JPH04230378A - 抗片頭痛アルコキシピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬理活性を有する複素
環式化合物とその製造方法、用途に関する。特に本発明
は、１，４−二置換ピペラジン誘導体に関し、その一置
換基はインドール−３−イル−アルキルで、もう一つは
アルコキシ−置換ピリミジン−４−イル部分である。こ
れらの化合物は、片頭痛タイプの血管性頭痛の治療に有
用な、ユニークなセロトニン様プロフィールを持つ。

【０００２】

【従来の技術】Ａｒｃｈｅｒは、米国特許３，１８８，
３１３の中で、ＣＮＳ−低下薬インドリルアルキルピペ
ラジンの大系列を示した。その中でピペラジン環の４−
窒素原子上の可能な置換基の大多数はピリミジン（未置
換）である。米国特許３，５６２，２７８の中でＡｒｃ
ｈｅｒは、１−インドリルエチル−４−置換−ピペラジ
ンの系列を示し、クレームした。その中で列記された可
能な４−置換基は２−ピリミジニルであり、再び未置換
である。これら化合物に示された薬理作用は、抗片頭痛
効果とは無関係の一般ＣＮＳおよび精神運動性うつ病で
ある。かようにＡｒｃｈｅｒの化合物は、この発明のア
ルコキシピリミジン抗片頭痛化合物を示唆していない。

【０００３】Ｄｏｗｉｅ他は公開特許出願ＧＢ２，１２
４，２１０で、片頭痛の治療に有用かもしれないとして
、３−アルキルアミノ−インドール誘導体の系列を示し
た。この系列の化合物の一つが、Ｏｘｆｏｒｄのその後
の特許出願ＧＢ２，１６２，５２２　（１９８６年２月
５日公開）中で特にクレームされた。この特定の化合物
は、文献中でスマトリプタン（１）として知られている
。

【化８】

【０００４】新規インドリン誘導体の系列が、Ｍａｎｏ
ｕｒｙ他により１９９０年２月７日欧州特許出願ＥＰＡ
３５４，０９４中で示された。これらの化合物はうつ病
、不安症、片頭痛を含む種々のＣＮＳ障害の治療に有用
であると記述されている。これらは、式（２）の化合物
である。

【化９】 式中、Ｒ４　はアリル、ピリジンまたはキノリン部分で
ある。

【０００５】片頭痛治療用の今回の新規アルコキシピリ
ミジン誘導体を明らかにするものは何もない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】片頭痛は頭痛の一種で
あり、群発頭痛や、病因が血管性と信じられる他の頭痛
も含む分類に属する。これらの頭痛は血管性頭痛として
分類される。頭痛やその治療の現在の要約については、
１３章“片頭痛や他の頭痛治療に用いられる薬剤”，Ｄ
ｒｕｇ　　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ，６ｔｈＥｄｎ，１
９８６，ｐ２３９−２５３，Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｍｅ
ｄｉｃａｌ　　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａ
ｕｎｄｅｒｓ　　Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｐｈｉａ，Ｐ
Ａを参照されたい。

【０００７】しばしば不規則に起こる頭痛のエピソード
は、多くの人を悩ますが普通急性で短期間である。頭痛
のこのタイプの軽減は、アスピリンあるいはアセトアミ
ノフェンのような緩かな鎮痛剤によって典型的にもたら
される。そのような頭痛は全く普通で、痛くたぶんうる
さいが、めったに無能力になったり、衰弱したりするこ
とはない。血管性の種類の慢性で再発する頭痛は、しか
し普通、しばしば無能力にする厳しい痛さのために、医
師に相談することになる。

【０００８】頭痛に関して一般的に受け入れられる分類
システムはないが、本発明の目的に関する血管性頭痛は
、主に片頭痛と群発頭痛に関する。片頭痛は普通または
古典的タイプと同様、その道の熟練した人にはよく知ら
れている片頭痛の変種も含む。有毒血管性頭痛や高血圧
頭痛のような他のサブタイプと同様、ある筋肉収縮性頭
痛や血管筋肉性頭痛の組み合わせまたは混合もまた血管
関連頭痛の種類に入り、本発明により治療できる。頭痛
の同じサブタイプと診断された全患者に有効な単一の治
療はなく、そのため頭痛の分類について一層不確実にし
ていることは、その道に熟練した人に認められる。

【０００９】頭痛の治療に最も普通に用いられる薬剤は
次の種類である。 麦角アルカロイド β遮断薬 カルシウム　　チャンネル　　拮抗薬 抗うつ薬および これらの混合物。

【００１０】再発する血管性頭痛の治療は、同じタイプ
の頭痛の全患者に有効な単一の治療法がなく、またその
治療は失敗か予防のいずれかであり、複雑である。さら
に、エルゴタミンのような、長期使用で依存することに
なる現在の薬剤の使用が一層複雑にしている。本発明の
もう一つの重要な点は、現在用いられている有効な抗片
頭痛薬、例えば麦角、メチセルガイドは、長期使用で厳
しく使用制限される副作用があることである。

【００１１】予防的にまたは確立した頭痛を軽くするた
めに用いることができる、片頭痛や関連の障害の治療用
の安全で有効な薬剤の必要性がある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、血管性
頭痛特に片頭痛の治療を提供する新規アルコキシピリミ
ジン誘導体の利用、その製造方法、その医薬組成物およ
び医療用用途に関する。

【００１３】本発明の方法は、片頭痛や群発頭痛が最も
よく知られた例である、血管性または血管関連性頭痛の
軽減のためである。その方法は特にアルコキシピリミジ
ン誘導体または製薬上許容し得るその塩を治療の必要な
人に投与することを含む。今回の方法で用いるために、
アルコキシピリミジン薬を含む医薬組成物の経口および
鼻腔内投与が好ましい。

【００１４】本発明は有用な抗片頭痛セロトニン様特性
を有し、式Ｉの化合物により特徴づけられるアルコキシ
ピリミジン誘導体に関する。

【化１０】 （式中、Ｒ１　は水素、ハロゲンまたは

【化１１】 であり、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ５　は各々水素、低級
アルキルから選ばれ、Ｒ４　は低級アルキルである）“
低級”という語はこの中では、１〜４の炭素原子を含む
有機基を示すのに用いられる。

【００１５】さらに式Ｉの化合物は、すべての製薬上許
容し得るその酸付加塩および／またはその溶媒和物をも
含む。本発明は、立体異性体と同様、光学異性体、例え
ばエナンチオマーの混合と同様各々のエナンチオマーや
ジアステレオマーを含むと考えられ、その光学異性体は
、今回の化合物中の構造的非対称の結果として起こる。 各々の異性体の分離は、その道の熟練者によく知られた
種々の方法の適用によりなされる。

【００１６】この中では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を示し、“低級アルキル”という語は、
１〜４炭素原子を含む直鎖と分枝鎖両方の炭素基を示す
と理解すべきである。これら炭素基を例示すると、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピルである。

