PT98115B

PT98115B - Processo para a apreparacao de derivados de alcoxipirimidina

Info

Publication number: PT98115B
Application number: PT98115A
Authority: PT
Inventors: Ronald J Mattson; David W Smith; Frank D Yocca; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1998-12-31
Also published as: AU643038B2; FI101224B; ATE116312T1; DK0464558T3; EP0464558B1; IE66687B1; FI101224B1; CA2043709A1; CA2043709C; JPH04230378A; PT98115A; FI913142A0; DE69106237T2; DE69106237D1; HK51995A; US5300506A; EP0464558A1; SG15595G; IE912280A1; AU7941691A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE

ALCOXIPIRIMIDINA

A presente invenção refere-se geralmente a compostos de carbono heterocíclicos com propriedades de fârmacos e bio-activas e à sua preparação e utilização. Em particular, a presente invenção diz respeito a derivados de piperazina 1,4-di-substituídos em que um dos substituintes é um grupo indol-3-il-alquilo e o outro é um grupo pirimidin-4-ilo alcoxi-substituído. Estes compostos possuem um perfil serotonérgico únicos que os torna utilizáveis no tratamento de cefaleias vasculares do tipo enxaqueca,

Archer descreve uma grande série de indol. alquilpiperazinas depressoras do sistema nervoso central, na patente de invenção norte-americana nS 3 188 313· Entre o grande número de substituintes possíveis no átomo de azoto na posição 4 do núcleo da piperazina está a pirimidina insubstituída. Na patente de invenção norte-americana n?

562 278, Archer descreve e reivindica uma série de 1-indol iletil-4-substituído-piperazinas. Entre os substituintes na posição 4 indicados encontra-se o 2-pirimidinilo, também insubstituido, A acção farmacológica descrita para estes compostos é a de depressão do sistema nervoso central e depressão psicomotora, que não tem relação com o efeito anti^ -enxaqueca. Portanto, os compostos de Archer não sugerem os

compostos de alcoxipirimidina anti-enxaqueca, da presente invenção.

Dowie et al. descrevem uma série de derivados de 3-alquilamino-indol, potencialmente úteis para o tratamento da enxaqueca, no pedido de patente de invenção britânica n? 2 124 210. Um membro desta série de compostos foi especificamente reivindicado no posterior pedido de patente de invenção britânica n? 2 162 522, de Oxford, publicado a 5 de Fevereiro de 1986. Este composto particular é designado na literatura por sumatriptano. (l)

Foi descrita uma série de novos derivados de indolina a 7 de Fevereiro de 199θ por Manoury et al, no pedido de patente de invenção europeia n^ 354 094. Estes compostos são descritos como sendo utilizáveis para o tratamento de várias perturbações do sistema nervoso central, incluindo a depressão, a ansiedade e a enxaqueca. Incluídos nestes compostos estão os compostos de fórmula geral

- 3 .*

na qual R^ representa um grupo arilo, piridina ou quinolina.

Nenhum destes compostos torna óbvios os presentes novos derivados de alcoxipirimidina para o tratamento da enxaqueca.

A enxaqueca faz parte de uma grande classe de cefaleias que abrange as eefalgias e outras cefaleias consideradas como tendo implicação vascular na sua etiologia. Essas cefaleias são classificadas como cefaleias vasculares. Para um resumo actualizado sobre a cefaleia e o seu tratamento consultar: Capítulo 13: Drugs Used to Treat Migraine and Other Headaches in Drug Evaluations. Phila- n dephia. PA., American Medicai Association, W.B. Saunders Co., 6& edição, 1986, pp. 239-253.

Os episódios de cefaleias frequentes que ocorrem irregularmente, afligem grande número de pessoas mas são, de um modo geral agudos e de curta duração. 0 alívio deste tipo de cefaleia é proporcionado tipicamente por analgésicos moderados, como, por exemplo, a aspirina ou o acetaminophen. Estas cefaleias são bastante vulgares e,

- 4 s

-* embora sejam dolorosas e provavelmente incómodas, raramente são incapacitantes e debilitantes. As cefaleias recorrentes crónicas de categoria vascular, contudo, usualmente levam o doente a consultar o médico devido à gravidade da dor que, frequentemente, é incapacitante.

Embora não exista um sistema de classificação universalmente aceite para a eefaleia, a cefalêia vascular, para os fins da presente invenção, refere-se principalmente ã enxaqueca e à cefalgia. A enxaqueca inclui varian tes da enxaqueca comum ou de tipo clássico que são familiares aos especialistas. Outros subtipos, tais como as cefaleias vasculares tóxicas e cefaleias da hipertensão, assim como algumas contracçSes musculares e cefaleias músculo-vasculares combinadas ou mistas podem também ser abrangidas pela categoria da eefaleia relacionada com o sistema vascular e ser tratáveis pela presente invenção. Será reconhecido por um especialista na matéria que nenhuma terapêutica individual é eficaz para todos os doentes diagnosticados com o mesmo subtipo de eefaleia, o que faz surgir mais dúvidas acerca da classificação da eefaleia. Os fármacos correntemente mais utilizados para o tratamento da eefaleia são abrangidos nos grupos seguintes:

alcaloides ergot, agentes beta-bloqueadores, agentes que bloqueiam o canal do cálcio, antidepressivos e misturas destes.

controlo da eefaleia vascular recorrente é complicado devido à ausência de uma terapêutica indivi-

* dual que seja eficaz para todos os doentes com o mesmo tipo de cefaleia e pela necessidade de escolha de um método abortivo ou profiláctico para o tratamento desta dor de cabeça. Outra complicação resulta da utilização corrente de fármacos que causam dependência quando em uso prolongado como, por exemplo, a ergotamina. Outra consideração importante para a presente invenção é que os agentes anti-enxaqueca mais eficazes de uso corrente, por exemplo, ergots, metisergide, produzem efeitos secundários graves que limitam o seu uso, quando utilizados durante períodos prolongados.

Existe a necessidade de se encontrar um fármaco seguro e eficaz para o tratamento da enxaqueca e perturbações relacionadas com esta que possa ser utilizado'· quer profilacticamente quer para alívio de uma cefaleia instalada.

Os objectivos da presente invenção referem-se ao uso de novos derivados de alcoxipirimidina para proporcionar o tratamento das cefaleias vasculares, em particular da enxaqueca; a processos para a sua preparação; e às suas composições farmacêuticas e à sua aplicação médica.

método da presente invenção destina-se ao alívio de cefaleias vasculares ou relacionadas com o sistema vascular das quais a enxaqueca e a cefalgia são os exemplos específicos melhor conhecidos. 0 método envolve essencialmente a administração de um derivado alcoxipirimidina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico a um ser humano necessitado deste tratamento. Para

a aplicação do presente método, preferem-se composições farmacêuticas para administração oral ou transnasal, conten do o agente alcoxipirimidina.

Genericamente, a presente invenção diz respeito aos derivados alcoxipirimidinas tendo propriedades serotonérgicas anti-enxaqueca úteis e caracterizados pelos compostos de fórmula geral

(I) na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo R_

I⁵ de formula geral CH^SO^N-; R^, R^ e R^ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferiorj e R^ representa um grupo alquilo inferior.

termo inferior” é utilizado aqui para designar um radical orgânico contendo 1 a 4 átomos de carbono.

Adicionalmente, os compostos de fórmula geral I também abrangem todos os sais de adição de ácido

- 7 ς aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e/ou os seus produtos de solvatação. Considera-se também que a presente invenção abrange os estereoisómeros assim como os isómeros ópticos, por exemplo, misturas de enantiómeros, tanto os enantiómeros individuais como os diastereómeros, que surgem cómo uma consequência da assimetria da estrutura em certos compostos da presente série. A separação dos isómeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos especialistas na matéria.

Deve entender-se que, tal como se utiliza aqui, o termo halogéneo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo; a designação de alquilo inferior refere-se a radicais carbonados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, inclusivé. São representativas destes radicais as cadeias carbonadas que podem ser os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo.

Gs sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, da presente invenção, são aqueles em que o ião contrário não contribui significativamente para a toxicidade ou actividade farmacológica do sal e, como tal, são equivalentes farmacológicos das bases de fórmula geral I. De um modo geral, são preferidos para a utilização clínica. Em alguns casos, têm propriedades físicas que os tornam mais aceitáveis para as composiçães farmacêuticas, tais como, a solubilidade, ausência de higroscopia, compressibilidade relativamente a obtenção de comprimidos e compatibilidade com outros componentes com os quais a substância pode ser utilizada para fins farmacêuticos. Os sais são roti-

neiramente preparados mediante mistura de uma base de fórmula geral I com o ácido escolhido, de preferência pelo contacto em solução utilizando um excesso de dissolventes inertes correntemente utilizados, tais como água, éter dietílico, benzeno, metanol, etanol, acetato de etilo e acetonitrilo. Podem ainda ser preparados por metátese ou tratamento com uma resina permutadora de iões sob condições em que o anião de um sal da substância de fórmula geral I seja substituído por outro anião, sob condições que permitam a separação da espécie pretendida, tais como a precipitação em solução ou extracção com um dissolvente ou eluição de uma coluna de retenção ou de permuta iónica. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para os fins de formação de sais de ><. substâncias de fórmula geral I incluem os ácido sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, cítrico, acético, benzóico, cinâmico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico, isetiónico, palmítico, heptanóico e outros.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por processos representados no Esquema 1.

