pyrimidinyyli)piperatsiinia (1,10 g, 5,29 mmol), mikrojau-hettua K2C03:a (0,73 g, 5,29 mmol) ja tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia (0,04 g, 0,13 mmol) CH3CN:ssa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tunnin ajan typpi-ilma-5 kehän alla. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 23 °C:n lämpötilaan ja seistä 16 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja liuosta uutettiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin alenne-10 tussa paineessa. Jäännöksen piihappogeelikromatografia (CH2Cl2/MeOH; 98 : 2) tuotti vapaan emäksen (0,70 g, 72 %) , joka käsiteltiin etanolipitoisella HCl:lla, jolloin saatiin saanto I (0,85 g, 99 %; sulamispiste > 230 °C), kun tuote oli ensin kiteytetty EtOH/MeOH:sta.

15 Analyysi C21H27N50.2 HCl.0,7 H20:lle: laskettu: C 55,93, H 6,80, N 15,53, H20 2,80 havaittu: C 55,67, H 6,66, N 15,40, H20 2,50.

Esimerkki 19 1-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-py-20 rimidinyyli)piperatsiinin hydrokloridi

Seosta, jossa oli 3-(lH-indol-3-yyli)propyyli-4-metyylibentseenisulfonaattia (3,39 g, 10,31 mmol), 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinia (2,0 g, 10,31 mmol), N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,33 g, 10,31 mmol) ja 25 kaliumjodidia (0,26 g, 1,55 mmol) dimetyylif ormamidissa • · (6 ml), kuumennettiin 50 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan • · it< typpi-ilmakehän alla. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa • · · *·* paineessa. Konsentraatin piihappogeelikromatograf ia (EtOAc : Et3N : MeOH; 92 : 4 : 4) tuotti vapaan emäksen (2,35 g, • · V.; 30 64,9 %), joka käsiteltiin etanolipitoisella HCl:lla. Ki- • « «

• · teyttäminen uudelleen isopropanolista tuotti yhdisteen I

,·. ; (2,37 g, 57,5 %; sulamispiste 221 - 224 °C) .

! Analyysi C20H25N50.1,2 HCl.0,25 H20:lle: laskettu: C 60,10, N 17,53, H 6,74, H20 1,13 35 havaittu: C 60,18, N 17,44, H 6,72, H20 1,23.

32 101224

Esimerkki 20 1-[3-(lH-indol-3-yyli)butyyli]-4-(5-metoksi-4-py-rimidinyyli)piperatsiini

Liuokseen, jossa oli 1-(5-metoksi-4-pyrimidyyli)pi-5 peratsiinia (1,55 g, 8,0 mmol), trietyyliamiinin hydroklo-ridia (1,10 g, 8,0 mmol) ja NaCNBH3:a (1,76 g, 28 mmol) 20 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin liuos, jossa oli 3-(3-oksobutyyli)indolia [J. Szmuskovicz, et ai., J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 2819] (0,75 g, 4,0 mmol) 5 ml:ssa THF:a, ja 10 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonin alla 20 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten 10-%:iseen kyllästettyyn NaHC03:iin ja saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla (x 2) . Orgaaninen uute pestiin H20:lla (x 2) ja sitten 25 ml :11a 0,1 N HC1:a. Tulokseksi saatua orgaanista 15 liuosta uutettiin sitten 1 N HCl:11a (x 2) ja vesipitoinen faasi pestiin CH2Cl2:lla (x 2) ja sitten se jäähdytettiin 0 °C:ssa ja tehtiin emäksiseksi 50-%:isella vesipitoisella NaOHrlla. Tämä tuotti kumimaisen sakan, joka uutettiin etyyliasetaattiin (x 4) , ja yhdistetty orgaaninen uute 20 pestiin sitten (kyllästetyllä suolaliuoksella), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumi. Tämän ai-neen flash-kromatografiän (Si02/asetonitriili-metanoli; 95 : 5, sitten 80 : 20) avulla saatiin puhdas tuote (968 mg, 66 %) valkoisena vaahtona.

25 Vaahto otettiin CH2Cl2:iin, ja se käsiteltiin etano- • · lipitoisen HCl:n ylimäärällä. Liuos haihdutettiin, ja jäännös otettiin jälleen etanolipitoisen HCl:n ylimäärään.