【００１７】本発明の製薬上許容し得る酸付加塩は、対
立イオンが毒性または塩の薬理活性に意味ある寄与をし
ない塩で、それ故式Ｉの塩基の薬当量である。一般に医
療用途で好まれる。例えば医薬組成物により望ましい物
理的性質を持つ。例えば溶解度、吸湿性の欠乏、錠剤形
成に関係する圧縮し易さ、医薬目的で用いられる他の成
分との両立性についてである。塩は、式Ｉ塩基に選ばれ
た酸を添加して慣例的につくられ、好ましくは、水、エ
ーテル、ベンゼン、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、アセトニトリルのような普通に用いられる不活性溶
媒の過剰を用いる溶液中で接触させてつくられる。塩は
また、複分解によっても、式Ｉの物質の一塩の陰イオン
が他の陰イオンに置きかわる条件のイオン交換樹脂での
処理によってもつくられ、その条件で望む種の分離が、
溶液からの沈澱または溶媒への抽出、またはイオン交換
樹脂からの溶離または保持によるなどしてできる。式Ｉ
の物質の塩形成の目的のための製薬上許容し得る酸は、
硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエ
ン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、
ムチン酸、イセチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸な
どを含む。

【００１８】式Ｉの化合物は、スキーム１に示されたプ
ロセスの方法により製造できる。

【化１２】

【００１９】スキーム１の二つのプロセスで、Ｒ１　〜
Ｒ４　は先に定義した通りである。試薬Ｙ−Ｘは有機脱
離基試薬を表わし、Ｘは、トシル、メシル、ハロゲン化
物、硫酸塩、リン酸塩などのような脱離基断片であり、
Ｙはプロトンまたは対立イオンであり、Ｙ−Ｘは例えば
ＨＢｒ、トシルクロリドなどである。“水素化物還元”
はＸＩＩ　をＩＩＩ　により還元的アミノ化し、特にＸ
ＩＩ　とＩＩＩ　の最初の錯体を還元して生成物Ｉにす
る反応に関する。プロセス＃２で用いられる好ましい試
薬はＮａＣＮＢＨ３　である。スキーム１の試薬とその
略語は有機合成に熟練した人によく知られていて、その
構造や取扱いは容易に理解されるだろう。

【００２０】スキーム１のプロセス＃１は、式ＩＩのイ
ンドールカルボン酸またはエステルを式ＶＩの相当する
アルコールに還元し、アルコール部分が有機脱離基であ
る式Ｖの活性化中間体に変えることから成る。中間体Ｖ
を式ＩＩＩ　のピリミジニルピペラジンと反応させて、
生成物Ｉを提供する。

【００２１】プロセス＃２は、式ＸＩＩ　のインドール
中間体を式ＩＩＩのピリミジンピペラジン中間体と化合
させ、次いで水素化ホウ素シアノナトリウムで処理して
式Ｉの生成物を得ることから成る。

【００２２】二つのプロセスの上で述べた工程の試薬、
溶媒、反応条件は、標準的有機反応から成る工程として
、有機合成に熟練した人にわかるだろうし、その細部は
、化学文献で容易に利用できる。これらプロセスは、本
発明による他の化合物を製造するために変形されるが、
特に示さない。同じ化合物を多少違う様式で製造する変
形方法も、その道の熟練者には明白であろう。

【００２３】さらに詳しく述べるために、代表的合成例
を後の実施例にあげる。

【００２４】セロトニンは、片頭痛攻撃に続くセロトニ
ン中間代謝物の排泄の増加や、片頭痛時の血小板のセロ
トニン濃度の減少を含む蓄積した証拠によって、片頭痛
の病理学につながっている。この後者の効果は、片頭痛
に特異的にあらわれ、痛みやストレスの結果ではない。 （Ａｎｔｈｏｎｙ，ｅｔ　　ａｌ，“片頭痛とストレス
における血しょうセロトニン”，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．１９６７，１６：５４４−５５２）。さらに重要な
ことは、レセルピンを筋肉注射すると血しょうセロトニ
ンが低下し、特徴的な片頭痛タイプの頭痛を誘発する。 この誘発された頭痛は、セロトニンクレアチン硫酸塩を
徐々にＩ．Ｖ．注射すると軽くなるだろう。（Ｋｉｍｂ
ａｌｌ，ｅｔ　　ａｌ．，“片頭痛患者のセロトニンの
効果”，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　　Ｎ．Ｙ．，１９６０，
１０：１０７−１１１）

【００２５】セロトニンは片頭痛攻撃の治療に効果的な
ように見えるが、片頭痛での利用は、落ち着きのなさ、
吐気、失神、過剰な呼吸、顔面潮紅、不規則性機能亢進
のような副作用によって妨げられる。（Ｌａｎｃｅ，ｅ
ｔ　　ａｌ．，“体液メカニズムによる脳動脈のコント
ロールと片頭痛シンドロームへの関係”，Ｈｅａｄａｃ
ｈｅ，１９６７，７：９３−１０２）。この理由により
、他の作用なしに片頭痛を治療する、より特異的なセロ
トニン剤が、大変有用な抗片頭痛薬剤である。発見の蓄
積によって、セロトニン受容体の５−ＨＴ１Ｄサブタイ
プに対する選択性のある化合物は、片頭痛治療に臨床的
に有効であろうことがわかっている。このことに関し今
回の発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄ位に強い親和力とア
ゴニスト活性をもつと証明される。その高さは、５ｎｍ
ｏｌ以下というＩＣ５０値で示される。

【００２６】５−ＨＴ１Ｄ結合性の測定は、Ｈｅｕｒｉ
ｎｇ　　ａｎｄ　　Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ．，７（３），１９８７，８９４−９０３に記述
された方法を少しだけ変えて用い、なされた。インビト
ロＩＣ５０（ｎＭ）テスト値は、トリチウム化セロトニ
ンを用い、本発明の化合物について測定された。

【００２７】今回の発明の他の局面は、患者に、式Ｉの
化合物または製薬上許容し得るその塩の治療有効量を全
身投与することから成る、片頭痛患者を治療するための
方法を提供する。

【００２８】式Ｉの化合物の投与、投薬摂生は、標準化
合物スマトリプタンと同じようにするものと考えられる
。Ｏｘｆｏｒｄ，ＧＢ２，１６２，５２２Ａ参照。投薬
と投薬摂生は各々のケースで堅実な専門家の判断を利用
し、患者の年令、体重、コンディションや投与ルート、
疾患の性質や重さを考慮して注意深く調節されなければ
ならないが、一般的に一日の投与量は約０．０５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇで、非経
口投与で約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与で約５〜２０
ｍｇ／ｋｇである。もっと少ない量で十分な治療効果が
得られる場合もあり、もっと多く必要な場合もある。全
身投与は、経口、鼻腔内、直腸内および非経口（すなわ
ち、筋肉内、静脈内、皮下）による。一般に、本発明の
化合物を経口投与すると、鼻腔内または非経口的に与え
られた場合より、同じ効果を生じるのにより多くの活性
剤を必要とするだろう。良い臨床医に従って、有害また
は御し難い副作用を起さずに抗片頭痛効果を生じる濃度
レベルで今回の化合物を投与するのが望ましい。

【００２９】本発明の化合物は、個別の治療剤としてま
たは他の治療剤との混合として、抗片頭痛目的のために
投与される。治療上、一般的に、式Ｉの化合物または製
薬上許容し得るその塩の抗片頭痛量および製薬上許容し
得る担体、賦形剤、希釈剤から成る医薬組成物として与
えられる。単位投与量当り約１〜５００ｍｇの活性成分
を提供する医薬組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ、カ
プセル、粉剤、水性または油性懸濁液、シロップ、エリ
キシル剤、水溶液として慣例通り製造される。