- 9 ESQUEMA 1

(XII) (I)

bolos de a R^ têm os significados definidos antes, 0 reagente Y-X é um reagente com um grupo orgânico removível, representando X o fragmento do grupo removível, tal como um grupo tosilo, mesilo, halogeneto, sulfato, fosfato, etc.j e representando Y um protão ou um ião de carga contrária, por exemplo Y-X pode ser HBr ou cloreto de tosilo e semelhantes. Considera-se que a redução com hidreto” é uma aminação redutiva de XII por III, particularmente a redução do complexo inicial de XII e III para se obter um composto de fórmula geral I. 0 reagente preferido para utilização no Processo 2 é o cianoboro-hidreto de sódio. Na CNBH^. Os reagentes do Esquema 1 e os seus acrónimos são familiares para os técnicos de síntese orgânica e a sua estrutura e utilização será facilmente compreendida.

Processo 1 do Esquema 1 consiste em reduzir um ácido indolo-carboxílico ou um éster de fórmula geral II para o álcool correspondente de fórmula geral VI que é convertido num composto intermédio activado de fórmula geral V em que o grupo alcoólico é agora um grupo orgânico removível.

A reacção do composto intermédio de fórmula geral V com uma pirimidinilpiperazina de fórmula geral III dá em seguida o composto de fórmula geral I.

Processo 3 consiste em fazer reagir um composto intermédio indol de fórmula geral XII com uma pirimidinilpiperazina intermédia de fórmula geral III, segui11

do de tratamento com cianoboro-hidreto de sódio para se obter o composto de fórmula geral I.

Os reagentes, dissolventes e condições reaccionais para os passos dos dois processos descritos anteriormente são familiares aos técnicos de síntese orgânica, uma vez que todos esses passos compreendem reacções orgânicas convencionais cujos estão facilmente disponíveis na bibliçj grafia química. Estes processos podem ser adaptados de modo a obterem-se outros compostos abrangidos pela presente invenção mas não descritos especificamente. As modificações dos métodos para a produção dos mesmos compostos de uma forma um pouco diferente deve ser também evidente para um técnico desta área.

Para proporcionar maior pormenor descritivo, apresentam-se exemplos de sínteses representativas em seguida na secção ‘'Descrição de Aspectos Específicos.

A serotonina tem sido ligada â patofisiologia da enxaqueca por provas acumuladas, incluindo o aumento da excreção de metabolitos de serotonina após um ataque de enxaqueca e uma redução no teor de serotonina nas plaquetas sanguíneas durante a enxaqueca. Este último efeito parece ser específico da enxaqueca e não o resultado de dor ou de stress. 2T~Anthony et al.. Plasma serotonin in migraine and stress, Arch. Neurol., ló (1967) 5^-552_7· Ainda mais importante, a injecção intramuscular de reserpina diminui a serotonina plasmática, e induz uma cefaleia de tipo enxaqueca típica nos indivíduos que sofrem de enxaqueca. Esta enxa- 12 £

·% queca induzida pode ser aliviada por injecção lenta por via endovenosa de sulfato de serotonina-creatinina Kimball et al., Effect of serotonin in migraine patients, Neurology

N.Y.. 10 (1960) 1O7-111_7.

Embora a serotonina se tenha mostrado eficaz para o tratamento dos ataques de enxaqueca, o seu uso na enxaqueca é evitado devido aos efeitos secundários, tais como inquietação, náusea, debilidade, hiperpneia, vermelhidão facial e parestesia ]_ Lance et al.. The control of cranial arteries by humoral mechanisms and its relation to the migraine syndrome, Headache, 2 (19^7) 93-102/. Por este motivo, os agentes de serotonina mais específicos, que possam tratar a enxaqueca sem todas as outras acções, são medicamentos anti-enxaqueca potencialmente utilizáveis,

A acumulação de dados têm conduzido â percepção de que os compostos com selectividade para o subtipo 5-HT^ dos receptores da serotonina devem ser clinicamente eficazes no tratamento da enxaqueca. Neste sentido, os compostos da presente invenção demonstraram afinidade potente e actividade agonista para o sítio da 5-HT^. A grande potência destes compostos é revelada pelos valores da sua 0Ι~_ que são inferiores a 5 nmolar.

A determinação das propriedades de ligação com 5-HT^jj foi realizada aplicando uma metodologia como a descrita por Heuring e Peroutka, J. Neurosci. , 2 (3) (í-987) 894-903, com modificações muito diminutas. Os valores do teste de CIcjq (nM) in vitro foram determinados para os compostos

da presente invenção mediante a utilização de serotonina triciada.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um método para o tratamento de um paciente que sofra de enxaqueca que consiste em administrar por via sistémica ao paciente uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

A administração e a posologia dos compos tos de fórmula geral I são idênticas às do composto de referência sumatriptan (cf. o pedido de patente de invenção britânica n^ 2 1Ó2 522, de Oxford), Embora a dosagem e a posologia devam, em cada caso, ser cuidadosamente ajustada, mediante recurso a uma avaliação profissional e tomando em consideração idade, peso e condição do paciente, a via de administração, a natureza e gravidade da doença, geralmente a dose diária deverá estar compreendida entre cerca de 0,05 e cerca de lOmg/kg,· de preferência 0,1 e 2 mg/kg, quando administrada por via parentérica, e entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/kg, de preferência entre cerca de 5 θ 20 mg/kg, quando a administração se faz por via oral. Em alguns casos, pode obter-se um efeito terapêutico suficiente com doses menores enquanto noutros sejam necessárias doses maiores, A administração sistémica refere-se a administração oral, intranasal, rectal e parentérica (isto é, intramuscular, endovenosa e subcutânea). Geralmente, verifica-se que quando um composto da presente invenção é administrado por via oral,

é necessária uma quantidade maior do agente activo para se obter o mesmo efeito que se obtem com uma quantidade menor administrada por via intranasal ou parentérica. De acordo com a boa prática clínica, prefere-se administrar os presentes compostos num nível de concentração que produza os efeitos anti-enxaqueca eficazes sem causar efeitos secundários indesejáveis e nocivos.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados para o combate da enxaqueca, quer como agentes terapêuticos individuais quer em mistura com outros agentes terapêuticos. Terapeuticamente, são geralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade anti-enxaqueca de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e ainda um veículo excipiente ou um seu dissolvente aceitáveis em farmácia. As composições farmacêuticas que proporcionam entre 1 e 500 mg de composto activo por dose unitária são as preferidas e preparam-se de forma convencional em comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas.

A natureza da composição farmacêutica utilizada dependerá da via de administração pretendida. Por exemplo, as composições orais podem estar sob a forma de comprimidos ou de cápsulas e podem conter excipientes conven cionais, como, por exemplo, agentes de ligação (por exemplo, amido) e agentes humidificantes (por exemplo, lauril-sulfato de sódio), As soluções ou suspensões dos compostos de fór- 15

mula geral I com veículos farmacêuticos convencionais são aplicadas para composições intranasais ou parentéricas, como, por exemplo, uma solução aquosa para injecção endovenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular.

Os compostos que são objecto da presente invenção, os seus métodos de preparação e as suas acções biológicas devem ser mais evidentes tomando em consideração os exemplos que se seguem, que são apresentados com a finalidade apenas de ilustrar não devendo ser considerados como qualquer limite à presente invenção, no seu âmbito ou alcance. Nos exemplos seguintes, utilizados para ilustrar os processos de síntese anteriores, as temperaturas são expressas em graus Celsius e os pontos de fusão não são corrigidos. As características dos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) referem-se a deslocamentos químicos (<f) expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência. A área relativa indicada para os diversos deslocamentos nos dados dos espectros de ressonância magnética nuclear protónica corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um tipo funcional particular na molécula.

A natureza dos deslocamentos, assim como a multiplicidade, é referida como singuleto largo (bs), singuleto (s), multipleto (m), tripleto (t) ou dupleto (d). As abreviaturas utilizadas são DMSO-dg (deuterodimetilsulfóxido), CDCl^ (deuteroclorofórmio) e são, de qualquer modo, convencionais. As descrições de espectros no infravermelho (IV) incluem apenas os números de onda de absorção (cm^-1) contendo o valor de identificação de um grupo funcional. As determinações IV foram efectuadas utilizando brometo de potássio (KBr) como dissolvente, A análise elementar está indicada em percentagens em peso.

Os exemplos que seguem descrevem pormenorizadamente a preparação dos compostos de fórmula geral I assim como dos compostos intermédios da síntese para cada processo. Deverá ser evidente para um técnico que as modificações quer de compostos quer de métodos permitirão a preparação de outros compostos aqui referidos. A partir da descrição anterior e dos exemplos que se seguem considera-se que um especialista na matéria é capaz de utilizar a presente invenção em todo o seu âmbito.

