JPH09502205A

JPH09502205A - 偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、およびそれらの組成物と使用

Info

Publication number: JPH09502205A
Application number: JP8501679A
Authority: JP
Inventors: デル・カスティロ・ニエト，フアン・カルロス; カルデロ・ゲス，ホセ・マリア; ロカシン，ホアン; ジメネス・グアシュ，フェルナンド; ボスチェ・ロビラ，アンナ; ダルマセス・バルホアン，ペドロ; ウゲト，クロテト・ホアン; マルキラス・オロンドリツ，フランシスコ
Original assignee: ヴィタ−インヴェスト・ソシエダッド・アノニマ
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-13
Publication date: 1997-03-04
Also published as: ES2079323A1; AU2675095A; ES2079323B1; EP0714896A1; WO1995035293A1; CA2169050A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁はＨ、アルキル基、またはアシル基であり；Ｒ₂はＨ、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、フェニルオキシ基、または基−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₆{式中、ｎ＝１〜３であり、Ｒ₆はシアノ基、ニトロ基、フェニル基、カルボキシル基、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯＲ₇、または−ＳＯ₂Ｒ₇（式中、Ｒ₇とＲ₈はＨまたはアルキル基であるか、あるいはＲ₇とＲ₈は、Ｎと一緒になって４〜７員の環を形成してもよい）である}であり；Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁とＲ₁₂は、Ｈ、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、またはＲ₃基である）であり；Ａは、アルキリデン基−(ＣＨ₂)_m−（式中、ｍ＝１〜５である）、またはアルケニル基であり；Ｂは、ピペラジン環（ａ）、アミノピロリジン環（ｂ）、ピロリジンアミノ環（ｃ）、ピペリジン環（ｄ）、またはエチレンジアミノ−ＮＲ₉−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₀−（式中、Ｒ₉とＲ₁₀は、Ｈまたはアルキル基である）〕を有するインドール誘導体。本化合物は、偏頭痛の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、およびそれらの組成物と使用説明発明の分野本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は後記にて定義するとおりであり、Ａは必要に応じて置換されたアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、Ｂは、必要に応じて置換されたピペラジン、アミノピロリジン、ピロリジンアミン、ピペリジン、またはエチレンジアミンから選ばれる、１個または２個の窒素原子を含有した基である）で示される偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体に関する。これらの化合物は、セロトニン受容体に対して、そして特に５−ＨＴ_1Dに対して（サブタイプの５ＨＴ_1Dαと５ＨＴ_1Dβの両方に対して）作用するので、偏頭痛の治療に有用である。従来の技術偏頭痛によって引き起こされる痛みは、ある特定の脳血管の過剰な膨張に関連していることが示されており、偏頭痛の治療には血管収縮特性を有する化合物を投与することが知られている。ドウィー（Dowie）らは最近、GB-B-2124210において、５ＨＴ₁のような受容体に対する選択的な作用薬（agonist）であるインドール類を開示している。同様に、特許DE-3527648も類似の生成物を開示しており、その内の１つかスマトリブタン（sumatriptan）であって、これは偏頭痛の治療に有効であることが明らかとなっている化合物である。一般式ＩにおいてＢはピペラジン基でもよく、この場合、式Ｉの化合物はインドールアルキルピペラジンである。文献中に多くのインドールアルキルピペラジンが記載されており、そのうちの幾つかは、中枢神経抑制作用、抗高血圧作用、抗アドレナリン作用、抗炎症作用、抗嘔吐作用（antihemetic activity）、および筋肉弛緩作用などを有するものとして特許請求されている。これらの化合物は以下の特許中に開示されている： US 3466287; US 3547922; US 3562278; US 13189064; US 3188313; US 944443; US 3888861; US 3888860; US 3466287; FR 1551082; FR 2102282; GB 1075156; EP 0548813; EP 0464558; および EP 0464604など。文献中に記載のこうした全ての生成物の中で、スミス（Smith）らだけが、特許EP 0464558、EP 0464604、およびEP 0548813 において、ピペラジン環上の置換基が４−ピリミジルである置換インドールアルキルピペラジン（さらに順に置換される）を開示している。一般式ＩのＢ基がピペリジンのとき、これらの化合物はインドールアルキルピペリジンの一般式に対応する。インドールアルキルピペリジンは文献中に殆ど開示されておらず（DE 3308668 ; GB 2044254; DE 2609289）、またこれらの化合物は、ピペリジン環がピリミジン複素環で置換されていない。Ｂがアミノピロリジン基、ピロリジンアミン基、またはエチレンジアミン基（アミノエチルアミン）の場合にも、同じことが言える。スミスらにより EP 0464558、EP 0464604、およびEP 0548813 において開示されているインドールアルキルピペラジンの場合、低分子量のアルコキシ基だけがピリミジン環における置換基として特許請求されている。発明の要約本発明に関する研究により、このピリミシン環における置換が、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ_1D（αとβ）セロトニン受容体に対する一般式Ｉの化合物の活性、親和性、および選択性にとって極めて重要であること、また置換基の数、置換基の相対位置、および置換基の化学的性質によって、５−ＨＴ_1D（αとβ）セロトニン受容体に対する活性、親和性、および選択性が、５−ＨＴ_1Dαセロトニン受容体と５−ＨＴ_1Dβ受容体の両方に対して殆ど親和性がないかあるいは選択性の低い化合物から、大きな親和性と高い選択性を有する化合物にわたって大きく変化すること（こうした点は、Ｒ₁とＲ₄が低分子量のアルコキシ基であるときの、ピリミジン環が置換された一般式Ｉの化合物の場合もそうである）が明らかとなった。本発明は、セロトニン受容体に対して親和性を有し、特に５−ＨＴ_1D（αおよび／またはβ）受容体における作用薬（agonist）および／または拮抗薬（antag onist）であり、したがってセロトニンが関与する中枢神経系や末梢神経系の障害（例えば、不安、鬱病、高血圧症、精神病の進行など）に適用できる、一般式Ｉのインドール化合物を特許請求する。一般式Ｉの化合物は特に、偏頭痛の予防と治療において適用することができる。一般式Ｉにおいて、Ｒ₁は水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基、またはＣ_1-6低級アシル基であり：Ｒ₂は水素原子、ハロゲン、Ｃ_1-6低級アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、または−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₆基〔式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ₆はシアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₇、 −ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯＲ₇、または−ＳＯ₂Ｒ₇(式中、Ｒ₇とＲ₈は、互いに独立的に水素原子またはＣ_1-6低級アルキル基であり、Ｒ₇とＲ₈はＮと一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含んだ４〜７員の環を形成してもよく、このとき前記環は、必要に応じてアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキサミド基、スルホンアミド基、フェニルオキシ基、またはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)である〕であり；Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は互いに独立していて、水素原子、ハロゲン、Ｃ_1-6低級アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6低級アルコキシ基、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニルオキシ基、必要に応じてフェニル環が置換されたベンジルオキシ基、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂〔式中、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立していて、水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、または-(ＣＨ₂)_n−Ｒ₆ （式中、ｎとＲ₆は前記にて定義したとおりである）〕であるが、Ｒ₄とＲ₅が水素で、Ｂがピペラジン環であるときは、Ｒ₃は水素または低級アルコキシとはならず；Ａは、必要に応じてヒドロキシ基で置換されたアルキリデン基−(ＣＨ₂)_m−（式中、ｍは１〜５の整数である）、またはＣ_1-5アルケニル基であり；Ｂはビベラジン環アミノピロリジン環ピロリジンアミノ環ピペリジン環またはエチレンジアミノ−ＮＲ₉−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₀−（式中、Ｒ₉とＲ₁₀は互いに独立していて、水素原子またはＣ_1-6低級アルキル基である）である。本発明はさらに、式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、溶媒和物、および溶媒和物の塩を含み、無機酸や有機酸で形成される酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、およびコハク酸塩）などがある。式Ｉの化合物の塩をジカルボン酸（例えばコハク酸）を使用して形成させる場合、この塩は、酸１モル当たり式Ｉの化合物を１〜２モル含有してもよい。好ましい塩は塩酸塩とコハク酸塩である。好ましい溶媒和物は水和物である。式Ｉの化合物はさらに、Ａがアルケニル基のときの幾何異性体ＺとＥ、ならびに立体異性体と光学異性体（例えば、本発明のある特定の化合物において存在する構造上の不斉から生じる個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、および鏡像異性体の混合物）を含む。式Ｉで示される好ましい種類の化合物は、Ｒ₁が水素原子または低級アルキル基であり；Ｒ₂が−ＣＨ₂−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈（式中、Ｒ₇とＲ₈は互いに独立していて、Ｃ_1-6 低級アルキル基である）であり；Ａがプロペニル基−(ＣＨ₂)₃−であり；Ｂが、ピペラジン環又はエチレンジアミン基−ＮＲ₉−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₀ （式中、Ｒ₉、とＲ₁₀は互いに独立していて、水素原子またはＣ_1-6低級アルキル基である）であり；Ｒ₃が、Ｃ_1-6低級アルコキシ基または必要に応じて置換されたフェニル環であり；そしてＲ₄がＣ_1-6低級アルコキシ基であるような化合物である。