【００３０】用いられる医薬組成物の性質は、もちろん
望む投与ルートによる。例えば、経口組成物は錠剤また
はカプセルの形で、結合剤（例えばスターチ）や湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣例の賦形
剤を含む。式Ｉ化合物と慣例の製薬賦形剤の溶液または
懸濁液は、鼻腔内や非経口組成物に用いられ、静脈注射
用の水溶液、筋肉注射用の油性懸濁液などである。

【００３１】本発明を構成する化合物、その製造方法、
その生理作用は、次の実施例によりさらに明らかになる
だろう。その実施例は例示するだけの目的であげるので
あって、発明の範囲を限定するものではない。次の実施
例で、温度はセ氏温度で表わし、融点は未修正である。 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準品、テト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１　（
ｐｐｍ）で表わされた化学シフト（δ）による。　１Ｈ
　　ＮＭＲスペクトルデータ中で種々のシフトに報じら
れる相対面積は、分子中の特定の官能タイプの水素原子
数に相当する。シフトの多重度に関する性質は、広いシ
ングレット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレ
ット（ｍ）、トリプレット（ｔ）、ダブレット（ｄ）と
して報じる。ＤＭＳＯ−ｄ６　（ジュウテロジメチルス
ルホキシド）、ＣＤＣｌ３　（ジュウテロクロロホルム
）の略語を用い、その他は慣例通りである。赤外（ＩＲ
）スペクトルは、官能基同定値をもつ吸収波数（ｃｍ−
１）のみ記載する。ＩＲ測定は、希釈剤として臭化カリ
ウム（ＫＢｒ）を用いて行なった。元素分析は重量パー
セントで表わす。

【００３２】次の実施例は、式Ｉの化合物と同様、各プ
ロセス中の合成中間体の製造を詳細に記述する。材料、
方法の両方の変形で、この中で示される他の化合物が製
造できることは、その道に熟練した人には明らかであろ
う。これまでの記述と次の実施例から、その道に熟練し
た人は本発明を最大限利用できると信じる。

【００３３】

【実施例】スキーム１の三つのプロセスで利用される合
成中間体化合物を製造するためのいくつかの代表的方法
を以下にあげる。ほとんどの出発物質とある中間体（例
えば式ＩＩおよびＶの化合物）は、市販されているかま
たは、その合成方法は、有機合成化学に熟練した人によ
く利用される化学文献で容易に得られる。

【００３４】式ＩＩの化合物 実施例１ 一般方法：５−フルオロインドール−３−プロピオン酸
インドール−３−プロピオン酸の製造でＪｏｈｎｓｏｎ
により報じられた方法（Ｈ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ　　ａ
ｎｄ　　Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，２５，５６９　（１９６９）の変形を用いた。アク
リル酸（１．５ｍｌ，０．０２２ｍｏｌ）および無水酢
酸（１．９ｍｌ，０．０２ｍｏｌ）を含む、５−フルオ
ロインドール（１．３５ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の１０
ｍｌ酢酸溶液を、９０℃で５日間加熱した（オイルバス
）。揮発物を減圧除去し、３Ｎ　　ＮａＯＨに入れた。 不溶物を濾過して除き、濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２　
Ｃｌ２　で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２　
ＳＯ４　）、蒸発させて、固体の生成物（１．１９１ｇ
，５７％）を得、さらに精製せずに用いた。

【数１】 一般方法の適当な変形により、他の式ＩＩの化合物が容
易に得られる。

【００３５】実施例２ ５−クロロインドール−３−プロピオン酸粗生成物をク
ロマトグラフィーして（ＳｉＯ２　／５−２０％　　酢
酸エチル−ＣＨ２　Ｃｌ２　）、表題の化合物をベージ
ュの固体で得た。

【数２】

【００３６】実施例３ ６−フルオロインドール−３−プロピオン酸粗生成物を
クロマトグラフィーして（ＳｉＯ２　／２０％　　ヘキ
サン−酢酸エチル）、表題の化合物をベージュの固体で
得た。

【数３】

【００３７】実施例４ ３−〔５−（メチルスルホニル）アミノインドリル〕プ
ロピオン酸 Ａ．５−（メチルスルホニル）アミノインドール２０ｇ
の５−アミノインドール（１５１ｍｍｏｌ，１．０当量
）および３１．５ｍｌ（２２６ｍｍｏｌ，１．５当量）
のトリエチルアミンの２００ｍｌ　　ＣＨ２　Ｃｌ２　
溶液に０℃で、１２．８ｍｌ（１６６ｍｍｏｌ，１．１
当量）のメタンスルホニルクロリドの５０ｍｌ　　ＣＨ
２　Ｃｌ２　溶液を滴下した。１６時間かけて徐々に室
温まで温めた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル８００
ｍｌに溶かした。有機層を２００ｍｌの水、１００ｍｌ
の０．１Ｍ　　ＨＣｌ、１００ｍｌの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧濃縮して、３１．５５ｇ（１００％）の５−
メタンスルホンアミドインドール、ｍ．ｐ．１３３−１
３５℃を得た。

【００３８】Ｂ．３−〔５−メタンスルホニル〕アミノ
インドリル〕プロピオン酸 ３．４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の５−メタ
ンスルホンアミドインドールの１５ｍｌ氷酢酸溶液に、
２．２ｍｌ（３２．３ｍｍｏｌ，２．０当量）のアクリ
ル酸および３．１ｍｌ（３２．３ｍｍｏｌ，２．０当量
）の無水酢酸を加えた。９０℃で１８時間加熱した。 冷まし、揮発性物質を減圧除去した。加熱しながら、１
Ｍ水酸化ナトリウムに溶かした。不溶物を濾過して除い
た。塩基性水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。水層を
酢酸エチル５０ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐
色オイル５．０ｇを得、その　１ＨＮＭＲおよび質量ス
ペクトルは、カルボン酸形成に一致した。さらに精製せ
ずに次の反応に用いた。

【００３９】式ＶＩの化合物実施例５ 一般方法：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）インドール ＬｉＡｌＨ４　（４３３ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の２
０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン懸濁液に５−１０℃で、
５−フルオロインドール−３−プロピオン酸（１．１７
９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶
液を加えた。１０分後アイスバスをとり、室温で３０分
間攪拌し、次に３０分間還流加熱した。その結果できた
ゴム状混合物を室温まで冷まし、０．５ｍｌのＨ２　Ｏ
、次に０．５ｍｌの１５％ＮａＯＨ溶液、最後に１．５
ｍｌのＨ２　Ｏを加えて反応を止めた。酢酸エチルで希
釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄緑色の
オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２　／ＣＨ２　Ｃｌ２　−酢酸エチル＝２：１）して、
オイルの生成物（９１８ｍｇ，８３％）を得た。

【数４】

【００４０】実施例６ ５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 一般方法により表題化合物を製造して、明褐色オイルを
得、精製せずに用いた。収率＝９６％；ＩＲ（そのまま
）３４３０，３３００，１４６２ｃｍ−１

【００４１】
実施例７ ６−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール 反応を室温で５時間かけて行った以外は一般方法によっ
て製造した。標準の後処理をして、明褐色ゴム状の表題
化合物を得た。収率＝９０％；ＩＲ（そのまま）３４２
０，１６３０ｃｍ−１