A. Preparação de compostos intermédios

Em seguida, apresentam-se alguns procedimentos representativos para a preparação de compostos intermédios de síntese utilizados nos três processos do Esquema 1. A maior parte dos compostos iniciais e certos compostos intermédios (por exemplo, compostos de fórmulas gerais II e V) ou estão comercializados ou os processos para a sua síntese são facilmente consultados na literatura química permitindo a sua total utilização por um técnico de síntese orgânica.

Compostos de Fórmula Geral II

Exemplo 1

Metodologia: Ácido 5-fluoroindol-3-propiónico

Utilizou-se uma modificação de um procedimento descrito por Johnson¹ para a preparação do ácido indol-3-propiónico.

Assim, aqueceu-se uma solução de 1,35 g (O,010 mole) de 5-fluoroindol em 10 ml de ácido acético contendo 1,5 ml (θ,022 mole) de ácido acrílico e 1,9 ml (0,02 mole) de anidrido acético, em banho de óleo à temperatura de 90° C, sob atmosfera de árgon durante 5 dias. Em seguida, removeram-se os produtos voláteis sob vazio e retomou-se o resíduo com hidróxido de sódio 3 N. Retirou-se o material insolúvel por filtração e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico concentrado extraindo-se em seguida com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de sódio e evaporou-se para se obterem 1,191 g do produto (rendimento de 57$) sob a forma de um sólido que se utilizou sem qualquer outra purificação.

H.E. Johnson e D.Gr. Crosby, J. Org. Chem., 25 (1969) 5^9

- 18 .f

IV (puro) 3420, 1710,cm”¹;

RMN •’ή (200 MHz, CDCl^) 0*7,94 (largo s, ÍH) , 7,28-7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J=g,<5,Hz:,_;lH)6,93(dt,

J=9,O,2,6Hz, ÍH), 3,05 (t, J«7,5 Hz, 2H),

2,73 (t, J=7,6 Hz, 2h).

Mediante modificação apropriada do método geral são facilmente obtidos outros compostos de fórmula geral II.

Exemplo 2

Ácido 5-cloroindol-3-propiénico

Submeteu-se a cromatografia o produto impuro ( Si0₂ acetato de etilo a 5-20 $>- cloreto de metileno) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido be je.

P.F. 100°-102°C: Rendimento ss 4l

IV (puro) 3435, 1695 cm¹ ;

RMN¹H (200 MHz, CDC1₃) £ 8,00 (largo, s, ÍH), 7,56 (d, J=l,8 Hz, ÍH), 7,27 (d, J= 8,7 Hz,

ÍH), 7,15 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, ÍH),

7,05 (d, J = 2,3 Hz, ÍH), 3,07 (t,

J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz,

2H) .

Exemplo 3

Ácido 6-fluoroindol-3-propiónico

Submeteu-se a cromatografia o produto

- 19 impuro (SiOg ^{hexano a 20} acetato de etilo) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido beje, P.F.

98° - 102°C: Rendimento « 23 %

IV (puro) 3^00, 1687 cm^-1

RMN¹H (200 MHz, CDCl^ cí 7,97 (largo s, 1H) , 7,50 (dd, J « 8,7, 5,4 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 9,5, 2,2 Hz,

1H), 3,09 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J β 7,4 Hz, 2H).

Compostos de Formula Geral II

Exemplo 4

Ácido 3-/~5-( metilsulfonil)-aminoindolil7-propanóico

A. 5-(metilsulfonil)-aminoindol

A uma solução de 20 g de 5-aminoindol (151 mmoles, 1,0 equivalente) e 31,5 ml (226 mmoles, 1,5 equivalentes) de trietilamina em 200 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 12,8 ml (166 mmoles, 1,1 equivalentes de cloreto de metanossulfonilo em 50 ml de cloreto de metileno. Deixou-se a solução retomar lentamente a temperatura ambien te durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em 800 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com 200 ml de água, 100 ml de ácido clorídrico 0,1 M, 100 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 100 ml de solução aquosa

saturada de cloreto de sódio bre sulfato de sódio anidro, sob vazio para se obterem 31 5-metanossulfonamidoindol;

. Secou-se a fase orgânica sofiltrou-se e concentrou-se ,55 S (rendimento de 100 %) de P.P. 133°-135°C.

B. Ácido 3-/ 5-(metilsulfonil)-aminoindolil7-propanóico

A uma solução efe 3,4 S (l6,2 mmolesj 1 equivalente) de 5-metanossulfonamidoindol em 15 ml de ácido acético glacial adicionaram-se 2,2 ml (32,3 mmoles, 2,0 equivalentes) de ácido acrílico e 3,1 ml (32,3 mmoles,

2,0 equivalentes) de anidrido acético.

Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 90°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeram-se os produtos voláteis sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em hidróxido de sódio IM, com naquecimento. Retirou-se o material insolúvel por filtração. Acidificou-se a fase aquosa básica até pH 1 com ácido clorídri. co aquoso concentrado. Extraiu-se a fase aquosa com 3 porções de 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 5,0 g de um óleo castanho cujo espectro de RMN kl e espectro de massa foram consistentes com a formação do ácido carboxílico de fórmula geral II. 0 produto foi utilizado sem purificação nas reacções subsequentes.

Compostos de Fórmula geral VI

Exemplo 5

Método Geral: 5-fluovo-3-(3-hidroxipropil)-indol

A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (433 mgj 11,4 mmole) em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, a uma temperatura compreendida entre 5° θ 10°C sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de 1,179 g (5,7 mmoles) de ácido 5“í^,l^uor°iⁿdol-3-propiónico em 5 ml de tetra-hidrofurano. Após 10 minutos retirou-se o banho de ar refecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e finalmente aqueceu-se sob refluxo duran te 30 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura gõtnosa resultante até à temperatura ambiente e, em seguida, interrompeu-se a reacção por adição sequencial de 0,5 ml de água, 0,5 ml de solução de hidróxido de sódio a 15 $ e finalmente 1,5 ml de água. Em seguida, diluiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um óleo amarelo esverdeado. A cromatografia rápida (SiO^j CH^Cl^/acetato de etilo a 2:l) deu 918 mg do produto (rendimento de 83 rfo) sob a forma de um óleo: IV (puro)

3420, 1583 cm^-1;

-7,20 (m, 2H), 7,03 (d, J - 2,4 Hz, ÍH) 6,92 (dt, J - 9,1, 2,5 Hz, ÍH), 3,71 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 ¢Hz, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,33 (largo s,

ÍH) .

Exemplo 6

5- cloro-3-(3-hidroxipropil)-indol composto em título foi preparado de acordo com o processo geral, obtendo-se um óleo castanho claro que se utilizou sem purificação: rendimento de 96 $ ;

IV (puro) 3430, 3300, 1462 cm¹.

Exemplo 7

6- fluoro-3-(3-hidroxipropil)-indol produto foi preparado de acordo com o processo geral, excepto que a reacção se realizou à temperatura ambiente durante 5 horas. A transformação padrão deu o composto em título sob a forma de uma goma castanho clara. Rendimento de 90 IV (puro) 3420, 1630 cm¹.

Exemplo 8

3-/5-(^m® til sulf onil) -amino indolil7-propanol

A uma solução de 2,02 g (7,l6 mmoles, 1 equivalente) do ácido indolopropiónièo impuro (Exemplo 4) em 10 ml de tetra-hidrofurano, a temperatura de 0°C, adicio> naram-se, gota a gota, 32,2 ml de uma solução 1M de complexo

borano-tetra-hidrofurano em tetra hidrofurano. Após completar-se a adição retirou-se o banho de gelo e deixou-se a mis tura reaccional retomar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em uma solução aquo. sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com 3 porções de 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obterem 1,82 g de um óleo amarelo. Submeteu-se este óleo a cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente metanol a 5 ®m cloreto de metileno contendo 0,5 $ de amoníaco aquoso concentrado, obtendo-se 0,900 g (rendimento global de 47 % de 5-metanossulfonamidoindol) de composto de fórmula geral VI.

Composto de Fórmula Geral V

Exemplo 9

Metodologia Geral: 5-fluo*O-3-(3-P-toluenossulfoniloxipropil)-indol

A uma solução de 917 mg (4,75 mmoles) de 5-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-indol em 20 ml de cloreto de metileno, â temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon, adi cionaram-se 728 jil (5,23 mmoles) de trietilamina seguido de uma solução de 9½½ mg (5,23 mmoles) de cloreto de p-tolue^ nossulfonilo em 5 ml de cloreto de metileno e depois uma quan tidade catalítica (59 mg, 0,48 mmole) de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de *

0°C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. A evaporação da mistura seguida de cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando cloreto de metileno, como eluente deu uma goma. Dissolveu-se a goma em éter dietílico e em seguida diluiu-se a solução com hexano até se separar um óleo. A adição de uma pequena quantidade de cloreto de metileno provocou a dissolução do óleo e a cristalização do produto. A conservação à temperatura de 20°C, seguida de filtração e secagem do resíduo sob vazio, deram 1,37θ g do produto (rendimento de 84 sob a forma de agulhas penugentas brancas: P.P.: 99°θ;

IV (CH₂C1₂) 3470, I36O, 1178 cm^-1;

RmA (200 MHz, CDC1₃) £ 7,90 (largo s, 1H) , 7,^1 (d,

J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,08 (dd,

J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96-6,94 (m,

1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H),

4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,99 (dq, J = 7,2, 6,2 Hz, 2H).