• · · *·* * Liuoksen haihduttaminen tuotti vaaleanruskean vaahdon, joka kiteytettiin kuumasta metanoli-asetonista, jolloin • ♦ *.·.* 3 0 saatiin hydrokloridi (916 mg) valkoisena jauheena: sulani : mispiste 169 - 172 °C (hajoaminen) ; IR (KBr) 3400, 1632, : 1550, 1275 cm1; Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) 6 11,68 (br s, 1H) , !./ 10,89 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,56 (d, J = '•l·' 7,4 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,3 j.j'j 35 Hz), 7,10 - 6,93 (m, 2H) , 5,03 - 4,96 (m, 2H) , 3,91 « * * « i « 33 1 0 1 2 2 4 (s, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 2H), 3,54 - 3,25 (m, 5H), 2,88 - 2,60 (m, 2H) , 2,51 - 2,35 (τη, 1H) , 1,88 - 1,81 (m, 1H) , I, 38 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .

Analyysi C21H27FN50.2 HCl. 1,4 H20:lle: 5 laskettu: C 54,50, H 6,91, N 15,11 havaittu: C 54,39, H 6,93, N 15,37.

Esimerkki 21 1-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-py-rimidinyyli)-3-metyylipiperatsiini 10 Seosta, jossa oli 3-(lH-indol-3-yyli)propyyli)-4- metyylibentseenisulfonaattia (1,30 g, 4,0 mmol), 1-(5-me-toksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiinia (0,80 g, 3,9 mmol), juuri jauhettua KI:a (0,66 g, 4,0 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,5 ml, 20 mmol) 25 ml:ssa kui-15 vaa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonin alla 18 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla, pestiin (H20, kyllästetty suolaliuos) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumi. Kumi puhdistettiin kromatografisesti (Si02/etyy-20 liasetaatti, sitten 5-%:inen MeOH-etyyliasetaatti) , jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,75 g, 54 %) vaahtona.

;'· I Vaahto otettiin metanolipitoisen HCl:n ylimäärään, ja li uos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin metanoli-iso-propanoli-eetteristä, jolloin saatiin 0,50 g kiinteätä .. , 25 ainetta. Tämä kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä, • · * *. jolloin saatiin hydrokloridi (0,30 g) kellertävänä kiin- | * teänä aineena; sulamispiste 185 °C (hajoaminen); IR (KBr) V : 3400, 1630, 1544, 1500 cm'1; 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ II, 00 (br s, 1H) , 10,88 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,20 (s, :V: 30 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , :T: 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,10 - 6,93 (m, 2H) , 5,20 (br s, / . 1H) , 4,90 - 4,82 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,70 - 3,48 (m, 3H) , 3,11 (br s9, 4H) , 2,76 - 2,69 (m, 2H) , 2,16 - 2,13 (m, *·;·' 2H) , 1,51 (d, J = 7,1 Hz, 3H) .

« « « 34 101224

Analyysi C21H27N50.2 HCl.1,25 H20:lle: laskettu: C 54,72, H 6,89, N 15,20 havaittu: C 54,67, H 7,08, N 15,17.

Esimerkki 22 5 1-[3-(5-metaanisulfonamido-lH-indol-3-yyli)propyy- li]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini

Liuokseen, jossa oli 0,127 g (0,343 mmol, 1,0 ekv.) mesy-laattia (esimerkki 13) 3 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 0,12 ml (0,686 mmol, 2,0 ekv.) N,N-di-isopropyylietyyli-10 amiinia, 0,006 g (0,034 mmol, 0,1 ekv.) kaliumjodidia ja 0,133 g (0,686 mmol, 2,0 ekv.) 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyy-li)piperatsiinia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen 15 natriumbikarbonaattiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin kaksi kertaa 5 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,250 g keltaista öljyä. Tämä puhdistettiin kroma-20 tografisesti käyttäen 10-%:ista metanolia metyleeniklori- dissa, joka sisälsi 1 % väkevää vesipitoista ammoniakkia, jolloin saatiin 0,0795 g (52 %) emästä öljynä.

Liuokseen, jossa oli 0,211 g (0,475 mmol, 1,0 ekv.) emästä 5 ml: ssa etanolia, lisättiin 0,95 ml (0,95 mmol, ;.€.t 25 2,0 ekv.) 1 M HCl:a. Liuos väkevöitiin, jolloin saatiin • · nahanvärisiä kiteitä. Kiteyttäminen uudelleen kuumasta etanolista tuotti 0,1385 g hydrokloridietanolaattia, • · · *·’ C21H28N603S. 2,5 HCl.1,4 EtOH; sulamispiste 150 - 152 °C.