【００４２】実施例８ ３−〔５−（メチルスルホニル）アミノインドリル〕プ
ロパノール ２．０２ｇ（７．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）の粗イン
ドールプロピオン酸（実施例４）の１０ｍｌＴＨＦ溶液
に０℃で、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液３２．
２ｍｌを滴下した。加え終ってアイスバスをとり、３０
分間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル２５ｍｌずつ
で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色オイル１．８
２ｇを得た。これをシリカゲルで、０．５％濃アンモニ
ア水を含む塩化メチレン中５％メタノールを用いてクロ
マトグラフィーし、０．９００ｇ（５−メタンスルホン
アミドインドールから通算収率４７％）のＶＩを得た。

【００４３】式Ｖの化合物 実施例９ 一般方法：５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプロピル）インドール ５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール（９１７ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ　　
ＣＨ２　Ｃｌ２　溶液に０℃で、トリエチルアミン（７
２８μｌ，５．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−トル
エンスルホニルクロリド（９９４ｍｇ，５．２３ｍｍｏ
ｌ）の５ｍｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２　溶液、さらに４−ジメ
チルアミノピリジン（５９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で３０分間、次に室温で１．５時間攪拌し
た。蒸発させてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　／ＣＨ
２　Ｃｌ２　）して、ゴムを得た。そのゴムをエーテル
に溶かし、オイルが分離するまでヘキサンで希釈した。 少量のＣＨ２　Ｃｌ２　を加えると、オイルが溶解し、
生成物が晶出した。−２０℃で置き、濾過して、減圧で
乾燥させて、綿毛の白色針状生成物（１．３７８ｇ，８
４％）を得た。

【数５】

【００４４】実施例１０ ５−クロロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール 実施例９の適当な変形で製造した粗生成物をクロマトグ
ラフィーして（ＳｉＯ２　／酢酸エチル−ヘキサン＝１
：１）、固体の表題化合物を得た。ｍ．ｐ．８０−８３
℃；収率＝８０％；ＩＲ（そのまま）３４４２，１３５
０，１１７５ｃｍ−１

【００４５】実施例１１ ６−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプロピル）インドール 実施例９の適当な変形で製造した粗生成物をクロマトグ
ラフィーして（ＳｉＯ２　／１０−３０％酢酸エチル−
ヘキサン）、油状の表題化合物を得た。収率＝８４％；
ＩＲ（そのまま）３４１０，１３５３，１１７８ｃｍ−
１

【００４６】実施例１２ ３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール三臭化
リン（１７．４ｇ）のＥｔ２　Ｏ（３０ｍｌ）溶液を、
３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール（ＶＩ，７
．５ｇ）を含むＥｔ２　Ｏ溶液（１００ｍｌ）に、０℃
で攪拌しながらＮ２　ガス下滴下した。加え終ってから
、２３℃まで温め、連続して１６時間攪拌した。その後
０℃に冷やし、氷（約２５ｍｌ）を加え、さらに２時間
攪拌した。有機層を分け、水層をＥｔ２　Ｏで抽出した
。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ
４　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３−（３−ブ
ロモプロピル）インドール（Ｖ，１．５１ｇ，１５％）
を得た。

【００４７】実施例１３ ３−〔５−（メチルスルホニル）アミノインドリル〕プ
ロパノール　　メタンスルホネート ０．０９２０ｇ（０．３４３ｍｍｏｌ，１．０当量）の
インドールプロパノールの３．５ｍｌＴＨＦ溶液に０℃
で、０．１０ｍｌ（０．６８６ｍｍｏｌ，２．０当量）
のトリエチルアミン、続いて０．０４ｍｌのメタンスル
ホニルクロリドを加えた。０℃で３０分間攪拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌに注ぎ入れた。水層
を酢酸エチル５ｍｌずつで２回抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮
して、黄色オイル０．１２７ｇを得、その　１ＨＮＭＲ
はメシレートＶの形成を示した。

【００４８】式ＩＩＩ　の化合物 実施例１４ １−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン…
方法１ ピペラジン（３８．４０ｇ，０．４５ｍｏｌ）のＣＨ３
　ＣＮ（２２５ｍｌ）溶液に、４−クロロ−５−メトキ
シピリミジン（６．４５ｇ，０．０４ｍｏｌ）を含むＣ
Ｈ３　ＣＮ（１００ｍｌ）溶液を、窒素ガス下で滴下し
た。 加え終ってから６０℃に０．７５時間加熱した。減圧濃
縮し、ＣＨ２　Ｃｌ２　に溶かし、５％ＮａＨＣＯ３　
とＨ２　Ｏで抽出した。有機相をＫ２　ＣＯ３　で乾燥
させ、減圧濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィー
して（ＣＨ２　Ｃｌ２　：ＭｅＯＨ：ＮＨ４　ＯＨ；９
２：８：０．８）、ＩＩ（７．６３ｇ，８８．１％）を
得た。その塩基（１．０ｇ）をエタノール性ＨＣｌで処
理し、ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨから結晶化させて、ＩＩ
の塩酸塩（０．５０ｇ，３９．１％，ｍ．ｐ．２０７−
２１１°）を得た。

【００４９】１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン…方法２ Ａ．４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジンＢ
ｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ　　ａｎｄ
　　Ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，９
６（６），１６６１−７６（１９６５）の方法の変形を
用いた。無水メタノール（１．０リットル）をアイスバ
スで冷やしながら、３リットル丸底フラスコに入れたメ
トキシドナトリウム（１７５ｇ，３．２４ｍｏｌ）に加
えた。２０℃以下に冷やしながら、ジメチルメトキシマ
ロネート（１６２．１４ｇ，１．００ｍｏｌ）、続いて
固体のホルムアミジンアセテート（１０４．１１ｇ，１
．００ｍｏｌ）を加えた。アイスバス中で３０分間攪拌
し、次に１時間還流した。冷たいウォーターバスで冷や
してから、濃ＨＣｌ（約３５０ｍｌ）を加えて、ｐＨ試
験紙で強酸性にした。沈澱を濾過し、冷水（約４００ｍ
ｌ）に懸濁させ、再び濾過した。白色粉末を減圧で乾燥
させ（１２５．８４ｇ，８８．７％）、さらに精製せず
に進めた。

【００５０】Ｂ．４，６−ジクロロ−５−メトキシピリ
ミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ　　ａｎ
ｄ　　Ｋｌｏｔｚｅ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，９
６（６），１６６１−７６　（１９６５）の方法の変形
を用いた。４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ピリ
ミジン（１２５．８４ｇ，０．８８７ｍｏｌ）、ＰＯＣ
ｌ３　（７００ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５
０ｍｌ）の混合物を３時間還流すると、褐色溶液となっ
た。 冷まし、過剰のＰＯＣｌ３　を減圧除去した。ヘキサン
（約３００ｍｌ）を加え、攪拌しながら還流した。熱い
ヘキサン層をビーカーにデカントし、残渣をさらに２回
熱いヘキサンで処理した。ヘキサン抽出液（合計約１リ
ットル）を減圧濃縮して、白色固体の粗生成物（１１６
．５ｇ，７３．３％）を得た。これを石油エーテルから
再結晶して、無色針状物（９２．０ｇ＋１６．５１ｇ二
回目、９３．１％通算回収）を得た。

【００５１】Ｃ．６−クロロ−５−メトキシ−４−（１
−ピペラジニル）ピリミジン ピペラジン（３０ｇ）を水（１５０ｍｌ）に溶かし、次
に固体の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（
１０．００ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２
時間力強く攪拌すると、４，６−ジクロロ−５−メトキ
シピリミジンが溶けた。塩化メチレンで抽出した（収量
１２．６７ｇ，９９．２％）。粗生成物の試料（５ｇ）
をシリカゲルで、溶離液として２０−４０％メタノール
／酢酸エチルの傾斜を用いクロマトグラフィーした。次
にアセトニトリルに溶かし、濃ＨＣｌを加えて白色粉末
の塩を得、減圧で乾燥させて、分析用試料を得た。（４
．０ｇ，ｍ．ｐ．１６９−１７３℃気泡）