本発明にしたがった好ましい化合物は、Ｃ−(３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、および生理学的に許容しうる前記化合物の塩と溶媒和物である。本発明の化合物は、群発性頭痛等の頭痛に関係した疾患、慢性の発作性偏頭痛、血管障害に関係した痛み、物質の投与または投与中止（例えば、薬物の投与中止）に関係した頭痛、および精神的緊張によって引き起こされる頭痛の治療に対して有効であり、特に、偏頭痛の治療に有効である。処置は、予防措置であっても治療措置であってもよく、式Ｉの化合物、または生理学的に許容しうる式Ｉの化合物の塩もしくは溶媒和物を従来の投与法で投与することによって行われる。さらに詳細には、本発明は以下のような化学名を有するインドール誘導体に関する。Ｃ−(３−{３−[１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３ −イル−アミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン −３−イル−アミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[３−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−[３−(３−{２−[(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ ]−エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル− アミノ]−エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−{３−[３−({２−[(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミノ] −エチル}−メチルアミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−{３−[３−({２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミノ]−エチル}−メチルアミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}− Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミノ]− エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[４−(６−メチルアミノ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル )−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −ィル]−プロピル}−５−メトキシ−１Ｈ−インドールＣ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−１−メチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−１−メチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドＣ−(３−{３−[４−(５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド本発明はさらに、（ａ）薬学的に有効量の式Ｉの化合物および／またはその塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）経口投与、舌下投与、非経口投与、直腸投与、または鼻腔内投与のための、あるいは吸入もしくは吹き込みよる投与に適した形態の、薬学的に許容しうる賦形剤；を含んだ、内科治療に使用するための医薬用組成物を提供する。本発明はさらに、治療学的に適用可能な抗偏頭痛薬を製薬するために、式Ｉで示されるインドール誘導体を使用することに関する。経口投与に使用する医薬用組成物は、固体（例えば、薬学的に許容しうる賦形剤を用いた従来手段によって作製される錠剤またはカプセル）であってもよいし、あるいは液体（例えば、薬学的に許容しうる添加剤を用いた従来手段によって作製される水溶液、油状液、シロップ、エリキシル、乳濁液、または懸濁液）であってもよい。本発明の化合物は、必要であれば、１種以上の治療用薬物（例えば鎮痛薬、抗炎症薬、および抗嘔吐薬）と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物、および生理学的に許容しうる前記化合物の塩と溶媒和物は、以下に説明する一般的な方法によって製造することができる。スキームＩの方法においては、Ｒ₁〜Ｒ₅およびＢは前記にて定義したとおりである。試剤Ｙ-Ｘは有機離脱基を示しており、このときＸは離脱基のフラグメントであって、トシル、メシル、ハライド、サルフェート、またはホスフェート等でよく、Ｙはプロトンまたは対イオンである。Ｙ-Ｘは、例えばＨＢｒやｐ−トルエンスルホニルクロリド等でよい。スキームＩによれば、式IIのインドールアルキルアルコールが式IIIの活性化中間体に転化され、この中間体においては、分子のアルコール性部分が有機離脱基に転化されている。中間体IIIと中間体アミンIVとの反応により式Ｉの化合物が得られ、このとき一般式に記載の基Ａはプロピレン基である。中間体アミンIVは、文献（スミスD.W.ら、EP-A 0548813）に記載されている一般的な方法のいずれによっても製造することができ、これらの方法は、スキーム IIに示されているように、Ｈ-Ｂ-Ｈタイプ（式中、Ｂは、前記したように、ピペラジン基、アミノピロリジン基、ピロリジンアミン基、またはエチレンジアミン基である）のアミンによる、化合物Ｖのピペリジン環の４位置ハロゲン原子の置換からなる。式Ｉａの化合物は、中間体IVの製造に関してスキームIIに示されているのと類似の方法によって製造することもできる。この場合における方法をスキームIII に示す。この方法では、式IIIの化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＸは前記にて定義したとおりである）とアミンＨ-Ｂ-Ｈ（式中、Ｂは前記にて定義したとおりである）とを反応させて中間体VIIIを生成させ、引き続きこれを中間体Ｖ（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は前記にて定義したとおりである）と反応させて、一般式Ｉａの生成物を得る（このとき一般式Ｉに記載の基Ａはプロピレン基である）。式Ｉの化合物を製造するための他の方法をスキームIVに示す。この方法によれば、文献〔例えば、F．Troxlerによる“Helv．Chiar Acta 42, 2073(1959)”またはMarchese G.P．による“Chim．Ind．（Milan）51 (3)，258- 262(1969)”を参照〕に記載の方法にしたがって、式IXのインドールを塩化３− クロロプロピオニルでアシル化して式Ｘの化合物を生成させ、次いでインドールの３位置からの側鎖の塩素原子を、前記のタイプIVのアミンによって置換して、一般式XIの化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＢは前記にて定義したとおりである）を得る。一般式XIの化合物は、種々の公知の方法によって一般式Ｉの化合物に転化することができる〔この場合、Ａはプロピレン基（Ia）、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されたプロピレン基（Ib）またはプロペニレン基（Ic）である〕。一般式Ｉの化合物を製造するための他の方法（スキームＶ）では、ES 2033577 とES 2033578に説明されているように、一般式XIIのインドール（式中、Ｘは、例えばｐ−トルエンスルホニル等の離脱基であり、Ｒはアルキル基である）とタイプIVのアミンとを反応させて化合物XIIIを生成させ、次いでこの化合物に対し、第１段階にてインドール環の２位置のエステル基のケン化処理を、そして第２段階において得られた酸の脱炭酸処理を施して、式Idの化合物（この場合、一般式Ｉに記載の基Ａはエチレン基である）を得る。最後に、一般式Ｉの化合物は、文献にて公知の方法にしたがって、一般式Ｉの置換基のあるものを他の置換基で変性することからなる方法によって、スキーム VIに記載のように製造することができる。したがって、一般式Ｉの化合物においてＲ₁が水素である場合、これらの化合物は、Ｘ-Ｒ試剤（このときＸはハロゲン、トシル、メシル、またはサルフェート等の良好な離脱基である）を使用してアルキル化またはアシル化を行うことによって、Ｒ₁がアルキルまたはアシルであるような一般式Ｉの化合物に転化することができる。同様に、Ｒ₄がハロゲン原子であるような式Ｉの化合物においては、アルキレートまたはアミンの存在下にて適切な溶媒中で式Ｉの化合物を還流することによって、ハロゲン原子をアルコキシまたはアミンで置換することができる。Ｒ₄におけるハロゲン原子はさらに、好ましくはＰｄ触媒の存在下において２０〜６０気圧で水素化分解を行うことによって、水素原子で置換することもできる。これらの転化反応（この場合、Ｒ₄が、アルコキシ基もしくはアミノ基で、あるいは水素原子で置換されるハロゲン原子である）はさらに、一般式IVの中間体に対しても行うことができ、これによって同じ一般式の中間体（このときＲ₄は、それぞれアルコキシ、アミノ、または水素である）を生成させることもできる。式Ｖの化合物実施例１４,６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジンスミス D.W.らによるEP 0548813 に記載の方法と同様の方法で、１７５ｇ（３ .２４モル）のナトリウムメトキシドを１.０リットルの無水メタノール中に溶解した。本混合物を１０℃に冷却し、１６２.１ｇ（１.０モル）のジメチルメトキシマロネートと１０４.１ｇ（１.０モル）の酢酸ホルムアミジンを加えた。本混合物を０℃で３０分攪拌した後、１時間還流を行った。氷水浴中で冷却し、３５０ｍｌの濃塩酸を加えた。生成した沈殿物を濾過し、１０℃で４００ｍｌの水中に懸濁させ、再び濾過した。得られた白色固体を減圧にて乾燥して１１５.７ｇ（収率８１％）の生成物を得た。実施例２４−ヒドロキシ−２−メチル−５−メトキシピリミジンマッコス・マルコルム（Maccoss Malcolm）によるEP 330263 に記載の方法を修正を加えた形で使用した。ナトリウム（４.８８ｇ，０.２１２at-gr）を３００ｍｌのエチルエーテル中に懸濁して得られる懸濁液に、２５ｇ（０.２１２モル）のエチルメトキシアセテートと２３.５ｇ（０.２３モル）のギ酸エチルとの混合物を１時間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。デカンテーションによって溶媒を除去し、残留物を１００ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄した。残留物を２５０ｍｌのエタノール中に溶解し、２０ｇ（０ .２１２モル）の塩化アセトアミジンを加えた。本混合物を６時間還流した。次いで室温に冷却し、塩を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行い、ジクロロメタン/エタノール（７/３）で溶離して１６.７ｇ（収率５６.２％）の白色固体を得た。実施例３４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンブレットシュナイダー（Bretschneider）、リヒター（Richter）、およびクレッツェ（Klotze）による“Monatsh．Chem．96(6)，1661-76(1965)”に記載の方法を修正を加えた形で使用した。４,６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジン（１１３.６ｇ，０.８モル）、ＰＯＣｌ₃（６００ｍｌ）、およびＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（５０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸留によって除去した。残留物を氷水上に注いだ。生成した白色固体を濾過した。この固体をヘプタン −酢酸エチル（７/３）（４００ｍｌ）中に溶解し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行い、ヘプタン/酢酸エチル（７/３）で溶離して１０８.２ｇ（収率７５.６％）の白色固体を得た。実施例４２,４−ジクロロピリミジンウラシル（１１.２ｇ，０.