Exemplo 10

5-Cloro-3-(3-P-toluenossulfoniloxipropil)-indol produto não purificado, preparado por uma modificação apropriada do processo descrito no Exemplo 9, foi submetido a cromatografia (SíO₂j acetato de etilo/

/hexano ljl) para sp^obter o composto em título sob a forma de um sólido; P.F. 8o°-83°C: Rendimento = 8o IV (puro) 3442, 1350, 1175 cm^-1

Exemplo 11

6-fluoro-3-(3-p-toluenossulfoniloxipropil)-indol produto não purificado, preparado por uma modificação apropriada do processo descrito no Exemplo 9, foi submetido a cromatografia (SiOg? acetato de etilo a 10-30 ^/hexano) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo, com o rendimento de 84 $ ; IV (puro)

3410, 1353, 1178 cm¹.

Exemplo 12

3-(3-bromopropil)-lH-indol

Adicionou-se, gota a gota, 17,4 g de tribrometo de fósforo em 30 ml de éter dietílico a uma solução de 100 ml de éter dietílico contendo 7,5 g do composto de fórmula geral VI, 3-(3-hidroxipropil)-indol, a temperatura de 0°C com agitação e sob atmosfera (de azoto. Após completar-se a adição, deixou-se a mistura reaccional retomar a tempe ratura de 23°C, agitando continuamente durante ló horas. Decorrido? este tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura de 0°C e adicionaram-se porçSes de gelo

- 26 (cerca de 25 ml) agitando durante mais 2 horas. Separou-se a fase orgânica da fase aquosa e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 3-(3-bromopropil)-indol, (V; 1,51 g; 15 #).

Exemplo 13

Metanossulfonato de 3-/*5-(metilsulfonil)-aminoindolil7“ -propanol

A uma solução de 0,0920 g (0,3^3 mmole, 1,0 equiv.) de indolopropanol em 3,5 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C, adicionou-se 0,10 ml (0,686 mmole,

2,0 equiv.) de trietilamina seguido de 0,04 ml de cloreto de metanossulfonilo. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura de Q°C durante 3θ minutos e, em seguida, verteu-se numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com 2 x 5 ml de acetato de etilo.Reu niram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter 0,127 g de um óleo amarelo cuja ressonância magnética nuclear protónica indicou a formação do mesilato de fórmula geral V.

Compostos 'de Fórmula Geral III

Exemplo l4 l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina — Método1

A uma solução de 38,40 g (0,4-5 mole) de piperazina em 225 ml de cianeto de metilo adicionou-se, gota a gota, uma solução de cianeto de metilo (lOO ml) contendo 6,45 g (0,04 mmole) de 4-cloro-5-metoxipirimidina, sob atmos fera de azoto. Após a adição estar completa aqueceu-se a mis tura reaccional à temperatura de 6o°C durante 45 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo com cloreto de metileno, extraiu-se com hidrogenocarbonato de sódio a 5 % de água. Secou-se a fase orgânica com carbonato de potássio, filtrou-se e concen trou-se sob pressão reduzida. A cromatografia do concentrado sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio a 92:8:0,8, deu 7>63 g (ren dimento de 88,1 de II.

tratamento de 1,0 g de base com ácido clorídrico etanólico e cristalização com EtOH/i-PrOH deu o cloridrato de II (0,50 g, rendimento de 39 »1 Ί° í p.f.:

207° - 211°C) i-(5-metóxi-4-pirimidinil)-piperazina — Método 2

A. 4,6-di-hidroxi-5-metoxipirjmidina

Foi utilizado um processo modificado de

Bretschneider, Richter e Klotzer, Monattsh. Chem.. 96 (6) (1965) I66I-76. Adicionou-se 1,0 litro de metanol absoluto, com arrefecimento por banho de gelo, a 175 S (3»24 moles) de metóxido de sódio num balão de fundo redondo de 3 litros. Quando a mistura arrefeceu até uma temperatura inferior a 20°C, adicionaram-se l62,l4 g (l,00 mole) de metoximalonato de 104,11 g (l,00 mole) de acetato de formamidina sólido. Agitou-se a mistura em banho de gelo durante 30 minutos e em seguida submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura num banho de água fria e em seguida adicionou-se ácido clorídrico concentrado (cerca de 35θ ml) até a mistura ficar fracamente ácida ao papel de verificação de pH. Filtrou-se o precipitado, preparou-se uma suspensão em água fria, (cerca de 400 ml) e em seguida filtrou-se de novo. Secou-se sob vazio o pó branco obtido (125»84 g» rendimento de 88,7 $) e utilizou-se sem purificação posterior,

B. 4,6-dicloro-5-me toxipirimidina

Foi utilizado um processo modificado de Bretschneider, Richter e Klotzer, Monattsh. Chem. . 96 (6) (1965) 1661-76. Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 125,84 g de 4,6-di-hidroxi-5-metoxipirimidina (0,887 mole), 700 ml de POCl^ e 50 ml de N,N-dietilanilina para se obter uma solução castanha. Arrefeceu-se a solução e em seguida eliminou-se o excesso de POCl^ sob vazio. Adicionaram-se cerca de 300 ml de hexano ao resíduo e submeteu-se a mistura a refluxo sob agitação. Decantou-

-se a fase de ihexano quente para um copo e tratou-se o resíduo mais duas vezes com hexano quente. Concentrou-se sob vazio os extractos de hexano (um volume total de cerca de 1 litro) para se obter o produto não purificado sob a forma de um sólido branco (lló,5 g; rendimento de;3,3 $). Recristalizou este produto com éter dietílico para se obterem agulhas incolores (92,0 g + 16,51 g numa segunda colheita, com o rendimento na recuperação total de 93,1 $>) .

C. 6-clorο-5-metoxi-4-(1-piperazinil)-pirimidina

Dissolveram-se 30 g de piperazina em 150ml de água e em seguida adicionaram-se 10,00 g (55,8 moles) de 4,6-dicloro-5-nietoxipirimidina no estado sólido. Agitou-se a mistura vigorosamente durante 2 horas à temperatura ambiente durante as quais se dissolveu a 4^6-dicloro-5-metoxipirimidina. Extraiu-se o produto da mistura reaccional aquosa com cloreto de metileno, obtendo-se 12,67 g (99,2 $)· Submeteu-se a cromatografia uma amostra de 5 g do produto não purifi^ cado, em gel de sílica utilizando um gradiente 20-40 % de metanol/acetato de etilo como eluente. Em seguida, dissolveu-se o produto em acetonitrilo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado para se obter o sal, sob a forma de um pó branco, que se secou sob vazio para se obter a amostra analítica de 4,0 g com o p.f.: l69-173°C.

Análise Cale, para C^H^^N^OCl . 1,5 HCI . 0,2 H^O

-c *

Determ. C, 37,67; H, 5,24; N, 19,53; Η_£0, 1,26

C, 37,63; H, 4,99; n, 19,46; H₂0, 1,47

D. l-( 5-raetoxi-4-pirimidinil) - :pihpbrfai;lnà.^? v

Dissolveram-se 20 g de piperazina em 100 ml de água numa garrafa de Parr e, em seguida, adicionaram-se 5,00 g (27,9 mmoles) de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina sólida. Agitou-se vigorosamente a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, periodo em que se dissolveu a 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina. Retirou-se a barra de agitação, adicionou-se 1,0 g de catalisador paládio a 10 $ sobre carvão à solução turva e em seguida hidrogenou-se a mistura sob uma pressão de 4,2 Kg/cm (60 psi), durante 3 horas à temperatura ambiente. Retirou-se o catalisador por filtração e extraiu-se o filtrado por três vezes com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos de cloreto de me tileno sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio para se obter um óleo transparente que solidificou após repouso (3,34 g, rendimento de 6l,7 $)· Submeteu-se este produto não purificadoa uma destilação de Kugelrohr (rendimento de 3,24 g), dissolveu-se em acetonitrilo e adicio nou-se ácido clorídrico concentrado para precipitar o produto sob a forma de um pó branco que se secou sob vazio obtendo-se 4,32 g (rendimento de 9^ $ em relação ao produto não purificado; p.f.s 219° - 221,5°C).

Exemplo 15 l-(5-metóxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina — Método 1

A. l-(t-butoxicarbonil)-3-metilpiperazina

A uma solução, arrefecida até a temperatura de -5°C, de 5,00 g (0,05 mole) de 2-metilpiperazina em 200 ml de cloreto de metileno, sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de 10,9 g (0,05 mole) de di-carbonato de di-_t-butilo em 100 ml de cloreto de metileno, durante 1 hora. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de -5°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas. Lavou-se depois a solução com água, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se para se obter um óleo que se submeteu a cromatografia (Si0₂; acetato de etilo e, em seguida, acetato de etilo/MeOH/NH^OH a 10:1 j0,l para se obterem 4,30 g do produto (rendimento de 43 %) sob a forma de um óleo. E_ste produto foi utilizado sem qualquer purificação.