【数６】

【００５２】Ｄ．１−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン ピペラジン（２０ｇ）を、Ｐａｒｒボトルに入れた水（
１００ｍｌ）に溶かし、次に固体の４，６−ジクロロ−
５−メトキシピリミジン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で２時間力強く攪拌すると、４，６
−ジクロロ−５−メトキシピリミジンが溶けた。攪拌棒
を除き、濁った溶液に触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ，１．０ｇ
）を加え、室温で水素化（６０ｐｓｉ，３時間）した。 触媒を濾過して除き、濾液をＣＨ２　Ｃｌ２　で３回抽
出した。ＣＨ２　Ｃｌ２　抽出液をＮａ２　ＳＯ４　で
乾燥させ、減圧濃縮して、透明なオイルを得、静置して
凝固させた（３．３４ｇ，６１．７％）。この粗生成物
をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留し（収量３．２４ｇ）、アセ
トニトリルに溶かし、濃ＨＣｌを加えて白色粉末の生成
物が沈澱し、減圧乾燥させた（４．３２ｇ，粗生成物か
ら９４．０％，ｍ．ｐ．２１９−２２１．５℃）。

【００５３】実施例５ １−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン…方法１ Ａ．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペ
ラジン ２−メチルピペラジン（５．００ｇ，０．０５ｍｏｌ）
の２００ｍｌ　　ＣＨ２　Ｃｌ２　冷（−５℃）溶液に
、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０．９ｇ，０．０
５ｍｏｌ）の１００ｍｌ　　ＣＨ２　Ｃｌ２　溶液を１
時間かけて加えた。−５℃で１時間、次に室温で２時間
攪拌した。水で洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、蒸
発させてオイルを得、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２　
／酢酸エチル次に酢酸エチル−ＭｅＯＨ−ＮＨ４　ＯＨ
＝１０：１：０．１）して、オイルの生成物（４．３０
ｇ，４３％）を得た。 さらに精製せずに用いた。

【数７】

【００５４】Ｂ．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−３−メチルピペ
ラジン 乾燥アセトニトリル２５ｍｌ中、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−メチルピペラジン（２．０ｇ，０．０
１ｍｏｌ）、４−クロロ−５−メトキシピリミジン（１
．５ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（２．６ｍｌ，０．０１５ｍｏｌ）の混合物を６
０時間還流加熱した。エーテルで希釈し、水、ブライン
で洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、蒸発させてゴム
を得た。このゴムをヘキサンで粉砕し（×３）、上清を
蒸発させてゴムを得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２　／酢酸エチル−ヘキサン＝１：１，次に酢
酸エチル）して、最初に４−クロロ−５−メトキシピリ
ミジン（０．４ｇ，２７％）、次に望む生成物を明桃色
の固体で得た（１．２ｇ，３０％）。

【数８】

【００５５】Ｃ．１−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）−２−メチルピペラジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン（１．７
０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）の５０ｍｌ　　ＣＨ２　Ｃｌ２　溶液を室温で１８
時間攪拌した。蒸発させ、水に入れ、１５％ＮａＯＨ水
溶液でアルカリ性（ｐＨ８）にした。酢酸エチルで抽出
し、有機相を水、ブラインで洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　で
乾燥させ、蒸発させて、半固体を得た。これをエーテル
に入れ、濾過して不溶物を除き、蒸発させてオイルの生
成物（０．８０ｇ，９２％）を得た。さらに精製せずに
用いた。

【数９】

【００５６】４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチルピペラジン…方法２ ２−メチルピペラジン（２０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶
液を、固体の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジ
ン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）と、実施例１４の
方法２と類似の方法で反応させた。水素化後、触媒を濾
過し、ＣＨ２Ｃｌ２　で抽出した。減圧濃縮し、Ｋｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ蒸留して、透明オイル（５．４６ｇ，９９
．８％）を得た。アセトニトリルに溶かし、濃ＨＣｌを
加えて塩とし、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶し、減圧乾燥し
て、白色粉末の生成物（４．０２ｇ，ｍ．ｐ．１８５−
１８８℃）を得た。

【００５７】実施例１６ １−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジンＡ
．５−エトキシピリミジン ナトリウム（２．８９ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（１１０ｍｌ）に溶かし、５−ブロモピリミジン
（１０．０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃
のオートクレーブで１７時間加熱し、２３℃で６０時間
静置した。エタノールを減圧で除去し、水（５ｍｌ）を
加えた。ＣＨ２　Ｃｌ２　（４×１００ｍｌ）で抽出し
た。 合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水
Ｋ２　ＣＯ３　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シ
リカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
＝７０：３０）して、５−エトキシピリミジン（２．０
０ｇ，２５．６％）を得た。

【００５８】Ｂ．５−エトキシピリミジンＮ−オキシド
５−エトキシピリミジン（２．００ｇ，１６．１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　（１００ｍｌ）溶液に、３−ク
ロロパーオキシ安息香酸、５０−６０％工業用（６．１
３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で１８時間攪
拌した。Ｎａ２　ＣＯ３　（１．７１ｇ，１６．１ｍｍ
ｏｌ）を含む水（２ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｋ
２　ＣＯ３　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、Ｎ−オ
キシド（１．７５ｇ，７８％）を得た。

【００５９】Ｃ．４−クロロ−５−エトキシピリミジン
ＣＨＣｌ３　（６０ｍｌ）中、トリエチルアミン（１．
９０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２
．８７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エトキシ
ピリミジンＮ−オキシド（１．７５ｇ，１２．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。加え終ってから、３時間還流加熱した。 ０℃に冷やし、ＣＨＣｌ３　（６０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）、続いてＮａＨＣＯ３　（３．１５ｇ，３７．
５ｍｍｏｌ）を加えた。泡立ちが止んでから、有機相を
分け、ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して
クロロ生成物（１．９８ｇ）を得、さらに精製せずに用
いた。

【００６０】Ｄ．４−（エトキシカルボニル）−１−（
５−エトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン４−クロ
ロ−５−エトキシピリミジン（１．９８ｇ，１２．５ｍ
ｍｏｌ）、エチル　　１−ピペラジンカルボキシレート
（５．９３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）および微粉砕したＫ
２　ＣＯ３　（５．１８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の混合
物をＣＨ３　ＣＮ（７５ｍｌ）中で４時間還流加熱した
。２３℃にさまし、溶媒を減圧除去した。ＣＨ２　Ｃｌ
２　に溶かし、水（５ｍｌ）で洗った。無水Ｋ２　ＣＯ
３　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルで
クロマトグラフィー（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＭｅＯＨ＝９
８：２）して生成物（２．２９ｇ，６５％）を得た。

【００６１】Ｅ．１−（５−エトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン ＫＯＨ溶液（１０Ｎ，２０ｍｌ）に、４−（エトキシカ
ルボニル）−１−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン（２．２９ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）を加えた
。２４時間還流加熱し、水を減圧除去した。ＣＨ２　Ｃ
ｌ２に溶かし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、無水Ｋ２　Ｃ
Ｏ３　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル
でクロマトグラフィー（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＭｅＯＨ／
ＮＨ４　ＯＨ；９５：５：０．５）してＩＩＩ　（０．
７１ｇ，４２％）を得た。