１モル）を出発物質とし、上記と同様の手順で操作して１０.５ｇ（７０.５％）の白色固体を得た。実施例５２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１２.６ｇ（０.１モル）のチミンを出発物質とし、上記と同様の手順で操作して１２.４ｇ（７０％）の生成物を得た。実施例６４−クロロ−２−メチル−５−メトキシピリミシン１４ｇ（０.１モル）の４−ヒドロキシ−２−メチル−５−メトキシピリミジンを出発物質とし、上記と同様の手順で操作して１２.３ｇ（６９.１％）の生成物を白色固体として得た。実施例７ (６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを１００ｍｌの無水エタノール中に溶解して得た溶液に、メチルアミンのエタノール溶液（８モル濃度）を３１.２５ｍｌ（０.２５モル）加えた。温度が３０℃を越えないように制御しつつ反応混合物を攪拌した。１時間後、１規定濃度のＮａＯＨ溶液を１００ｍｌ加えた。反応混合物を濃縮し、残留物を１００ｍｌの蒸留水で処理し、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥し、そして濃縮して１３.４ｇ（９２％）の白色固体を得た。実施例８４−クロロ−５,６−ジメトキシピリミジンブレットシュナイダーらによる“Monatsh．Chem．96(6)，1661-76(1965)”に記載の方法を修正を加えた形で使用した。６ｇ（０.１１モル）のナトリウムメトキシドを１５０ｍｌのメタノール中に溶解して得た溶液に、０℃にて１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを加えた。本混合物を攪拌しながら０℃で１時間保持した。室温（２５℃）にまで自然上昇させ、生成した塩を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１００ｍｌの蒸留水で処理し、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して１６.１ｇ（９２.２％）の極めて高純度の白色固体を得た。式IVの化合物実施例９４−クロロ−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジンスミスらによる EP 0464604 に記載の方法を修正を加えた形で使用した。２１.５ｇ（０.２５モル）のピペラジンを１５０ｍｌのＥｔＯＨと５０ｍｌの水に溶解して得られた溶液に、２５℃にて激しく攪拌しながら１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを加えた。温度を２５〜３０℃に保持しながら、反応混合物を３時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物に１ＮのＮａＯＨ溶液１００ｍｌを加え、１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して１９.２ｇ（８３.９％）の無色油状物を得た（本物質は直ちに固化した）。実施例１０Ｎ１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンと２２ｇ（０.２５モル）の de Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（アルドリッチ D1 5,780-5）を出発物質とし、実施例９に記載の方法にしたがって操作して、２０. ６ｇ（８９.３％）の油状物を得た。実施例１１Ｎ１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１−メチル−エタン−１,２−ジアミン１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンと１１. １ｇ（０.１５モル）のＮ−メチルエチレンジアミンを出発物質とし、実施例９に記載の方法にしたがって操作して、１３.６ｇ（６２.８％）の油状物を得た。実施例１２Ｎ１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）エタン−１,２−ジアミンピペラジンの代わりに１５ｇ（０.２５モル）のエチレンジアミン（アルドリッチ 12 701-9）を使用し、実施例９に記載の方法にしたがって操作して、１６. ２ｇ（７９.９％）の油状物を得た（本物質は直ちに結晶化した）。実施例１３４−クロロ−５−メトキシ−６−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジンピペラジンの代わりに１５ｇ（０.１５モル）の２−メチルピペラジン（アルドリッチ M7，240-4）を使用し、実施例９に記載の方法にしたがって操作して、２３ｇ（９４.８％）の白色固体を得た。実施例１４４−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−カルボアルデヒド（carbaldehyde）１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン、１１. ４ｇ（０.１モル）の１−ピペラジニルカルボキシアルデヒド（1-piperazinylcarboxaldehyde）、および１３.８ｇ（０.１モル）の炭酸カリウムを１５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解して得られた溶液を、２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１００ｍｌの蒸留水を加え、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して２４.３ｇ（９４.７％）の白色固体を得た。実施例１５１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル−アミン実施例９に記載の方法にしたがって、１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを１５０ｍｌのエタノールと５０ｍｌの水に溶解して得られた溶液に、４７.７ｇの３−アミノピロリジン二塩酸塩を６０ｍｌの５Ｎ濃度ＮａＯＨで中和することによって得られた３−アミノピロリジン（０. ３モル）の水溶液を加えた。１２時間後、反応混合物を１Ｎ濃度のＮａＯＨ（１００ｍｌ）でアルカリ化し、１５０ｍｌのエタノールが除去されるまでロータリー・エバポレーターで濃縮した。こうして得られた水溶液を、１００ｍｌのＣＨ₂ Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して２１.４ｇ（９４％）の白色固体を得た。この白色固体を、さらなる精製を行うことなくこのあとの操作に使用した。実施例１６ (１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)アミン１−ベンジルピロリジン−３−イル−アミン３２ｇ（０.２モル）の３−アミノピロリジン二塩酸塩を５０ｍｌの水中に溶解して得られた溶液に、５Ｎ濃度のＮａＯＨ水溶液８０ｍｌ（０.４モル）を加えた。この溶液に、２５.３ｇ（０.２ｍｌ）の塩化ベンジルを１５０ｍｌのエタノール中に溶解して得られた溶液を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。５Ｎ濃度のＮａＯＨ水溶液を４０ｍｌ加えた。本混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して２６ｇ（７３.９％）の液体を得た。(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)アミン上記の工程で得られた２４.６ｇ（０.１４モル）の３−アミノ−１−ベンジルピロリジンと１７.９ｇ（０.１モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを３００ｍｌのアセトニトリル中に溶解して６時間加熱還流し、室温で一晩静置した。本混合物を濃縮して１Ｎ濃度のＮａＯＨ水溶液を１００ｍｌ加え、次いで１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。１００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出物を洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離して１８.７ｇ（６４.３％）の生成物を得た。実施例１７２−クロロ−４−ピペラジン−１−イルーピリミジン７.４５ｇ（０.０５モル）の２,４−ジクロロピリミジンと２１.５ｇ（０.２５モル）のピペラジンを出発物質として使用し、実施例９に記載の方法したがって操作して、８.４ｇ（８４.６％）の白色固体を得た。実施例１８５,６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン方法Ａ１２.８ｇ（０.０５モル）の４−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン− ４−イル)−ピペラジン−１−カルボアルデヒド（実施例１４）と６.５ｇ（０. １２モル）のナトリウムメトキシドを５０ｍｌの無水メタノール中に溶解し、１４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの蒸留水を加え、次いで５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で４回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して、７.６ｇ（６７.８％）の白色固体を得た。方法Ｂ４−クロロ−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１１. ４ｇ，０.０５ｍｌ）を出発物質として使用し、同じ方法にしたがって操作して９.１ｇ（８１.５％）の生成物を得た。方法Ｃ８.７３ｇ（０.０５モル）の４−クロロ−５,６−ジメトキシ−ピリミジンと８.６ｇ（０.１モル）のピペラジンを５０ｍｌの無水メタノール中に溶解し、５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの１Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して、９.８ｇ（８７.４％）の生成物を得た。実施例１９Ｎ１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン６.９ｇ（０.０３モル）のＮ１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン− ４ −イル)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチル一エタン−１,２−ジアミン（実施例１０）を５０ｍｌの無水メタノール中に溶解して得た溶液に、９.６ｇ（０.１５モル）のナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの蒸留水を加え、５０ｍｌのジクロロメタンで５回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して５.６ｇ（８２.５％）の白色固体を得た。対応するアミノピリミジン（実施例１１〜１２、１５〜１６、７）を出発物質とし、上記実施例に記載の方法と同じ方法を使用して、下記のような生成物を得た。実施例２０Ｎ１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１−メチル−エタン− １,２−ジアミン実施例２１Ｎ１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−エタン−１,２−ジアミン実施例２２１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)ピロリジン−３−イル−アミン実施例２３ (１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４ −イル)アミン実施例２４ (５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン実施例２５１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)，Ｎ−(ピロリジン−３−イル )−アミン６.３ｇ（０.