全体を通して使用される一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル」は、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基を指す。限定するものではないが例示として、用語「(C1−C4)アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびsec−ブチルを指す。用語「(C1−C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するすべての分枝状または非分枝状の飽和アルキル基を指す。本願明細書で使用する場合、用語「(C0−C2)アルキル」は、単結合、またはメチレンもしくはエチレンリンカー部分を指す。
用語「(C3−C7)シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。(C3−C7)シクロアルキル(C0−C2)アルキルは、単結合(すなわちC0−アルキル)または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキレンリンカーを介して連結された3〜7個の環炭素原子を有するシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本願明細書において提示されるように、任意に置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合されるアルキル基を指す。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
本願明細書で使用する場合の用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能性をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を指す。誘導体化されたアミノ基が、分子の他の位置における後の反応条件に対して安定であり、その分子の残りを崩壊させずに適切な時点で除去することができる限り、用いられるアミノ保護基の種は重要ではない。アミノ保護基の選択および使用(付加および後の除去)は当業者には周知である。上記の用語によって参照される基のさらなる例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley and Sons、New York、NY、1999、第7章(本願明細書において以降では「Greene」と呼ぶ)に記載されている。
用語「薬理学的」または「薬理学的に許容できる」は、本願明細書において形容詞として使用される場合、レシピエントに対して実質的に無毒でかつ実質的に無害であることを意味する。
「医薬組成物」は、担体、溶媒、賦形剤および/または塩が上記組成物の活性成分(例えば、式Iの化合物)と適合性でなければならないことをさらに意味している。用語「医薬製剤」および「医薬組成物」はほぼ同義であり、本願の目的のためにもそのように使用されることは、当業者には理解されている。
用語「有効量」は、5−HT7受容体に拮抗し、かつ/または所与の薬理学的効果を引き出すことができる式Iの化合物の量を意味する。
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に可溶化して所望の反応をもたらす媒体を与え、かつ所望の反応を妨害しないあらゆる溶媒、または溶媒の混合物を指す。
本発明の化合物は異性体として存在してもよいことは理解されている。従って、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。具体的な立体化学が本願明細書で特定される場合、相対的立体化学の(R)−および(S)−のカーン−プレログ−インゴルド(Cahn−Prelog−Ingold)表示法ならびにcisおよびtrans表示法が、具体的な異性体および相対的立体化学を指すのに使用される。既知の旋光度は、右旋性(dextrorotatary)および左旋性(levorotatary)が、それぞれ(+)および(−)によって表される。キラル化合物がその異性体に分割されているが、絶対配置または旋光度が決定されていない場合、その異性体は適宜に異性体1、異性体2などと表される。すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含されるが、好ましい実施形態は、単一の鏡像異性体および単一のジアステレオマーである。
医薬組成物での使用を意図した化合物は、取扱い特性、安定性、薬物動態、および/またはバイオアベイラビリティなどのような特徴を最適化しようとする労力の中で、必ずしも必要ではないが、通常塩形態に変換されることは、当業者には一般に理解されている。化合物を所与の塩形態に変換するための方法は、当該技術分野で周知である(例えば、P.Stahlら、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(VCHA/Wiley−VCH、2002);Berge,S.M、Bighley,L.D.、およびMonkhouse,D.C.、J.Pharm.Sci.、66:1(1977)を参照のこと)。本発明の化合物はアミンであり、それゆえ本質的に塩基性であるため、様々な薬理学的に許容できる有機酸および無機酸と容易に反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる塩もまた、本発明の実施形態である。
かかる化合物は種々のモル比で酸と塩を形成し、例えばヘミ酸塩(hemi−acid salt)、一酸塩、二酸塩などを与えることができるということは周知である。塩形成手順において、その酸が具体的な化学量論比で加えられる場合、確認のため別途分析しない限り、明白ではないが、その塩はそのモル比で形成するものとみなされる。
本願明細書で使用される略語は、以下のように定義される。
「BINAP」は、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレンを意味する。
「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「DCE」は、1,2−ジクロロエタンを意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「EDC」は1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
「HOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
「ISPA」は、免疫吸着シンチレーション近接アッセイを意味する。
「MsCl」は、塩化メシル(CH3−S(O)2−Cl)を意味する。
「MS(ES)」はエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析を意味する。
「MTBE」はt−ブチルメチルエーテルを意味する。
「PPE」は血漿タンパク質の血管外溢出を意味する。
「SCXクロマトグラフィ」はSCXカラムまたはカートリッジ上でのクロマトグラフィを意味する。
「SCXカラム」または「SCXカートリッジ」は、本願明細書で使用する場合、Varian Bond Elute(登録商標)シリカ系強力カチオン交換樹脂カラムもしくは使い捨てカートリッジまたは等価物(例として、SCX−2カートリッジ)を指す。
「SPA」は、免疫吸着型アッセイであってもよいしそうでなくてもよいシンチレーション近接アッセイを意味する。
「TBAS」は亜硫酸水素テトラブチルアンモニウムを意味する。
本発明の化合物のすべてが5−HT
7拮抗薬として有用であるが、特定の種類、例えば、式I(e)を有する化合物
(式中、
AおよびBは、各々独立に−C(H)=または−N=であるが、ただし、AおよびBのうちの少なくとも1つは−N=であり、
R
1は、
i)水素、ii)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
6)アルキル−、iii)ヒドロキシで任意に置換された(C
3−C
7)シクロアルキル−(C
0−C
2)アルキル−、iv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
1−C
2)アルキル−、v)Ph
1−(C
0−C
2)アルキル−、vi)Ar
1−(C
0−C
2)アルキル−、vii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−(C
0−C
3)アルキル−、viii)Ph
1−S(O)
2−、ix)Ar
1−S(O)
2−、x)(C
1−C
2)アルキル−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xi)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−(C
1−C
2)アルキル−、xii)(C
1−C
2)アルキル−NH−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiii)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiv)ピロリジン−1−イル−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xv)(C
1−C
2)アルキル−C(O)−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xvi)(C
1−C
2)アルキル)−C(O)−N(C
1−C
2アルキル)−(C
1−C
2)アルキル−、xvii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−NH−(C
1−C
2)アルキル−、ならびにxviii)2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル−からなる群から選択され、
R
2は、i)水素、ii)ハロ、iii)ヒドロキシ、iv)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
4)アルキル−、およびv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−からなる群から選択され、
R
3は、水素、ハロ、および(C
1−C
4)アルキル−からなる群から選択され、
各R
4は独立に、ハロゲン、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシ、シクロプロピル−(C
0−C
1)アルキル−O−、シアノ、(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−、および(C
1−C
4)アルキル−C(O)−からなる群から選択され、
Ph
1は、ハロ、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、および1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar
1は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される1もしくは2個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
nは1、2または3であり、
mは0、1、2または3である)
またはその薬理学的に許容できる塩が好ましい。
式IおよびI(e)の化合物の他の好ましい種類は、以下に列挙された選択肢の置換基のいずれかを有する化合物である:
1)R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、Ph1−(C0−C2)アルキル、Ar1−(C0−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−S(O)2−(C0−C3)アルキル、Ph1−S(O)2−、Ar1−S(O)2−、(C1−C2)アルキル−NH−(C1−C2)アルキル、((C1−C2)アルキル)2−N−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−NH−C(O)−(C0−C2)アルキル、((C1−C2)アルキル)2−N−C(O)−(C0−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−C(O)−NH−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル)−C(O)−N(C1−C2アルキル)−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−S(O)2−NH−(C1−C2)アルキル、または(C1−C2)アルキル−S(O)2−N(CH3)−(C1−C2)アルキルである;
2)R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、Ph1−(C0−C2)アルキル、またはAr1−(C0−C2)アルキルである;
3)R1は、水素、1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C1−C2)アルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシルおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C2−C3)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、Ph1−(C0−C2)アルキル、またはAr1−(C0−C2)アルキルである;
4)R1は、1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C1−C2)アルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシルおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C2−C3)アルキル、または(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルである;
5)R1は、1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C1−C2)アルキル、または(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキルである;
6)R1は、Ph1−(C0−C2)アルキルまたはAr1−(C0−C2)アルキルである;
7)R1は、フルオロで任意に置換されたフェニルまたはベンジルである;
8)R1は、ピリジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルである;
9)R1は、(C1−C5)アルキル−C(O)−、Ph1−(C0−C2)アルキル−C(O)−、またはAr1−(C0−C2)アルキル−C(O)−である;
10)R1は、(C1−C2)アルキル−S(O)2−(C0−C3)アルキル、Ph1−S(O)2−、またはAr1−S(O)2−である;
11)R1は、(C1−C2)アルキル−NH−(C1−C2)アルキル、((C1−C2)アルキル)2−N−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−NH−C(O)−(C1−C2)アルキル、((C1−C2)アルキル)2−N−C(O)−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルキル−C(O)−NH−(C1−C2)アルキル、または(C1−C2)アルキル)−C(O)−N(C1−C2アルキル)−(C1−C2)アルキルである;
12)R1は、(C1−C2)アルキル−S(O)2−NH−(C1−C2)アルキルまたは(C1−C2)アルキル−S(O)2−N(CH3)−(C1−C2)アルキルである;
13)R2は、水素、ハロ、メチル、エチル、−CF3、−CH2CF3、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである;
14)R2は、水素、クロロ、メチル、エチル、または−CF3である;
15)R2は水素またはメチルである;
16)R3は水素、ハロ、メチル、またはエチルである;
17)R3は水素またはメチルである;
18)R4は、ハロ、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C1−C2)アルキル、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C1−C2)アルコキシ、シアノ、またはCH3−C(O)−である;
19)R4は、フルオロ、クロロ、−CF3、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C1−C2)アルコキシ、シアノ、またはCH3−C(O)−である;
20)R4は、フルオロ、クロロ、−CF3、メトキシ、−O−CF3、またはCH3−C(O)−である;
21)R4は、フルオロ、クロロ、−CF3、メトキシ、または−O−CF3である;
22)R4はフルオロまたはクロロである;
23)R4はフルオロである;
24)R4は4−フルオロである;
25)R4はクロロである;
26)R4は4−クロロである。
一般に、mが2または3である化合物の場合、特に好ましい化合物は、各R4がフルオロ、クロロ、メチル、または−CF3である化合物である。これらの好ましい化合物のうちで、各R4がフルオロまたはクロロである化合物がより好ましい。
本発明の化合物の好適な一群は、式(Ia):
(式中、
R
1は、
i)水素、ii)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
6)アルキル−、iii)ヒドロキシで任意に置換された(C
3−C
7)シクロアルキル−(C
0−C
2)アルキル−、iv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
1−C
2)アルキル−、v)Ph
1−(C
0−C
2)アルキル−、vi)Ar
1−(C
0−C
2)アルキル−、vii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−(C
0−C
3)アルキル−、viii)Ph
1−S(O)
2−、ix)Ar
1−S(O)
2−、x)(C
1−C
2)アルキル−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xi)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−(C
1−C
2)アルキル−、xii)(C
1−C
2)アルキル−NH−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiii)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiv)ピロリジン−1−イル−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xv)(C
1−C
2)アルキル−C(O)−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xvi)(C
1−C
2)アルキル)−C(O)−N(C
1−C
2アルキル)−(C
1−C
2)アルキル−、xvii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−NH−(C
1−C
2)アルキル−、およびxviii)2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル−からなる群から選択され、
R
2は、i)水素、ii)ハロ、iii)ヒドロキシ、iv)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
4)アルキル−、およびv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−からなる群から選択され、
R
3は、水素、ハロ、および(C
1−C
4)アルキル−からなる群から選択され、
各R
4は独立に、ハロゲン、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシ、シクロプロピル−(C
0−C
1)アルキル−O−、シアノ、(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−、および(C
1−C
4)アルキル−C(O)−からなる群から選択され、
Ph
1は、ハロ、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、および1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar
1は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される1もしくは2個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
nは1、2または3であり、
mは0、1、2または3である)
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
本発明の化合物の別の好適な一群は、式(Ib):
(式中、
R
1は、
i)水素、ii)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
6)アルキル−、iii)ヒドロキシで任意に置換された(C
3−C
7)シクロアルキル−(C
0−C
2)アルキル−、iv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
1−C
2)アルキル−、v)Ph
1−(C
0−C
2)アルキル−、vi)Ar
1−(C
0−C
2)アルキル−、vii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−(C
0−C
3)アルキル−、viii)Ph
1−S(O)
2−、ix)Ar
1−S(O)
2−、x)(C
1−C
2)アルキル−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xi)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−(C
1−C
2)アルキル−、xii)(C
1−C
2)アルキル−NH−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiii)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiv)ピロリジン−1−イル−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xv)(C
1−C
2)アルキル−C(O)−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xvi)(C
1−C
2)アルキル)−C(O)−N(C
1−C
2アルキル)−(C
1−C
2)アルキル−、xvii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−NH−(C
1−C
2)アルキル−、およびxviii)2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル−からなる群から選択され、
R
2は、i)水素、ii)ハロ、iii)ヒドロキシ、iv)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
4)アルキル−、およびv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−からなる群から選択され、
R
3は、水素、ハロ、および(C
1−C
4)アルキル−からなる群から選択され、
各R
4は独立に、ハロゲン、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシ、シクロプロピル−(C
0−C
1)アルキル−O−、シアノ、(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−、および(C
1−C
4)アルキル−C(O)−からなる群から選択され、
Ph
1は、ハロ、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、および1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar
1は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される1もしくは2個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
nは1、2または3であり、
mは0、1、2または3である)
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
本発明の化合物のさらに別の好適な一群は、式(Ic):
(式中、
R
1は、
i)水素、ii)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
6)アルキル−、iii)ヒドロキシで任意に置換された(C
3−C
7)シクロアルキル−(C
0−C
2)アルキル−、iv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
1−C
2)アルキル−、v)Ph
1−(C
0−C
2)アルキル−、vi)Ar
1−(C
0−C
2)アルキル−、vii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−(C
0−C
3)アルキル−、viii)Ph
1−S(O)
2−、ix)Ar
1−S(O)
2−、x)(C
1−C
2)アルキル−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xi)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−(C
1−C
2)アルキル−、xii)(C
1−C
2)アルキル−NH−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiii)((C
1−C
2)アルキル)
2−N−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xiv)ピロリジン−1−イル−C(O)−(C
0−C
2)アルキル−、xv)(C
1−C
2)アルキル−C(O)−NH−(C
1−C
2)アルキル−、xvi)(C
1−C
2)アルキル)−C(O)−N(C
1−C
2アルキル)−(C
1−C
2)アルキル−、xvii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−NH−(C
1−C
2)アルキル−、およびxviii)2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル−からなる群から選択され、
R
2は、i)水素、ii)ハロ、iii)ヒドロキシ、iv)ヒドロキシ、シアノ、もしくは1〜5個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
4)アルキル−、およびv)(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−からなる群から選択され、
R
3は、水素、ハロ、および(C
1−C
4)アルキル−からなる群から選択され、
各R
4は独立に、ハロゲン、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、1〜5個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシ、シクロプロピル−(C
0−C
1)アルキル−O−、シアノ、(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−、および(C
1−C
4)アルキル−C(O)−からなる群から選択され、
Ph
1は、ハロ、1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル、および1〜3個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar
1は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも、独立にメチルおよびエチルから選択される1もしくは2個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
nは1、2または3であり、
mは0、1、2または3である)
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
式(Ia)、(Ib)、および(Ic)に係る好適な化合物の各群の範囲内で、置換基R1−4の好ましい選択肢は、一般式Iについて上で記載した好ましい選択肢1〜26に係るものである。
一般に、式(Ia)に係る化合物は、式(Ib)および(Ic)の化合物よりも好ましい。
また、上記の好ましい群の化合物のうちで一般に好ましいものは、nが1である化合物である。
項目1)〜26)に列挙された好ましい定義は、個々にかつ互いに独立に各置換基R1、R2、R3、およびR4にとって好ましい選択肢である。従って、上記の好ましい置換基R1−4の任意の所与の選択肢について、さらに好ましい化合物は、第1の選択された好ましい置換基を有し、かつ上記の他の置換基R1−4のうちの1つ以上についても好ましい選択肢を有する化合物である。同様に、好ましい選択肢の置換基R1−4のかかる組み合わせは、式(Ia)、(Ib)、および/または(Ic)の好ましい化合物に当てはまる。かかる好ましい組み合わせの例として(しかし、限定するものと解釈されないものとする)、好ましい選択肢の以下の組み合わせは、好ましい組み合わせである。
27)nが1である項目1)〜26)に係る任意の1つの選択肢、
28)項目13)〜15)(すなわち、R2についての好ましい選択肢)に係る任意の1つの好ましい選択肢との組み合わせ、および/または項目16)または17)(すなわち、R3についての好ましい選択肢)に係る任意の1つの好ましい選択肢との組み合わせによる項目1)〜12)(すなわち、R1についての好ましい選択肢)に係る任意の1つの好ましい選択肢、
29)nが1である項目28)に係る任意の1つの好ましい組み合わせ、
30)項目18)〜26)(すなわち、R4についての好ましい選択肢)の任意の1つと組み合わせた項目27、28、または29のいずれかに係る任意の1つの好ましい組み合わせ。
これらの好ましい組み合わせのうち、特に好ましい組み合わせとしては、
31)R1が(C1−C2)アルキルであり、R2およびR3が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、nが1であり、mが1であり、かつR4がフルオロ、クロロ、−CF3、メトキシ、−O−CF3、またはCH3−C(O)−である化合物、
32)R1が(C1−C2)アルキルであり、R2およびR3が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、nが1であり、mが2であり、かつ各R4が独立にフルオロ、クロロ、または−CF3である化合物、
33)R1がPh1−(C0−C2)アルキル、またはAr1−(C0−C2)アルキルであり、R2およびR3が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、nが1であり、mが1であり、かつR4がフルオロ、クロロ、−CF3、メトキシ、−O−CF3、またはCH3−C(O)−である化合物、
34)R1がPh1−(C0−C2)アルキル、またはAr1−(C0−C2)アルキルであり、R2およびR3が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、nが1であり、mが2であり、かつ各R4が独立にフルオロ、クロロ、または−CF3である化合物、
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらに別の好適な一群は、式(Id):
(式中、
R
1は、i)水素、ii)任意にヒドロキシで一置換された(C
1−C
3)アルキル−、iii)フェニル、iv)ベンジル、およびv)ピリジルから選択され、
R
2は、水素および(C
1−C
3)アルキル−から選択され、
R
3は、水素および(C
1−C
3)アルキル−から選択され、
R
4は、i)(ヒドロキシ、(C
1−C
4)アルコキシ、シアノ、およびアミノ)からなる群から選択される置換基でさらに置換された(C
1−C
4)アルキル、ii)(C
1−C
2)アルキル−O−C(O)−、iii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−(C
1−C
2)アルキル−、iv)(C
1−C
4)アルキル−C(O)−N(R
6)−、v)(C
1−C
4)アルキル−C(O)−N(R
6)−メチル−、vi)シクロプロピル−C(O)−NH−メチル−、vii)(C
1−C
2)アルキル−S(O)
2−N(R
6)−(C
1−C
2)アルキル−、viii)フルオロ基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−C(O)−N(R
6)−、ix)フルオロ基で任意にさらに置換された(C
1−C
2)アルキル−O−(C
0−C
2)アルキル−C(O)−N(R
6)−メチル−、x)(R
6)(R
7)N−C(O)−(C
1−C
2)アルキル−、xi)(C
1−C
2)アルキル−C(O)−NH−メチル−C(O)−、xii)(R
6)(R
7)N−C(O)−N(H)−メチル−、xiii)(R
6)(R
7)N−C(S)−N(H)−メチル−、xiv)(R
6)(R
7)N−C(O)−O−メチル−、xv)(R
6)(R
7)N−C(O)メトキシ−、およびxvi)(R
6)(R
7)N−C(O)メトキシメチル−からなる群から選択され、
R
5はフルオロまたはクロロであり、
R
6は水素またはメチルであり、
R
7は水素または(C
1−C
3)アルキルであり、
pは0または1である)
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
式(Id)の化合物のうちで、以下に列挙された置換基の選択肢が好適である。
35)R1はメチルまたはエチルである、
36)R1はフェニルまたはベンジルである、
37)R2は水素またはメチルである、
38)R3は水素またはメチルである、
27)R2またはR3のうちの1つは水素であり、他方はメチルである、
28)R2は水素であり、かつR3はメチルである、
29)R4は、i)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、vi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−、vii)メトキシ−C(O)−(C0−C1)アルキル−、viii)メトキシ−C(O)−NH−メチル−、ix)メトキシメチル−C(O)−NH−メチル−、およびx)(R6)(R7)N−C(O)−メチル−からなる群から選択される、
30)R4は、i)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、vi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−、vii)メトキシ−C(O)−メチル−、viii)メトキシメチル−C(O)−NH−メチル−、およびix)メチル−N(R6)−C(O)−メチル−からなる群から選択される、
31)R4は、i)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、およびvi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−からなる群から選択される、
32)pは0である、
33)R1はメチル、エチル、またはフェニルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素またはメチルであり、pは0であり、かつR4は、i)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、およびvi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−からなる群から選択される、
34)R1はメチルまたはエチルであり、R2またはR3のうちの1つは水素であり、他方はメチルであり、かつR4はi)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、およびvi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−からなる群から選択される、
35)R1はメチルまたはエチルであり、R2またはR3のうちの1つは水素であり、他方はメチルであり、かつR4は、i)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、およびiv)メチル−C(O)−N(H)−メチル−からなる群から選択される、
36)R1はフェニルまたはベンジルであり、R2またはR3のうちの1つは水素であり、他方はメチルであり、かつR4はi)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、vi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−、vii)メトキシ−C(O)−(C0−C1)アルキル−、viii)メトキシ−C(O)−NH−メチル−、ix)メトキシメチル−C(O)−NH−メチル−、およびx)(R6)(R7)N−C(O)−メチル−からなる群から選択される、
37)R1はフェニルまたはベンジルであり、R2またはR3のうちの1つは水素であり、他方はメチルであり、かつR4はi)ヒドロキシメチル、ii)ヒドロキシエチル、iii)メトキシメチル、iv)シアノメチル、v)メチル−C(O)−N(H)−メチル−、およびvi)メチル−S(O)2−N(H)−メチル−からなる群から選択される、ならびに
38)R5はフルオロである。
本願明細書で列挙する種々の置換基の好ましい定義は、単独で採用されてもよいし、または他の種々の置換基の他の好ましい定義と組み合わせて採用されてもよいことは理解されるであろう。例として(しかし、限定するものと解釈されないものとする)、以下の好ましい選択肢の組み合わせは好ましい組み合わせである。
17)pが0である項目1)〜9)に係る任意の1つの選択肢、
18)項目3)〜6)(すなわち、R2および/またはR3についての好ましい選択肢)にかかる任意の1つの好ましい選択肢と組み合わせた、好ましい選択肢1)または2)(すなわち、R1についての好ましい選択肢)、
19)項目7)〜9)に係る任意の1つの好ましい組み合わせと組み合わせた(すなわち、R4についての好ましい選択肢のうちの1つによるピラゾリル部分についての好ましい置換パターンのうちの1つと組み合わせた)、18)に係る好ましい組み合わせ。
具体的な好ましい本発明の化合物は、本願明細書中の実施例に記載される化合物である(遊離塩基およびその薬理学的に許容できる塩を含む)。2つの特に好ましい本発明の化合物は、2−[4−(3’−フェニル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノールおよびその薬理学的に許容できる塩(実施例198の化合物)、ならびにN−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミドおよびその薬理学的に許容できる塩(実施例32mの化合物)である。
(一般的スキーム)