【００６２】式Ｉの生成物 実施例１７ １−〔３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン ５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプロピル）−インドール（１．１６ｇ，３．３４ｍｍ
ｏｌ）の５０ｍｌアセトニトリル溶液に、１−（５−メ
トキシ−４−ピリミジル）ピペラジン（０．７８ｇ，４
．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．５６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）
およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍｌ，２
０．０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流加熱した。酢酸
エチルで希釈し、水、ブラインで洗い、Ｎａ２　ＳＯ４
　で乾燥させ、蒸発させて、ゴムを得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２　／酢酸エチル−メタノー
ル９５：５）して、ゴムを得、ＣＨ２　Ｃｌ２　−エー
テルで粉砕した。上清を蒸発させて泡を得、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、オフホワイトの結晶の生成
物（０．７０ｇ，５７％）を得た。

【数１０】

【００６３】実施例１８ ４−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）−１−〔３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕ピペラジン
塩酸塩水和物 ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル４−メチ
ルベンゼンスルホネート（０．８７ｇ，２．６５ｍｍｏ
ｌ）、１−（５−エトキシ−４−ピリミジニル）ピペラ
ジン（１．１０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）、微粉砕したＫ
２　ＣＯ３　（０．７３ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）および
テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０４ｇ，０
．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３　ＣＮ（１５ｍｌ
）中で窒素ガス下２．５時間還流加熱した。２３℃まで
さまし、１６時間静置した。減圧濃縮し、ＣＨ２　Ｃｌ
２　に溶かし、水で抽出した。有機相を無水Ｋ２　ＣＯ
３　で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルで
クロマトグラフィー（ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＭｅＯＨ：９
８：２）して、フリーの塩基（０．７０ｇ，７２％）を
得、エタノール性ＨＣｌで処理してＩ（０．８５ｇ，９
９％，ｍｐ＞２３０℃）を得、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨから
結晶化させた。

【数１１】

【００６４】実施例１９ １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕
−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン
塩酸塩 ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル　　４−
メチルベンゼンスルホネート（３．３９ｇ，１０．３１
ｍｍｏｌ）、１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン（２．０ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｇ，１０．３
１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２６ｇ，１．５５
ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（６ｍｌ
）中で窒素ガス下１８時間５０℃に加熱した。減圧で濃
縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：
Ｅｔ３　Ｎ：ＭｅＯＨ；９２：４：４）してフリーの塩
基（２．３５ｇ，６４．９％）を得、エタノール性ＨＣ
ｌで処理した。イソプロパノールから再結晶して化合物
Ｉ（２．３７ｇ，５７．５％；ｍ．ｐ．２２１−２２４
℃）を得た。

【数１２】

【００６５】実施例２０ １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル〕−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン２
０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、１−（５−メトキシ−４−ピリ
ミジニル）ピペラジン（１．５５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン塩酸塩（１．１０ｇ，８．０ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＣＮＢＨ３　（１．７６ｇ，２８ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、３−（３−オキソブチル）−インドー
ル（Ｊ．Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，２８１９　（１９５７
））（０．７５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の５ｍｌＴＨＦ溶
液を加え、室温で２０時間攪拌した。１０％飽和ＮａＨ
ＣＯ３　溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（×２）で抽出し
た。水（×２）で、次に０．１Ｎ　　ＨＣｌ　　２５ｍ
ｌで洗った。１Ｎ　　ＨＣｌ（×２）で抽出し、水相を
ＣＨ２　Ｃｌ２　（×２）で洗い、０℃に冷やし、５０
％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にした。ゴム状の沈澱を
生じ、酢酸エチル（×４）に抽出し、合わせた有機抽出
液をブラインで洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、蒸
発させてゴムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２　／アセトニトリル−メタノール；９５：５次
に８０：２０）して、白色泡の純粋な生成物（９６８ｍ
ｇ，６６％）を得た。

【００６６】その泡をＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ、過剰の
エタノール性ＨＣｌで処理した。蒸発させ、再び過剰の
エタノール性ＨＣｌに入れた。蒸発させると明褐色の泡
を得、熱いメタノール−アセトンから結晶化させて、白
色粉末の塩酸塩（９１６ｍｇ）を得た。

【数１３】

【００６７】実施例２１ １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕
−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチ
ル−ピペラジン ２５ｍｌの乾燥アセトニトリル中、３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロピル）４−メチルベンゼンスルホ
ネート（１．３０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、１−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジン（
０．８０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、粉砕したてのＫＩ（０
．６６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（３．５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を１８時間還流
加熱した。酢酸エチルで希釈し、Ｈ２　Ｏ、ブラインで
洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、蒸発させてゴムを
得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２　／酢酸エチル次
に５％ＭｅＯＨ−酢酸エチル）して、泡状の表題化合物
（０．７５ｇ，５４％）を得た。その泡を過剰のメタノ
ール性ＨＣｌに入れ、蒸発させ、メタノール−イソプロ
パノール−エーテルから結晶化させて、０．５０ｇの固
体を得た。メタノール−エーテルから再結晶して、オフ
ホワイトの固体の塩酸塩（０．３０ｇ）を得た。

【数１４】

【００６８】実施例２２ １−〔３−（５−メタンスルホンアミド−１Ｈ−インド
ール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）ピペラジン ０．１２７ｇ（０．３４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のメ
シレート（実施例１３）の３ｍｌアセトニトリル溶液に
、０．１２ｍｌ（０．６８６ｍｍｏｌ，２．０当量）の
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．００６ｇ（
０．０３４ｍｍｏｌ，０．１当量）のヨウ化カリウムお
よび０．１３３ｇ（０．６８６ｍｍｏｌ，２．０当量）
の１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン
を加えた。１６時間還流加熱した。室温にさまし、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。酢酸エチル５
ｍｌずつで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色オイル
０．２５０ｇを得た。１％濃アンモニア水溶液を含む塩
化メチレン中１０％メタノールを用いて、クロマトグラ
フィーして、オイルの塩基０．０７９５ｇ（５２％）を
得た。

【００６９】塩基０．２１１ｇ（０．４７５ｍｍｏｌ，
１．０当量）の５ｍｌエタノール溶液に１Ｍ　　ＨＣｌ
　　０．９５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ，２．０当量）を
加えた。濃縮して黄褐色の結晶を得た。熱いエタノール
から再結晶して、０．１３８５ｇの塩酸塩エタノール和
物を得た。

【数１５】

【００７０】これら実験方法の適当な変形により、有機
化学合成に熟練した人は、式Ｉの生成物をこの他にも製
造できる。

【表１】

【００７１】式Ｉによって先に定義したものと類似の化
合物も抗片頭痛特性をもつ。例えば、これらの化合物も
セロトニン受容体の５−ＨＴ１Ｄサブタイプに選択的結
合およびアゴニスト特性を示す。一般に全部がその受容
体に強力な相互作用を示し、ほとんどすべての化合物が
２０ｎｍｏｌ以下のＩＣ５０値で、より強いものは５ｎ
ｍｏｌ以下のＩＣ５０値をもつ。５−ＨＴ１Ｄ結合位に
関するこのＩＣ５０テスト値の意味は、抗片頭痛の可能
性に関係するとして、式Ｉ化合物ですでに述べた。