０２モル）の(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−(５,６− ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)アミンを５０ｍｌのエタノール中に溶解して得られた溶液に０.６ｇの１０％Ｐｄ/Ｃを加え、大気圧下にて４８時間水素化分解を行った。触媒を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７５/２５ /５）で溶離して４.２ｇ（９３.６％）の白色固体を得た。実施例２６Ｎ１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチル−エタン −１,２−ジアミン１１.４ｇ（０.０５モル）のＮ−１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（実施例１０）を５０ｍｌのエタノールに溶解して得られた溶液に、５Ｎ濃度の塩酸を１０ｍｌと１０％Ｐｄ/Ｃを１.１ｇ加えた。本混合物を、２５℃で６０気圧にて１２時間水素化分解に付した。デカライト（decalite）を介して濾過し、デカライトを水で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を５０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液で処理し、５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で４回抽出した。抽出物を乾燥し、そして濃縮して７ .６ｇ（７７.５％）の油状物を得た（本物質は静置しておくと結晶化し、さらなる精製を施すことなく次の操作に使用した）。同じ方法を使用して、以下のような化合物を得た。実施例２７Ｎ１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−Ｎ１−メチル−エタン−１,２ −ジアミン実施例２８１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルアミン実施例２９Ｎ−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)，Ｎ−(ピロリジン−３−イル)−アミン実施例１６で得られた生成物５.８ｇ（０.０２モル）を出発物質とし、実施例２６に記載の方法にしたがって操作して、２.８ｇ（７２％）のＮ−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)，Ｎ−(ピロリジン−３−イル)−アミンを得た。実施例３０４−クロロ−５−フェニル−２−メチルチオ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン１３.５６ｇ（０.０５モル）の４,６−ジクロロ−５−フェニル−２−メチルチオピリミジン（アルドリッチ１４，４１９-３）および１０.７６ｇ（０.１２５モル）のピペラジンを出発物質とし、実施例９に記載の方法にしたがって操作して、１５.１ｇ（９４％）の白色固体を得た。実施例３１４−クロロ−５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン上記実施例で得た生成物１２.８ｇ（０.０４モル）を３００ｍｌのメタノールおよび１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解して得た溶液に、６６.４ｇ（０.２８モル）の塩化ニッケル(II)六水和物を加えた。本混合物を−２０℃に冷却し、３０.２５ｇ（０.８モル）のホウ水素化ナトリウムを徐々に加えた。添加終了後、本混合物の温度を自然上昇させて室温にし、さらに３時間攪拌した。デカライトを介して本混合物を濾過した。デカライトを５０ｍｌのメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７５/２５/５）で溶離して２.１ｇ（１９％）の白色固体を得た。実施例３２５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン上記反応混合物のクロマトグラフィーカラムをＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７５/２５/５）で溶離すると、２.８ｇ（２９％）の他の生成物（本物質は５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジンであることが確認された）が得られた。式IIの化合物実施例３３３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オール本化合物については、スミスらによる EP-A-0464558 に説明されている。我々は、これらの研究者が説明している方法とは異なる方法を使用して本化合物を合成した。我々は、“Med．Chem．19，391-395(1976)”においてデマーソン C.A. らが１−シクロプロピルトリプトフォール（1-cyclopropyltryptophol）の合成に関して説明している方法を改良して使用した。９０.８ｇ（０.５５８モル）の４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を５０ｍｌの水および５００ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶解して得られた溶液を３０℃に加熱し、これに７２.８ｍｌ（０.８モル）のジヒドロピランを滴下した。滴下終了後、反応混合物を８５〜９０℃に加熱した。反応混合物を１５分加熱還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、沈殿した塩を濾過した。２リットルのエチルエーテルを加え、沈殿した塩を再び濾過した。濾液を５００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した。エーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶離して１０５ｇ（９７.４％）の油状物を得た。実施例３４３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オール１７.５ｇ（０.１モル）の４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を出発物質とし、実施例３３に記載の方法と類似の方法を使用して、８.５ｇ（４１.５％）の油状物を得た。実施例３５Ｃ−[３−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド本化合物については、スミスD.W．らによるEP-A-0548813 に説明されている。ここでは、これらの研究者が使用している方法とは異なる方法（すなわち、実施例３３に記載の方法を改良したもの）を使用した。１５１ｇ（０.６モル）のＮ−メチル−４−メタンスルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を１リットルの蒸留水および１リットルのエタノール中に溶解して得られた溶液を１０℃に冷却し、これに６０ｍｌ（０.６６モル）の新たに蒸留したジヒドロピランを３０分で滴下した。滴下終了後、反応混合物を２０℃で３時間保持し、このときＴＬＣ〔ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）〕によってヒドラゾン中間体の形成が観察された。次いで反応混合物を６０℃で６時間加熱し、その後室温で一晩保持した。反応混合物を、全容積が７００ｍｌに減少するまでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を３００ｍｌの酢酸エチルで３回処理した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して６８.２ｇ（４０.３％）の固体を得た。式IIIの化合物実施例３６一般法３−[５−[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]−１Ｈ−インドール−３−イルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート６８.２ｇ（０.２４１モル）のＣ−[３−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ− インドール−５−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（実施例３５に記載の手順にしたがって製造）を４００ｍｌの蒸留ピリジン中に溶解して得られた溶液を０℃に冷却し、これに５０.７ｇ（０.２６６モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えた。付加は、温度を０℃に保持しながら少量ずつ行った。付加終了後（約１５分）、反応混合物の温度を室温にし、攪拌しながら３時間保持した。反応混合物を０℃にて１リットルの水に注ぎ込み、濃塩酸で酸性にした。本混合物を、５００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を２００ｍｌの１Ｎ濃度ＨＣｌで、次に２００ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨで、そして最後に３００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９８/２）で溶離して５０ｇ（４７.４％）の白色固体を得た。実施例３７３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート８.５ｇ（０.０４１モル）の５−メトキシ−３−(３−ヒドロキシプロピル)インドールを出発物質とし、上記の方法にしたがって操作して８ｇ（５３.７％）の油状物を得た。実施例３８３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート本化合物（EP-A-0464558 に開示されているように、既にスミスらによって製造されている）を、１０５ｇの５−フルオロ−３−(３−ヒドロキシプロピル)インドールを出発物質として、実施例３６に記載の一般法によって製造した。引き続きシリカゲルのカラムにて精製を行い、ヘプタン/ＡｃＯＥｔ（７/３）で溶離して１４１.４ｇ（７４.９％）の固体を得た。式VIIIの化合物実施例３９：一般法５−フルオロ−３−(３−ピペラジン−１−イル−プロピル)−１Ｈ−インドール３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル−ｐ−トルエンスルホネート（２０.８ｇ，０.０６モル）を４００ｍｌのアセトニトリル中に溶解して得た溶液に、１５.５ｇ（０.１８モル）のピペラジンを加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を１７０ｍｌの１Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液で処理し、次いで１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（４５/４５/１０）で溶離して９.２ｇ（５８.７％）の白色固体を得た。実施例４０Ｃ−{３−[３−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド実施例３６に記載の手順にしたがって製造した３−[５−[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル−ｐ−トルエンスルホネート８.７ｇ（０.０２モル）を４０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解して得た溶液に、１５.９ｇ（０.１モル）の３−アミノピロリジン二塩酸塩を５０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液に加えることによって得られた３−アミノピロリジンの溶液を加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。次いで、容積が４０ｍｌに減少するまで、反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮した。２０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（７０/２５/５）で溶離して３.８ｇ（５４. ２％）の固体を得た。