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って、当該技術分野で周知かつ認められている方法によって調製することができる。これらのスキームの工程についての適切な反応条件は当該技術分野で周知であり、溶媒および共試薬(co−reagent)の適切な置き換えは当該技術分野での技能の範囲内である。同様に、合成中間体は単離してもよいこと、および/または必要もしくは所望に応じて種々の周知の手法によって精製してもよいこと、ならびに多くの場合、種々の中間体をほとんど精製することなくまたはまったく精製することなく後の合成工程で直接使用できることは、当業者には理解されるであろう。さらに、ある状況では、部分が導入される順序は重要ではないことは、当業者には理解されるであろう。当業者にはよく理解されているとおり、式Iの化合物を生成するたのに必要とされる工程の具体的な順序は、合成される具体的な化合物、出発化合物、および置換された部分の相対反応性に依存する。すべての置換基は、特に明記されない限り、これまでに規定されたとおりであり、すべての試薬は当該技術分野で周知であり、かつ認められている。
下のスキームIは、本発明のピラジン化合物の1つの適切な4工程合成を示す。このスキームでは、2,3−ジクロロピラジン(1)は、モノ−N−保護ピペラジンにより求核置換を受け、ピペラジノピラジン(2)を与える。適切なパラジウム触媒反応の存在下で非置換または適切に置換されたフェニルボロン酸(3)を用いる鈴木反応によって、対応するフェニルピペラジノピラジン(4)が得られる。脱保護によって2級アミン(5)が得られ、これは、次に非置換または適切に置換されたピラゾロアルデヒド(6)を用いて還元的にアミノ化され、所望の化合物(7)が得られる。
上の例示ではフェニルボロン酸(3)が用いられているが、フェニルピペラジノピラジン(4)を与えるために他の試薬(例えば、適切な触媒を伴ったフェニルスタンナン、フェニルジンケート(phenyl zincate)、またはフェニルグリニャール)が使用できることは、分かるであろう。同様に、当該技術分野においては容易に分かるとおり、種々のN−保護基を、適切な脱保護方法とともに使用することができる。例示的な保護基としては、Boc、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は種々の溶媒および反応条件で行うことができること、および最適条件は合成される具体的な化合物によって異なることも、当業者なら分かるであろう。
スキームIのカップリング工程の順序は、所望の場合、逆にしてもよい。従って、ピラゾロアルデヒド(6)は、N−保護ピペラジンとまずカップリングされ、次いで脱保護され、2,3−ジクロロピラジン(1)とカップリングされ、次いで最後にフェニル部分を付加するための鈴木反応が行われてもよい。
還元的アミノ化工程の代替法として、中間体(5)は、スキームIIに示すように、EDCおよびHOBtの存在下で、カルボン酸(8)を用いたアシル化に供されてもよい。これにより、アミド(9)が得られ、このアミド(9)はボランジメチルスルフィドなどによる還元によって化合物(7)を与える。
上記のスキームは、カルボン酸を活性化してアミンとのカップリングを容易にするためにEDCおよびHOBtの使用を例示しているが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルエチルアミン存在下で、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(これらに限定されない)のような他のアシル化試薬を使用してもよいことは分かるであろう。同様に、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム(これらに限定されない)のような他の還元剤を還元工程で使用してもよい。同様に、当業者には明らかなように、例えば還元的アミノ化工程における塩化メチレン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど、代替溶媒および種々の反応条件を用いてもよい。
スキームIIIは、スキームIIのカルボン酸(8)のメチルまたはエチルエステル(10)が還元剤(水素化アルミニウムリチウムなど)の存在下で使用され、化合物(7)を与えるものであり、スキームIIのバリエーションを示す。スキームIIIを参照のこと。
スキームIの場合同様、スキームIIおよびスキームIIIにおける反応の順序は、モノ−N−保護ピペラジンが2,3−ジクロロピラジン(1)と反応することができ、次いで脱保護および還元的アミノ化を行ってピラゾロアルデヒドを付加するか、または鈴木反応を行ってフェニル部分を付加するように変更されてもよい。次いで、他の反応、フェニル部分を付加するための鈴木反応、またはピラゾロアルデヒド/エステルを付加するための脱保護および還元的アミノ化が、合成を完結させるのに適した方法で行われる。
本発明の化合物に到るさらなる経路は、例えばアセトニトリルなどの中の炭酸カリウムのような塩基性条件下で、例えばアルキルメシレート(11)の反応による中間体(5)のアルキル化である(スキームIVを参照のこと)。代替のスルホネート(例えば、トルエンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネート)またはハロゲン化アルキル(例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル)を、かかるアルキル化工程でアルキルメシレートの代わりに使用できることは、理解されるであろう。
本発明の3,5−ジメチル化ピラゾール化合物は、スキームVに示すようにして得ることができる。従って、ペンタン−2,4−ジオンは、ベンジルヒドラジンとの反応に供されてN−保護3,5−ジメチルピラゾール(12)を与え、このN−保護3,5−ジメチルピラゾール(12)は、次いでDMF中でオキシ塩化リンを用いてホルミル化されて対応するベンジルピラゾールカルボキシアルデヒド(13)を与える。あるいは、任意の対称ジオンをペンタン−2,4−ジオンの代わりに使用して(例えばヘプタン 3,5 ジオン、またはノナン−4,6−ジオン)、対応する3,5 ジアルキル ピラゾール(例えば2,3−ジエチルまたは3,5 ジ−プロピル ピラゾール)を得ることができる。次いで、これらは中間体(5)を用いて還元的にアミノ化され、ベンジルジメチルピラゾール化合物(14)を与える。次いで、ピラゾリル窒素上の他の置換は、例えば(15)を与えるギ酸アンモニウムおよび適切なパラジウム触媒の存在下での水素化によるような、ベンジル基の除去によって容易に実行可能となる。ある状況の下では、N−保護なしにピラゾールカルボキシアルデヒドを用いて還元的アミノ化を実施することができ、従って脱保護工程の必要なく化合物/中間体(15)へと直接導かれることは理解されるであろう。
中間体(15)は、スキームVに示されるように、そして以下の調製例および実施例で実例を示すように、例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化、またはエポキシド付加のような多くの周知の方法によって任意にさらに誘導体化して、さらなるN−置換ピラゾール(16−19)を得ることができることは、当業者なら容易に理解するであろう。
nが2または3である本発明の化合物は、DMFの代わりの適切な溶媒中で、ブロモ酢酸エチルエステルまたはブロモプロピオン酸エチルエステルを用いて、類似の方法で合成することができる。
(式中、
R
5は、(C
1−C
5)アルキル−、(C
3−C
7)シクロアルキル−(C
1−C
2)アルキル−、Ph
1−(C
0−C
2)アルキル−、またはAr
1−(C
0−C
2)アルキル−であり、
R
6は、(C
1−C
2)アルキル−、Ph
1−、またはAr
1−であり、
R
7およびR
8は独立に、水素または1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換された(C
1−C
4)アルキル−であるが、ただしR
7およびR
8が合わせて4個より多い炭素原子を含むことはなく3個より多いフルオロ置換基を含むこともない)。
R
1がスルホニルアミドアルキル部分である化合物は、スキームVIに示すようにして得ることができる。適切なピラゾリル中間体(20)は、所望のアミノアルキルクロリドを用いてアルキル化される(R−アミノエチルクロリドが例示されているが、種々の長さのアルキル鎖を使用してもよい)。この遊離アミンは、次いで適切に置換されたスルホニルクロリドを用いてスルホニル化される。メチルスルホニルアミドが例示されているが、他の置換基も同様にして得ることができる。
本発明のピリジル化合物は、スキームVII−XIIに記載するものを含めて従来の化学を用いる多くの経路によって合成してもよい。スキームVIIでは、ピリジル窒素に隣接したピペラジニル部分を有するピリジル化合物は、3工程合成によって与えられる。従って、2−ブロモピリジン(23)は脱プロトン化されて、塩化亜鉛および適切なパラジウム触媒反応の存在下でヨウ化フェニルとカップリングされ、3−フェニル−2−ブロモピリジン(24)を与える。次いで中間体(24)は、Buchwald反応条件下でピペラジンとの反応に供され、3−フェニル−2−ピペラジノピリジン(25)を与え、次いでこの3−フェニル−2−ピペラジノピリジン(25)は適切なピラゾロアルデヒド(6)を用いて還元的にアミノ化され、所望の3−フェニル−2−(4−ピラゾロアルキルピペラジン−1−イル)ピリジン化合物(26)を与える。
あるいは、スキームVIIIに示すように、3−ブロモ−2−クロロピリジンが使用されてもよい。従って、3−ブロモ−2−クロロピリジン(27)はピペラジンと加熱され1−(3−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン(28)を与え、次いでフェニル部分の鈴木カップリングによってフェニルピペラジン中間体(25)が得られる。
ピリジル窒素に隣接したフェニル部分を有する本発明のピリジル化合物は、鈴木反応条件下で2,3−ジブロモピリジン(29)を適切なフェニルボロン酸(3)と反応させて2−フェニル−3−ブロモピリジン(30)を与えることによって得ることができる。次いでこれは、Buchwald反応条件下でピペラジンによって置換されて対応する2−フェニル−3−ピペラジノピリジン(31)を与え、次いでこの2−フェニル−3−ピペラジノピリジン(31)は適切なピラゾロアルデヒド(6)を用いて還元的にアミノ化され最終化合物(32)を与える(スキームIXを参照のこと)。
あるいは、中間体(31)は、下のスキームXに図示するようにして得ることができる。従って、2−クロロ−3−ヨード−ピリジン(33)は、適切なパラジウム触媒の存在下でモノ−N−保護ピペラジン(34)とカップリングされ、対応するN−保護2−クロロ−3−ピペラジノピリジン(35)を与える。次いでこれは、上に記載するように、任意に置換されたフェニルボロン酸(3)との鈴木カップリングおよび脱保護に供され、所望の中間体(31)を与える。
上の例示ではフェニルボロン酸が用いられているが、他のフェニル化試薬(例えば、適切な触媒を伴ったフェニルスタンナン、フェニルジンケート、またはフェニルグリニャール)が使用できることは、理解されるであろう。
還元的アミノ化工程の代替法として、化合物(25)または(31)は、スキームXIに示すように、EDCおよびHOBtの存在下で、カルボン酸(8)を用いたアシル化に供されてもよい。
これは、それぞれアミド(37)または(38)を与え、これらはボランジメチルスルフィドなどを用いる還元で、それぞれ化合物(26)または(32)を与える。
上記のスキームは、カルボン酸を活性化してアミンとカップリングするためにEDCおよびHOBtの使用を例示しているが、他のアシル化試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはジイソプロピルエチルアミン存在下での2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)を使用してもよいことは分かるであろう。同様に、他の還元剤が還元工程で使用されてもよい(例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)。
本発明のピラジニル化合物について上記した合成スキームの場合同様、ピラゾールをピペラジンにカップリングする工程、ピペラジンをピリジンにカップリングする工程、およびピリジンをフェニルカップリングする工程の順序は一般的には重要ではなく、合成される化合物に適するように所望に応じて順序を変更してもよいことは、理解されるであろう。同様に、ピラゾリル部分は、ピラゾリル部分をピペラジニル部分にカップリングする前またはその後でさらに置換されてもよい。さらに、上記のピラジニル化合物の合成の場合同様、ピラゾリル部分は、下のスキームXIIに示すように、メシレートなどを用いる場合のような典型的なアルキル化反応によって付加されてもよい。
このように、アルキルメシレート(11)は、塩基性条件(アセトニトリルなど中の炭酸カリウムなど)下で反応に供され、化合物(26)および(32)を与えることができる。代替のスルホネート(例えば、トルエンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネート)またはハロゲン化アルキル(例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル)を、上で示したアルキルメシレートの代わりに使用してもよいということは分かるであろう。
スキームXIIIは、対応するハロゲン化アリール(8)からボロン酸エステル(509)を生成するための1つの適切な方法を示す。触媒のパラジウム源、配位子、塩基、および溶媒の選択に関するバリエーションは、当該技術分野で一般的であることに留意するべきである。
スキームXIVに示すように、アルキル化ボロン酸エステル(511)は、(510)のベンジル位の脱プロトン化(deprotination)、およびアルキル化生成物(511)を与えるハロゲン化メチル(ヨウ化メチルなど)との反応によって合成することができる。
他のボロン酸エステルは、スキームXVに示すように、ボロン酸エステル形成前に官能化されてもよい。酸塩化物(512)はアミド(513)に変換され、次いでこのアミド(513)はこれまでに記載した条件を用いてボロン酸エステル(514)に変換することができる。
置換ピラゾールは、スキームXVIに示すような一般的に公知の手順によって合成してよい。R
2がR
3に等しくない場合、位置異性体の生成物(515)は、一般的なクロマトグラフィ手法を用いて分離されなければならない。
官能化ピラゾール(517)は、スキームXVIIに示すように合成することができ、特にR
1がヒドロキシで置換された(C
1−C
3)アルキル−の場合はそうである。
官能化された化合物は、ペンダントの反応性官能性を利用してさらに修飾(elaborate)することができることは分かるであろう。例えば、スキームXVIIIに示すように、ベンジルアルコール(528)は、塩化チオニルと反応してベンジルクロリド(529)を与えることができる。次いでベンジルクロリド(529)は、種々の窒素求核試薬による求核的置換を受けて化合物(530)に到ることができる。R
11は、用いるアミン求核試薬によって決定される。アミン求核試薬としてはラクタム、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、尿素、カルバメート、スルタム、またはアミドを挙げることができるが、これらに限定されない。
同様にして、求電子性のベンジルクロリド(529)は、スキームXIXに示すように、求核的な硫黄によって置換されスルホン(531)を与えることができる。R
8は、アルキルまたは分枝状アルキルであってよい。
ベンジルアルコール(528)は、スキームXXに示すように、アルキル化によって、または光延反応によって官能化することができる。ベンジルアルコールのこれらの官能化反応の多くは対応するフェノール性アルコールにも適用できることは、理解されるであろう。このスキームでは、R
9はメチルまたはエチルであってよい。
ペンダントのベンジルアルコール(528)は、スキームXXIにあるように、アシル化されてカルバメートを与えることもできる。カルボニルジイミダゾールを用いたベンジルアルコールの活性化、および続く1級アミンとの反応によって、対応するカルバメート(534)が得られる。カルバメート(535)は、適切な塩基を用いてアルコール(528)を脱プロトン化し(deprotinating)、次いで塩化カルバモイルと反応させることにより形成できる。
ベンジルアルコールの場合同様、スキームXXIIに示すように、ペンダントの1級ベンジルアミンの誘導体化によって、種々のさらなる官能基(尿素、チオ尿素、カルバメート、およびアミドなど)を導くことができる。アミン(536)は、カルボニルジイミダゾールを用いて活性化され、1級アミンとの反応に供され、尿素(537)を与える。さらに、(536)は、クロロギ酸エステルと反応してカルバメート(538)を与える。尿素(539)は、(536)と塩化カルバモイルとの反応により実現することができる。尿素またはチオ尿素(540)は、アミン(536)をイソシアネートまたはチオイソシアネートのいずれかと反応させることにより得ることができる。さらに、(536)は官能化され、酸塩化物を経由する従来のアミドカップリングまたは他の一般に用いられるカルボン酸カップリング手法によってアミド(541)を与えることもできる。スキームXIでは、R
10は、(C
1−C
4)アルキル、シクロプロピル、または(C
1−C
2)アルキル−O−(C
1−C
2)アルキル−であってよい。
さらなる官能化は、アミンを用いたペンダントのカルボン酸(542)のアミド化(アミド(543)を与える)によって実現できる。これは、スキームXXIIIにあるような酸塩化物を経由して、またはアミド結合形成試薬による慣用的な活性化を用いて直接カルボン酸を経由して行うことができる。R
11は、アミン試薬によって決定され、それはアルキルまたはアリールであってよく、かつ1級または2級であってもよい。
光延官能化もまた、ペンダントの反応性窒素官能性(スルホンアミド(544)など)上で行うことができ、スキームXXIVの(545)のようなアルキル化生成物を与える。
以下の調製例および実施例は、本発明の化合物の合成について有用な方法を例示したものである。調製例および実施例で示した化合物の多くの化合物名は、描かれた構造から、ケムドロー(ChemDraw)(登録商標)、バージョン7.0ソフトウェアまたはISIS/Drawについてのオートノム(Autonom) 2000を用いて命名されたものである。
(調製例1:3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル)
2L3つ口丸底フラスコに2,3−ジクロロピラジン(78.7g、0.532mol)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100g、0.537mol)、炭酸カリウム(88.2g、0.638mol)、次いで、DMA(0.780L)を入れ、得られたスラリーを110℃、窒素下で激しく撹拌しながら加熱した。室温まで冷却し、水(0.390L)およびMTBE(0.390L)を加え、混合物を60分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し(2×200mL)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の調製物を黄色のシロップとして得た(145g、91%収率)。
(調製例2:3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
反応器に2,3−ジクロロピラジン(73.6g、0.497mol、1.0当量)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(101.9g、0.547mol、1.1当量)および炭酸カリウム粉末(164.8g、1.19mol、2.4当量)を入れた。N,N−ジメチルアセトアミド(1.1L)を加え、110℃まで、窒素下で5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、4−フルオロフェニルボロン酸(83.4g、0.596mol、1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.87g、2.5mmol、0.005当量)および水(442mL)を加えた。反応物を110℃まで、窒素雰囲気下で5時間加熱した。反応物を60℃まで冷却し、水(800mL)およびメチルt−ブチルエーテル(1.0L)で希釈した。室温まで冷却し、得られた層を分離した。有機層を200mLの水で洗浄し、層を分離し、濃縮し、3−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(t−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピラジンを淡黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で用いた。
粗3−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(t−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピラジンをn−ブタノール(1.67L)およびトルエン(99mL)とともに反応器に入れた。反応混合物を60℃まで加熱し、HClのn−ブタノール溶液(835mL、2.33molの塩化アセチルを668mLのn−ブタノールに0℃で加えて調製した)を、その場で反応物に滴下した。加え終わった後、60℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を室温で撹拌し、濾過し、n−ブタノール(200mL)で洗浄し、真空オーブンで70℃で一晩乾燥し、標記の中間体を黄色固体として得た(148.95g、4工程によって86%収率、固体に取り込まれたn−ブタノールに関して補正)。MS(ES):m/z=259[M+H]+。
(調製例3:3’−m−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(6.0g、20.2mmol)および3−メチルベンゼンボロン酸(3.3g、24.0mmol)を、ジメトキシエタン(20mL)および水(10mL)で溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.3g、2.0mmol)および炭酸カリウム(7.5g、54mmol)を加えた。17時間、102℃で加熱し、約1.5時間放置し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、10:90から20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3’−m−トリル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(3.3g、47%)を得た。MS(ES):m/z=355[M+H]+。
3’−m−トリル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(3.3g、9.32mmol)をDCM(10mL)に溶解した。冷蔵庫で冷やしたトリフルオロ酢酸(42.6g、28.8mL)を加えた。2時間、室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと5N NaOH(水溶液のpH=14)の間に分配した。層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の調製物を得た(2.35g、99%)。MS(ES):m/z=255[M+H]+。
(調製例4:3’−(3−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
標記の調製物を調製例3記載の方法と同様の方法で、3−フルオロベンゼンボロン酸を用いて得た(89%収率)。MS(ES):m/z=259[M+H]+。
(調製例5:3’−(2−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(2−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを調製例3記載の方法によって、2−フルオロベンゼンボロン酸を用いて調製した(82%収率、MS(ES):m/z=359[M+H]+)。
4M HClのジオキサン溶液(8mL)を1,4−ジオキサン(8mL)中の3’−(2−フルオロフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]−ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1.48g、4.13mmol)溶液に加え、混合物を室温で3時間、次いで、40℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、減圧下、60℃で乾燥し、標記の調製物を黄色固体として得た(960mg、70%)。MS(ES)m/z=259[M+H]。
(調製例6:3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(2.50g、8.40mmol)およびフェニルボロン酸(1.23g、10.08mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(25mL)および水(10mL)に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.49g、0.42mmol)および炭酸カリウム(2.80g、20.16mmol)を加えた。4時間、114℃で加熱し、約1.5時間放置し、室温に冷却した。反応混合物をMTBEと水の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い10:90から30:70の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3’−(フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(2.49g、87%)を得た。MS(ES):m/z=341[M+H]+。
調製3記載の手順を用いて脱保護し、標記の調製物を得た(96%収率)。MS(ES):m/z=241[M+H]+。
(調製例7:1−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−エタノン)
調製例6記載の方法で、4−アセチルベンゼンボロン酸を用いて、3’−(フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(91%収率)。MS(ES):m/z=383[M+H]+。
調製例3記載の方法で脱保護し、標記の調製物を得た(100%収率)。MS(ES):m/z=283[M+H]+。
(調製例8:3’−(4−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
2,3−ジクロロピラジン(0.302g、2.03mmol)および4−クロロフェニルボロン酸(0.320g、2.05mmol)を、トルエン(19mL)および水(5mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.124g、0.107mmol)およびフッ化カリウム(0.355g、6.11mmol)を用いて、100℃で17.5時間カップリングした。反応物を冷却し、層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から35:65の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−ピラジンを得た(0.199g、44%)。
2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−ピラジン(0.148g、0.710mmol)およびピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.216g、1.16mmol)を、トルエン(9mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.0321g、0.0916mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.0328g、0.0388mmol)および2−メチルプロパン−2−オールのナトリウム塩(0.104g、1.09mmol)を用いて、82℃で17時間カップリングした。反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、1cmのシリカゲルのパッドで濾過し、パッドをジエチルエーテル(2×25mL)でリンスし、有機溶液を合わせ、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から1:1の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3’−(4−クロロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.143g、56%)を得た。MS(ES):m/z=303[M+H−イソブチレン]+。
3’−(4−クロロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルをDCM(10mL)に溶解し、4M HCl水溶液(5当量)を加え、2時間常温で撹拌した。減圧下で濃縮し、メタノール(2mL)に溶解し、SCXで精製し、調製物をイオン交換樹脂から、メタノール中の2M NH3を用いて溶出し、標記の調製物を得た(0.103g、100%)。MS(ES):m/z=259[M+H]+。
(調製例9:3’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
30%2−クロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジンを、2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−ピラジンを合成するのに用いる手順で調製した。2−クロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン(0.570g、2.20mmol)およびピペラジン(4.31g、50.0mmol)を、125℃で111分間カップリングした。反応物を約70℃まで冷却し、水を加え(50mL)、反応温度が35℃以下になるまで撹拌し、DCM(70mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出し(2×70mL)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から1:1の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(0.384g、57%)。MS(ES):m/z=309[M+H]+。
(調製例10:2−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラジン)
トルエン(6mL)で2,3−ジクロロピラジン(2.42g、2.03mmol)および3,4−ジクロロベンゼンボロン酸(0.406g、2.13mmol)を溶解した。脱イオン水(5mL)中のフッ化カリウム(0.36g;6.2mmol)溶液を加えた。テトラキストリフェニルホスフィン(0.124グラム;0.11mmol)を加えた。反応物を17時間還流し、常温まで冷却し、EtOAc(10mL)および水(10mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で再抽出し、有機層を合わせた。その有機溶液を飽和NaHCO3水溶液およびブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、0〜40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、標記の調製物を得た(0.124g、23%収率)。MS(ES)m/z:274,276(M)+。
(調製例11:3’−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
2−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピラジン(0.124g、0.477mmol)およびピペラジン(1.40グラム;16.3mmol)を混合し、混合物を2時間、120℃で加熱した。室温まで冷却し、DCM(50mL)および水(50mL)を加えた。層を分離し、水層をDCM(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、DCM中0−15%のメタノールで溶出して精製し、標記の調製物を得た(0.118グラム,80%)。MS(ES+)m/z:310(M+H)+。
(調製例12:4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−ベンゾニトリル)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(9.19g、30.8mmol)および4−シアノベンゼンボロン酸(5.18g、35.2mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(90mL)および水(35mL)に溶解し、窒素で0.5時間パージし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.170g、0.15mmol)を加えた。3時間、110℃で加熱し、約1.5時間放置して室温まで冷却し、濾過し、次いで、オーブンで一晩固体を乾燥し、3’−(4−シアノフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを、白色固体として得た(9.94g、88%)。MS(ES):m/z=366[M+H]+。4M HClの1,4−ジオキサン溶液(10mL)を3’−(4−シアノフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(3.29g、9.0mmol)に加えた。4M HClの1,4−ジオキサン溶液(10mL)を、反応混合物にさらに加え、40℃で3時間加熱した。固体を濾過し、1,4−ジオキサン/イソへキサンの混合液で洗浄し、二塩酸塩を黄色の固体として得た(4.2g)。MS(ES):m/z=266[M+H]+。二塩酸塩を水(20mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(10mL)を加え、DCMで抽出し、DCM抽出物を濃縮し、標記の調製物を黄色の固体として得た(1.8g)。MS(ES):m/z=266[M+H]+。
(調製例13:3’−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(6.92g、30.75mmol)、炭酸カリウム(7.34g、53.09mmol)および4−メタンスルホニルベンゼンボロン酸(5.31g、26.55mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(90mL)に溶解し、15分間パージした。水を加え(35mL)、混合物をさらに15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.130g、0.11mmol)を加え、2時間10分、110℃で加熱した。65℃まで放冷し、水(30mL)およびt−ブチルメチルエーテル(70mL)を加え、0.5時間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブンで乾燥し、3’−(4−メタンスルホニルフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(8.3g、86%)。MS(ES):m/z=419[M+H]+。
調製例12で用いた方法によって脱保護し、実質的に定量的収率で標記の調製物を得た。MS(ES):m/z=319.1[M+H]+。
(調製例14:3’−(4−メトキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジン)
2−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−ピラジンを合成する方法によって、4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、2−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−ピラジンを得た(54%収率)。
2−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−ピラジン(0.236g、1.07mmol)およびピペラジン(3.10g、36.0mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中でカップリングし、120℃で2時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(0:100から20:80のメタノール:DCMで溶出)し、標記の調製物を得た(0.220g、76%)。MS(ES):m/z=271[M+H]+。
(調製例15:3’−(4−メトキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニルの別の経路)
調製例3記載の方法によって、4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標記の調製物を得た(全収率70%)。MS(ES):m/z=271.2[M+H]+。
(調製例16:3’−(4−エトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.726g、2.43mmol)および4−エトキシフェニルボロン酸(0.95g、5.991mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.202g、0.770mmol)、酢酸パラジウム(0.056g、0.243mmol)、炭酸ナトリウム(3.8mLの2N水溶液)の存在下で、アセトニトリル(42mL)および水(8mL)の混合液中でカップリングした。3時間還流した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から25:75の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、3’−(4−エトキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(1.79g、96%)。
3’−(4−エトキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1.80g、4.7mmol)をDCM(100mL)中の4M HCl1,4−ジオキサン(38mL)溶液を用いて脱保護した。濃縮し、残渣をDCMおよび10%炭酸ナトリウム水溶液で溶解した。層を分離し、水層をDCM(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、標記の調製物を得た(1.12g、84%)。MS(ES):m/z=285[M+H]+。
(調製例17:3’−(4−イソプロポキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.135g、0.452mmol)および4−イソプロポキシフェニルボロン酸(0.134g、0.743mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.0482g、0.184mmol)、酢酸パラジウム(0.0118g、0.0526mmol)、2N炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)の存在下で、n−プロパノール(4mL)および水(0.3mL)の混合液中でカップリングした。17.5時間還流し、室温まで冷却し、DCMで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から1:1の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、3’−(4−イソプロポキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(0.144g、80%)。