【００７２】式Ｉ′の構造をもつ化合物をも含むように
、本発明の範囲をひろげる。追加の課題事項は式Ｉ′の
化合物、または製薬上許容し得るその酸付加塩および／
またはその溶媒和物から成る。

【化１３】 〔式中、Ｒ１　は低級アルコキシ、フェニル−低級アル
コキシ、ヒドロキシ、および

【化１４】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５　は水素または
低級アルキルである）から選ばれ、Ｒ２　およびＲ３　
は各々水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ４　は低
級アルキル、Ｒ６　は水素またはハロゲンである。）

【
００７３】かようにして、再定義された発明は、式ＸＩ
の化合物または製薬上許容し得るその酸付加塩および／
またはその溶媒和物を含む。

【化１５】 〔式中、Ｒ１　は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フ
ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシおよび

【化１６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５　は水素または
低級アルキルである）から選ばれ、Ｒ２　およびＲ３　
は各々水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ４　は低
級アルキルであり、Ｒ６　は水素またはハロゲンである
）

【００７４】見ての通り、式ＸＩは式Ｉおよび式Ｉ′
の両方の化合物を含む。式ＸＩの化合物の好ましい溶媒
和形は水和物であり、すなわち水和の水と錯体をつくっ
た化合物である。

【００７５】式Ｉ′の化合物は、スキーム１で概説し、
先の実験の実施例で特に例示した合成方法の適当な変形
によって得られる。さらに以下に述べる合成方法も、式
Ｉ′および、明白な変形で式Ｉ化合物もの製造に有用で
ある。

【００７６】スキーム２は、すでに述べたスキーム１の
プロセス＃１の代表的変法である。式ＩＩまたはＶの中
間体化合物は、その後スキーム１により合成を進める。

【化１７】 スキーム３は、Ｒ２　が低級アルキルである式ＸＩ生成
物の合成を示す。

【化１８】

【００７７】スキーム２および３で、Ｒ１　−Ｒ６　は
式ＸＩの化合物に関して定義した通りである。Ｇｒａｎ
ｄｂｅｒｇとＤｅｍｅｒｓｏｎの参考文献は、フェニル
ヒドラジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランを用いて
のインドール製造を述べている。スキーム３では、選ば
れたインドールはＲ２　−ビニルケトンでアルキル化さ
れ、さらに相当するアルコールに還元され、次にトリフ
ェニルホスフィン−四臭化炭素錯体で処理してブロモ誘
導体に変わる。このブロモ中間体を化合物ＩＩＩ　と反
応させて、低級アルキルＲ２　基をもつ望むＸＩ生成物
を得る。

【００７８】次に、式ＸＩ化合物を製造する統一方法を
あげる。この方法は、式ＸＶの化合物を式ＩＩＩ　の化
合物と反応させることから成り、Ｚが酸素なら、反応は
還元剤の存在で行なう。

【化１９】 〔式中、Ｒ１　は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フ
ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシおよび

【化２０】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５　は水素または
低級アルキルである）から選ばれ、Ｒ２　は水素または
低級アルキルであり、Ｒ６　は水素またはハロゲンであ
り、Ｚは酸素または、トシル、メシル、ハロゲン化物、
硫酸塩、リン酸塩のような有機脱離基断片であり、点線
はＺが酸素であり、炭素と酸素間に二重結合が求められ
る時は共有結合であり、Ｚが脱離基断片であって単結合
だけの時は結合がなく、水素原子が末端の炭素原子に結
合している。）

【化２１】 （式中、Ｒ３　は水素または低級アルキルであり、Ｒ４
　は低級アルキルである。）

【００７９】追加の実験方法を続け、本発明の化合物の
製造をさらに説明する。

【００８０】実施例２３ Ａ．５−（メチルスルホニル）メチルアミノインドール
４００ｍｌの無水ＴＨＦ中、１５．２２ｇ（７２．４ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）の５−（メチルスルホニル）アミ
ノインドールの溶液に０℃で、２．５Ｍ　　ｎ−ＢｕＬ
ｉヘキサン溶液３２ｍｌ（７９．６ｍｍｏｌ，１．１当
量）を滴下した。０℃で３０分間攪拌し、続いてヨウ化
メチル１１．３ｇ（７９．６ｍｍｏｌ，１．１当量）を
滴下した。室温まであたため、６６時間攪拌した。酢酸
エチル１リットルに注ぎ入れ、１Ｎ　　ＮａＯＨ２００
ｍｌずつ５回および飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍ
ｌで洗った。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧濃縮して、５−（メチルスルホニル）メチル
アミノインドール１６．２２ｇ（１００％）を得た。

【００８１】Ｂ．１−〔３−〔５−（メチルスルホニル
）アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−
４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチル
ピペラジン ３−〔５−（メチルスルホニル）アミノインドリル〕プ
ロパノールメタンスルホネート１．６８ｇ（４．８５ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）の２０ｍｌアセトニトリル溶液に
、２．５０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ，４．０当量）のＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０１ｇ（０．０
４８５ｍｍｏｌ，０．０１当量）のヨウ化カリウムおよ
び２．０２ｇ（９．７ｍｍｏｌ，２．０当量）の４−（
５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラ
ジンを加えた。４８時間還流加熱した。さまし、酢酸エ
チル５０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌの
混合液に注ぎ入れた。有機層を分け、水層を酢酸エチル
２５ｍｌずつで３回再抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗い、無水炭酸カリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。９６：４塩化メ
チレン：メタノールでクロマトグラフィーし、望む物質
０．８２ｇ（３７％）を得た。エタノール中の塩基に、
エタノール中の９．６８Ｍ　　ＨＣｌ　　２当量を加え
て、塩酸塩をつくった。溶液を濃縮し、エタノールから
再結晶した。高真空で４時間６５℃で乾燥させて、１−
〔３−〔５−（メチルスルホニル）アミノ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン塩酸塩水和
物を得た。

【数１６】

【００８２】実施例２４ １−〔３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）ピペラジン ２５ｍｌのエタノール中、１−〔３−（５−ベンジルオ
キシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−
（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（実施
例３３；１．４０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および１０％
Ｐｄ（ＯＨ）２　／Ｃ（０．８５ｇ）の混合物を、Ｐａ
ｒｒシェーカー中で３０−４０ｐｓｉで３．５時間水素
化した。濾過し、新しい触媒（０．７５ｇ）を濾液に加
え、約４５ｐｓｉで２２時間再び水素化した。Ｃｅｌｉ
ｔｅで濾過し、蒸発させて泡（０．９９５ｇ，８８％）
を得た。これをメタノール性ＨＣｌに入れると、白色固
体が沈澱した。その固体を濾過し、冷メタノール、次に
エーテルで洗い、減圧乾燥させて、わずかに桃色がかっ
た固体の塩酸塩（０．５９ｇ）を得た。

【数１７】

【００８３】実施例２５ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕ペンチル〕インドール２０ｍｌの
アセトニトリル中、３−（３−ブロモペンチル）インド
ール（１．３３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（２．００ｇ，１
０ｍｍｏｌ）、微粉砕のＫ２　ＣＯ３　（０．７０ｇ，
５．１ｍｍｏｌ）および微粉砕のＫＩ（０．９０ｇ，５
．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流加熱した。さま
してＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２　Ｏ、ブラインで洗い、
Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、蒸発させてゴムを得た。 クロマトグラフィー（ＳｉＯ２　／ＥｔＯＡｃ次に１０
％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）して、ゴム状の生成物（０．
６５ｇ，３４％）を得た。エーテルに入れ、メタノール
性ＨＣｌを加えた。その結果生じた固体を濾過し、Ｅｔ
２　Ｏで洗い、減圧乾燥させてオフホワイトの固体（０
．５０ｇ）を得た。