式Ｘの化合物実施例４１：一般法３−クロロ−１−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オンマーチェセス（Marcheses）G.P．とF．サクリニ（Sacrini）による“Chim．In d．（Milan）51(3)，258-262(1969)”に記載の一般法にしたがって製造した。５００ｍｌの丸底フラスコ中に６.０７５ｇ（０.２５グラム原子）のマグネシウムと８０ｍｌの乾燥エチルエーテルを仕込んだ。ヨウ素の結晶を加えた後、１９.２５ｍｌ（０.２５モル）の臭化エチルを１時間で滴下した。溶液を−１０℃ に冷却し、２９.４ｇ（０.２モル）のインドールを１００ｍｌのエチルエーテル中に溶解して得た溶液を滴下した。滴下が終了すると、二相が形成された。１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。本混合物を−２０℃に冷却し、１７.８ｇ（０.１４モル）の３−クロロプロピオニルクロリドを７０ｍｌのエチルエーテル中に溶解して得た溶液を徐々に加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、１５０ｍｌの蒸留水を加え、沈殿した固体を濾過した。１０.７ｇの高純度物質が得られた。濾液をデカントし、有機相を乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＡｃＯＥｔで溶離してさらに７.７ｇの高純度物質を得た。実施例４２３−クロロ−１−[１−(３−クロロ−プロピオニル)−１Ｈ−インドール−３− イル]−プロパン−１−オン上記反応において、０.１４モルの３−クロロプロピオニルクロリドを加える代わりに０.２モルの３−クロロプロピオニルクロリドを加え、次いで１５０ｍｌの蒸留水を加えると、３.２ｇの上記実施例に記載の生成物が析出沈殿した。濾液をデカントし、有機相を乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ヘプタン/ＡｃＯＥｔ（２/１）で溶離して１１.８ｇの固体を得た。実施例４３３−クロロ−１−[１−(３−クロロ−プロピオニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロパン−１−オン０.１ｍｌの５−フルオロインドールおよび０.１モルの３−クロロプロピオニルクロリドを出発物質とし、上記の一般法にしたがって操作した。シリカゲルのカラムにて引き続き精製し、ヘプタン/ＡｃＯＥｔ（１/１）で溶離して１２.３ｇ（４３.８％）の固体を得た。実施例４４３−クロロ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１ −オン上記反応の副生物として、シリカゲルカラムをＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して２.３ｇ（１０.２％）の固体を得た。実施例４５３−クロロ−１−[１−(３−クロロ−プロピオニル)５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパン−１−オン０.１ｍｌの５−メトキシインドールおよび０.１ｍｌの３−クロロプロピオニルクロリドを出発物質とし、上記の一般法にしたがって操作して、１５.７ｇ（４７.８％）の固体を得た。実施例４６３−クロロ−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１ −オン上記反応の副生物として、シリカゲルカラムをＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して１.６ｇ（６.７３％）の固体を得た。実施例４７３−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−１ −(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩方法Ａ３.１ｇ（０.０１５ｍｌ）の３−クロロ−１−(１Ｈ−インドール−３−イル) −プロパン−１−オンおよび２.９ｇ（０.０１５ｍｌ）の５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを５０ｍｌのエタノール中に溶解し、２４時間加熱還流した。本混合物を室温に冷却し、沈殿した白色固体を濾過して４.８ｇ（７９.６％）の生成物を得た。方法Ｂ４.２８ｇの３−クロロ−１−[１−(３−クロロプロピオニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロパン−１−オンおよび４ｇの５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを５０ｍｌのエタノール中に溶解し、２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（８/２）で溶離して３.７ｇ（５６.５％）の生成物を得た。実施例４８３−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−１ −(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩３.６ｇ（０.０１モル）の３−クロロ−１−[１−(３−クロロプロピオニル) −５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロパン−１−オンと４.９ｇ（０.０２５モル）の５−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンをメタノール中にて３時間攪拌還流した。本混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層と水層に分けた。生成した沈殿物を濾過し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、次いで冷水で洗浄した。４.２ｇ（９３％）の白色固体が得られた。実施例４９３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル −１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩２.８ｇ（０.０１ｍｌ）の３−クロロ−１−[１−(３−クロロ−プロピオニル )−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロパン−１−オンと６.８ｇ（０.０３モル）の５,６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、室温で１２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して３.１ｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離してさらに０.９ｇの生成物を得た。実施例５０３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル −１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オン方法Ａ１.１９ｇ（５ミリモル）の３−クロロ−１−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロパン−１−オン、１.１２ｇ（５ミリモル）の５,６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および０.５３ｇ（５ミリモル）の炭酸ナトリウムを５０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの水中に溶解し、２４時間攪拌還流した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの蒸留水を加え、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離して１.８５ｇ（８７％）の白色固体を得た。方法Ｂ１.６４ｇ（５ミリモル）の３−クロロ−１−[１−(３−クロロプロピオニル) −５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−プロパン−１−オン、３.３６ｇ（１５ミリモル）の５,６−ジメトキシ−４−(ピペラジン−１−イル)−ピリミジン、および１.６ｇ（１５ミリモル）の炭酸ナトリウムを出発物質とし、方法Ａと同様に操作して１.７４ｇ（８１.８％）の同一物質を得た。式Ｉの化合物方法Ａ：一般法実施例５１：Ｃ−(３−(３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド２.１８ｇ（５ミリモル）の３−[５−[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]− １Ｈ−インドール−３−イル]プロピルｐ−トルエンスルホネートを５０ｍｌの無水アセトニトリル中に溶解して得た溶液に、１.１２ｇ（５ミリモル）の５,６ −ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンと０.５ｇ（６ミリモル）の重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を５時間還流した。沈殿した有機塩を濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して２.０１ｇ（８６％）の固体を得た。ｍ.ｐ.：１５６〜１５７℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００；１５７０ｃｍ^ー1 実施例５２Ｃ−(３−{３−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１− イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド５,６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンの代わりに等量の２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用し、同様の手順にしたがって製造した。ｍ.ｐ．：６７〜６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ^-1 実施例５３Ｃ−(３−{３−[４−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−２ −メチル−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル) −Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド５,６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンの代わりに等量の４ −クロロ−５−メトキシ−６−(３−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジンを使用し、実施例５１に記載の一般法により製造した。ｍ.ｐ.：６０〜６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５６０ｃｍ^-1 実施例５４Ｃ−(３−{３−[１−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルアミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ− メチル−メタンスルホンアミド５,６−ジメトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンの代わりに１−( ６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イル− アミンを使用し、実施例５１に記載の一般法により製造した。ｍ.ｐ.：５７〜５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５６０ｃｍ^ー1 ５,６−ジメトキシ−４−(１−ピペラジニル)ピリミジンの代わりに対応するアミンを使用し、実施例５１に記載の方法にしたがって操作して下記の化合物を得た。