調製例16記載の方法によって脱保護し、標記の調製物を得た(0.158g、100%)。MS(ES):m/z=299[M+H]+。
(調製例18:3’−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.400g、1.34mmol)をトルエン(2.68mL)に溶解した。4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(0.303g、1.47mmol)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.077g、0.067mmol)を加えた。エタノール(2.68mL)、次いで、2N炭酸ナトリウム水溶液(2.68mL)を加えた。反応物を18時間還流した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルを加え、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3’−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(534mg、94%)を得た。MS(ES):m/z=425[M+H]+。
調製例16記載の方法によって脱保護し、標記の調製物を得た(100%収率)。MS(ES):m/z=271.2[M+H]+。
(調製例19:3’−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1.00g、3.35mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(窒素でパージした)(12mL)中で溶解した。炭酸カリウム(1.11g、8.04mmol)および2−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(764mg、4.02mmol)を加え、次いで、窒素で15分間パージした。脱酸素水(6mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.039g、0.034mmol)を加え、窒素で15分間パージした。115℃で21時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCM(4×20mL)で抽出した。DCM抽出物を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、10:90から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、3’−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(408mg、29%)。MS(ES):m/z=409[M+H]+。
3’−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(408mg、1.00mmol)をHClのジエチルエーテル溶液(1M、10mL)で懸濁し、2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。さらにHClのジエチルエーテル溶液(1M、20mL)を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮した。HClのジオキサン溶液(4M、10mL)を加え、2時間撹拌し、次いで、濃縮し、標記の調製物を黄色固体として得た(471mg、123%)。MS(ES):m/z=309[M+H]+。
(調製例20:3’−(2,6−ジメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1.00g、3.35mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(窒素でパージした)(12mL)で溶解した。炭酸カリウム(1.11g、8.04mmol)、次いで2,6−ジメチルベンゼンボロン酸(602mg、4.02mmol)を加え、窒素で10分間パージした。脱酸素水(6mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.039g、0.034mmol)を加え、窒素で10分間パージした。115℃で20時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCM(3×20mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。メタノールに溶解し、固体を濾過し、濾液をSCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。濃縮し、次いで、HClのジオキサン溶液(4M、50mL)で3時間、室温で撹拌した。溶媒を減らし、炭酸カリウム(2g)を加え、濾過し、濾液を濃縮した。SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製し、メタノールで洗浄し、次いで、4Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。HClのジエチルエーテル溶液(1M、20mL)を加え、濃縮し、次いで、真空下、40℃で乾燥し、標記の調製物を黄色の結晶として得た(650mg、57%)。MS(ES):m/z=269[M+H]+。
(調製例21:3’−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
1−ブロモ−2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゼン(0.424g、1.77mmol)、5,5,5’,5’−テトラメチル−[2,2’]ビ[1,3,2]ジオキサボリナニル](0.458g、2.03mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.0632g、0.0774mmol)および酢酸カリウム(0.499g、5.08mmol)をDMF(10mL)中で混合し、窒素で0.5時間パージした。2時間、80℃で加熱し、室温まで冷却した。3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.406g、1.36mmol)、炭酸ナトリウム(4.0mLの2M水溶液)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.052g、0.0638mmol)を加えた。反応物を80℃で20時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(5:95から40:60の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、3’−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(0.102g、18%)。
4M HClの1,4−ジオキサン溶液(5mL)を、DCM(10mL)中の3’−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(0.101g、0.237mmol)溶液に加え、19時間撹拌した。濃縮し、残渣をメタノール(20mL)に溶解し、SCXクロマトグラフィ(カラムをメタノール前洗浄した)で精製(物質を充填し、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)し、濃縮し、標記の調製物を黄色固体として得た(0.0985g)。MS(ES):m/z=327[M+H]+。
(調製例22:3’−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
調製例21記載の手順によって、1−ブロモ−4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゼンを用いて、標記の調製物を得た(全収率71%)。MS(ES):m/z=327[M+H]+。
(調製例23:1−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン)
2−クロロ−3−ヨードピリジン(4.00g、16.74mmol)を無水トルエン(25mL)に溶解した。ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.96g、15.90mmol)、次いで、酢酸パラジウム(0.113g、0.50mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.313g、0.502mmol)、トリエチルアミン(0.034g、0.047mL、0.335mmol)および炭酸セシウム(27.3g、83.7mmol)を加えた。還流温度で18時間加熱した。濃縮し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水相をDCMで2回、酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(54%)を得た。MS(ES):m/z=298[M+H]。
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.7g、9.1mmol)をトルエン(30mL)中で溶解した。4−フルオロフェニルボロン酸(1.92g、13.70mmol)、次いで、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.42g、0.46mmol)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン(CTC−Q−PHOS)(0.65g、0.91mmol)およびリン酸カリウム(5.8g、27.3mmol)を加えた。反応混合物を100℃で23時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム(pH=11)の間に分配した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、4−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(28%)を得た。MS(ES):m/z=358[M+H]。
4−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.9g、2.52mmol)をDCM(25mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(8.6g、5.8mL、75.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。SCXイオン交換カラムによって精製し、標記の調製物を得た。MS(ES):m/z=258[M+H]。
(調製例24:1−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン)
2−クロロ−3−ヨードピリジン(2.0g、8.37mmol)をトルエン(7mL)に溶解した。ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.2g、6.4mmol)を加え、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.12g、0.13mmol)、4,5−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.23g、0.39mmol)およびt−ブトキシナトリウム(0.93g、9.7mmol)を加えた。100℃で3.5時間加熱した。濃縮し、残渣をEtOAcと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、4−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(95%)。MS(ES):m/z=298[M+H]+。
4−(2−クロロピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.9g、3.0mmol)を、5mLの1,2ジメトキシエタンおよび4mLの水の混合液に溶解した。2−フルオロフェニルボロン酸(0.51g、3.64mmol)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35g、0.30mmol)および炭酸カリウム(1.13g、8.2mmol)を加えた。反応混合物を100℃で22時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、10:90から30:70の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た(91%)。MS(ES):m/z=358[M+H]+。
調製例21で用いた方法によって脱保護し、標記の調製物を得た(100%収率)。MS(ES):m/z=258[M+H]+。
(調製例25:1−[3−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン)
2−ブロモピリジン(5mL、51.3mmol)をテトラヒドロフラン(125mL)に溶解した。−78℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(28.2mL、56.4mmol、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中の2M溶液)を加えた。45分間、−78℃で撹拌し、塩化亜鉛(102.5mL、51.3mmol、テトラヒドロフラン中の0.5M溶液)を加え、25℃で1時間加温した。1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(5.91mL、51.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.96g、2.56mmol)を加え、18時間混合物を還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、2−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−ピリジンを得た(4.27g、33%収率)。
2−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−ピリジン(4.4g、17.5mmol)をトルエン(185mL)に溶解し、ピペラジン(4.5g、52.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.8g、.873mmol)、ナトリウム−t−ブトキシド(2.35g、24.4mmol)およびラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.63g、2.62mmol)を加えた。混合物を18時間還流し、次いで、室温まで冷却し、セライト(Celite)(登録商標)で濾過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、15:85の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、標記の調製物を黄色固体として得た(3.9g、87%)。MS(APCI):m/z=258[M+H]+。
(調製例26:1−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン)
3−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(10.08g、52.4mmol)をピペラジン(45g)およびピペラジン二塩酸塩(83.4g)に加えた。混合物を1時間撹拌しながら、190℃まで加熱した。混合物を約80℃まで放冷し、次いで、この物質に水を注ぎ、DCMで5回抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(15:85のメタノール(2Mアンモニアと混合):DCMで溶出)し、1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを白色固体として得た(8.98g、71%)。
1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.579g、2.39mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(8mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(2M水溶液,2.6mL)、次いで、フェニルボロン酸(0.321g、2.63mmol)を加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.138g、0.120mmol)を加え、18時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、15:85のメタノール(2Mアンモニアと混合):DCMで溶出した)、標記の調製物を黄色の油状物として得た(0.404g、71%)。MS(ES):m/z=240[M+H]+。
あるいは、1−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンは以下のように合成してもよい。
3−フェニル−ピリジン 1−オキシド:3−フェニルピリジン(5.0g、32.2mmol)を氷酢酸(20mL)に溶解した。30%過酸化水素(3.25mL、28.6mmol、30%水溶液)を加えた。反応物を80℃まで2.25時間加熱した。30%過酸化水素(4.0mL、35.2mmol、30%水溶液)を加えた。反応物を80℃まで1.75時間加熱した。30%過酸化水素(1.0mL、8.8mmol、30%水溶液)を加えた。反応物を80℃まで1.5時間加熱した。反応物を常温まで一晩冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮したが、乾燥させなかった。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル−ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで、メタノール−ジクロロメタンで溶出し、4.4g(80%)の3−フェニル−ピリジン 1−オキシドを白色固体として得た。MS(m/z):172(M+1)。
2−クロロ−3−フェニル−ピリジン:3−フェニル−ピリジン 1−オキシド(1.0g、5.84mmol)をオキシ塩化リン(14mL、153mmol)に溶解した。反応物を105℃まで6時間加熱し、常温まで冷却し、反応混合物を撹拌しながら、ゆっくり氷上に注ぎ、余分なオキシ塩化リンをクエンチした。濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(溶離液:酢酸エチル−ヘキサン)、315mg(28%)の2−クロロ−3−フェニル−ピリジンを黄色液体として得た。MS(m/z):190(M+1,100),192(M+1,60)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.42(dd,1H,J=4.6,2.0Hz),7.87(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.54−7.41(m,6H)。
1−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン:2−クロロ−3−フェニル−ピリジン(1.12g、5.9mmol)およびピペラジン(5.08g、59.0mmol)の混合物を、密封したチューブ内で、165℃で23時間加熱した。常温まで冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機抽出物を水(2×)およびブラインで洗浄した。水洗浄物を酢酸エチルで再抽出した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(溶離液:2Nアンモニアのメタノール溶液−ジクロロメタン)、1.36g(96%)の標記の調製物を黄色油状物として得た。HRMS−FAB(m/z):[M+H]+ C15H18N3の計算値,240.1500;実測値,240.1492。
調製例27〜31は、適切なボロン酸および1−(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて、基本的に調製例26に記載の方法で調製した。
(調製例32:3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾニトリル)
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(5.20mmol、1.02g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.62mmol、1.43g)、酢酸カリウム(15.6mmol、1.53g)および酢酸パラジウム(0.16mmol、40mg)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中で、一緒に撹拌した。反応物を30分間パージし、次いで、85℃まで一晩加熱した。水(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配し、水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。酢酸エチル洗浄物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、標記の調製物を白色粉末として得た(560mg、44%収率)。MS(ES):m/z=244[M+H]+。
(調製例33:1−ブロモ−2−エタンスルホニル−エタン)
2−エタンスルホニル−エタノール(1.06g、7.67mmol)をDCM(18mL)に溶解し、三臭化リン(0.8mL、8.44mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、底に沈んだ油状物を避けて、溶液をデカンテーションした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、標記の調製物を黄色油状物として得た(0.582g、38%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(t,J=7.6Hz,2H),3.46(t,J=7.6Hz,2H),3.06(q,J=7.5Hz,2H),1.41(t,J=7.5Hz,3H)。
(調製例34:4−(3−ブロモ−プロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール)
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロパン−1−オール(0.250g、1.783mmol)を無水クロロホルム(15mL)に溶解した。PS−トリフェニルホスフィン樹脂(1.824g、3.923mmol)および四臭化炭素(0.650g、1.961mmol)を加えた。室温、窒素下で、3時間撹拌した。反応物をDCMとともに紙で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記の調製物を得た(0.362g、100%収率)。GC−MS(m/z):202/204(M+),95。
(調製例35:1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、9.61mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(0.58g、14.42mmol、油中60%分散物)を加え、0℃で20分間撹拌した。ヨードメタン(0.90mL、14.42mmol)を加え、放置し、18時間にわたって、室温まで加温した。酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、水(5×50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た(1.74g、81.7%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),4.27(q,2H),3.95(s,3H),1.33(t,3H)。
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.74g、7.83mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(47.0mL、47.0mmol、トルエン中1M)を15分間にわたって滴下した。反応混合物を放置し、16時間にわたって、室温まで加温した。酢酸エチル(100mL)と飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(50mL)の間に分配し、室温でさらに16時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを得た(1.42g、100%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),4.63(s,2H),3.90(s,3H),1.80(bs,1H)。
(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(1.41g、7.83mmol)を、DCM(25mL)およびジメチルスルホキシド(2.22mL、31.3mmol)中で溶解し、−78℃まで冷却した。塩化オキサリル(1.91mL、21.9mmol)を15分間にわたって滴下し、−78℃でさらに1時間撹拌した。トリエチルアミン(6.55mL、47.0mmol)を滴下し、さらに1時間撹拌した。水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL)で希釈し、1時間、室温まで加温した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、80:20のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、標記の調製物を得た(0.98g、71%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.97(s,1H),3.99(s,3H)。
(調製例36:1,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(1.00g、6.66mmol)を60%酢酸水溶液(13mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(0.819g、9.99mmol)を加え、0℃まで冷却した。臭素(1.17g、7.33mmol)を10分間にわたって滴下した。0℃で3時間、次いで、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、4−ブロモ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを得た(1.50g、100%)。GC−MS:m/z=229[M+]。
4−ブロモ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(1.53g、6.66mmol)をアセトン(20mL)中で溶解した。炭酸カリウム(1.84g、13.3mmol)、次いで、ヨードメタン(2.84g、19.9mmol)を加えた。70℃で18時間撹拌した。室温まで冷却し、濃縮した。水および酢酸エチルを加え、有機物を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、4−ブロモ−1,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを得た(1.08g、67%)。GC−MS:m/z=243[M+]。
4−ブロモ−1,5−ジメチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(0.30g、1.23mmol)をテトラヒドロフラン(14.7mL)中で溶解した。−78℃まで冷却し、1.7M t−ブチルリチウムのペンタン溶液(2.9mL)を滴下した。3分間、−78℃で撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド(669μL、8.64mmol)を加えた。30分間、−78℃で撹拌し、次いで、0℃まで2時間にわたって加温した。2N塩化水素酸(12.3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(79mg、33%)。GC−MS:m/z=192[M+]。
(調製例37:(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド)
ペンタン−2,4−ジオン(2.0g、20.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を、冷却した(0℃)60%水素化ナトリウム(0.99g、24.7mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(40mL)に加えた。1時間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルエステル(2.73mL、24.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を滴下した。16時間、0℃から室温まで撹拌した。ジエチルエーテル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、9:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、3−アセチル−4−オキソペンタン酸エチルエステルを得た(3.34g、94%)。1H NMR(CDCl3)δ5.15(q,2H),5.1(t,1H),2.84(d,2H),2.23(s,6H),1.22(t,3H)。
3−アセチル−4−オキソペンタン酸エチルエステル(3.35g、19.5mmol)を氷酢酸(20mL)に溶解し、メチルヒドラジン(1.13mL、21.4mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、7:3のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(2.8g、73%)を油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ4.08(q,2H),3.67(s,3H),3.29(s,2H),2.18(s,6H),1.21(t,3H)。
(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(2.8g、14.3mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)中で溶解し、−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(42.8mL、42.8mmol、トルエン中1M)を30分間にわたって滴下した。さらに2時間、−78℃で撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(150mL)と酢酸エチル(500mL)の間に分配し、16時間、室温で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、標記の調製物を得た(0.26g、12%)。1H NMR(CDCl3)δ9.54(t,1H),3.71(s,3H),3.38(d,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H)。
(調製例38:(1,3,5−トリエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド)
4−オキソ−3−プロピオニルヘキサン酸エチルエステル(2.49g、11.6mmol)およびヒドラジン水和物(0.70g、13.9mmol)を、氷酢酸(20mL)中で混合し、室温で88時間撹拌した。濃縮し、油状物を得た。この残渣を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(2.4g、98%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(bs,1H),4.08(q,2H),3.35(s,2H),2.61(q,4H),1.21(m,9H)。
水素化ナトリウム(0.23g、5.71mol、油中60%分散物)をテトラヒドロフラン(10mL)中に懸濁し、0℃まで冷却した。(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(1.0g、4.76mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下した。0℃で30分間撹拌した後、ヨードエタン(0.46mL、5.71mmol)を加えた。反応混合物を放置し、18時間撹拌しながら室温まで加温した。酢酸エチル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、(1,3,5−トリエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルを油状物として得た(0.92g、81%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(q,2H),4.01(q,2H),3.33(s,2H),2.58(m,4H),1.38(t,3H),1.20(m,9H)。
(1,3,5−トリエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.92g、3.86mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を、−78℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(16.2mL、16.2mmol、トルエン中1M)を滴下した。得られた混合物を5時間、−78℃で撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(30mL)および酢酸エチル(100mL)でクエンチし、室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、標記の調製物を油状物として得た(0.65g、87%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(t,1H),4.01(q,2H),3.38(d,2H),2.57(q,4H),1.39(t,3H),1.20(t,3H),1.15(t,3H)。
(調製例39:3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピオンアルデヒド)
4−アセチル−5−オキソヘキサン酸エチル(2.00g、9.99mmol)を酢酸(21mL)に溶解した。メチルヒドラジン(589μL、10.99mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から100%酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピオン酸エチルエステルを得た(1.95g、93%)。MS(ES):m/z=211[M+H]+。
3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(1.94g、9.23mmol)をテトラヒドロフラン(78mL)に溶解した。ドライアイス/アセトン浴中で−78℃まで冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(10.15mL)で滴下処理した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(10.15mL)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(10.15mL)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(10.15mL)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液でクエンチした。酢酸エチル(150mL)を加え、3時間、室温で撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、1:1から100%酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(760mg、51%)。GC−MS m/z=166[M+]。
(調製例40:1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
2,4−ペンタンジオン(5.09g、50.8mmol)およびベンジルヒドラジン二塩酸塩(10.91g、55.9mmol)を、酢酸(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(15.6mL、0.112mol)をゆっくり加え、混合物を18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、40:60のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを黄色油状物として得た(8.703g、92%)。
1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(3.088g、16.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(12.8mL)に溶解し、混合物を95℃で加熱し、次いで、オキシ塩化リン(13.4mL)を滴下した。混合物を3時間、95℃で撹拌し、次いで、冷却し、氷水を非常にゆっくりと加えた。5N水酸化ナトリウムを用いて混合物を約pH=4に調整し、黒色混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、標記の調製物を黄色固体として得た(2.65g、75%)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.282(s,3H);2.433(s,3H);5.233(s,2H);7.13(m,2H);7.21−7.34(m,3H);9.800(s,1H)。
(調製例41:1−ベンジル−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
調製例40記載の方法によって、3,5−ヘプタンジオンを用いて、標記の調製物を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.952(t,J=7.6Hz,3H),1.128(t,J=7.5Hz,3H),2.734(q,J=7.6Hz,2H),2.873(q,J=7.5Hz,2H),5.298(s,2H),7.12(m,2H),7.21−7.33(m,3H),9.844(s,1H)。
(調製例42:3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