Analyysi C21H28N603S . 2,5 HCl.1,4 EtOH: lie: • · V.: 30 laskettu: C 47,63, H 6,54, N 14,01.

:T: havaittu: C 47,72, H 6,19, N 13,73.

.·[ : Seuraavassa esitetään muita kokeellisia menetelmiä, • ( · ja ne tuottavat lisäopastusta kaavan XI mukaisten yhdis-* 1' teiden valmistamiseksi.

i · i 35 101224

Esimerkki 23 A) 5-(metyylisulfonyyli)metyyliaminoindoli

Liuokseen, jossa oli 15,22 g (72,4 mmol, 1,0 ekv.) 5-(metyylisulfonyyli)aminoindolia 400 ml:ssa vedetöntä 5 THF:a 0 °C:n lämpötilassa, lisättiin 32 ml (79,6 mmol, 1.1 ekv.) 2,5 M n-BuLi:n liuosta heksaanissa tipoittain. Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan 0 °C:n lämpötilassa, ja sitten lisättiin tipoittain 11,3 g (79,6 mmol, 1.1 ekv.) metyylijodidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 10 huoneenlämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 66 tunnin ajan.

Seos kaadettiin 1 Iraan etyyliasetaattia, pestiin viidellä 200 mlrn annoksella 1 N NaOHra ja 200 mlrlla kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja väkevöi-15 tiin tyhjössä, jolloin saatiin 16,22 g (100 %) 5-(metyylisulfonyyli) metyyliaminoindolia.

B) 1-[3-[5-(metyylisulfonyyli)amino-l-H-indol-3-yyli]propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-3-metyylipi-peratsiini 20 Liuokseen, jossa oli 1,68 g (4,85 mmol, 1,0 ekv.) 3-[5-(metyylisulfonyyli)aminoindolyyli]propanolimetaani- : sulfonaattia 20 mlrssa asetonitriiliä, lisättiin 2,50 g (19,4 mmol, 4,0 ekv.) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, 0,01 g (0,0485 mmol, 0,01 ekv.) kaliumjodidia ja 2,02 g , 25 (9,7 mmol, 2,0 ekv.) 4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-3-me- • » tyylipiperatsiinia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus- ♦ · ... jäähdyttäen 48 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin ja kaadet- • · · tiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros ero- * · *.*.* 30 tettiin, ja vesipitoista kerrosta uutettiin uudelleen koi- «·· ·.· * mella 25 mlrn annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt or- .·. : gaaniset kerrokset pestiin 25 mlrlla kyllästettyä vesipi- ··· toista natriumkloridia, kuivattiin vedettömällä kaliumkar- « · ' • « bonaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös • « i.i 35 puhdistettiin kromatografisesti käyttäen metyleenikloridia < 36 101224 ja metanolia suhteessa 96 : 4, jolloin saatiin 0,82 g (37 %) toivottua ainetta. Hydrokloridi valmistettiin lisäämällä 2 ekvivalenttia 9,68 H HCl:a etanolissa emäkseen etanolissa. Liuos väkevöitiin, ja hydrokloridi kiteytet-5 tiin uudelleen etanolista. Suolaa kuivattiin suurtyhjössä neljän tunnin ajan 65 °C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 1-[3-[5-(metyylisulfonyyli)amino-l-H-indol-3-yyli]propyy-li]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-3-metyylipiperatsiinin hydrokloridihydraatti; sulamispiste 205 - 206 °C.

10 Analyysi C22H30N6O3S . 2 HCl.H20:lle: laskettu: C 48,09, H 6,24, N 15,29 havaittu: C 47,98, H 5,98, N 15,18.

Esimerkki 24 1-[3-(5-hydroksi-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4- (5-15 metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini

Seosta, jossa oli 1-[3-(5-bentsyylioksi-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinia (esimerkki 33; 1,40 g, 3,06 mmol) ja 10-%:ista Pd(OH)2/C:tä (0,85 g) 25 ml:ssa etanolia, hydrattiin 210 - 280 kPa:n 20 paineessa Parrin ravistimessa 3,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin, ja sitten suodokseen lisättiin tuore katalyytti : ·.: (0,75 g) , ja hydrausta jatkettiin noin 315 kPa:n paineessa ··· 22 tunnin ajan. Tulokseksi saatu seos suodatettiin Celite- • · · suodattimen läpi, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ;V. 25 vaahto (0,995 g, 88 %). Vaahto otettiin metanolipitoiseen • ♦ [ HC1:oon, minkä jälkeen kiinteä aine saostui. Kiinteä aine • · ... suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja sitten eet- « ♦ · *·* * terillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin hydroklo ridi kevyesti vaaleanpunertavana kiinteänä aineena » * 30 (0,59 g); sulamispiste 215 °C; IR (KBr) 3320 (Br) 1630, Σ 1550 cm·1; 7,07 (s, 1H) , 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,59 .·! : (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H) , 4,91 - 4,84 (m, 2H) , 3,90

« M

.···’ (s, 3H) , 3,8 - 3,4 (m, 7H) , 3,2 - 3,0 (m, 4H) , 2,69 - 2,62 * « T (m, 2H), 2,2 - 2,0 (m, 2H).

37 1 0 1 2 2 4

Analyysi C20H25N5O2.2,25 Helille: laskettu: C 53,44, H 6,11, N 15,58 havaittu: C 53,30, H 5,90, N 15,40.

Esimerkki 25 5 3- [3- [4- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyy- li]pentyyli]indoli

Seosta, jossa oli 3-(3-bromipentyyli)indolia (1,33 g, 5,0 mmol), 1-(5-metoksi-4-pyrimidyyli)piperatsii-nia (2,00 g, 10 mmol), hienoksi jauhettua K2C03:a (0,70 g, 10 5,1 mmol) ja hienoksi jauhettua KI:a (0,90 g, 5,1 mmol) 20 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonin alla 5 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin EtOAcrlla, pestiin (H20, kyllästetty suolaliuos) , kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saa-15 tiin kumi. Tämän aineen kromatografiän (Si02/Et0Ac, sitten 10-%:inen MeOH/EtOAc) avulla saatiin tuote (0,65 g, 34 %) kumina. Tämä kumi otettiin eetteriin, ja siihen lisättiin metanolipitoista HCl:a. Tulokseksi saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin Et20:lla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin 20 saatiin kellertävä kiinteä aine (0,50 g); sulamispiste 145 °C (hajoaminen); IR (KBr) 3400, 1633, 1550 cm'1;

Analyysi C22H29N50.3 HCl.0,75 H20:lle: ·· laskettu: C 52,59, H 6,72, N 13,94 ....; havaittu: C 52,70, H 6,34, N 13,91.

25 Edellä olevien kaavioiden ja kokeellisten menetel- • · ] \ mien sopivien muunnelmien avulla orgaanisen kemiallisen • ·

... synteesin alan ammattilainen voi helposti saada kaavan XI

• · · *·’ ’ mukaisia muita tuotteita.

Esimerkki 26 • · ·.·.· 30 1-[3-[5-(metyylisulfonyyli) metyyliamino-1-H-indol- * · · V : 3-yyli]propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsii- .·. : nin hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on 227 -

• f I

.·<. 230 °C, valmistettiin samalla tavoin lähtien 5- (metyyli- I « sulfonyyli) metyyliaminoindolista.

• « 38 1 0 1 2 2 4

Analyysi C22H30N6O3S . 2,2 HCl.1,0 H20:lle: laskettu: C 47,46, H 6,19, N 15,09 havaittu: C 47,32, H 5,82, N 14,87.

Esimerkki 27 5 1-[3-[5-(metyylisulfonyyli)metyyliamino-l-H-indol- 3-yyli]propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-3-metyyli-piperatsiinin hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on 215 - 218 °C, valmistettiin samalla tavoin lähtien 5-(me-tyylisulfonyyli)metyyliaminoindolista.

10 Analyysi C23H32N603S . 1,3 HCl. 2,3 H20:lle: laskettu: C 49,20, H 6,80, N 14,97 havaittu: C 48,85, H 6,43, N 14,67.

Esimerkki 28 1-[3-[5-(etyylisulfonyyli)amino-l-H-indol-3-yyli]-15 propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinin hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on 14 0 - 145 °C, valmistettiin samalla tavoin lähtien 5-(etyylisulfonyyli)-aminoindolista.