実施例５５Ｃ−(３−{３−[１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３ −イルアミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：８１〜８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例５６Ｃ−(３−{３−[１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン −３−イルアミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル− メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：６４〜６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例５７Ｃ−(３−{３−[３−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ−ピロリジン −１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ．：６２〜６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ^-1 実施例５８Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−イル]プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：７２〜７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ^-1 実施例５９Ｃ−[３−(３−{２−[５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミノ]エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：５５〜５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ^-1 実施例６０Ｃ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチルアミノ]−エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチル −メタンスルホンアミドｍ.ｐ．５０〜５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例６１Ｃ−{３−[３−({２−[(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ−エチル−メチル−アミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ −メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：５４〜５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例６２Ｃ−{３−[３−({２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル− アミノ]−エチル}−メチル−アミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル }−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：４７〜４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例６３Ｃ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミノ]− エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：５６〜５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ^-1 実施例６４Ｃ−(３−{３−[４−(６−メチルアミノ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル )−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドｍ.ｐ.：８６〜８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｍ^-1 実施例６５５−フルオロ−３−{３−[４−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４− イル)−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドールｍ.ｐ.：４９〜５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５７０ｃｍ^-1 実施例６６５−フルオロ−３−{３−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドールｍ.ｐ.：６３〜６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例６７３−{３−[４−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール塩酸塩の実施例３９に記載の方法にしたがって製造した５−フルオロ−３−(３−ピペラジン−１−イル−プロピル)−１Ｈ−インドール５.２ｇ（０.０２ｍｌ）および３.６ｇ（０.０２モル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、本混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温にし、沈殿した固体を濾過し、２０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。これによって４.３ｇの生成物が得られた。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂/ＭｅＯＨ（９/１）で溶離してさらに１.４ｇの生成物を得た。トータル量は５.７ｇ（収率６４.７％）。ｍ.ｐ.：２１６〜２１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５６０；２４５０；２５５０ｃｍ^-1 ４,６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジンの代わりに対応する置換クロロ −ピリミジンを使用し、同じ方法で操作することによって、下記の生成物を６５〜８２％の収率で製造した。実施例６８３−{３−[４−(２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール塩酸塩ｍ.ｐ.：２１３〜２１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０；２４５０；２５３０ｃｍ^-1 実施例６９６−クロロ−４−{４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル−ピペラジン−１−イル}−ピリミジン−５−イルアミン塩酸塩ｍ.ｐ.：１００〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５５０；２４５０ｃｍ^-1 実施例７０５−フルオロ−３−{３−[４−(２−メチル−５−メトキシ−ピリミジン−４− イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドールｍ.ｐ.：５４〜５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０；２４４０；２５６０ｃｍ^-1 実施例７１３−{３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル] −プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール塩酸塩ｍ.ｐ.：２２８〜２２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０；２４９０；２６００ｃｍ^-1 実施例７２Ｃ−(３−{３−[３−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ )−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド実施例４０に記載の方法にしたがって製造したＣ−{３−[３−(３−アミノ− ピロリジン−１−イル)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド２.１ｇ（６ミリモル）と１.０７ｇ（６ミリモル）の４,６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを、５０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの水中に溶解して得た溶液を４０℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。本混合物を濃縮し、残留物を５０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液で処理し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（９/１/１）で溶離して２ｇ（６８％）の生成物を得た。ｍ.ｐ.：６６〜６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^ー1 実施例７３３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール１.３５ｇ（２５ミリモル）のナトリウムメトキシドを５０ｍｌの無水メタノール中に溶解して得た溶液に、実施例６７において製造した化合物４.４ｇ（１０ミリモル）を加えた。反応混合物を８時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を５０ｍｌの水で処理し、次いで５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を乾燥して濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂/ＭｅＯＨ（９５/５）で溶離して２.４８ｇ（６２％）の白色固体を得た。ｍ.ｐ.：１５５〜１５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例７４５−フルオロ−３−{３−[４−(５−メチル−２−メトキシ−ピリミジン−４− イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール二塩酸塩実施例６８において製造した生成物（５ミリモル）を出発物質とし、上記実施例に記載の方法にしたがって操作して得た生成物をメタノールに溶解し、これに２当量の塩酸を加えた。このようにして１.８ｇ（７９％）の生成物を二塩酸塩の形で得た。ｍ.ｐ.：１８６〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０；２５５０ｃｍ^-1 実施例７５４−{４−[３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル}−６−メトキシ−ピリミジン−５−イル−アミン二塩酸塩実施例６９において製造した化合物を出発物質とし、上記実施例に記載の方法にしたがって操作して本化合物を合成した。ｍ.ｐ.：１５６〜１５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０；２５６０；２６５０ｃｍ^-1 実施例７６３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール実施例６５において製造した化合物４.１７ｇ（０.０１ｍｌ）を出発物質とし、実施例７３に記載の方法にしたがって操作して、３.９ｇ（９４.４％）の生成物を得た。ｍ.ｐ.：５１〜５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０ｃｍ^-1 実施例７４に記載の方法と類似の方法にしたがって、本化合物の二塩酸塩を製造した。実施例７７４−{４−[３−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル−ピペラジン−１−イル}−ピリミジン−５−イル−アミン塩酸塩実施例６９において製造した化合物２.５ｇ（５.８８ミリモル）を５０ｍｌのメタノール中に溶解して得た溶液に０.