酢酸(1.00mL、17.45mmol)およびフェニルヒドラジン(1.98mL、20.00mmol)を、2−ブタノン(2.15mL、24.00mmol)のエタノール溶液(90mL)に室温で加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、N−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジンを粗オレンジ色油状物として得た(3.21g、99%)。MS(ES):m/z=163[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.59mL、59.36mmol)および塩化ホスホリル(5.52mL、59.36mmol)の氷冷溶液に、N−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジン(3.21g、19.79mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)を滴下した。室温まで加温し、次いで、75℃まで5時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液に注いだ。DCM(3×20mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、標記の化合物を茶色固体として得た(600mg、15%)。MS(ES):m/z=201[M+H]+。
(調製例43:1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
3,5−ジメチルピラゾール(0.331g、3.44mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.165g、4.13mmol)を加えた。10分後、0℃まで冷却し、4−メトキシベンジルクロリド(0.654mL、4.82mmol)を滴下した。混合物を25℃で18時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムで希釈した。酢酸エチルで3回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、40:60のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを無色の油状物として得た(0.682g、92%)。MS(APCI):m/z=217[M+H]。
調製例39記載の方法によって、1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾールを用いて、標記の調製物(46%収率)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.27(s,3H),2.43(s,3H),3.67(s,3H),5.15(s,2H),6.85(m,2H),7.10(m,2H),9.79(s,1H)。
(調製例44:3,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
調製例43記載の方法によって、ピリジン−4−イルヒドラジンを用いて、標記の調製物を得た(4−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−ピリジンについて62%収率、MS(ES):m/z=174[M+H]。次いで、3,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドについて60%収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.15(s,3H),2.40(s,3H),7.61(m,2H),8.69(m,2H),9.95(s,1H)。
(調製例45:3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
2−アセチル−3−オキソ酪酸エチルエステル(20.74g、0.120mol)および2−ピリジルヒドラジン(14.5mL、0.133mol)を、酢酸(160mL)に溶解し、混合物を18時間撹拌した。濃縮し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た(28.6g、97%)。MS(APCI):m/z=246[M+H]+。
水素化アルミニウムリチウム(0.359g、9.46mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中に−10℃で懸濁し、3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.160g、4.73mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を滴下した。混合物を放置して25℃まで温め、4時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液(1mL)で注意深くクエンチした。混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過し、溶液を乾燥し、濃縮し、(3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを黄色固体として得た(0.821g、86%)。1H−NMR(400MHz,DMSO)8.408(m,1H);7.889(m,1H);7.738(m,1H);7.256(m,1H);4.269(s,2H);2.459(s,3H);2.181(s,3H)。
ジメチルスルホキシド(0.324mL、4.56mmol)をDCM(10mL)に溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.239mL、2.74mmol)を混合物に滴下し、−78℃で20分間撹拌した。(3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.369g、1.82mmol)のDCM溶液(10mL)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(1.27mL、9.12mmol)をこの混合物に加え、室温まで加温し、次いで、18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水溶液をDCMで3回抽出し、有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(20:80のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、標記の調製物を黄色固体として得た(0.358g、97%)。MS(APCI):m/z=202[M+H]+。
(調製例46:(3−イソブチル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド)
6−メチルヘプタン−2,4−ジオン(5.0g、35.16mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を、冷却した(0℃)水素化ナトリウム(1.69g、42.2mmol、油中60%分散物)のテトラヒドロフラン懸濁液(50mL)に滴下した。1時間後、ブロモ酢酸エチルエステル(4.28mL、38.68mmol)を滴下し、0℃から室温まで88時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し(95:5ヘキサン:酢酸エチル)、3−アセチル−6−メチル−4−オキソヘプタン酸エチルエステルを得た(5.81g、73%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(m,4H),2.81(d,2H),2.41(t,1H),2.22(s,3H),1.23(m,4H),0.92(m,6H)。
3−アセチル−6−メチル−4−オキソヘプタン酸エチルエステル(3.0g、13.1mmol)およびピリジン−2−イル−ヒドラジン(1.72g、15.72mmol)を、氷酢酸(25mL)中で混合し、室温で68時間撹拌した。油状物に濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、(3−イソブチル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(3.35g、85%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),7.77(m,2H),7.13(m,1H),4.12(q,2H),3.41(s,2H),2.98(d,2H),2.27(s,3H),1.82(m,1H),1.22(t,3H),0.80(d,6H)。
(3−イソブチル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(3.35g、11.11mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(33.3mL、33.3mmol、トルエン中1M)を滴下した。−78℃で6時間撹拌を続けた。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、室温まで16時間にわたって加温した。酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、標記の調製物を得た(1.60g、56%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(t,1H),8.39(m,1H),7.77(m,2H),7.15(m,1H),3.45(d,2H),2.96(d,2H),2.22(s,3H),1.80(m,1H),0.81(d,6H)。
(調製例47:3,5−ジメチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
2−クロロピリミジン(10.04g、87.7mmol)をピリジン(200mL)に溶解し、ヒドラジン(35.8mL、1.14mol)を混合物に加え、次いでピリジン(100mL)を加えた。混合物を3時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水に懸濁し、濾過した。ケーキを冷やしたメタノールで洗浄した。粉末を集め、真空下で乾燥し、ピリミジン−2−イルヒドラジンを白色粉末として得た(8.05g、83%)。
2,4−ペンタンジオン(0.81mL、7.85mmol)およびピリミジン−2−イル−ヒドラジン(1.037g、9.42mmol)を、酢酸(10mL)中で溶解した。混合物を69時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで3回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−ピリミジンを白色固体として得た(1.333g、97%)。MS(ES):m/z=175[M+H]+。
調製例43記載の方法によって、2−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−ピリミジンを用いて、標記の調製物を得た(13%収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.38(s,3H),2.77(s,3H),6.10(m,1H),7.55(m,1H),8.92(m,1H),9.98(s,1H)。
(調製例48:5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
アセト酢酸エチル(15mL、0.118mol)を、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン(19mL、0.142mol)に加え、混合物を1時間還流した。混合物をエバポレーションし、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステルを得た(21.7g、99%)。
2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.662g、3.57mmol)およびピリジン−2−イル−ヒドラジン(0.410g、3.75mmol)を、エタノール(15mL)に溶解し、2時間還流した。混合物をエバポレーションし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(50:50の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た(0.700g、85%)。MS(ES):m/z=232[M+H]+。
水素化アルミニウムリチウム(0.225g、5.92mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に0℃で加え、次いで、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.685g、2.96mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)をゆっくり滴下した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、溶液を0℃まで冷却した。飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温まで加温し、次いで、2時間撹拌した。固体物質を濾過し、次いで、溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを白色固体として得た(0.501g、89%)。
ジメチルスルホキシド(0.751mL、10.6mmol)をDCM(20mL)に溶解し、−78℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.577mL、6.62mmol)をDCM(8mL)に滴下し、15分間撹拌した。(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.501g、2.65mmol)をDCM(20mL)に滴下し、1時間、−78℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.85mL、13.2mmol)を加え、混合物を室温まで1時間加温した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、標記の調製物を白色固体として得た(0.496g、100%)。MS(ES):m/z=188[M+H]+。
(調製例49:5−メチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.550g、2.96mmol)、ピリジン−4−イル−ヒドラジン塩酸塩(0.454g、3.12mmol)およびトリエチルアミン(0.435mL、3.12mmol)を、エタノール(12mL)に溶解し、2時間還流した。混合物をエバポレーションし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(50:50の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、5−メチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを黄褐色の固体として得た(0.520g、76%)。MS(ES):m/z=232[M+H]+。
調製例48記載の方法によって、5−メチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用いて、実質的に定量的収率で標記の調製物を調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),8.73(m,2H),8.21(d,1H),7.66(m,2H),2.67(s,3H)。
(調製例50:1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を水素化ナトリウム(0.092g、2.29mmol)に加え、0℃で撹拌した。1−H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.200g、2.08mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソオキサゾール(0.318g、2.18mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、反応混合物に加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、25:75から75:25の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(387mg、91%)。GC−MS:m/z=205[M+]。
(調製例51:1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
標記の調製物を、調製例50記載の方法によって、4−クロロメチル−2−メチル−1,3−チアゾールを用いて調製した(350mg、81%)。GC−MS:m/z=207[M+]。
(調製例52:1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.110g、1.14mmol)、2−ブロモエタノール(0.172g、1.37mmol)および炭酸カリウム(0.236g、1.71mmol)をアセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波で、150℃で20分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、標記の調製物を得た(0.155g、97%)。GC−MS:m/z=140[M+]。
(調製例53:1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.200g、2.08mmol)を水素化ナトリウム(0.092g、2.29mmol)のDMF懸濁液(3mL)に0℃で加えた。20分間、0℃で撹拌した。1−(ブロモメチル)シクロプロパン(0.295g、2.18mmol)のDMF溶液(4mL)を反応混合物に滴下した。反応物を常温まで18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から60:40の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(175mg、56%)。GC−MS:m/z=150[M+]。
(調製例54:1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒドを、N,N−ジメチルホルムアミド(1.9mL)に溶解した。炭酸カリウム(0.539g、3.90mmol)および臭化シクロプロピル(0.346g、2.86mmol)を加えた。圧力管内で130℃まで18時間加熱した。常温まで冷却し、DCMおよび水を加えた。層を分離し、水層をDCMで3回抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、標記の調製物の遊離塩基を得た。GC−MS:m/z=136[M+]。
(調製例55:1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.400g、4.16mmol)を、DMF中の溶液(2mL)として、水素化ナトリウム(0.333g、8.32mmol)のDMF懸濁液(5mL)に0℃で滴下した。15分間、0℃で撹拌した。2,2,2−トリフルオロエチル−p−トルエンスルホネート(1.27g、5.00mmol)およびDMF(3mL)を、反応混合物に加えた。60℃まで18時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から100:0の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(309mg、42%)。GC−MS:m/z=178[M+]。
(調製例56:ラセミ1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.150g、1.56mmol)、ラセミ1−ブロモ−2−プロパノール(0.260g、1.87mmol)および炭酸カリウム(0.323g、2.34mmol)を、アセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波で、150℃で20分間加熱した。濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0:100から100:0の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)標記の調製物を得た(177mg、73%)。GC−MS:m/z=154[M+]。
調製例57−60では、適切なハロゲン化アルキルを用いて、基本的に調製例55記載の方法で調製した。
(調製例61:1−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.150g、1.56mmol)をDCM(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(240μL、1.72mmol)および1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(0.334g、1.72mmol)を加えた。常温で18時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製(50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサンで溶出)し、標記の調製物を得た(317mg、80%)。GC−MS:m/z=254[M+]。
(調製例62:1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
オーブンで乾燥させたフラスコ中で、4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(0.200g、1.24mmol)、ヨウ化銅(I)(0.022g、0.113mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.023g、0.226mmol)および炭酸カリウム(0.312g、2.26mmol)を混合した。窒素で3回パージした。1−H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.109g、1.13mmol)およびDMSO(1.7mL)を加えた。110℃まで48時間加熱した。常温まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。ヨウ化銅(I)(0.022g、0.113mmol)、N,N−ジメチルグリシン(0.023g、0.226mmol)、炭酸カリウム(0.312g、2.26mmol)およびDMSO(1.7mL)を加えた。窒素で3回パージした。110℃まで18時間加熱した。常温まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(39mg、20%)。GC−MS:m/z=176[M+]。
(調製例63:2−[4−(2−ブロモエチル)−3,5−ジエチルピラゾール−1−イル]−ピリジン)
ヘプタン−3,5−ジオン(2.5g、19.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、得られた溶液を、冷却した(0℃)水素化ナトリウム(0.94g、23.4mmol、油中60%分散物)のテトラヒドロフラン懸濁液(20mL)に滴下した。0℃で1時間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチルエステル(2.6mL、23.4mmol)を滴下した。16時間、0℃撹拌し、室温まで加温した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(10:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、4−オキソ−3−プロピオニル−ヘキサン酸エチルエステルを油状物として得た(3.2g、77%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(m,3H),2.83(d,2H),2.55(q,2H),1.21(t,3H),1.02(t,6H)。
調製例43記載の方法によって、4−オキソ−3−プロピオニルヘキサン酸エチルエステルを用いて、(3,5−ジエチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルを調製した(95%収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),7.80(d,1H),7.73(m,1H),7.09(m,1H),4.12(q,2H),3.40(s,2H),3.07(q,2H),2.63(q,2H),1.22(m,6H),1.15(t,3H)。
(3,5−ジエチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.54g、1.88mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−78℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(7.52mL、7.52mmol、トルエン中1M)を滴下し、2.5時間撹拌し続けた。1時間にわたって、室温まで加温した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(80:20のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、2−(3,5−ジエチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノールを白色固体として得た(0.30g、66%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),7.80(d,1H),7.73(m,1H),7.12(m,1H),3.72(m,2H),3.08(q,2H),2.67(m,4H),1.58(bs,1H),1.28(t,3H),1.15(t,3H)。
2−(3,5−ジエチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノール(0.68g、2.78mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.09g、4.18mmol)を、DCM(20mL)中で混合し、0℃まで冷却した。四臭化炭素溶液(1.39g、4.18mmol)およびトリエチルアミン(0.77mL、5.56mmol)のDCM溶液(5mL)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)で希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製(90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、標記の調製物を油状物として得た(0.8g、93%):1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),7.80(m,1H),7.75(m,1H),7.15(m,1H),3.39(m,2H),3.08(q,2H),2.98(m,2H),2.64(q,2H),1.28(t,3H),1.15(t,3H)。
(調製例64:3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(10g、33.4mmol、1当量)の1,4−ジオキサン溶液(160mL)に、4M塩化水素酸の1,4−ジオキサン溶液(80mL、0.3mol、10当量)を加え、窒素下、室温で一晩撹拌した。DCM(600mL)で希釈し、次いで、50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水を加え(100mL)、層を分離し、水溶液をDCM(200mL)で2回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを粘着性の油状物として得た。それは静置しておくと固化した(6.39g、96%)。MS(ES):m/z=199.1,201.1[M+H]+。
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(3g、15.1mmol、1当量)および1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.0g、16.6mmol、1.1当量)のDCE溶液(75mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.8g、22.6mmol、1.5当量)を加え、室温で、週末ずっと撹拌した。2N水酸化ナトリウム(100mL)を加え、層を分離し、水層をDCM(75mL)で2回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)。主成分を含む画分のみを合わせ、濃縮し、標記の調製物を粘着性の黄色油状物として得た(2.14g、46%)。主成分と不純物を含む全ての他画分を合わせ、濃縮し、次いで、さらに物質を回収するためにクロマトグラフィ工程を繰り返した(1.6g、35%,全収率81%)。MS(ES):m/z=307.1[M+H]+。
(調製例65:3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(3.43g、17.3mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.244g、20.38mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5mL)を加え、10分間、室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.32g、20.4mmol)を加え、反応物を6時間、室温で超音波撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、次いで、2N水酸化ナトリウム(10mL)を混合物に加え、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から8:92のメタノール:DCMで溶出した)、標記の調製物を結晶質の固体(5.21g、92%)として得た。MS(ES):m/z=293.1[M+H]+。
(調製例66:3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(3.00g、10.0mmol、1当量)に、4M塩化水素酸の1,4−ジオキサン溶液(100mL、400mmol、40当量)を加え、室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粉末を真空オーブンで一晩乾燥し、3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た(2.11g、78%)。MS(ES):m/z=199[M+H]+。
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(2.11g、7.77mmol、1当量)のテトラヒドロフラン懸濁液(20mL)に、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.61g、11.65mmol、1.5当量)を加えた。10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.20g、19.40mmol、2.5当量)を一回で加えた。室温、窒素下で1時間撹拌し、次いで、さらに1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.50g、3.6mmol、0.47当量)を加えた。30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)をゆっくり加え、次いで、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、2:98から5:95のメタノール:DCMで溶出した)、標記の調製物を白色粉末として得た(2.468g、98%)。MS(ES):m/z=321[M+H]+。
(調製例67:2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.789g、4.01mmol)および1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.562g、4.01mmol)のDCE溶液(35mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.28g、6.02mmol)および酢酸(0.382mL)を加え、室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、水層をDCMで2回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、6:94のメタノール(2Nアンモニアを含む):DCMで溶出し、標記の調製物を黄色油状物として得た(1.16g、90%)。MS(ES):m/z=323[M+H]+。
(調製例68:[3’−(4−フルオロフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル]−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン)
1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.120g、0.780mmol)をDCM(5mL)に溶解した。HOBt(0.088g、0.650mmol)、次いで、1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.125g、0.650mmol)を加えた。3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.168g、0.650mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。DCMおよび水を加え、層を分離した。水層をDCMで3回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、25:75から100:0の酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)、標記の調製物を得た(211mg、82%)。MS(ES):m/z=395[M+H]+。
調製例69−71は、基本的に、3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル、または適切な(フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン、および適切なカルボン酸を用いて、調製例68記載の方法で調製してよい。
(実施例1:4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.200g、0.774mmol)をDCE(10mL)に溶解した。3,5−ジメチル−1−フェニルピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(0.186g、0.929mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.247g、1.16mmol)、次いで、酢酸(47μL、0.813mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出)し、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(221mg、65%)。遊離塩基(0.099g、0.225mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム(0.012g、0.225mmol)溶液を加えた。1時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(108mg、100%)。MS(ES):m/z=443[M+H]
+。
(実施例2:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩の遊離塩基を、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィによって形成(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.200g、0.774mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.200g、1.16mmol、1.5当量)を加えた。室温で20〜30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.33g、1.55mmol、2当量)、次いで、酢酸(0.048g、0.81mmol、1.05当量)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。SCXカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.360g、0.87mmol、100%収率)。MS(ES):m/z=415.3[M+H]。メタノール(5mL)に溶解した。塩化アンモニウム(0.047g、0.87mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た(0.327g、塩形成の収率83%)。MS(ES):m/z=415.3[M+H]
+。
(実施例3:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
標記の化合物を、実施例1記載の方法によって、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて調製した(182mg、62%)。MS(ES):m/z=381[M+H]
+。
(実施例4:4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.28g、1.18mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.24g、1.76mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、2.36mmol)、次いで酢酸(0.07mL、1.24mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(3:97から7:93の7Nアンモニアのメタノール溶液:酢酸エチルで溶出)し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.22g、52%)。MS(ES):m/z=363.3[M+H]
+。
遊離塩基(0.22g、0.61mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(2mL)に溶解した。1M HCl水溶液(1当量、0.61mmol、0.61mL)を加え、48時間凍結乾燥し、標記の化合物を得た(0.26g、100%)。MS(ES):m/z=363.3[M+H]+。
実施例5〜13記載の化合物は、基本的に、適切な3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンおよびアルデヒドを用いて、実施例4記載の方法で調製してよい。