RMN¹H (200 MHz, CDCl^) J* 4,15-3,75 (largo s, 2H) ,

3,0-2,6 (m, 4H), 2,47-2,35 (m, 1H),

1,48 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,7

Hz, 3H)

B· l-(t-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-4-pirimidil)-3-metilpiperazina

Durante 50 horas aqueceu-se sob refluxo

uma mistura de 2,0 g (0,ol mole) de l-(t-butoxicarbonil)-3metilpiperazina, 1,5 g (0,01 mole) de 4-cloro-5-metoxipiris dina e 2,6 ml (0,015 mole) de diisopropiletilamina em 25 ml de acetonitrilo anidro, sob atmosfera de árgon, Diluiu-se a solução resultante com éter dietílico e, em seguida, lavou-se com água e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou -se com sulfato de sódio e evaporou-se para se obter uma goma. Triturou-se esta goma por três vezes com hexano e evaporou-se o sobrenadante para se obter uma goma. A cromatografia rápida (SiOgj acetato de etilo/hexano a 1:1 e em seguida acetato de etilo) deste produto deu primeiro 0,4 g de 4-cloro-5-meto^ xipirimidina, (rendimento-dèí^?27-$) θ em seguida 1,2 g do produto pretendido (rendimento de 30 %>) sob a forma de um

ir de rosa claro: p.f.: 70°-72	°c.
IV (KBr) 1690, 1575:cm^-1
RMN¹H (200 MHz, CDCl^) 8,33	(s, lH),7,9Q(â, 1H)
4,79 (largo s, 1H) ,	4,4-3,8 (m, 3H),
3,86 (s, 3H),	3,35-2,90 (m, 3H),
1,48 (s, 9H),	1,21 (d, J = 6,7
Hz, 3H).

0· l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina

Durante 18 horas agitou-se â temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon, uma solução de 1,70 g (4,2 mmoles) de l-(_t-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-4-pirimidil)-3-metilpiperazina e 5 ml de ácido trifluoroacético em 50 ml de cloreto de metileno. Evaporou-se a solução e

retomou-se o resíduo com água e alcalinizou-se a mistura até pH 8 com hidróxido de sódio aquoso a 13 $>. Extraiu-se a mis tura resultante (a pH 8) com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato ob sódio e evaporou-se para se obter um semi-sólido. Retomou-se este produto com éter dietílico, filtrou-se para remover o material insolúvel e evaporou-se a solução, obtendo-se 0,80 g de um produto sob a forma deí um óleo (rendimento de 92 . Este produto foi utili.

zado sem purificação.

IV (puro) 3300, 1580, 1540 cm

RMN¹!! (200 MHZ, CDC1₃) ^8,32 (s, 1H), 7,87 (s,

1H), 4,83-4,68 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),

3,26-3,17 (m, 1H), 3,12-3,01 (m/ltí),

2,94-2,80(mV2ft), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .

4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina - Método 2

Fez-se reagir uma solução de 20 g 2-metilpiperazina em 100 ml de água com 5,00 g de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina sólida (27,9 mmoles) por um procedimento similar ao descrito no Método 2 do Exemplo 14. Após hidrogenação e filtração do catalisador extraiu-se o produto do filtrado, com cloreto de metileno. Concentraram-se os extrac tos sob vazio e submeteu-se o resíduo a uma destilação de Kugelrohr obtendo-se um óleo transparente (5,46 g com o ren dimento de 99,8 %). Di_ssoi_Veu-se o óleo em acetonitrilo e

- 34 adicionou-se ácido clorídrico concentrado para se formar um sal que se recristalizou em isopropanol e se secou sob vazio para se obterem 4,02 g do produto, sob a forma de um pó branco com o p.f.: I85 - 188 C.

Exemplo l6

1—(5-etoxi-4-pirimidinil)-piperazina

A. 5-etoxipirimidina

Dissolveram-se 2,89 g (125,8 mmoles) de sódio em 110 ml de etanol e adicionaram-se 10,0 g (62,9 mmoles) de 5-bromopirimidina. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 12O°C numa autoclave durante 17 horas e, em seguida, deixou-se em repouso à temperatura de 23°C durante 60 horas. Retirou-se o etanol sob pressão reduzida e adicionou-se ao concentrado 5 ml de água. Extraiu-se a fase aquosa com 4 x 100 ml de cloreto de metileno, reuniram-se os ectractos orgânicos, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A cr^o matografia sobre o gel de sílica do concentrado do produto obtido (hexano/acetato de etilo a 70 i 30 ) deu 2,00 g (ren dimento de 25,6%) de 5-®toxipirimidina.

B. N-óxido de 5-^etoxipirimidina

A uma solução de 2,00 g (l6,l mmoles)

- 35 em 100 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 6,13 S (l7,7 mmoles) de ácido 3-cloroperoxibenzoico a 5O-6o grau técnico, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 23°C durante 18 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com 2 ml de água contendo 1,71 g (l6,l mmoles) de carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com carbonato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 1,75 g de N-óxido (rendimento de 7θ $) .

C. 4-cloro-5-etoxipirimidina

A uma solução db 1,90 g (l8,6 mmoles) de trietilamina e 2,87 g (l8,6 mmoles) de oxicloreto fosforoso em 6o ml de clorofórmio, adicionaram-se, por porções, 1,75 g (l2,5 mmoles) de N-óxido de 5-®toxipirimidina. Após completar-se a adição, aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo, durante 3 horas. Após arrefecimento da mistura até â temperatura de 0°C, adicionaram-se 60 ml de clorofórmio e 10 ml de água, seguidos da adição por porções de 3,15 g (37,5 mmoles) de hidrogenocarbonato de sódio.

Após cessar a efervescência, separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 1,98 g do produto clorado que se utilizou sem mais purificação.

D. 4-(etoxicarbonil)-l-(5-®toxi-4-pirimidinil)-piperazina

Submeteu-se a refluxo, durante 4 horas, em 75 ml de cianeto de metilo, uma mistura de 1,98 g (12,5 mmoles) de 4-clor.o^5-etoxipirimidina, 5,93 g (37,5 mmoles) de 1-piperazinocarboxilato de etilo e 5,18 g (37,5 mmoles) de carbonato de potássio, micronizado.

Após arrefecimento até à temperatura de 23°C, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com 5 ml de água.

A cromatografia do concentrado sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 98:2 deu 2,29 g (rendimento de 65 $) de produto.

E. 1~(5-etoxi-4-pirimidinil)-piperazina

A 20 ml de uma solução de hidróxido de potássio 10N adicionaram-se 2,29 g (8,18 mmoles) de 4-(etoxicarbonil)-1-(5-®toxi-4-pirimidinil)-piperazina. Aque ceu-se a mistura reacção reaccional sob refluxo durante 24 horas após o que se removeu a água sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com uma solução de cloreto de sódio, secou-se com carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia do concentrado sobre gel de sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 95:5:0,5 deu o composto III (0,71 g, rendimento de 42 $) .

Produtos de fórmula Geral I

Exemplo 17 l“/^_3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina

A uma solução de l,l6 g de 5-fluoro-3-(3-]>-toluenossulfoniloxi-propil)-indol (3,34 mmoles) em 50 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 0,78 g (4,0 mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidil)-piperazina, 0,56 g de iodeto de potássio (4,0 mmoles) e 3,48 ml (20,0 mmoles) de diisopropiletilamina e aqueceu-se a mistura sob refluxo, sob atmosf£ ra de árgon, durante 20 horas. Diluiu-se a mistura resultan te com acetato de etilo, lavou-se com água e com solução con centrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se para se obter uma goma. A cromatografia rápida em §1 de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/meta nol a 95:5, deste produto deu uma goma que se triturou com cloreto de metileno/éter dietilico. A evaporação do sobrena dante originou uma espuma que se recristalizou em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,70 g do produto (rendimento 57 $) sob a forma de cristais quase brancos: p.f. 119°- 122°C .

IV (KBr) 3190, 1580 cm^-1; RmA (200 MHz, cdci₃ ) J 8,33 (s, 1H), 8,04(largo 2, 1H),7,89(s, 2H) ,

7,29-7,21 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz,

1H), 6,93 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H),

3,85 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 4h),

2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5 Hz

2,50-2,43 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H).

4h),

Análise Calculado para Ο^θΗ^^ΡΝ^Ο.0,5 H^O

Determinadoi C, 63,47; H, 6,66; N, 18,51.

C, 63,89; H, 6,66; N, 18,55.

Exemplo 18

Hidrato de cloridrato de 4-(5-etoxi-4-pirimidinil).-/

-1-/-3-(lH-indol-3-il)-propil7~piperazina

Durante 2,5 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 0,87 g (2,65 mmoles) de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(lH-indol-3-il)-propilo, 1,10 g (5,29 mmoles) de l-(5-etoxi-4-pirimidinil)-piperazina, 0,73 g (5,29 mmoles) de carbonato de potássio micropulverizado e 0,o4 g (0,13 mmoles) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 15 ml de cianeto de metilo, sob atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura de 23°C e deixou-se em repouso durante 16 horas. Concentrou-se a mis tura reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo on clor» «reto de metileno e extraiu-se com água. Secou-se a fase orgânica com carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 98:2 deu 0,70 g (rendimento de 72 70 de base livre, que se tratou com ácido clorídrico *

etanólico para se obter o composto d© fórmula geral I (0,85 g, rendimento de 99 $, p.f.: >230°C) após cristalização em uma mistura de etanol/metanol.