３ｇの１０％Ｐｄ/Ｃペーストを加えた。本反応混合物を水素化装置中に入れ、６０気圧にて１５時間処理した。デカライトを介して濾過し、デカライトを５０ｍｌのメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して０.９ｇ（３９.２％）の生成物を塩酸塩として得た。ｍ.ｐ.：２１９〜２２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８０；２６００ｃｍ^-1 実施例７８Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド実施例５１において製造した化合物４.９ｇ（１０ミリモル）を１００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解して得た溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム０.８ｇ（２０ミリモル）を窒素気流下にて加えた。本混合物を− １３℃に冷却し、０.４７ｍｌ（５ミリモル）の硫酸ジメチルを１５ｍｌのＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミド中に溶解して得た溶液を滴下した。攪拌を１時間継続すると、温度が１５℃に上昇した。再び−５℃に冷却し、０.２ｍｌ（２.１ミリモル）の硫酸ジメチルを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解して得た溶液をさらに加えた。攪拌をさらに１時間継続した。１５.４ｍｌの２５％アンモニア水を加え、本溶液を減圧にて濃縮した。残留物に５０ｍｌの水を加え、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を５０ｍｌの２５％アンモニア水で２回洗浄した。有機相を乾燥した後で濃縮し、残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー処理した。ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離して０.７ｇ（１３.９％）の生成物を得た。ｍ.ｐ.：６０〜６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ^-1 実施例７９Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)ピペラジン− １−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド上記の反応混合物から、シリカゲルカラムをＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９８/２）で溶離することによって本化合物を製造した。１.６ｇの生成物が油状物（静置すると固化）の形で得られた。ｍ.ｐ.：９７〜９８℃ 実施例８０３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−５−メトキシ−１Ｈ−インドール実施例５０において製造した化合物（ＮａＯＨで塩基性にした水中に希釈することによって塩基に転化させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出）２.１ｇ（５ミリモル）を６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解して得た溶液に、０.３８ｇ（１０ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを加えた。反応混合物を４時間還流した。過剰のＨＬＡを加水分解させ、沈殿した塩を濾過し、４０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を５０ｍｌの水で処理し、５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を乾燥してから濃縮した。残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離して０.９ｇ（４３.７％）の白色固体を得た。ｍ.ｐ.：１５１〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ−１実施例８１１−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４ −イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オール実施例４７において製造した化合物３６ｇ（７ミリモル）を５０ｍｌのメタノール中に溶解し、この溶液に０.５３ｇ（１４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温で一晩静置した。反応混合物を濃縮し、１００ｍｌの水で処理し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。抽出物を乾燥・濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して１.６ｇ（６２.２％）の生成物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ^-1 実施例８２３−{３−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イルプロペニル}−１Ｈ−インドール上記実施例において製造した化合物１.２ｇ（３.３ミリモル）を８０℃にて６時間加熱し、このとき反応中に生成する水を減圧にて追い出した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９５/５）で溶離して０.４ｇ（３４.７％）の固体（融点６４〜６５℃、シス異性体とトランス異性体の混合物）を得た。実施例８３５−フルオロ−３−{３−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロペニル}−１Ｈ−インドール実施例４８において遊離塩基の形で製造した化合物２.２ｇ（５.２ミリモル）を５０ｍｌのメタノール中に溶解して得た溶液に、０.４３ｇ（１１.４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温で一晩静置した。反応混合物を濃縮し、残留物を１００ｍｌの水で処理し、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を乾燥・濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９３/７）で溶離して０.８ｇ（４１.９％）の油状物（シス異性体とトランス異性体の混合物）を得た。ｍ.ｐ.：７０〜７１℃実施例８４１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−３−[４−(５−メトキシ− ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オール上記実施例に記載の方法にしたがい、シリカゲルカラムをＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ/ＮＨ₄ＯＨ（９/１/１）で溶離することによって本化合物を製造した。０.４ｇの固体（融点８２〜８３℃）が得られた。実施例８５Ｃ−(３−{２−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−エチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドプロセスＡメチル・３−{２−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン− １−イル]−エチル}−５−メチルスルファモイルメチル−１Ｈ−インドール−２ −カルボキシレート９.６ｇ（０.０２ｍｌ）のエチル・５−メチルスルファモイルメチル−３−[ ２−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ES 2033577 A1）を１００ｍｌのアセトニトリル中に溶解して得た溶液に、４.３ｇ（０.０２２モル）の５−メトキシ−４−ピペラジン−１− イル−ピリミジンと１.８５ｇ（０.０２２モル）の重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液１００ｍｌを加え、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機相を乾燥・濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ /ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して６.７ｇの固体を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０；１７１０ｃｍ−１プロセスＢ３−{２−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イ− エチル}−５−メチルスルファモイルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロセスＡにおいて製造した化合物５.５ｇ（０.０１１モル）に、２.１８ｇの８５％ＫＯＨを３０ｍｌの蒸留水中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を４０℃で２時間保持した。酢酸を加えて酸性化（ｐＨ＝６）した。混合物を濃縮し、残留物を１０ｍｌの水で処理し、そして濾過した。４.９ｇ（９１.２％）のベージュ色の固体が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ^-1 プロセスＣＣ−(３−{２−[４−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−エチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドプロセスＢにおいて製造した化合物３.９ｇ（８ミリモル）を２０ｍｌのキノリン中に溶解して得た溶液に、０.１４ｇの酸化銅（I）を加えた。混合物を１８０℃で１時間加熱した。混合物を自然冷却し、デカライトを介して触媒を濾別した。減圧蒸留にてキノリンを除去し、残留物を１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、５０ｍｌの２Ｎ濃度ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで５０ｍｌの水で洗浄し、最後に５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂/ＥｔＯＨ（９/１）で溶離して１.５ｇ（４２.２％）の固体を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０ｃｍ^-1 実施例８６Ｃ−(３−{３−[４−(４−クロロ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１.３８ｇ（５ミリモル）の４−クロロ−５−フェニル−６−ピペラジン−１ −イル−ピリミジンと２.１８ｇ（５ミリモル）の３−[５−[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル−ｐ−トルエンスルホネートを出発物質とし、実施例５１に記載の方法にしたがって操作して１.４ｇ（５２％）の生成物を白色固体として得た。ｍ.ｐ.：７６〜７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５６０；１５２０；１４４０ｃｍ^-1 実施例８７Ｃ−(３−{３−[４−(５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１.２ｇ（５ミリモル）の５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジンと２.１８ｇ（５ミリモル）の３−[５−[[(メチルアミノ)スルホニル]メチル]−１Ｈ−インドール−３−イル]プロピル・ｐ−トルエンスルホネートを出発物質とし、実施例５１に記載の方法にしたがって操作して１.６ｇ（６３％）の生成物を白色固体として得た。ｍ.ｐ.