(実施例14:3’−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド(0.35g、2.27mmol)および3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.71g、2.76mmol)を、DCM(10mL)中で混合し、室温で10分間撹拌した。氷酢酸(0.21mL、3.44mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、3.44mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した。濃縮し、メタノール(5mL)に溶解し、10g SCXカラムに充填した。メタノールで洗浄した(2×50mL)。2Mアンモニアのメタノール溶液(2×30mL)で溶出した。溶離液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、45:45:10のヘキサン:DCM:エタノールで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(48mg、5%)。遊離塩基(0.041g、0.104mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.006g、0.104mmol)を加えた。18時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(50mg、95%)。MS(ES):m/z=395[M+H]
+。
(実施例15:3’−(4−フルオロフェニル)−4−[3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、1.16mmol)をDCE(15mL)に溶解した。3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピオンアルデヒド(0.232g、1.39mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.369g、1.74mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(45:45:10のDCM:ヘキサン:エタノールで溶出)し、標記の化合物の遊離塩基を得た(368mg、78%)。遊離塩基(0.362g、0.888mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.047g、0.888mmol)を加えた。3時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(395mg、100%)。MS(ES):m/z=409[M+H]
+。
実施例16〜41記載の遊離塩基化合物は、基本的に、適切な3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルおよびアルデヒドを用いて、実施例15記載の方法で調製してよい。それぞれの塩酸塩は、実施例5記載の方法で調製してもよいし、または遊離塩基を等モル量の2M HCl/ジエチルエーテルのIPA溶液およびジエチルエーテル中で撹拌し、次いで沈殿物を得ることで調製してもよい。
(実施例42:3’−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.0590g、0.191mmol)および3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.0592グラム,0.300mmol)を、DCE(5mL)中で混合し、10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.838グラム,0.400mmol)を加えた。常温で44時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(0−50%のTHFのヘキサン溶液で溶出)し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.017グラム,18%)。0.17mLの0.2M塩化アンモニウムのメタノール溶液を加えることで遊離塩基を塩酸塩に変換し、標記の化合物を得た(0.017グラム)。MS(ES+)m/z:494[M+H]
+。
(実施例43:3’−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(1,3,5−トリエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
(1,3,5−トリエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド(0.16g、0.82mmol)および3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.24g、0.91mmol)を、DCM(10mL)中で混合し、室温で15分間撹拌した。次いで、氷酢酸(0.07mL、1.23mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)を加え、3時間、室温で撹拌した。SCXクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した(5%7Mアンモニアのメタノール/DCM溶液)。遊離塩基をメタノール(5mL)に溶解し、塩化アンモニウム(0.037g)で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を得た(0.032g、83%)。MS:m/z=437.3[M+H]
+。
(実施例44:3’−(4−フルオロフェニル)−4−[2−(3−イソブチル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
(3−イソブチル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−アセトアルデヒド(0.21g、0.82mmol)、3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.21g、0.82mmol)を、DCM(10mL)中で混合し、室温で15分間撹拌した。氷酢酸(0.07mL、1.23mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、1.23mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。濃縮し、次いで、SCXクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(5%7Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出)した。遊離塩基をメタノール(5mL)に溶解し、塩化アンモニウム(0.022g)で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を白色粉末として得た(0.22g、50%)。MS:m/z=500.3[M+H]
+。
(実施例45:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.17g、0.97mmol)および3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.35g、1.06mmol)を、DCM(20mL)中で混合し、トリエチルアミン(0.30mL、2.12mmol)で処理した。15分間撹拌した後、氷酢酸(0.08mL、1.46mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、1.46mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した。濃縮し、SCXクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した(5%7Mアンモニアのメタノール溶液/DCM)。遊離塩基をメタノール(5mL)に溶解し、塩化アンモニウム(0.107g)で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を得た(0.39g、81%)。MS:m/z=421.3[M+H]
+。
(実施例46:2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.320g、1.24mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.243g、1.73mmol)を加え、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.394g、1.86mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(20:80、次いで、0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、5:95のメタノール:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出)し、標記の化合物の遊離塩基を得た(296mg、62%)。遊離塩基(0.290g、0.760mmol)をアセトニトリルに溶解し、1N HCl水溶液(913μL、0.913mmol)を加え、常温で30分間振とうした。冷凍および凍結乾燥し、標記の化合物を得た(315mg、99%)。MS(ES):m/z=383[M+H]
+。
(実施例47:4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.183g、0.708mmol)をDCE(8.5mL)に溶解した。1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.117g、0.850mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.225g、1.06mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(50:50、次いで、0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出)し、次いで、逆相クロマトグラフィによって、標記の化合物の遊離塩基を得た(149mg、55%)。遊離塩基(0.138g、0.363mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.019g、0.363mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(149mg、99%)。MS(ES):m/z=381[M+H]
+。
(実施例48:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150g、0.581mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.124g、0.697mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.185g、0.872mmol)を加え、常温で18時間撹拌した。1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.062g、0.349mmol)を加え、常温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.092g、0.436mmol)を加え、常温で72時間撹拌した。SCXクロマトグラフィで精製した。樹脂結合イソシアネート(0.796g、1.16mmol)およびDCM(8mL)を加え、常温で4時間振とうした。濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(103mg、42%)。遊離塩基(0.099g、0.237mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.013g、0.237mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(108mg、100%)。MS(ES):m/z=421[M+H]
+。
(実施例49:2−{4−[3’−(2−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール塩酸塩)
3’−(2−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.213g、0.825mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.137g、0.990mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.262g、1.24mmol)を加え、常温で18時間撹拌した。さらに1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.093g、0.663mmol)を加え、常温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製し(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(116mg、37%)。遊離塩基(0.114g、0.298mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.016g、0.298mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(125mg、100%)。MS(ES):m/z=383[M+H]
+。
(実施例50:3−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−1−オール塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150g、0.581mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.107g、0.697mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.185g、0.872mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチル)、次いで、逆相クロマトグラフィ、SCXクロマトグラフィおよびシリカゲルクロマトグラフィ(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルから20:80のメタノール:酢酸エチル)で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(103mg、45%)。遊離塩基(0.099g、0.251mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.013g、0.251mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(105mg、97%)。MS(ES):m/z=397[M+H]
+。
(実施例51:4−[1−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
実施例50記載の方法によって、1−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を調製した(100mg、35%)。MS(ES):m/z=497[M+H]
+。
(実施例52:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.053g、0.204mmol)をDCE(2.1mL)に溶解した。1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.036g、0.204mmol)を加え、常温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.065g、0.306mmol)および酢酸(19μL)を加え、室温で72時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(50:50から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチル)で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(61mg、71%)。
遊離塩基(0.059g、0.141mmol)をアセトニトリル(169μL)に溶解し、1N HCl水溶液(169μL、0.169mmol)を加え、15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(64mg、100%)。MS(ES):m/z=419[M+H]+。
(実施例53および54:1−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール塩酸塩、それぞれ異性体1および2)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.160g、0.619mmol)をDCE(5mL)に溶解した。ラセミ1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.175g、1.14mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.262g、1.24mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出)し、標記の化合物の遊離塩基のラセミ混合物を得た(223mg、91%)。
ラセミの標記遊離塩基を、Chiralpak AD−H 4.6×150mmカラムと100%3A+0.2%DMEA(0.6mL/分 流量)の溶離液でキラルに精製した。それぞれの遊離塩基(異性体1:0.080g、0.202mmol、異性体2:0.010g、0.187mmol)を、メタノールに別々に溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(いずれの場合も等モル)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(異性体1:85mg、98% MS(ES):m/z=397[M+H]+,Rt=6.00;異性体2:(81mg、100%)MS(ES):m/z=397[M+H]+,Rt=−12.00)。
(実施例55および56:1,1,1−トリフルオロ−3−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール塩酸塩、それぞれ異性体1および2)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.143g、0.554mmol)をDCE(5mL)に溶解した。ラセミ1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.236g、1.13mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.235g、1.11mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、3:97のメタノール:酢酸エチルで溶出した)で精製し、ラセミ標記化合物の遊離塩基のラセミ混合物を得た(166mg、67%)。
遊離塩基を、Chiralpak AD−H 4.6×150mmカラムと100%3A+0.2%DMEA溶離液(0.6mL/分 流量)で、キラルに精製した。それぞれの遊離塩基(異性体1:0.064g、0.142mmol;異性体2:0.060g、0.133mmol)を、メタノールに別々に溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(等モル)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た。(異性体1:69mg、100%,MS(ES):m/z=451[M+H]+,Rt=4.00;異性体2:65mg、100%,MS(ES):m/z=451[M+H]+,Rt=−10.00.)。
(実施例57:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−メチルフェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.151g、0.585mmol)をDCE(5mL)に溶解した。5−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.140g、0.702mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.186g、0.878mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(222mg、86%)。遊離塩基(0.217g、0.490mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.026g、0.490mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(235mg、100%)。MS(ES):m/z=443[M+H]
+。
(実施例58:4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.183g、0.708mmol)をDCE(8.5mL)に溶解した。1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.117g、0.850mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.225g、1.06mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(50:50、次いで、0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(149mg、55%)。遊離塩基(0.138g、0.363mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.019g、0.363mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩を得た(149mg、99%)。MS(ES):m/z=381[M+H]+。
(実施例59:4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.157g、0.608mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.354g、2.60mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.193g、0.912mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ(100:0から0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(16mg、7%)。この遊離塩基(0.014g、0.038mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.002g、0.038mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(15mg、100%)。MS(ES):m/z=379[M+H]+。
(実施例60:1−{4−[4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノン塩酸塩)
1−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−エタノン(0.250g、0.885mmol)を1,2ジクロロエタン(4mL)に溶解した。5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.5当量、0.250g、1.33mmol)を加えた。30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量、0.375g、1.77mmol)を加えた。室温で48時間撹拌した。SCXカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、100%EtOAcから5%7Nアンモニアのメタノール溶液/EtOAcの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.312g、78%収率)。MS(ES):m/z=453.2[M+H]。アセトニトリル(2mL)および水(3mL)の混合物に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.69mmol、0.69mL)を加えた。溶液を−78℃まで、ドライアイス/アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に48時間入れ、標記の化合物を得た(0.268g、80%収率)。MS(ES):m/z=453.2[M+H]
+。
(実施例61:1−{4−[4−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノン塩酸塩)
1−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−エタノン(0.200g、0.710mmol)を1,2ジクロロエタン(4mL)に溶解した。5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.5当量、0.200g、1.07mmol)を加えた。30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量、0.300g、1.42mmol)を加えた。室温で48時間撹拌した。SCXカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、100%EtOAcから5%7N NH
3のメタノール溶液/EtOAcの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.273g、85%収率)。MS(ES):m/z=454.2[M+H]
+。この遊離塩基(0.273g、0.60mmol)をアセトニトリル(2mL)および水(3mL)の混合物に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.60mmol、0.60mL)を加えた。溶液を−78℃まで、ドライアイス/アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に48時間入れ、標記の化合物を得た(0.295g、100%収率)。MS(ES):m/z=454.2[M+H]
+。
(実施例62:1−{4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノン塩酸塩)
1−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−エタノン(0.5g、1.77mmol)を1,2ジクロロエタン(4mL)に溶解した。3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.5当量、0.495g、2.66mmol)を加えた。30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量、0.75g、3.54mmol)を加えた。室温で48時間撹拌した。SCXカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、100%EtOAc−5%7N NH
3のメタノール溶液/EtOAcの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た(0.15g、18%収率)。MS(ES):m/z=453.2[M+H]
+。(0.15g、0.33mmol)をアセトニトリル(2mL)および水(3mL)の混合物に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.33mmol、0.33mL)を加えた。溶液を−78℃まで、ドライアイス/アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に48時間入れ、標記の化合物を得た(0.156g、97%収率)。MS(ES):m/z=453.2[M+H]
+。
(実施例63:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
実施例55記載の方法によって、5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を調製した(240mg、91%)。MS(ES):m/z=459[M+H]
+。
(実施例64:3’−(4−クロロフェニル)−4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−クロロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.103g、0.400mmol)および3,5−ジメチル−1−フェニル1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.083g、0.679mmol)を、酢酸(0.035mL、0.61mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.105g、0.491mmol)の存在下で、DCE(5mL)中で44時間混合した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出)した。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(6.0mg、0.2mmol)を加えた。一晩撹拌し、減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加え、一晩撹拌した。固体生成物を濾過および一晩の真空乾燥によって単離し、標記の化合物を得た(0.0637g、46%)。MS(ES):m/z=460[M+H]
+。
(実施例65:3’−(4−メトキシフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−メトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.103g、0.400mmol)および1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.0727g、0.526mmol)を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.167g、0.788mmol)のDCE溶液(5mL)を用いてカップリングした。室温で18時間撹拌し、反応混合物をSCXカラムに加えた。2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から20:80のメタノール:DCMで溶出)した。残渣をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1.3mLの、0.2M塩化アンモニウムのメタノール溶液、0.26mmol)を加えた。一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、一晩撹拌した。固体生成物を、濾過および一晩の真空乾燥によって単離し、標記の化合物を得た(100mg、58%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。
(実施例66:3’−(4−エトキシフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンコハク酸塩)
(4−エトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.745g、2.50mmol)および3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.368g、2.66mmol)を、DCE(42mL)中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.820g、3.87mmol)を用いてカップリングした。室温で43時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム(20mL)を加え、DCMで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から7:93のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を得た(0.839g、83%)。遊離塩基の一部(0.160g、0.39mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、コハク酸(0.0459g、0.39mmol)を加え、一晩撹拌した。濃縮し、残渣をメタノール(1mL)に溶解し、酢酸エチルを加え、量を約1〜2mLまで濃縮し、−25℃まで一晩冷却した。固体生成物を濾過して単離し、冷やしたジエチルエーテルで洗浄し、一晩真空乾燥し、標記の化合物を得た(0.111g、54%)。MS(ES):m/z=407[M+H]
+。
(実施例67:3’−(4−イソプロポキシフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンコハク酸塩)
(4−イソプロポキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.158g、0.557mmol)および1,3,5−トリメチル−1−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.0853g、0.617mmol)を、DCE(12mL)中で混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.239g、1.13mmol)を加えた。室温で24時間撹拌し、SCXカートリッジ(カラムをメタノール、次いで、DCMで前洗浄した)に直接加え、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から1:1のテトラヒドロフラン:ヘキサンで溶出)し、遊離塩基を得た(0.158g、68%)。GC−MS:m/z=421 [M+H]
+。塩は、基本的に3’−(4−エトキシフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルコハク酸塩について記載されている方法で調製した(0.0700g、23%)。GC−MS:m/z=421[M+H]
+。
(実施例68:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(2−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
反応チューブに、3.5mLの無水MeOH中の3’−(2−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(595μmol;154mg)、次いで、トリメチル酢酸無水物(TMAA)の10%ジオキサン溶液10mLおよび1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(396μmol;50mg)を入れた。反応混合物にシリカ結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1200μmol;1000mg)を加え、懸濁液を密封し、室温で一晩撹拌した。粗生成物を濾過し、MeOHで洗浄し、エバポレーションし、乾燥させた。残渣を50mLのDCMに溶解し、水、ブラインで処理し、合わせた有機物をエバポレーションし、淡黄色の油状物を得た。粗物質をDCMに溶解し、10mLのMeOHで前洗浄したSCXカラムに注いだ。この物質を10mLのMeOHで洗浄し、調製物を20mLの2N−NH
3/MeOH溶液で溶出した。エバポレーションし、白色粉末を得た。粗物質を逆相精製し(22%定組成のCH
3CN/0.01M NH
4HCO
3水溶液、80mL/分、8分間、30×75mm、C
18Xterraカラムによる)、遊離塩基を白色固体として得た(0.088g、40%収率、MS ES+(m/z)367[M+H]
+)。室温でCH
3CNに溶解し、1当量1N HCl水溶液を加えることで、精製した物質を塩酸塩に変換した。5分後、溶液を凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として定量的収率で得た。MS ES+(m/z)367[M+H]
+)。
(実施例69:3’−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)− 4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル(0.0910g、0.279mmol)および1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.0591g、0.476mmol)をDCE(10mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した。この混合物をポリスチレン結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム(Biotage−Argonaut社;2.3mmol/グラム充填;0.29g、0.67mmol)の懸濁液に加え、次いで、酢酸(0.5mL)を加えた。室温で18時間撹拌した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製し(0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を得た(120mg、99%)。遊離塩基(0.119g、0.274mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、0.30mLの1M HCl水溶液を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(127mg、100%)。MS(ES):m/z=435[M+H]
+。
(実施例70:3’−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンコハク酸塩)
実施例69記載の方法によって、3’−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニルを用いて、標記の化合物を得た(全収率54%)。MS(ES):m/z=327[M+H]
+。
(実施例71:1−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩)
1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン(0.140g、0.54mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.106g、1.10mmol)を加えた。室温で20〜30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.233g、1.10mmol)、次いで、酢酸(0.049g、0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をLC−MSで確認した。DMSO(3mL)を共溶媒として加えた。常温で72時間撹拌した。SCXカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィおよび順相クロマトグラフィ(20:80から0:100の5%7N NH
3のメタノール/EtOAc溶液:EtOAcの勾配で溶出した)で精製し、遊離塩基を得た(0.099g、54%)。その遊離塩基(0.099g、0.293mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。塩化アンモニウム(0.016g、0.293mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た(0.103g、94%)。MS(ES):m/z=338[M+H]
+。
(実施例72:1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン塩酸塩)