Análise Calculado para C_O1H_o~N_c0.2HC1.0,7H_o0.

Determinado C, 55,93; Η, 6,8θ; N, 15,53; h₂o 2,80

C, 55,67; H, 6,66; N, 15,4o h₂o 2,50

Exemplo 19

Cloridrato de l-/~3-(lH-indol-3-il)-propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina

Durante 18 horas aqueceu-se â temperatura de 50°C uma mistura de 3,39 g (10,31 mmoles) de metilbenzenossulfonato de 3-(lH-indol-3-il)-propilo, 2,0 g (l0,31 mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina,

1,33 g (l0,31 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina e 0,26 g (l,55 mmoles) de iodeto de potássio em 6 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de azoto. Concentrou o meio reaccional sob pressão reduzida. A cromatografia do concentrado em gel de sílica (EtOAc : Et^N : MeOH; 92:4:4), deu 2,35 g da base livre (rendimento de 64,9 que se tratou com ácido clorídrico etanólico. A recristalização em isopropanol deu o composto de fórmula geral I (²,37 g, rendimento de 57,5 %, p.f.: 221° - 224°C).

- 4ο Análise Calculado para:

Determinado: C, 60,10;

C, 60,18;

^C2Ó^H25^N5°·¹’²C, 17,53; N,

H,

HCl.0,25 HgO

6,74,

1,13 h₂o

C, 17,44; N, 6,72;

H, 1,23 H₂0.

Exemplo 20

1-/ 3-(lH-indol-3-il)-butil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina

A uma mistura de 1,55 g (8,0 mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina, 1,10 g (8,0 mmoles) de cloridrato de trietilamina e 1,76 g (28 mmoles) de ciano. boro-hidreto de sódio em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma solução de 0,75 g (4,00 mmoles) de 3-(3-oxobutil)-indol em 5 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 20 horas. Em seguida verteu-se a mistura reaccional em uma solução a 10 $ da saturação de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico duas vezes com água e, em seguida, com 25 ml de ácido clorídrico 0,lN, Extraiu-se a solução orgânica resultante duas vezes com ácido clorídrico IN e lavou -se a fase aqpósacduas vezes com cloreto de metileno e, em seguida, arrefeceu-se à temperatura de 0°C e alcalinizou-se

J. Szmuskovicz, et al..

2819.

J. Am. Chem. Soc.. 79, (1957)

- 4l

com solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 Obteve-se um precipitado gomoso que se extraiu quatro vezes com acetato de etilo, reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se para se obter uma goma. A cromatografia rápida deste produto em gel de sílica utilizando como eluente acetonitrilo-metanol a 95:5 θ em seguida a 80:20, deu 968 mg de produto puro, rendimento de 66 sob a forma de uma espuma branca.

Retomou-se esta espuma com cloreto de metileno e tratou-se com um excesso de ácido clorídrico etanólico. Evaporou-se a solução e retomou-se denovo o resíduo com um excesso de ácido clorídrico etanólico. A evaporação da solução cfeu uma espuma de cor castanho claro que se cristalizou em uma mistura de metanol-acetona quente para se obterem 916 mg do cloridrato sob a forma de-um pó branco. P.P.í 169° - 172°C, (dec).

IV (KBr) 3400, 1632, 1550, 1275 cm'¹

RMN¹H (200 MHz, CDCl^) £ 11,68 (largo s, ÍH) ,

10,89 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H),

7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz), 7,10-6,93 (m,

2H), 5,03-4,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,75 («η, 2H), 3,54-3,25 (m, 5H), 2,88-2,60 (m, 2H),

- 42 2,51-2,35 (rn, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H),

1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Análise Calculado para C₂₁H₂^N^O-2HC1.1,4 H₂0:

Determinado: C, 54,50; H, 6,91; N, 15,11 C, 54,39; H, 6,93; N, 15,37

Exemplo 21

1—/ 3-(lH-indol-3-il)-propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-3-me til-piperazina

Submeteu-se a refluxo, sob atmosfera de árgon, durante 18 horas uma mistura de 1,30 g (4,0 mmoles) de 4-metilbenzeno-sulfonato de 3-(lH-indol-3-il)-propilo, 0,8o g (3,9 mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-2-metilpiperazina, 0,66 g (4,0 mmoles) de iodeto de potássio recentemente pulverizado e 3,5 ml (20 mmoles) de diisopropij. etilamina em 25 ml de acetonitrilo anidro. Em seguida, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se para se obter uma goma. Submeteu-se a goma a cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 5 % θ em seguida metanol a 5 % / acetato de etilo, obtendo-se o composto em título (θ,75 ? com o rendimento de 54 $ ) sob forma de^- uma espuma. Retomou-se a espuma com um excesso de ácido clorídrico metanólico, evaporou-se a solução e cristalizou-se o resíduo com uma mistura de metanol, iso-

* propanol e éter dietílico, obtendo-se 0,50 g de um sólido. Recristalizou-se o produto sólido em uma mistura de metanol e éter dietílico, obtendo-se 0,30 g do cloridrato sob a forma de um sólido quase branco: p.f. 185°G (dec).

IV (KBr) 3400, 1Ó30, 1544, I5OO cm^-1

ΠΜΝ^Η (200 MHz, dg-DMSO) ^11,00 (largo s, 1H) ,

10,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz , ,JH )

7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10-6,93 (m, 2H), 5,20 (largo s, 1H),

4,90-4,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),

3,70-3,48 (m, 3H), 3,11 (largo s^g 4h), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,l6-2,13 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,1

Hz, 3H).

Análise Calculado para .2 HCl. 1,25 HgO:

Determinado: C, 54,72; H, 6,89; N, 15,20 C, 54,67; H, 7,08; N, 15,17.

Bxemplo 22

1- / 3 - ( 5-metanossulfonamida-lH-indol-3-il) -propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina

A uma solução de 0,127 g (0,343 mmole,

1,0 equiv.) do mesilato do Exemplo 13, em 3 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 0,12 ml (0,686 mmole, 2,0 equiv.) de N,N-diisopropiletilamina 0,006 g (0,034 mmole', 0,1

- 44 equiv.), de iodeto de potássio e 0,133 g (0,686 mmole, 2,0 equiv.) de l-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina. Aqueceú-se a mistura reaccional sob refluxo durante 16 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com porçães de 5 ml de acetato de etilo, reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se sob vazio para se obter 0,250 g de um óleo amarelo. Submeteu-se este óleo a cromatografia utilizando como eluente metanol a 10 fa em cloreto de metileno contendo 1 fa de amoníaco aquoso concentrado, obtendo-se 0,0795 g(rendimento de 52 fo) da base sob a forma de um óleo.

A uma solução de 0,211 g (0,475 mmole,

1,0 equiv.) da base em 5 ml de etanol, adicionou-se 0,95 ml (O,95 mmole, 2,0 equiv.) de ácido clorídrico 1M. Concentrou-se a solução para se obterem cristais cor de bronze. A recristalização em etanol quente deu O,1385gdo etanolato do cloridrato, p.f. 15O°-152°C.

^C21^H28^N6°3^S *² *^5HC1*¹’^^Et0HAnálise Calculada:

Determinada: C, 47,63; H, 6,54; N, 14-,01 C, 47,72; H, 6,19; N, 13,73

- 45 Actividade biológica de alguns compostos de fórmula geral I

Afinidade de ligação no sítio de 5“HT

1D

MSA significa metanossulfonamido

Alguns compostos semelhantes aos definidos anteriormente pela fórmula geral X também têm propriedades anti-enxaqueca. Por exemplo, estes compostos também exibem ligação selectiva e propriedades agonistas nos recep- 46 -

-* tores de serotonina do subtipo 5-HT^^. Em geral, a série total apresenta interaeção potente naqueles receptores com quase todos os compostos exibindo valores de CI_„ inferiores a 20 nmolar e os membros mais potentes da série apresen tando valores de CI-- inferiores a 5 nmolar. Para os com 50 — postos de fórmula geral I já se discutiu o significado des^ tes valores de ΟΙ^θ para os sítios de ligação de 5-HT^, quando relacionado com o potencial anti-enxaqueca.