：７６〜７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９０；１５４０；１４５０ｃｍ^-1 隔離されたウサギの伏在静脈プレパラート（isolated rabbit saphenous vein preparation）に対するこれら合成化合物の５ＨＴ１様作用薬活性本研究は、ヴァン・ヒューベン−ノルセン（Van Heuven-Nolsen）が説明している方法（ヴァン・ヒューベン−ノルセンらによる“Eur．J．Pharmacol．191（ 3）; 375-382; 1990”）を使用して行い、雄のニュージーランドウサギを使用した。過剰のＣＯ₂にさらすことによってこの動物を犠牲にした。次いで、各後部下肢の伏在静脈を摘出した。各静脈から長さ５ｍｍのセグメントを得た。カーボゲン（carbogen）を満たしたクレブス−ヘンセライト（Krebs-Henseleit soluti on）溶液を含み、サーモスタットで３７℃に調温した臓器浴（organ bath）中に、適切な支持体を使用して各セグメントを配置した。これらの条件を２５分保持した後、フェノキシベンズアミン（０.３μＭ）とパルギリン（５００μＭ）を３０分で臓器浴に加えると同時にプレパラートを２ｇの牽引（traction）に付した。フェノキシベンズアミンはα−アドレノ受容体の不可逆性拮抗薬（irreversible antagonist）であり、一方パルギリンは選択性のモノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制薬である。この３０分の後、さらに３０分にわたって７分ごとにクレブス溶液で継続的に洗浄を行って過剰のフェノキシベンズアミンを除去した。その後、累加投与量のスマトリプタン（３×１０⁵Ｍにて１０^-9）を加えることによってプレパラートの収縮を増大させ、次いで洗浄し、セグメントがその基本的な張力に戻るまで、３０分そのままの状態にした。この時間の後、さらなる累加曲線（a further cumulative curve）を、調べようとする化合物に関してプロットした。ｐＤ２（−log ＥＣ₅₀，最大収縮の５０％を生じる化合物の濃度）およびＥ_max（達成される最大収縮）を算出した。結合技術による特定の脳受容体（５ＨＴ_1D）に対する結合の研究本研究は、ワイスバーグ（Weisberg）とタイトラー（Teitler）による方法〔ワイスバーグ & タイトラー，Drug Dev．res．26; 225-234，(1992)〕を若干修正して行った。子牛の脳の尾状核ホモジェネートをＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で調製した。ホモジェネートを遠心分離にかけて洗浄し、ペレットを同じ緩衝液中に再び懸濁させ、そして再度遠心分離にかけた。得られたペレットを、０.１％のアスコルビン酸塩と１０μＭのパルギリンを含んだＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中に再び懸濁させた。³Ｈ−５−ＨＴ、ピンドロール（pindolol）、およびメスレルガイド（mesulergide）を１μＭ含んだ懸濁液をインキュベートすることによって試験を行った。試験管をインキュベートして速やかに濾過し、放射能を測定した。標識付けされていない対照標準物質としてスマトリプタンを使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 403/14 ２０９ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/14 ２０９ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ロカシン，ホアンスペイン国エ―08006 バルセロナ，アテネス５ (72)発明者ジメネス・グアシュ，フェルナンドスペイン国エ―08028 バルセロナ，ポブラ・デ・リレット３ (72)発明者ボスチェ・ロビラ，アンナスペイン国エ―08017 バルセロナ，カミ・ベル・デ・サンタ・クレウ・デオロルデ，ベルビドレラ４ (72)発明者ダルマセス・バルホアン，ペドロスペイン国エ―08980 サン・フェリウ・デ・リョブレガト，ピ・イ・マルガル７ (72)発明者ウゲト，クロテト・ホアンスペイン国エ―08970 サン・ホアン・デスピ，リエラ・デエン・ノフレ 11 (72)発明者マルキラス・オロンドリツ，フランシスコスペイン国エ―08034 バルセロナ，プラカ・デ・ペドラルベス 12 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｒ₁は、水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基、またはＣ_1-6低級アシル基であり；Ｒ₂は、水素原子、ハロゲン、Ｃ_1-6低級アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、必要に応じて置換されたフェニルオキシ基、または−( ＣＨ₂)_n−Ｒ₆｛式中、ｎは１、２、または３であり、Ｒ₆はシアノ基、ニトロ基、必要に応じて置換されたフェニル基、カルボキシ基、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₇ Ｒ₈、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯＲ₇、または−ＳＯ₂Ｒ₇（式中、Ｒ₇とＲ₈は、互いに独立的に水素原子またはＣ_1-6低級アルキル基であるか、あるいはＲ₇とＲ₈ はＮと一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含んだ４〜７員の環を形成してもよく、このとき前記環は、必要に応じてアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキサミド基、スルホンアミド基、フェニルオキシ基、またはベンジルオキシ基で置換されていてもよい）である｝であり；Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は互いに独立していて水素原子、ハロゲン、Ｃ_1-6低級アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6低級アルコキシ基、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニルオキシ基、必要に応じてフェニル環が置換されたベンジルオキシ基、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂｛式中、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立していて、水素原子、Ｃ_1-6低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、または−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₆ （式中、ｎとＲ₆は前記にて定義したとおりである）である｝であるが、Ｒ₄とＲ₅が水素で、Ｂがピペラジン環であるときは、Ｒ₃は水素または低級アルコキシとはならず；Ａは、必要に応じてヒドロキシ基で置換されたアルキリデン基−(ＣＨ₂)_m−（式中、ｍは１〜５の整数である）、またはＣ_1-5アルケニル基であり；Ｂは、ピペラジン環アミノピロリジン環ピロリジンアミノ環ピペリジン環またはエチレンジアミノ−ＮＲ₉−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₀−（式中、Ｒ₉とＲ₁₀は互いに独立していて、水素原子またはＣ_1-6低級アルキル基である）〕で示される偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、あるいは薬学的に許容しうる式Ｉの化合物の塩および／または溶媒和物および／または立体異性体。２．Ｒ₂が−ＣＨ₂−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈である、請求の範囲第１項に記載のインドール誘導体。３．Ｒ₃とＲ₄が−ＯＣＨ₃基である、請求の範囲第１項に記載のインドール誘導体。４．化学名Ｃ−(３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[１−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３ −イル−アミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[１−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン −３−イル−アミノ]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[３−(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−[３−(３−{２−[(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ ]−エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル− アミノ]−エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−{３−[３−({２−[(５−メトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−メチルアミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ −メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−{３−[３−({２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−メチル− アミノ]−エチル}−メチルアミノ)−プロピル]−１Ｈ−インドール−５−イル} −Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−[３−(３−{２−[(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−アミノ]− エチルアミノ}−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−イル}−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[４−(６−メチルアミノ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル )−ピペラジン−１−イル]−プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ− メチルメタンスルホンアミド；３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール；３−{３−[４−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−５−メトキシ−１Ｈ−インドール；Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−１−メチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；Ｃ−(３−{３−[３−(５,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン −１−イル]−１−メチル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド；およびＣ−(３−{３−[４−(５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１ −イル]−プロピル}−１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；を有する、請求の範囲第１項に記載のインドール誘導体。５．（ａ）請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の、薬学的に有効量のインドール誘導体；および（ｂ）薬学的に許容しうる賦形剤；を含む組成物。６．治療学的に適用可能な抗偏頭痛薬を製造するために、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載のインドール誘導体を使用すること。７．抗偏頭痛製剤として使用するための、請求の範囲第５項または６項のいずれか一項に記載の医薬用製剤。