Analyysi C22H30N6O3S. 2,3 HCl. 1,2 H20:lle: 20 laskettu: C 46,85, H 6,20, N 14,90 havaittu: C 46,56, H 6,39, N 14,51.

Esimerkki 29 « i 1- [3- [5- (etyylisulfonyyli) metyyliamino-l-H-indol-3- • « < < yyli] propyyli] -4- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinin t · 25 hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on 223 - 225 °C, • ♦ valmistettiin samalla tavoin lähtien 5-(etyylisulfonyyli)- • · ... metyyliaminoindolista.

'·* * Analyysi C23H32N603S. 2,0 HCl. 0,1 H20:lle: laskettu: C 50,49, H 6,36, N 15,23 • · \V 30 havaittu: C 50,46, H 6,32, N 15,19.

i · ' Esimerkki 30 • .·* j 1-[3-[5-(etyylisulfonyyli) metyyliamino-l-H-indol-3 - • (f yyli] propyyli] -4- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli) -3-metyylipi- t * 11 peratsiinin hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on « i i « 1 I « X t ( 39 1 0 1 2 2 4 205 - 207 °C, valmistettiin samalla tavoin lähtien 5-(etyylisulfonyyli)metyyliaminoindolista.

Analyysi: C24H34N603S. 0,9 HCl.0,9 H2O.0,l C3H80:lle: laskettu: C 49,55, H 6,64, N 14,27 5 havaittu: C 49,22, H 6,66, N 14,01.

Esimerkki 31 1-[3-[5-(etyylisulfonyyli)amino-l-H-indol-3-yyli]-propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-3-metyylipiperat-siinin hydrokloridihydraatti, jonka sulamispiste on 212 -10 214 °C, valmistettiin samalla tavoin lähtien 5-(etyylisul fonyyli) aminoindolista.

Analyysi C23H32N603S . 2,0 HCl.0,4 H2O.0,3 C2H60:lle: laskettu: C 50,04, H 6,52, N 14,84 havaittu: C 50,12, H 6,27, N 14,90.

4 k • · • · • · « • · · • · · « · • · « • · « • · • · · • · 1 • · · · • · 1 • · ·

Claims (6)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XI) 5 or·* ® h 1,3 10 jossa R1 on vety, halogeeni, alempi alkoksi, fenyyli-alempi -alkoksi, hydroksi tai ryhmä RS02N-, jossa R on alempi k alkyyli ja R5 on vety tai alempi alkyyli;

15 R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli; R4 on alempi alkyyli; ja R6 on vety tai halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan ja/tai solvaatin ja/tai stereoisomeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (XV) 20 n? l R *:·: R 25 • · jossa R1, R2 ja R6 ovat edellä määritellyt ja Z on happi tai • · poistuva ryhmä, joka on tosyyli, mesyyli, halogenidi, sul- • » · faatti tai fosfaatti ja pisteviiva merkitsee joko kova-. . lenttista sidosta, kun Z on happi, tai sidoksen puuttumis- • · r *·*·'’ 30 ta, kun Z on poistuva ryhmä ja hiiliatomi on tällöin si- • · · *.* ' toutunut lisäksi vetyyn, saatetaan reagoimaan yhdisteen ·’· : kanssa, jolla on kaava (III) • · · · ’ ' : 0R4

35 H-/ \—((Sk V / V 101224 jossa R3 ja R4 ovat edellä määritellyt edellyttäen, että jos Z on happi, niin reaktio toteutetaan pelkistävän aineen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 - [3- 5 (5- fluori-1H-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimi- dinyyli)piperatsiinin valmistamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 - [3-(5-hydroksi-lH-indol-3-yyli)propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyri-midinyyli)piperatsiinin valmistamiseksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-[3- [5-metyylisulfonyyli)metyyliamino-lH-indol-3-yyli]propyyli] -4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiinin valmistamiseksi .

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-[3-15 (5-etoksi)-1H-indol-3-yyli]propyyli]-4-(5-metoksi-4-pyri- midinyyli)piperatsiinin valmistamiseksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-[3-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli)propyyliJ-4-(5-metoksi-4-pyri-midinyyli)piperatsiinin valmistamiseksi. • « • · • · ·** • · · • « · • · • « · • « · • · • · · • · · • · · • · • · « • · · t f « < I I ( I III I I ( 42 101224