A fórmula gral XI (apresentada em seguida) aumenta o âmbito da presente invenção para incluir estes compostos adicionais que têm a estrutura representada pela fórmula geral I». A descrição que se segue refere-se aos compostos de fórmula ,'geràl

na qual representa um grtjpo alcoxi inferior, alcoxi (inferior)-fenilo, hidroxi ou um grupo de fórmula geral RSO-N - na qual R representa um grupo alquilo inferior e ^R5

R„ representa um átomo de hidrogénio 5 inferior; β R^ representam, cada te, um átomo de hidrogénio ou um grupo ou um grupo alquilo um, independentemenalquilo inferior;

R^ representa utn grupo alquilo inferior; e representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;

e aos seus sais de adição de ácido e/ou produtos de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Portanto, a presente invenção novamente definida abrange os compostos de fórmula geral

na qual representa neo ou um grupo alcoxi hidroxi ou um grupo de um átomo de hidrogénio ou de halogéinferior, alcoxi(inferior)-fenilo, fórmula geral RSO_?N l na qual R representa um grupo alquilo inferior e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^ representa um grupo alquilo inferior; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;

e os seus sais de adição de ácido e/ou os seus produtos de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

- 48 Como se pode observar, a fórmula geral

XI abrange os compostos de fórmula geral I e os compostos de fórmula geral I» , Os produtos de solvatação preferidos dos compostos de fórmula geral I são os hidratos, isto é com postos complexados com água de hidratação.

Os compostos de fórmula geral I’ podem obter-se por uma modificação apropriada dos procedimentos de síntese representados no Esquema 1 e exemplificados específi^ camente nos exemplos experimentais apresentados anteriormente. Além disso, os procedimentos de síntese descritos a seguir sao também utilizáveis para a preparação de compostos de fórmula geral I’ e, com modificações óbvias, para os com postos de fórmula geral I.

Esquema 2 representa alguns esquemas de síntese adicionais que representam uma variante do processo 1 do Esquema 1, que foi previamente representado e des crito.

Os compostos intermédios de fórmula geral II e V são depois sintetizados de acordo com o Esquema 1.

ESQUEMA 2

Sequências de síntese adicionais para os compostos intermédios II e V.

A.

ι) /“coci7₂

2) EtOH.Et^N

3) LAH

1) Ph^P. CBr^

2) KCN. DMSO

3) h₂so_v

EtOH-HgO

B.

R^z

NHNH₂.HC1 2) TsCl

R, r;

II

R„

OTs

3) TsCl cfs Grandberg, et al., Izu Tiniryozev. Sei *skokhoz Akad., k (1973) I67-I69. (CA 79:918895).

Denerson. et al,, J. Med. Chem., 19, (1976) 391·

Esquema 3 representa uma síntese dos compostos de fórmula geral XI na qual í?₂ representa um grupo alquilo inferior,

ESQUEMA 3« Compostos XI com = alquilo inferior (/= H)

III

XI

Nos Esquemas 2 e 3, os símbolos R^ a Rg têm os significados definidos para os compostos de fórmula geral XI, Grandberg, et al.. e Demerson, et al. são referências onde se descrevem as preparações de indol utilizando-se fenil-hidrazinas e di-hidropiranos e ainda di-hidrofuranos.

No Esquema 3, o indol escolhido ó alquilado com uma R^-vinilcetona que é reduzida ao álcool correspondente e em seguida

convertida no derivado bromado mediante o tratamento com o complexo trifenilfosfina-tetrabrometo de carbono. A reacção deste composto intermédio bromado com um composto de férmula geral III dá um produto pretendido de férmula geral XI na qual o símbolo R₂ representa um grupo alquilo inferior.

Em seguida, descreve-se um processo unitário para a preparação dos compostos de férmula geral XI. Este processo consiste em fazer reagir um composto de férmula geral

na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, alcoxi(inferior)~fenilo, hidroxi ou um grupo de férmula geral RSC^N- na qual R representa r₅ um grupo alquilo inferior e R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; Z reprosonta um grupo escolhido entre um átomo de oxigénio e um fragmento de grupo

orgânico removível, tal como tosilo, mesilo, halogeneto, sulfato, fosfato e a linha a ponteado representa uma ligação covalente, quando Z representa um átomo de oxigénio ou uma ligação dupla entre o átomo de carbono e o átomo de oxigénio, ou não representa qualquer ligação, quando Z representa um fragmento do grupo removível requerendo apenas uma ligação simples e ligando-se um átomo de hidrogénio a um átomo de carbono terminal; com um composto de fórmula geral

III na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e representa um grupo alquilo inferior com a condição de Z representar um átomo de oxigénio, realizando-se a reacção na presença de um agente redutor»

Em seguida apresentam-se procedimentos experimentais adicionais que proporcionam mais orientação para a preparação dos compostos da presente invenção.

Exemplo 23

A. 5-(metilsulfonil)-metilaminoindol

A uma solução de 15,22 g (72,4 mmoles,

1,0 equiv.) de 5-(metilsulfonil)-aminoindol em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura de 0° C, adicionaram-se, gota a gota, 32 ml (79,6 mmoles, 1,1 equiv.) de uma solução 2,5 M de n-butil-lxtio em hexano. Manteve-se a agitação durante 30 minutos à temperatura de 0° C seguida de adição, gota a gota, de 11,3 g (79,6 mmoles, 1,1 equiv.) de iodeto de metilo. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 66 horas. Verteu-se a mistura em 1 litro de acetato de etilo, lavou-se com 5 porções de 200 ml de hidróxido de sódio 1 N e 200 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre carbonato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou- se sob vazio para se obterem 16,22 g (rendimento de 100$) de 5-(metilsulfonil)-metilaminoindol.

B. 1-/ 3“Z 5-(metilsulfonil)-amino-lH-indol-“3-il7-pvopil7-4-( 5-^,metoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina

A uma solução de 1,68 g (4,85 mmoles,

1,0 equiv.) de metanossulfonato de 3-/ 5-(metilsulfonil)-aminoindol7-propanol em 20 ml de acetonitrilo adicionaram-se 2,50 g (19,4 mmoles, 4,0 equiv.) de N,N-diisopropiletilamina, 0,01 g (0,0485 mmole, 0,01 equiv.) de iodeto de potás- 54

sio e 2,02 g (9,7 mmoles, 2,0 equiv,) de 4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 48 horas, arrefeceu-se a solução e verteu-se numa mistura de 50 ml de acetato de etilo e de 50 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica e voltou-se a extrair a fase aquosa com 3 porções de 25 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extrac tos orgânicos, lavaram-se com 25 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre carbonato de potássio anidro, filtraram-se e concentraram-se sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 96: 4, obtendo-se 0,82 g (rendimento de 37$) do material pretendido. Preparou-se o cloridrato mediante a adição de 2 equivalentes de ácido clorídrico 9,68 M em etanol a uma solução da base em etanol. Concentrou-se a solução e recristalizou-se o cloridrato em etanol. Secou-se o sal sob alto vácuo durante 4 horas à temperatura de 65° C para se obter o hidrato do clori^ drato de 1-/ 3-/. 5-(metilsulfonil)-amino-lH-indol-3-il7-propil7-4-(5“ttietoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina, com p.f.; 205° - 206° C.

Análise calculada para .2IIC1. HgO:

Determinado: C, 48,09? H, 6,24; N, 15,29

C, 47,98; H, 5,98; N, 15,18 l-/_ 3-(5“bidroxi-lH-indol-3-il)-propil7-4-(5-metoxi-4-piri- 55

Exemplo 24 midinil)-piperazina

Hidrogenou-se uma mistura de 1,40 g (3,06 mmoles) de 1-/ 3”(5“benziloxi-lH-indol-3-il)-propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina (Exemplo 33) θ 0,85 g de hidróxido de paládio (li) a 10$ sobre carvão em 25 ml de etanol, sob uma pressão de 2,1 - 2,8 kg/cm (30 - 40 psi) num aparelho de Parr durante 3,5 horas. Filtrou-se a mistura e, em seguida, adicionou-se catalisador novo (0,75 g) ao fil2 trado e submeteu-se a nova hidrogenação a cerca de 3,2 kg/cm (45 psi) durante 22 horas. Filtrou-se a mistura resultante através de Celite, evaporou-se o filtrado, obtendo-se 0,995 g (rendimento de 88$) de uma espuma que se retomou com ácido clorídrico metanólico, precipitando em seguida um sólido bran co. Filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol arrefecido e, em seguida, com éter dietílico, secou-se sob vazio obtendo-se o cloridrato sob a forma de um sólido ligeiramente rosado (0,59 g) P.f.: 215° C;

IV (KBr) 3320 (Br) 1630, 1550 cm^-1;

7,07 (s, 1H), 6,80 (d, J a 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd,

J a 2,2, 8,6 Hz, 1H), 4,91 - 4,84 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,8 - 3,4 (m, 7H), 3,2 - 3,0 (m, 4h), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,2 - 2,0 (m, 2H).