【数１８】

【００８４】先のスキームおよび実験方法を適当に変形
して、有機化学合成に熟練した人は、式ＸＩの化合物を
さらに得られる。

【００８５】実施例２６ １−〔３−〔５−（メチルスルホニル）メチルアミノ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン塩酸塩水和物
、ｍ．ｐ．２２７−２３０は、５−（メチルスルホニル
）メチルアミノインドールから類似の方法で製造された
。

【数１９】

【００８６】実施例２７ １−〔３−〔５−（メチルスルホニル）メチルアミノ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン
塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．２１５〜２１８℃は、５−（メ
チルスルホニル）メチルアミノインドールから類似の方
法で製造された。

【数２０】

【００８７】実施例２８ １−〔３−〔５−（エチルスルホニル）アミノ−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）ピペラジン塩酸塩水和物、ｍ．
ｐ．１４０〜１４５℃は、５−（エチルスルホニル）ア
ミノインドールから類似の方法で製造された。

【数２１】

【００８８】実施例２９ １−〔３−〔５−（エチルスルホニル）メチルアミノ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン塩酸塩水和物
、ｍ．ｐ．２２３−２２５℃は、５−（エチルスルホニ
ル）メチルアミノインドールから類似の方法で製造され
た。

【数２２】

【００８９】実施例３０ １−〔３−〔５−（エチルスルホニル）メチルアミノ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン
塩酸塩水和物、ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃は、５−（エ
チルスルホニル）メチルアミノインドールから類似の方
法で製造された。

【数２３】

【００９０】実施例３１ １−〔３−〔５−（エチルスルホニル）アミノ−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラジン塩酸塩
水和物、ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃は、５−（エチルス
ルホニル）アミノインドールから類似の方法で製造され
た。

【数２４】

【００９１】追加の化合物ＸＩ生成物およびその５−Ｈ
Ｔ１Ｄ結合活性を表２、表３に示す。

【表２】

【表３】

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式ＸＩ 【化１】 〔式中、Ｒ１　は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フ
   ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシおよび【化２】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５　は水素、低級
   アルキルから選ばれる）から選ばれ、Ｒ２　およびＲ３
   　は各々水素、低級アルキルから選ばれ、Ｒ４　は低級
   アルキルであり、Ｒ６は水素、ハロゲンから選ばれる〕
   の化合物または製薬上許容し得るその酸付加塩またはそ
   の溶媒和物またはその立体異性体。
2. 【請求項２】　　式Ｉ 【化３】 （式中、Ｒ１　は水素、ハロゲンおよび【化４】 から選ばれ、Ｒ２　、Ｒ３　およびＲ５　は各々水素、
   低級アルキルから選ばれ、Ｒ４　は低級アルキルである
   ）の化合物または製薬上許容し得るその酸付加塩。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　がヒドロキシルである請求項１
   記載の化合物。
4. 【請求項４】　　４−（５−エトキシ−４−ピリミジニ
   ル）−１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
   ピル〕ピペラジン；１−〔３−（１Ｈ−インドール−３
   −イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミ
   ジニル）−ピペラジン；１−〔３−（５−フルオロ−１
   Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メ
   トキシ−４−ピリミジニル）−ピペラジン；１−〔３−
   （５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
   〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−ピペラ
   ジン；１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
   ピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３
   −メチルピペラジン；１−〔３−（１Ｈ−インドール−
   ３−イル）ブチル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミ
   ジニル）−ピペラジン；１−〔３−〔５−（メチルスル
   ホニル）−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
   ピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペ
   ラジン；１−〔３−〔５−（メチルスルホニル）−アミ
   ノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（
   ５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチルピペラ
   ジン；１−〔３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール
   −３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピ
   リミジニル）ピペラジン；３−〔３−〔４−（５−メト
   キシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ペンチ
   ル〕インドール；１−〔３−〔５−（メチルスルホニル
   ）−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
   ピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペ
   ラジン；１−〔３−〔５−（メチルスルホニル）−メチ
   ルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−
   ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−３−メチル
   ピペラジン；１−〔３−〔５−（エチルスルホニル）ア
   ミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕−４−
   （５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン；１−
   〔３−〔５−（エチルスルホニル）メチルアミノ−１Ｈ
   −インドール−３−イル〕プロピル〕−４−（５−メト
   キシ−４−ピリミジニル）ピペラジン；１−〔３−〔５
   −（エチルスルホニル）メチルアミノ−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル〕プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−
   ピリミジニル）−３−メチルピペラジン；１−〔３−〔
   ５−（エチルスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−
   ３−イル〕プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリ
   ミジニル）−３−メチルピペラジン；１−〔３−（５−
   エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピル〕
   −４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン
   ；１−〔３−（５−ベンジロキシ−１Ｈ−インドール−
   ３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリ
   ミジニル）ピペラジン；１−〔３−（５−メトキシ−１
   Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メ
   トキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン；１−〔３−（
   ５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プ
   ロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピ
   ペラジン；１−〔３−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−イ
   ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
   −４−ピリミジニル）ピペラジン；１−〔３−（５，７
   −ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル
   〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジ
   ンまたは製薬上許容し得るその酸付加塩またはその溶媒
   和物またはその立体異性体から選ばれる請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】　　該化合物が１−〔３−（１Ｈ−インド
   ール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４
   −ピリミジニル）ピペラジンまたは製薬上許容し得るそ
   の酸付加塩またはその溶媒和物である請求項１記載の化
   合物。
6. 【請求項６】　　製薬上許容し得る担体、賦形剤または
   希釈剤の一またはそれ以上と組み合わせた、請求項１記
   載の化合物から成る片頭痛処置用医薬組成物。
7. 【請求項７】　　組成物が単位投薬形である請求項６記
   載の医薬組成物。
8. 【請求項８】　　製薬上許容し得る担体、賦形剤または
   希釈剤の一またはそれ以上と組み合わせた、１−〔３−
   （５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピ
   ル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラ
   ジンから成る請求項６記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】　　組成物が単位投薬形である請求項８記
   載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】　　式ＸＶ 【化５】 〔式中、Ｒ１　は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フ
    ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシおよび【化６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５　は水素、低級
    アルキルから選ばれる）から選ばれ、Ｒ２　は水素、低
    級アルキルから選ばれ、Ｒ６　は水素、ハロゲンから選
    ばれ、Ｚは酸素または、トシル、メシル、ハロゲン化物
    、硫酸塩、リン酸塩から選ばれる脱離基断片であり、点
    線はＺが酸素の時は共有結合であり、Ｚが脱離基断片の
    時は結合がなく、炭素原子はもう一つの水素と結合して
    いる〕の化合物を式ＩＩＩ　 【化７】 （式中、Ｒ３　は水素、低級アルキルから選ばれ、Ｒ４
    　は低級アルキルである）の化合物と反応させ、Ｚが酸
    素である時は還元剤の存在下で反応させることを特徴と
    する請求項１〜５記載の化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】請求項１０記載の方法により製造された
    式ＸＩの化合物。