1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン(0.140g、0.54mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.137g、1.10mmol)を加えた。室温で20〜30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.233g、1.10mmol)、次いで、酢酸(0.049g、0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。SCXカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、遊離塩基を得た(0.103g、52%)。その遊離塩基をメタノール(5mL)に溶解した。塩化アンモニウム(0.015g、0.282mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た(0.100g、88%)。MS(ES):m/z=366[M+H]
+。
(実施例73:1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン塩酸塩)
実施例72記載の方法によって、1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて調製した(51%)。MS(ES):m/z=366[M+H]
+。
(実施例74:1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩)
1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン(0.150g、0.63mmol)をDCE(5mL)に溶解した。1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.139g、1.26mmol)を加えた。室温で20〜30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.267g、1.26mmol)、次いで、酢酸(0.040g、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。粗反応混合物をDCMと飽和NaHCO
3水溶液の間に分配した。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィで精製し(100:0から80:20のEtOAc:7N NH
3のCH
3OH溶液の勾配で溶出した)、遊離塩基を得た(0.157g、71%)。遊離塩基をメタノール(5mL)に溶解した。塩化アンモニウム(0.024g、0.450mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た(0.150g、86%)。MS(ES):m/z=352[M+H]
+。
実施例75〜81では、基本的に適切なピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて実施例74記載の方法で調製した。
(実施例79:1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル1H−ピラゾール−4−イルメチル]−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン塩酸塩
標記の化合物を、2−(2−フルオロフェニル)−3−ピペラジニルピリジンおよび1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、実施例4記載の方法と同様の方法で調製した。52%収率、MS(ES)m/z=446[M+H]。
(実施例80:1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン塩酸塩)
標記の化合物を、2−(4−フルオロフェニル)−3−ピペラジニルピリジンおよび1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、実施例4記載の方法と同様の方法で調製した。92%収率、MS(ES)m/z=336[M+H]。
(実施例81:2−(4−{4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール塩酸塩)
標記の化合物を、1−[2−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジンおよび1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、実施例72記載の方法と同様の方法で調製した。86%収率、MS(ES)m/z=382[M+H]。
(実施例82:4−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(1.834g、7.10mmol)をジクロロエタン(85mL)に溶解し、1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.521g、7.10mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.257g、10.7mmol)および酢酸(0.60mL)を加えた。混合物を18時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を黄色ガラス状物質として得た(1.83g、56%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、混合物を超音波で10分間処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。MS(ES):m/z=457[M+H]
+。
実施例83〜109記載の化合物は、基本的に、適切なフェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンまたはフェニル−ピリジン−2−イル−ピペラジンおよびピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、実施例82記載の方法で調製してよい。算出された収率は、遊離塩基に基づいている。質量分析データは、一塩酸塩または二塩酸塩として最終化合物に基づいている。
(実施例110:4−(1−ベンジル−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(1.082g、4.19mmol)をジクロロエタン(50mL)に溶解し、1−ベンジル−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.015g、4.19mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.332g、6.28mmol)および酢酸(0.35mL)を加えた。混合物を18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、25:75のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た(1.36g、67%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(0.300g、5.61mmol)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。MS(ES):m/z=485[M+H]
+。
(実施例111:3’−(4−フルオロフェニル)−4−[1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.344g、1.33mmol)をDCM(15mL)に溶解し、1−(4−メトキシベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.325g、1.33mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.422g、2.00mmol)および酢酸(0.12mL)を加えた。混合物を18時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、25:75のヘキサン:酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を無色の油状物として得た(0.281g、43%)。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間、超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。MS(ES):m/z=487[M+H]
+。
(実施例112:4−(3,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.271g、0.870mmol)をジクロロエタン(11mL)に溶解し、3,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.210g、1.04mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.332g、1.57mmol)、トリエチルアミン(0.320mL、2.30mmol)および酢酸(0.090mL)を加えた。18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た(0.124g、32%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。MS(ES):m/z=444[M+H]
+。
(実施例113:4−(5−クロロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.426g、1.29mmol)をジクロロエタン(13mL)に溶解し、5−クロロ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.319g、1.54mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.409g、1.93mmol)、トリエチルアミン(0.394mL、2.83mmol)および酢酸(0.108mL)を加えた。混合物を18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状泡状物として得た(0.279g、48%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。MS(ES):m/z=449、451[M+H]
+。
(実施例114:4−(3,5−ジメチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.257g、0.776mmol)をジクロロエタン(8mL)に溶解し、3,5−ジメチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.157g、0.776mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.247g、1.16mmol)、トリエチルアミン(0.238mL、1.71mmol)および酢酸(0.065mL)を加えた。混合物を18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した)、遊離塩基を黄色固体として得た(0.211g、61%)。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。MS(ES):m/z=445[M+H]
+。
(実施例115:1−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.090g、0.726mmol)および1−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン(0.200g、0.726mmol)をジクロロエタン(7mL)中で混合した。氷酢酸(68μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.231g、1.09mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィ(4.5:95.5の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、茶色の油状物を得た。HPLCを用いてその油状物を精製し(40:60のアセトニトリル:水(0.25%TFAを含む)で溶出)し、透明な油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、10g SCXカラムにアプライした。カラムをメタノールで洗浄し、次いで、2Nアンモニアのメタノール溶液で溶出し、遊離塩基を透明な油状物として得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.053g、18%)。MS(ES):m/z=370[M+H]
+。
(実施例116:1−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩)
実施例115記載の方法によって、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を得た(37%)。MS(ES):m/z=384[M+H]
+。
(実施例117:4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−シアノフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−ベンゾニトリル(0.179g、0.675mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁した。1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.098g、0.71mmol)のテトラヒドロフラン溶液(490μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、0.071mmol)を加え、窒素下、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、次いで、2N水酸化ナトリウム(1mL)を混合物に加え、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から12:88のメタノール:DCMで溶出した)、標記の化合物を得た(153.5mg、59%)。MS(ES):m/z=388[M+H]
+。
(実施例118:3’−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−(4−メタンスルホニルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.191g、0.60mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁した。1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.087g、0.63mmol)のテトラヒドロフラン溶液(435μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、0.63mmol)を加えた。反応物を30秒間、超音波にさらし、次いで、窒素下、室温で7時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、次いで、2N水酸化ナトリウム(1mL)を混合物に加え、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から12:88のメタノール:DCMで溶出した)、標記の化合物を得た(241.9mg、91%)。MS(ES):m/z=441.2[M+H]
+。
(実施例119:3’−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(E)−ブタ−2−エン二酸フマル酸塩)
3’−(2,6−ジメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(156mg、0.46mmol)を無水テトラヒドロフラン(3mL)中で撹拌し、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(86mg、0.69mmol)を加えた。室温で10分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(146mg、0.69mmol)を加えた。反応物を18時間、室温で撹拌し、次いで、50℃で5時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、DCM(3×10mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をエタノールに溶解し、1当量のフマル酸を加えた。再結晶させ、標記の化合物を白色粉末として得た(67mg、30%)。MS(ES):m/z=377[M+H]
+。
(実施例120:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(E)−ブタ−2−エン二酸フマル酸塩)
3’−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(157mg、0.41mmol)を無水テトラヒドロフラン(3mL)中で撹拌し、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(76mg、0.615mmol)を加えた。室温で10分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130mg、0.615mmol)を加えた。反応物を18時間、室温で撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製(0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をエタノールに溶解し、1当量のフマル酸を加えた。溶媒を除去し、標記の化合物を白色/クリーム色の粉末として得た(137mg、68%)。MS(ES):m/z=417[M+H]
+。
(実施例121:4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(636mg、3mmol)を、撹拌したテトラヒドロフラン(5mL)中の3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(497mg、1.5mmol)および1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(279mg、2.25mmol)の懸濁液に加えた。濃黄色の懸濁液は、10分間以内に流動的になった。30分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、2N水酸化ナトリウム(3mL)、水(3mL)を加えることでクエンチし、DCM(10mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、濃縮し、茶色の油状物を得た(740mg)。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(2:98から7:93のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を黄色の油状物として得た(577mg)。加温したイソプロパノール(12mL)で再溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.8mL)を加え、静置して白色固体を結晶化した。濾過し、真空下、60℃で乾燥し、標記の化合物を得た(456mg、75%)。MS(ES):m/z=367[M+H]
+。
(実施例122:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(233mg、1.1mmol)を撹拌したテトラヒドロフラン(4mL)中の3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(190mg、0.74mmol)および1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(137mg、1.1mmol)の混合物に加えた。4時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、2N水酸化ナトリウム(1mL)を加えることでクエンチし、DCM(10mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、濃縮し、黄色の油状物を得た(321mg)。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(2:92から20:90のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を無色の油状物として得た(234mg)。イソプロパノール(3mL)に再溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.5mL)を加え、静置して黄色固体を結晶化した。濾過し、真空下、60℃で乾燥し、標記の化合物を得た(217mg、73%)。MS(ES):m/z=273[M+H]
+。
実施例123〜132記載の化合物は、基本的に、テトラヒドロフラン中で、適切なアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、実施例122記載の方法で調製した。
(実施例131:4−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(400mg、1.208mmol)をメタノールに溶解し、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮して黄色の油状物を得た(320mg、100%)。3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(160mg、0.60mmol)および3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(120mg、0.60mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)中で、室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152mg、0.719mmol)を加え、反応物を1時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した(5:95のメタノール:DCMで溶出した)。高pH逆相HPLCでさらに精製し、濃縮した。油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を白色粉末として得た(52mg、18%)。MS(ES):m/z=443.2[M+H]+。
(実施例132:1−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン二塩酸塩)
氷酢酸(81μL、1.38mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)中の1−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(275mg、1.15mmol)および3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(276mg、1.38mmol)溶液に加えた。反応混合物を常温で1.17時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(365mg、1.72mmol)を加え、テトラヒドロフラン(3mL)でリンスした。反応混合物を常温で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。メタノール−DCMで溶出し、標記の化合物の遊離塩基を得た(370mg、76%)。HRMS−FAB(m/z):[M+H]+ C
27H
30N
5に対する計算値424.2501;実測値424.2531。
塩化アセチル(126μL、1.77mmol)をエタノール(10mL)に加え、溶液を常温で10分間撹拌した。この遊離塩基(375mg、0.88mmol)をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。塩化水素酸エタノール溶液を遊離塩基溶液に加えた。混合物を減圧濃縮し、さらに2回ジエチルエーテルで濃縮した。残渣を減圧下で18時間乾燥し、標記の化合物を白色泡状物として得た(415mg、94%)。HRMS−FAB(m/z):[M+H]+ C27H30N5の計算値424.2501;実測値424.2504。
(実施例133;4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
テトラヒドロフラン(20mL)中の3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.4g、1.28mmol、1当量)および3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.27g、2.45mmol、1.92当量)の撹拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.88g、4.15mmol、3当量)を固体として一度に加えた。混合物を室温、窒素下で70時間撹拌した。追加分の3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(70mg、0.639mmol、0.5当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(271mg、1.28mmol、1当量)を加え、さらに21時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)およびDCM(20ml)を加え、分離し、水層をDCM(20ml)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィで精製(5%メタノールのDCM溶液、次いで、5〜10%メタノールのDCM溶液で溶出)した。この物質(157mg、0.47mmol)を最小容量の50%アセトニトリル水溶液に溶解した。2M塩酸(235μL、0.47mmol)を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(159mg、34%)。MS(ES):m/z=335.2[M+H]
+。
(実施例134:4−(1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
テトラヒドロフラン(10mL)中の3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.3g、0.906mmol、1当量)および1−エチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(207mg、1.36mmol、1.5当量)の撹拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(480mg、2.26mmol、2.5当量)固体として一度に加えた。混合物を室温、窒素下で19時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)およびDCM(20ml)を加え、分離し、水層をDCM(20ml)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高pH逆相HPLCで精製した。この物質(49mg、0.12mmol)を、最小容量の50%アセトニトリル水溶液に溶解した。2M塩酸(60μL、0.12mmol)を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(58mg、15%)。MS(ES):m/z=395.2[M+H]
+。
(実施例135:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル]−(3−メチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン(0.190g、0.465mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。2Mボラン−ジメチルスルフィド錯体(349μL、0.697mmol)を加えた。75℃で18時間還流した。常温まで冷却し、メタノールでクエンチした。5N水酸化ナトリウム溶液(5mL)を加え、1.5時間還流した。常温まで冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製(50−100%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで、10%メタノール/酢酸エチルで溶出)し、遊離塩基を得た(66mg、36%収率)。その遊離塩基(0.061g、0.156mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.008g、0.156mmol)を加えた。18時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(67mg、100%)。MS(ES):m/z=395[M+H]
+。
(実施例136:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
実施例135記載の方法で、[3’−(4−フルオロフェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル]−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン(94mg、47%)から開始して、標記の化合物を調製した。遊離塩基(0.087g、0.229mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.012g、0.229mmol)を加えた。18時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(94mg、99%)。MS(ES):m/z=381[M+H]
+。
(実施例137:1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン塩酸塩)
{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン(0.280g、0.712mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。ボランジメチルスルフィド(テトラヒドロフラン中2M、0.64mL、1.28mmol)を加え、混合物を18時間還流した。混合物を室温まで冷却し、少量のメタノール、次いで、2N水酸化ナトリウム(5mL)を注意深く加えた。混合物を2時間還流した。次いで、冷却し、有機物をエバポレーションした。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、6:94の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基の白色固体を得た。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.127g、43%)。MS(ES):m/z=380[M+H]
+。
(実施例138:1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン塩酸塩)
実施例137記載の方法によって、[3’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル]−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノンから出発し、標記の化合物を得た(52%)。MS(ES):m/z=430[M+H]
+。
(実施例139:4−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
1M水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.97mL、1.97mmol)に、窒素下で、3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.255g、0.99mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を滴下した。30分間撹拌した後、溶液を還流加熱し、次いで、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(223mg、1.18mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に45分間かけて滴下した。30分後、反応物を室温まで冷却し、次いで、0℃まで冷却した。慎重に水(10mL)でクエンチし、DCM(10mL)を加え、次いで、相分離器に通した。水層をDCM(10mL)で2回洗浄し、分離器に通した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィで精製した(シリカゲルカラムを用い、0〜15%のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出した)。逆相HPLCでさらに精製し、遊離塩基を得た。その遊離塩基(59mg、0.16mmol)を、最小量の50%アセトニトリル水溶液に溶解した。2M HCl水溶液(80μL、0.16mmol)を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(52mg、12%)。MS(ES):m/z=387.1[M+H]
+。
(実施例140:3’−(4−クロロ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
4−クロロベンゼンボロン酸(64mg、0.41mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)および水(1mL)中の3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(104mg、0.34mmol)、炭酸カリウム(113mg、0.82mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.002g、0.002mmol)の混合物に加えた。窒素でパージし、一晩、110℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×20mL)で抽出し、合わせ、高pH逆相HPLCで精製し、3’−(4−クロロ−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを得た(68mg、54.2%)。MS(ES):m/z=383[M+H]
+。
(実施例141:3’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3−クロロ−4−フルオロベンゼンボロン酸(71mg、0.41mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)および水(1mL)中の3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(104mg、0.34mmol)、炭酸カリウム(113mg、0.82mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.002g、0.002mmol)の混合物に加えた。窒素でパージし、一晩、110℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×20mL)で抽出し、合わせ、高pH逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(76mg、57.7%)。MS(ES):m/z=387[M+H]
+。
(実施例142:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(2,3−ジフルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(160mg、0.55mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)および水(2mL)に溶解し、窒素で0.5時間パージした。炭酸カリウム(180mg、1.30mmol)、次いで、2,3−ジフルオロベンゼンボロン酸(100mg、0.66mmol)を加え、窒素で0.5時間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01g、0.0086mmol)を加え、110℃で3.25時間加熱した。室温まで冷却し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から30:70のメタノール:DCMで溶出した)、次いで、逆相HPLCによって、標記の化合物を得た(52.69mg、26%)。MS(ES):m/z=371[M+H]
+。
実施例143−145記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例142記載のように調製した。
(実施例146:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
カルーセルチューブ(carousel tube)に、3−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(136mg、0.66mmol)、3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(160mg、0.55mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を入れた。N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)および炭酸カリウム(185mg、1.32mmol)を加え、窒素で約45分間パージした。水(2mL、窒素で1時間パージした)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0.0025mmol)を加え、反応槽を約30分間パージした。110℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、水を加え、DCM(3×30mL)で抽出し、次いで、合わせたDCM抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ、次いで、逆相HPLCを用いて精製し、標記の化合物を得た(128mg、58%)。MS(ES):m/z=403.1[M+H]
+。
実施例147−154記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて、実施例146記載の方法で調製した。
(実施例155:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