Análise calculada para ^C2o^H25^N5°2

- 56 -,

Determinado: C, 53,44; Η, 6,11; N, 15,58

C, 53,30; H, 5,90; N, 15,40

Exemplo 25

3-/ 3~Z 4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-l-piperazinil7-pentil.7-indòl

Durante 5 horas aqueceu-se sob refluxo, sob atmosfera de árgon, uma mistura de 1,33 g (5,0 mmoles) de 3-(3-bromopentil)-indol, 2,00 g (lO mmoles) de l-(5-metoxi-4-pirimidil)-piperazina, 0,70 g (5,1 mmoles) de carbonato de potássio finamente pulverizado e 0,90 g (5,1 mmoles) de iodeto de potássio em pó fino em 20 ml de acetonitrilo. Diluxu-se a mistura reaccional arrefecida com acetato de etilo, lavou-se com água, e com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se uma goma. Submeteu-se este produto a cromatografia em gel sílica utilizando como eluente acetato de etilo e, em seguida, uma mistura de acetato de etilo/metanol a 10$ obtendo-se 0,65 g de produto (rendimento de 34$) sob a forma de uma goma. Retomou-se esta goma com éter dietílico e, em seguida, adicionou-se ácido clorídrico metanólico. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vazio para se obter um sólido quase branco (0,50 g) com um p.f.: 145° C (com decomposição);

IV (KBr) 3400, 1633, 1550 cm¹;

Análise calculada

De t erminado: C,

C, para C^H^N O.3HC1.O,75 HgO

52,59; H, 6,72; N, 13,94 52,70; H, 6,34; N, 13,91

Por uma modificação apropriada dos esque mas e procedimentos experimentais anteriores, um técnico em síntese de química orgânica pode obter outros compostos de fórmula geral XI.

Exemplo 26

Hidrato do cloridrato de 1-/. 3“Z 5-(metilsulfonil)-metilamino--lH-indol-3“i.l7“Propil7-4-(5“nietoxi-4-pirimidinil) -piperazina, p.f.: 227° - 230° C,

Preparou-se este composto de um modo semelhante a partir de 5-(metilsulfonil)-metil-aminoindol·

Análise calculada para ^C22^H30^N6 HCl.1,0 HgOí

Determinado: C, 47,46; H, 6,19; N, 15,09 C, 47,32; H, 5,82; N, 14,87

Exemplo 27

Hidrato do cloridrato de i-Z 3-Z 5-(metilsulfonil)-metilamino-ΙΗ-indol-3-il7-propil7~4~( 5-metoxi-4-pirimidinil)-3-metil. piperizina. p.f.; 215° - 218° C.

Preparou-se este composto de um modo

semelhante a partir de 5-(metilsulfonil)-metil-aminoindol.

Análise calculada para .1,3 HCl.2,3 H^O:

Determinados C, 49,20; H, 6,80; N, 14,97 C, 48,85; H, 6,43; N, 14,67.

Exemplo 28

Hidrato do cloridrato de 1-/ 3-/ 5-(®tilsulfonil)-amino-lH-indol-3-il7“Propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-piperazina, p.f.: l4o° - 145° C.

Preparou-se este composto de um modo semelhante a partir de 5“(^metilsulfonil)-metil-aminoindol.

Análise calculada para C^H^qN^O^S.2,3 HCl.1,2 H₂0:

Determinado: C, 46,85; H, 6,20; N, 14,90 C, 46,56; H, 6,39; N, 14,51.

Exemplo 29

Hidrato do cloridrato de 1-/ 3-/ 5-(etilsulfonil)-metilamino-lH-indol-3“il7“P^ropil7“^,^^,(5”^,«ietoxi-4-pirimidinil)-piperazina, p.f.: 223° - 225° C.

Preparou-se este composto de um modo semelhante a partir de 5-(metilsulfonil)-metil-aminoindol.

ç

Análise calculada para .2,0 HCl.0,1 C^HgO:

Determinado: C, 50,4-9; H, 6,36; N, 15,23 C, 50,46; H, 6,32; N, 15,19.

Exemplo 30

Hidrato do cloridrato de 3“/. 5-(etilsulfonil)-metilamino- ÍH-indol-3-il7”propil7-4-( 5-met oxi-4-pirimidinil )-3-metilpiperazina, p.f.: 205° - 207° C.

Preparou-se este composto de um modo semelhante a partir de 5-(^etilsulfonil)-metil-aminoindol.

Análise calculada para C^H^NgO^S.0,9 HCl.0,9 HgO.

.0,1 C^HgO:

Determinado: C, 49,55; H, 6,64; N, 14,27 C, 49,22; H, 6,66; N, 14,01

Exemplo 31

Hidrato do cloridrato de 1-/ 3-/ 5-(etilsulfonil)-amino-lH-indol-3-il7-propil7-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina. p.f.: 212° - 214° C.

Preparou-se este composto de um modo semelhante a partir de 5“(etilsulfonil)-aminoindol.

Análise calculada para C^H^N^O^S.2,0 HC1.O,4 h₂o.o,3 ^C2^H6^0:

Determinados C, 5θ,θ4; H, 6,52; N, l4,84 C, 50,12; H, 6,27; N, 14,90

Nos Quadros 2 e 3 apresentam-se outros compostos de fórmula geral XI e as suas actividades de ligação com 5~HT^«

Quadro 2

Outros produtos de fórmula geral XI

Exj^			^2			P.f.(° c)
32	5-EtO-	H	H	Me	H	112°-114°
33	5-PhCH₂0-	H	H	Me	H	lSO^dec.)*
34	5-MeO-	H	H	Me	H	13O°-15O°(dec.)

Quadro 2 (continuação)

	A		h				(°c)
Ex^á;
35	5-F	H	H	Me	6-F	102° -	104°
36	4-F	H	H	Me	7-F	1ÓO° -	165°
37	5-F	H	H	Me	7-F	> 250°	(dec.)^X

p.f, do cloridrato

Quadro 3

Afinidade de ligação no sítio 5-HT^p para alguns outros compostos de fórmula geral XI

Exemplo nS, Ligação com 5-HT^, ΟΙ^θ (nM)

23	9,6
24	0,84
25	20,5
26	4,9
27	12,0
28	13,7
29	12,9
30	19,1
31	17,1
32	2,2
33	14,3

Quadro 3 (continuação)

Exemplo n9

Ligação com 5-HT^, ΟΙ^θ (nM)

1,1

29,0

5.1

8.1

Claims

REIVINDICAÇÕES

1·- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, fenil-alcoΜ xi inferior ou hidroxi ou um grupo de fórmula ge ral RSO-N- na qual ²i

R representa um grupo alquilo inferior e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

R^ representa um grupo alquilo inferior; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo, ou dos seus sais de adição de ácido e/ou produtos de solvatação e/ou estereoisõmeros .aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõrmu la geral na qual

R^, R₂, Rg, R e Rg têm os significados definidos antes; e

Z representa um átomo de oxigénio ou um fragmen to de um grupo eliminável escolhido entre grupos tosilo, mesilo, halogeneto, sulfato e fosfa to; e a linha ponteada representa quer uma ligação co valente como, por exemplo, quando Z representa um átomo de oxigénio ou não representa uma liga ção como, por exemplo, quando Z representa um fragmento de um grupo eliminável e o átomo de carbono liga-se depois a outro átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral (III) na qual

Rg e R^ têm os significados definidos antes, com a condição da reacção se realizar na presença de um agente redutor quando Z representa um átomo de oxigénio.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1-[3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]-4-(5-meto- xi-4-pirimidinil)-piperazina, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de
4- (5-etoxi-4-pirimidinil)-1- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina; 1- [3- (lH-indol-3-il)propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1— [3— (5-fluoro-lH-indol-3-il)propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- (5-cloro-lH-indol-3-il)propil) -4- (5-metoxi-4-pirimidinil) piperazina;

1- [3- (lH-indol-3-il) propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil) -3-metil-piperazina;

1- [3- (lH-indol-3-il)butil]-4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina; 1- [3- [5- (metilsulfonil) -amino-ÍH-indol-3-il] propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- [5- (metilsulfonil) -amino-lH-indol-3-il] propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina;

1- [3- (5-hidroxi-lH-indol-3-il) propil] -4- {5-metoxi-4-pirimidinil) piperazina;

3- [3- [4- (5-metoxi-4-pirimidinil) -1-piperazinil] pentil] indol ;

1- [3- [5-metilsulfonil) -metilamino-lH-indol-3-il] propil] -4- (5-me toxi-4-pirimidinil)piperazina;

1-[3-[5-metilsulfonil)-metilamino-lH-indol-3-il]propil]-4- (55

-metoxi-4-pirimidinil) -3-metilpiperazina ;

1- [3-[5-etilsulfonil) amino-lH-indol-3-il] propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- [5-etilsulfonil)metilamino-lH-indol-3-il]propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1, 1-[3-[5-etilsulfonil)metilamino-lH-indol-3-il]propil]-4- (5-metoxi-4-pirimidinil) -3-metilpiperazina;.

1- [3- [5-etilsulfonil)amino-lH-indol-3-il] propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)-3-metilpiperazina;

1- [3- (5-etoxi) -lH-indol-3-il] propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- (5-benziloxi-lH-indol-3-il) propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- (5-metoxi-lH-indol-3-il) propil] -4- {5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- (5,6-difluoro-lH-indol-3-il)propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1- [3- (4,7-difluoro-1H-indol-3-il) propil] -4- (5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina;

1-[3- (5,7-difluoro-lH-indol-3-il)propil]-4-(5-metoxi-4-pirimidinil)piperazina, ou dos seus sais de adição de ácido e/ou produtos de solvatação e/ou estereoisómeros aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.