カルーセルチューブ(carousel tube)に、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸(140mg、0.68mmol)、3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(173mg、0.56mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を入れた。N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)および炭酸カリウム(190mg、1.35mmol)を加え、窒素で約45分間パージした。水(2mL、窒素で1時間パージした)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004g、0.0034mmol)を加え、反応物を約30分間パージし、次いで、一晩、110℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ、次いで、逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(0.087g、30%)。MS(ES):m/z=433.1[M+H]
+。
実施例156−162記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例155記載の方法で調製した。
(実施例163:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
2−クロロ−4−フルオロベンゼンボロン酸(71mg、0.41mmol)を、窒素でパージした無水N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)および脱酸素水(1mL)中の3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(104mg、0.34mmol)溶液に加えた。炭酸カリウム(113mg、0.82mmol)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.002g、0.0017mmol)を加え、110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(0.075g、20%)。MS(ES):m/z=401[M+H]
+。
実施例164−167記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例163記載の方法で調製してよい。
(実施例168:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
4−クロロ−3−フルオロベンゼンボロン酸(125mg、0.72mmol)を、窒素でパージした無水N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)および脱酸素水(2mL)中の3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル溶液(200mg、0.65mmol)に加えた。炭酸カリウム(215mg、1.72mmol)、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004g、0.0035mmol)を加え、110℃で6時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(0.036g、14%)。MS(ES):m/z=401[M+H]
+。
(実施例169:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(2−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
2−フルオロベンゼンボロン酸(215mg、1.5mmol)を、窒素でパージした無水N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)、脱酸素水(2mL)、炭酸カリウム(215mg、1.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004g、0.0035mmol)中の3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(200mg、0.65mmol)溶液に加え、110℃で16時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、標記の化合物を得た(0.130g、54%)。MS(ES):m/z=367[M+H]
+。
(実施例170:3’−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL、窒素でパージした)に窒素下で溶解した。炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、次いで、2,5−ジフルオロベンゼンボロン酸(95mg、0.60mmol)を加え、窒素で10分間パージした。脱酸素水(1mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0.003mmol)を加え、次いで、窒素で10分間パージした。115℃で、24時間から42時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCM(4×5mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、約2Mアンモニアのメタノールで溶出)した。さらに精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)。低pH逆相HPLCでさらに精製し、次いで、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジ(メタノールで洗浄し、7Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した)に通した。濃縮し、遊離塩基を得た。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た(25mg、12%)。MS(ES):m/z=385[M+H]
+。
(実施例171:3’−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、次いで、5−クロロ−2−メチルベンゼンボロン酸(204mg、1.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g、0.01mmol)、次いで、水(1mL)を加え、窒素で30分間パージした。110℃で18時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCM(3×5mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製した(メタノールで洗浄し、4Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した)。濃縮し、高pH逆相HPLCでさらに精製し、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジ(メタノールで洗浄し、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した)に通し、遊離塩基を得た。その遊離塩基の結晶をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物をクリーム色の粉末として得た(278mg、64%)。MS(ES):m/z=397[M+H]
+。
(実施例172:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−メトキシ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(614mg、2.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)に溶解した。炭酸カリウム(662mg、4.80mmol)、4−メトキシベンゼンボロン酸(334mg、2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.023g、0.02mmol)、次いで、水(10mL)を加え、窒素で30分間パージした。110℃で6時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィ(メタノールで洗浄し、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した)で精製した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た(754mg、92%)。MS(ES):m/z=379[M+H]
+。
実施例173−176記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルまたは3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて、実施例172記載の方法で調製してよい。
(実施例177:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3−(2−メチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2]ビピラジン塩酸塩)
無水脱酸素N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中の3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(208mg、0.7mmol)溶液を、2−メチルフェニルボロン酸(116mg、0.85mmol)および炭酸カリウム(236mg、1.7mmol)に加えた。脱酸素水(1.5mL)を加え、混合物を窒素で10分間さらにパージした。パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(82mg、0.07mmol)を加え、混合物を110℃、窒素下で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、減圧下でエバポレーションし、茶色の油状物を得た(800mg)。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−8%メタノール勾配のDCMで溶出し、遊離塩基を琥珀色の油状物として得た(168mg)。その遊離塩基をIPA(3mL)およびジエチルエーテル(3mL)に再溶解し、HClのジエチルエーテル溶液(2M、0.33mL)を加えると、黄色固体が沈殿した。固体を60℃、減圧下で乾燥し、標記の化合物を黄色のガラス状の固体として得た(60mg、22%)。MS(ES):m/z=349[M+H]
+。
実施例178−183の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルまたは3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて、実施例177記載の方法で調製してよい。
(実施例184:3’−(2−クロロ−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンフマル酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL、窒素でパージした)に、窒素下で溶解した。炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、次いで、2−クロロベンゼンボロン酸(94mg、0.60mmol)を加え、窒素で10分間パージした。脱酸素水(1mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0.003mmol)を加え、次いで、窒素で10分間パージした。115℃で20時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCM(4×5mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製した(メタノールで洗浄し、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した)。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を油状物として得た(140mg)。その油状物をメタノールに溶解し、フマル酸を加え(1.0当量)、濃縮し、固体をジエチルエーテルおよびDCMで洗浄した。物質をジエチルエーテル(30mL)とともに超音波で処理し、溶媒をデカンテーションし、真空オーブンで乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た(185mg、74%)。MS(ES):m/z=383[M+H]
+。
実施例185−192記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンまたは3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジンを用いて、実施例184記載の方法で調製してよい。
(実施例193:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)および水(1.5mL)中の3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(208mg、0.7mmol)、フェニルボロン酸(104mg、1.2当量)および炭酸カリウム(236mg、2.4当量)の撹拌混合物を、窒素でパージした。窒素下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(82mg、0.1当量)を加え、110℃まで4時間加熱した。水(1.5mL)およびt−ブチルメチルエーテル(3.5mL)で希釈し、次いで、DCM(3×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶液を濃縮し、黄色の油状物を得た(450mg)。シリカゲルクロマトグラフィで精製(2:98から8:92のメタノール:DCMで溶出)し、遊離塩基を透明なゴム状物として得た(144mg)。その遊離塩基をイソプロパノール(3mL)およびジエチルエーテル(3mL)に溶解し、HCl(0.3mL、ジエチルエーテル中2M)で処理した。濾過し、標記の化合物を得た(62mg、26%)。MS(ES):m/z=335[M+H]
+。
(実施例194:4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩を、基本的に、実施例196記載のように、3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(200mg、0.65mmol)およびフェニルボロン酸(96mg、1.2当量)を用いて、110℃、20時間で調製した(83 mg)。MS(ES):m/z=349[M+H]
+。
(実施例195:2−{4−[3’−(3−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール塩酸塩)
2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール(187mg、0.579mmol)を、テトラヒドロフラン(1.6mL)および水(0.8mL)に溶解した。炭酸カリウム(176mg、1.27mmol)、次いで、3−フルオロベンゼンボロン酸(113mg、0.811mmol)を加え、窒素で15分間パージした。トリ−n−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(6.7mg、0.0231mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.5mg、0.0115mmol)を加え、150℃で15分間マイクロ波で加熱した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで6回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し(6:94の2Mアンモニアのメタノール:DCM溶液で溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色の固体として得た(0.177g、73%)。MS(ES):m/z=383[M+H]
+。
実施例196−198記載の化合物を、適切なボロン酸および2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノールを用いて、基本的に、実施例195記載の方法で調製した。
(実施例199:1−(3−(3−(4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)エタノン塩酸塩)
マイクロ波管に、3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150g、0.490mmol)、10mol%のビス[(ジフェニルホスフィニル)メチル]−アミンパラジウム(II)ジクロリドポリマー結合(0.032g、0.049mmol)、3−アセチルフェニルボロン酸(0.096g、0.588mmol)、NaHCO
3(0.182g、1.72mmol)および3mLのMeOHを入れた。チューブを密封し、マイクロ波を用いて、140℃で30分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、10mLのMeOHで前洗浄したSCXカラムに注いだ。10mLのMeOHで洗浄し、20mLの2N NH
3のMeOH溶液で溶出した。所望の画分をエバポレーションし、茶色の油状物を得た。逆相クロマトグラフィ(22%定組成のCH
3CN/0.01M NH
4HCO
3水溶液、80mL/分、8分間、30×75mmのC
18Xterraカラムによる)でさらに精製し、遊離塩基を白色固体として得た(0.115g、60%収率、ES+(m/z)391[M+H])。その遊離塩基をCH
3CN(5mL)に溶解し、1N HCl水溶液(0.294mL、0.294mmol)を加えた。5分後、溶液を冷凍し、凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た(126mg、定量的収率、MS ES+(m/z)391[M+H]
+)。
(実施例200:2−[4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンゾニトリル(E)−ブタ−2−エン二酸)
2−シアノフェニルボロン酸および3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて、2−[4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンズアミドを、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩の調製について記載した方法で調製した。ニトリル基の部分加水分解は鈴木反応の条件下で起きることに注意されたい。MS(ES):m/z=392[M+H]
+。無水アセトニトリル(1ml)中の2−[4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンズアミド(120mg、0.3mmol)、トリフェニルホスフィン(314mg、1.2mmol)、四塩化炭素(92mg、0.6mmol)の撹拌懸濁液を、60℃で30分間加熱した。メタノール(1ml)でクエンチし、SCX−2(登録商標)カートリッジ(10g)にアプライした。メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、黄色の油状物を得た(167mg)。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、3−8%メタノールのDCM溶液で溶出し、油状物を得た(59mg)。エタノール(1ml)に溶解し、熱したフマル酸(18mg)のエタノール溶液(1ml)を加えた。放置し、ジエチルエーテル雰囲気下で結晶化した後、白色結晶を濾過し、真空下、60℃で乾燥し、標記の化合物を得た(62mg、43%)。MS(ES):m/z=374[M+H]
+。
(実施例201:4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
4−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(1.69g、3.70mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.325g)およびギ酸アンモニウム(2.334g、37.0mmol)を加えた。混合物を24時間還流した。触媒を濾過し、次いで、さらにパラジウム炭素(0.325g)を加え、さらに24時間還流した。触媒を濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、9:91の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基を白色固体として得た(0.390g、29%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。MS(ES):m/z=367[M+H]
+。
(実施例202:4−(3,5−ジメチル−1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.141g、0.385mmol)および3−ヨードピリジン(0.158g、0.769mmol)を、密封したチューブ内で、キシレン(1.5mL)とともに溶解し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(11mg、0.0192mmol)、1,10−フェナントロリン(69mg、0.385mmol)、1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン(4.5mg、0.0192mmol)および炭酸セシウム(138mg、0.423mmol)を加えた。110℃で、18時間加熱した。次いで、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物をDCMで3回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基を白色固体として得た(0.130g、76%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。MS(ES):m/z=444[M+H]
+。
(実施例203:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(1−イソブチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.139、0.379mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.018g、0.455mmol)を加えた。混合物を10分間、25℃で撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.058mL、0.531mmol)を滴下し、次いで、混合物を25℃まで加温し、18時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で6回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、6:94の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基を無色の油状物として得た(0.043g、27%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。MS(ES):m/z=423[M+H]
+。
(実施例204:4−[1−(4−フルオロベンジル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
標記の化合物を、基本的に実施例203記載のように、1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンを用いて調製した。MS(ES):m/z=475[M+H]
+。
(実施例205:4−(1−シクロヘキシルメチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
標記の化合物を、基本的に実施例204記載のように、ブロモメチル−シクロヘキサンを用いて調製した。MS(ES):m/z=463[M+H]
+。
(実施例206:4−(3,5−ジメチル−1−チアゾール−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.106g、0.289mmol)および2−ブロモチアゾール(0.052mL、0.578mmol)を、密封したチューブ内で、キシレン(3mL)とともに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(8mg、0.0114mmol)、1,10−フェナントロリン(52mg、0.289mmol)、1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン(3.4mg、0.0114mmol)および炭酸セシウム(104mg、0.318mmol)を加えた。混合物を110℃で44時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をDCMで3回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基を白色固体として得た(0.088g、68%)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。MS(ES):m/z=450[M+H]
+。
(実施例207:4−[2−(3,5−ジエチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン二塩酸塩)
2−[4−(2−ブロモエチル)−3,5−ジエチルピラゾール−1−イル]−ピリジン(0.15g、0.49mmol)、3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.12g、0.46mmol)、ヨウ化カリウム(0.01g、0.05mmol)、炭酸カリウム(0.10g、0.74mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合し、18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。SCXクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、1M HClのジエチルエーテル溶液で二塩酸塩に変換し、標記の化合物を得た(0.07g、22%)。LC−MS:m/z=486.2[M+H]
+。
(実施例208:4−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.200g、0.604mmol)を、アセトニトリル(12mL)に溶解した。炭酸カリウム(0.334g、2.415mmol)、ヨウ化カリウム(0.005g、0.030mmol)および4−(2−ブロモ−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(0.135g、0.664mmol)を加えた。反応物を還流温度、窒素下で14時間加熱した。室温まで冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製(6:4のDCM:アセトンで溶出)し、遊離塩基を混合物として得た。逆相クロマトグラフィ(43g C−18、CH3CN:1%TFA水溶液 5から95%で20分間)で精製し、混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィで精製(0−10%のクロロホルム:メタノールで溶出)し、4−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150mg)を得た。遊離塩基(0.150g、0.394mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、1N HCl水溶液(0.433mL、0.433mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した。有機物を切り離し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(0.144g、77%収率)。MS(m/z)=381[M+H]
+。
(実施例209:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.200g、0.604mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。炭酸カリウム(0.334g、2.415mmol)、ヨウ化カリウム(0.005g、0.030mmol)および4−(3−ブロモ−プロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール(0.184g、0.906mmol)を加えた。反応物を還流温度で14時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製(19:1のクロロホルム:メタノールで溶出)し、3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.194g)を得た。アセトニトリル(1mL)に溶解し、1N HCl水溶液(0.561mL、0.561mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した。有機物を切り離し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(0.189g、75%収率)。MS(m/z)=381[M+H]
+。
(実施例210:4−(1−ベンゼンスルホニル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.160g、0.4mmol、1当量)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(56μL、0.4mmol)、次いで、ピリジン(1mL)を加えた。120℃まで、4時間撹拌しながら加熱した。水を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、25:75から75:25の酢酸エチル:DCMで溶出した)。50%アセトニトリル/水溶液を凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た(138mg、68%)。MS(ES):m/z=507.1[M+H]
+。
(実施例211:3’−(4−フルオロフェニル)−4−(1−メタンスルホニル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−フルオロフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル溶液(0.250g、0.7mmol、1当量)に、メタンスルホニルクロリド(63μL、0.8mmol)、次いでピリジン(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌し、次いで、さらにメタンスルホニルクロリドの追加分(100μL、1.4mmol、2当量)を加えた。2時間、室温で撹拌し、次いで、さらにメタンスルホニルクロリドの追加分(63μL、0.8mmol、1.2当量)を加え、室温で一晩撹拌した。水(10mL)、酢酸エチル(10mL)を加え、分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で2回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMの勾配で溶出した)、標記の化合物を得た(207mg、66%)。MS(ES):m/z=445.1[M+H]
+。
(実施例212:3−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−プロピオニトリル塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.125g、0.369mmol)、3−ブロモプロピオニトリル(0.059g、0.443mmol)および炭酸カリウム(0.076g、0.554mmol)をアセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波で150℃、20分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(50:50のヘキサン:酢酸エチル、次いで、0:100のヘキサン:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチル)で精製し、遊離塩基を得た(0.144g、100%)。その遊離塩基(0.143g、0.365mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.019g、0.365mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(156mg、100%)。MS(ES):m/z=392[M+H]
+。
(実施例213:{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−アセトニトリル塩酸塩)
標記の化合物は、基本的に、実施例212記載のように、ブロモアセトニトリルを用いて調製した(14%)。MS(ES):m/z=378[M+H]
+。
(実施例214:5−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イルメチル}−オキサゾリジン−2−オン)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.125g、0.369mmol)、5−クロロメチル−2−オキサゾリジノン(0.060g、0.443mmol)および炭酸カリウム(0.077g、0.554mmol)を、アセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波を用いて、145℃で25分加熱した。5−クロロメチル−2−オキサゾリジノン(0.060g、0.443mmol)を加え、マイクロ波を用いて145℃で25分加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0:100のメタノール:酢酸エチル、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチル、次いで、20:80のメタノール:酢酸エチル)で精製し、遊離塩基を得た(0.045g、28%)。遊離塩基(0.043g、0.099mmol)をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液(0.005g、0.099mmol)を加えた。18時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た(47mg、100%)。MS(ES):m/z=438[M+H]
+。
(実施例215:2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−5−メチル−ピラゾール−1−イル}−エタノール)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.500g、1.94mmol)を、(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル(0.416g、2.48mmol)エタノール溶液(8mL)とともに混合した。酢酸(801μL、14mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(401μL)を加えた。マイクロ波を用いて、120℃で5時間加熱した。酢酸(801μL、14mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(401μL)を加えた。マイクロ波を用いて120℃で3時間加熱した。濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−5−メチル−ピラゾール−1−イル}−酢酸エチルエステルを得た(139mg、16%)。MS(ES):m/z=439[M+H]
+。
この中間体(0.134g、0.306mmol)をTHF(2.7mL)に溶解した。アセトニトリル/ドライアイス浴で−42℃まで冷却した。1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.22mL、1.22mmol)を滴下処理した。−42℃で1時間、次いで、常温で2時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、80:20から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物を得た(37mg、31%)。MS(ES):m/z=397[M+H]+。
(実施例216:2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−1−ピロリジン−1−イル−エタノン)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150g、0.443mmol)、2−クロロ−1−ピロリジン−1−イル−エタノン(0.092g、0.621mmol)および炭酸カリウム(0.092g、0.665mmol)を、アセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波を用いて150℃で25分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し(0:100のメタノール:酢酸エチルから20:80のメタノール:酢酸エチル)、遊離塩基(127mg、64%)を得た。その遊離塩基(0.120g、0.268mmol)をアセトニトリルに溶解し(300μL)、1N HCl水溶液(322μL、0.322mmol)を加えた。0.5時間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(130mg、100%)。MS(ES):m/z=450[M+H]
+。
(実施例217:(2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−メチル−アミン二塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.450g、1.33mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、固体の水酸化ナトリウム(0.186g、4.65mmol)を加えた。30分後、(2−クロロ−エチル)−メチル−アミン塩酸塩(0.190g、1.46mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(18mg、0.0531mmol)を加え、次いで、混合物を20時間還流した。冷却し、混合物を濾過し、次いで、エバポレーションした。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(6:94の2Nアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出)し、黄色の油状物を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.139g、23%)。MS(ES):m/z=396[M+H]
+。
(実施例218:N−(2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩)
(2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−メチル−アミン(0.124g、0.314mmol)を、DCM(3mL)に、トリエチルアミン(66μL、0.470mmol)とともに溶解した。メタンスルホニルクロリド(26μL、0.329mmol)をDCM(1mL)に滴下した。混合物を20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、黄色の油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た(0.154g、97%)。MS(ES):m/z=474[M+H]
+。
(実施例219:N−(2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩)
2−{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エチルアミンを、実施例217記載の方法で、2−クロロ−エチルアミン塩酸塩を用いて調製した(76%)。MS(ES):m/z=382[M+H]
+。次いで、実施例218記載の方法で、エチルアミン中間体を標記の化合物に変換した(83%)。MS(ES):m/z=460[M+H]
+。
(実施例220:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.192g、0.567mmol)を、アセトニトリル(2mL)に溶解した。1−ブロモ−2−メタンスルホニル−エタン(0.375g、1.99mmol)および炭酸カリウム(0.118g、0.851mmol)を加え、混合物を、15分間150℃でマイクロ波加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5の2Mアンモニアのメタノール溶液:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た(0.174g、64%)。MS(ES):m/z=445[M+H]
+。
実施例221−223記載の化合物は、基本的に、実施例223記載の方法で、適切な塩化物または臭化物および3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて調製した。
(実施例224:4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.200g、0.591mmol)を、DCM(1.6mL)に溶解した。トリエチルアミン(115μL、0.827mmol)を加え、氷/メタノール浴で冷却した。ジメチルカルバミルクロリド(65μL、0.709mmol)を加えた。常温で18時間撹拌した。ジメチルカルバミルクロリド(130μL、1.42mmol)、トリエチルアミン(115μL、0.827mmol)およびDCM(2mL)を加え、18時間還流した。室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し(0:100のメタノール:酢酸エチルから10:90のメタノール:酢酸エチル)、遊離塩基を得た(166mg、69%)。その遊離塩基(0.164g、0.401mmol)をアセトニトリル(481μL)に溶解し、1N HCl水溶液(481μL、0.481mmol)を加えた。0.5時間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(150mg、84%)。MS(ES):m/z=410[M+H]
+。
(実施例225:(1R,2R)−2−(4−((4−(3−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタノール塩酸塩)
2−(4−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルピラジン(100mg、0.30mmol)を、1mLのアセトニトリルに、7mLバイアル内で溶解した。cis−1,2−エポキシシクロペンタン(390mg、4.58mmol)、次いで、炭酸セシウム(200mg、610mmol)を加えた。撹拌子を加え、バイアルを密封し、加熱し、90℃で4時間撹拌した。撹拌終了時に、混合物を冷却し、塩化メチレンを加え、濾過した。固体をさらなる塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせ、5g SCXカートリッジに通し、メタノールで十分に洗浄した。生成物を2Nアンモニア/メタノールで溶出し、溶媒をエバポレーションし、116mg(89%)の遊離塩基を得た。その遊離塩基を塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た。MS(ES):m/z=423[M+H]
+。
実施例226−234記載の化合物は、実施例225記載の方法および適切なエポキシドを用いて調製した。
(実施例235:{4−[3’−(4−フルオロ−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル}−メタノール塩酸塩)
3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(120mg、0.465mmol)および(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール(64mg、0.511mmol、1.1当量)を、エタノール(2mL)に、マイクロ波バイアル内で溶解した。酢酸(150μL)を加え、次いで、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液を125μL)を滴下し、蓋をした。マイクロ波オーブンで、120℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレーションした。シリカゲルクロマトグラフィで精製し(1:1から2:1のアセトン−ヘキサン)、遊離塩基を得た(25mg、14%収率)。最小量の1:1アセトニトリル−水に溶解し、1M HCl(171μL、0.171mmol)を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(25mg)。MS(ES):m/z=397[M+H]
+。
(実施例236:3’−(4−フルオロ−フェニル)−4−(3−メトキシメチル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジン塩酸塩)
標記の化合物を、基本的に実施例235記載の方法で、(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシメチルエーテルおよび3’−(4−フルオロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて調製した(14%)。MS(ES):m/z=411[M+H]
+。
(調製例1m:3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル)
2Lの3つ口丸底フラスコに、2,3−ジクロロピラジン(78.7g、0.532mol)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100g、0.537mol)、炭酸カリウム(88.2g、0.638mol)、次いで、N,N−ジメチルアセトアミド(0.780L)を入れ、得られたスラリーを110℃まで、窒素下で、激しく撹拌しながら加熱した。室温まで冷却し、水(0.390L)およびメチルt−ブチルエーテル(0.390L)を加え、混合物を60分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し(2×200mL)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、145gの3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステルを黄色のシロップとして得た(91%収率)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm−8.10(s,1H),7.91(s,1H),3.59(m,4H),3.40(n,4H),1.48(s,9H)。
(調製例2m:3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
4M HClの1,4−ジオキサン溶液(10mL)を、3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(6.80g、22.76mmol)に加えた。1,4−ジオキサン(40mL)を加え、反応物を超音波処理し、次いで、室温、窒素下で3時間撹拌した。さらにHClの1,4−ジオキサン溶液(40mL)を加え、1時間撹拌した。クロロホルム(400mL)を加え、2N水酸化ナトリウム(200mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮し、3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを、黄色の油状物として得た。これは静置しておくと結晶化し、固体が得られた(4.0g、88%)。MS(ES):m/z=199.1[M+H]+。
(調製例 3m:3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(3.00g、10.0mmol、1当量)に、4M塩化水素酸の1,4−ジオキサン溶液(100mL、400mmol、40当量)を加え、室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粉末を真空オーブンで一晩乾燥し、3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た(2.11g、78%)。MS(ES):m/z=199[M+H]+。
(調製例4m:3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
2Lの3つ口丸底フラスコに、3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(39g、0.196mol)、1,2−ジクロロエタン(780mL)、次いで、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(25.5g、0.206mol)を入れ、15分間、窒素下で激しく撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45.77g、215mmol)を、3回に分けて、10分間の間隔で加えた。メタノール(100mL)をゆっくり加え、20分間撹拌し、次いで、濃縮し、白色の泡状物を得た。この泡状物を塩化メチレンに溶解し、1kgのシリカ栓に加えた。生成物を5−10%のイソプロピルアルコール/DCMで溶出し、画分を含む生成物を濃縮し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを黄色の油状物として得た(37g、60%)。MS(ES):m/z=307.0[M+H]+。
(調製例5m:3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
2Lの3つ口丸底フラスコに、メタノール(95mL)を入れ、2℃まで冷却し、塩化アセチル(7.62mL、0.107mol)を窒素下でゆっくり滴下した。別の1L3つ口フラスコ中で、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(36.5g、0.107mol)をトルエン(365mL)に溶解した。この溶液を、メタノールのHCl溶液に1回で加えた。1時間激しく撹拌し、半分量まで濃縮し、濾過し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩を白色固体として得た(25.5g、87%)。MS(ES):m/z=307.0[M+H]+。
(調製例6m:3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(3.43g、17.3mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.244g、20.38mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)に加え、10分間室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.32g、20.4mmol)を加え、反応物を超音波処理し、6時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、次いで、2N水酸化ナトリウム(10mL)を混合物に加え、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から8:92のメタノール:DCMで溶出した)、3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを結晶質の固体として得た(5.21g、92%)。MS(ES):m/z=293.1[M+H]+。
(調製例7m:3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
1,2−ジクロロエタン(75mL)中の3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(3g、15.1mmol、1当量)および1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.0g、16.6mmol、1.1当量)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.8g、22.6mmol、1.5当量)を加え、室温で週末ずっと撹拌した。2N水酸化ナトリウム(100mL)を加え、層を分離し、水層をDCM(75mL)で2回抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)。主成分を含む画分のみを合わせ、濃縮し、3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを粘着性のある黄色の油状物として得た(2.14g、46%)。主成分に加えて不純物を含む全ての他の画分を合わせ、濃縮し、次いで、さらに物質を回収するためにクロマトグラフィ工程を繰り返した(1.6g、35%、全収率81%)。MS(ES):m/z=307.1[M+H]+。
(調製例8m:3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(2.11g、7.77mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.61g、11.65mmol、1.5当量)を加えた。10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.20g、19.40mmol、2.5当量)を1回で加えた。室温、窒素下で1時間撹拌し、次いで、さらに1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.50g、3.6mmol、0.47当量)を加えた。30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)をゆっくり加え、次いで、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、2:98から5:95のメタノール:DCMで溶出した)、3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを白色の粉末として得た(2.468g、98%)。MS(ES):m/z=321[M+H]+。
(調製例9m:3’−クロロ−4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(1.6g、8.43mmol)および1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.17g、12.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)中で、室温で15分間、窒素下で一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.68g、12.6mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いで、DCM(3×50mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95のメタノール:DCMで溶出した)、生成物を含む全ての画分を濃縮した。生成物を保持するために混合物をCBAカラムに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール溶液をエバポレーションし、精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100、次いで、5:95のメタノール:DCMで溶出した)。濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、3’−クロロ−4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを茶色の粉末として得た(2.25g、76%)。MS(ES):m/z=355[M+H]+。
(調製例10m:3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(1.6g、8.43mmol)および5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.35g、12.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)中で、室温で15分間、窒素下で、一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.68g、12.6mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、次いで、DCM(3×50mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、5:95のメタノール:DCMで溶出した)、生成物を含む全画分を濃縮した。生成物を保持するために、混合物をCBAカラムに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。加熱したエタノールで再結晶化し、真空オーブンで乾燥し、3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを白色の結晶として得た(2.08g、65%)。MS(ES):m/z=369[M+H]+。
(調製例11m:2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール)
1,2−ジクロロエタン(35mL)中の3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.789g、4.01mmol)および1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.562g、4.01mmol)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.28g、6.02mmol)および酢酸(0.382mL)を加え、室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、水層をDCMで2回抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(6:94のメタノール(2Nアンモニアを含む):DCMで溶出)し、2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノールを黄色の油状物として得た(1.16g、90%)。MS(ES):m/z=323[M+H]+。
(調製例12m:3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.92g、21.1mmol)を1,2−ジクロロエタン(184mL)に溶解した。3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(4.97g、18.3mmol)、トリエチルアミン(5.9mL、42.3mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.72g、31.7mmol)および酢酸(1.98mL)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、DCMで4回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(5.2g、88%)を得た。MS(ES):m/z=321[M+H]+。
(調製例13m:3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.500g、1.84mmol)を1,2−ジクロロエタン(19mL)に溶解した。5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.396g、2.13mmol)、トリエチルアミン(594μL、4.26mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.677g、3.20mmol)および酢酸(200μL)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、DCMで4回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、0:100から100:0の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを得た(597mg、88%)。MS(ES):m/z=369[M+H]+。
(調製例14m:3’−クロロ−4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(2.21g、8.18mmol)、1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.3g、9.40mmol)およびトリエチルアミン(1.31mL、9.40mmol)をジクロロエタン(50mL)中で混合した。氷酢酸(0.85mL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.99g、14.1mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMを用いて3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、3’−クロロ−4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを黄色の油状物として得た(1.702g、65%)。MS(ES):m/z=321[M+H]+。
(調製例15m:3’−クロロ−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(2.00g、10.07mmol)および5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.25g、12.08mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)中で、室温で10分間、窒素下で、一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.20g、15.10mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、次いで、DCM(3×20mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から5:95のメタノール:DCMで溶出した)。濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を茶色の油状物として得た(3.585g、96.5%)。MS(ES):m/z=369[M+H]+。
(調製例16m:3’−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
3’−クロロ−4−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを、基本的に、3’−クロロ−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルについて記載されている方法で調製した(3.313g、86%)。MS(ES):m/z=383[M+H]+。
(調製例17m:[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノール)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(336mg、0.585mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(383mg、1.37mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中で、室温、窒素下で20分間、一緒に撹拌した。(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタノール(4.00g、19.5mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](5.20g、20.5mmol)および酢酸カリウム(2.87g、29.3mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノールを黄色固体として得た(4.079g、83%)。MS(ES):m/z=275[M+Na]+。
(調製例18m:2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオニトリル)
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アセトニトリル(2.43g、10.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に、室温で溶解した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、1.6g、40.0mmol)を加え、反応物を90分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(2.01mL、40.0mmol)を加えた。反応物を1時間、窒素下で撹拌した。水でクエンチし、溶媒を真空下で減らした。水を加え(20mL)、DCM(5×20mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。水を加え(20mL)、濾過し、真空オーブンで一晩乾燥し、2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオニトリルを結晶として得た(340mg、12%)。GC−MS:m/z=271[M+]。
(調製例19m:5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−オキサゾール)
5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール(21.78mmol、4.88g)を、1,4−ジオキサン(80mL)に加え、次いで、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](26.14mmol、6.64g)、酢酸カリウム(65.34mmol、6.41g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.09mmol、603.74mg)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(1.09mmol、889.34mg)を加えた。80℃で24時間還流した。反応物を2M水酸化ナトリウム(約50mL)および酢酸エチル(約100mL)に注ぎ、セライトで濾過し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黒色の固体を得た。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:ヘキサンで溶出した)、5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−オキサゾールを白色固体として得た(1.90g;32%収率)。MS(ES):m/z=272[M+H]+。
(調製例20m:2−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン)
1−ブロモ−4−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼン:1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノール(0.79mL、6.62mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に、常温、窒素雰囲気下で溶解した。水素化ナトリウム(油中60%分散物、397mg、9.93mmol)を加え、反応物を30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(0.50mL、7.94mmol)を加え、反応物をさらに23時間、窒素下で撹拌した。水(30mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出)し、1−ブロモ−4−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼンを透明な油状物として得た(1.39g、98%)。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.47(d,2H),7.20(d,2H),4.25(q,1H),3.21(s,3H),1.40(d,3H)。
2−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン:1−ブロモ−4−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼン(1.39g、6.46mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.80g、7.11mmol)、酢酸カリウム(1.90g、19.38mmol)および酢酸パラジウム(87mg、0.39mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中で一緒に撹拌した。反応物を20分間脱気し、次いで、85℃まで40時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(100mL)、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、白色の粉末を得た(400mg、24%収率)。MS(ES):1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80(d,2H),7.31(d,2H),4.30(q,1H),3.22(s,3H),1.42(d,3H)。
(調製例21m:2−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン)
2−ブロモ−4−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼン:2−(4−ブロモ−フェニル)−エタノール(0.98mL、7.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に、常温、窒素雰囲気下で、溶解した。水素化ナトリウム(油中60%分散物、420mg、10.5mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチルを加え(0.52mL、8.4mmol)、反応物をさらに66時間、窒素下で撹拌した。水(20mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製(0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出)し、2−ブロモ−4−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼンを透明な油状物として得た(1.211g、80%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4(d,2H),7.10(d,2H),3.6(t,2H),3.35(s,3H),2.8(t,2H)。
2−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン:2−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼン(1.21g、5.63mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.57g、6.19mmol)、酢酸カリウム(1.66g、16.89mmol)および酢酸パラジウム(76mg、0.34mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中で一緒に撹拌した。反応物を20分間脱気し、次いで、85℃まで40時間加熱した。室温まで冷却し、水(100mL)およびDCM(20mL)を加えた。DCM(3×50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、透明な油状物を得た(274mg、19%収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.23(d,2H),3.59(t,2H),3.34(s,3H),2.89(t,2H),1.33(s,12H)。
(調製例22m:2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド)
2−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド:2−(4−ブロモ−フェニル)−アセチルクロリド(1.00g、4.28mmol)を、アンモニアのジオキサン溶液(0.5M、15mL)に、室温で加えた。30分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。DCM(10mL)で抽出し、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、沈殿物が現れるまで濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、粉末をDCMで洗浄し、次いで、メタノールに溶解し、濾過し、濃縮し、白色の粉末を得た(1.0g、109%)。1H−NMR(300MHz,MeOD)δ7.48(d,2H),7.25(d,2H),3.50(s,2H)。
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(74mg、0.13mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(84mg、0.30mmol)をジオキサン(20mL)中で、室温、窒素下で20分間、一緒に撹拌した。2−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(4.28mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.96g、4.71mmol)および酢酸カリウム(630mg、6.42mmol)を加え、80℃で17時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ブライン(50mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80、次いで、50:50から100:0の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、生成物を白色がかった粉末として得た(464mg、42%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,2H),7.29(d,2H),5.48(bs,2H),3.61(s,2H),1.34(s,12H)。
(調製例23m:1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.110g、1.14mmol)、2−ブロモエタノール(0.172g、1.37mmol)および炭酸カリウム(0.236g、1.71mmol)をアセトニトリル(2mL)中で混合した。マイクロ波を用いて150℃で20分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.155g、97%)を得た。GC−MS:m/z=140[M+]。
(調製例24m:3’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル)
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.29g、4.35mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)および水(6mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.32g、9.56mmol)、次いで、4−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸(0.924g、6.08mmol)を加え、窒素で15分間脱気した。トリ−n−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(50mg、0.174mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(80mg、0.0869mmol)を加え、20時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、3:97のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、黄色の油状物を得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、3’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の半固体として得た(0.565g、35%)。MS(ES):m/z=371[M+H]+。
(調製例25m:[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール)
3’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.560g、1.51mmol)をDCM(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。溶液をエバポレーションし、次いで、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(8:92のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノールを黄色固体として得た(340mg、83%)。MS(ES):m/z=271[M+H]+。
(調製例26m:[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール二塩酸塩)
3’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.76g、7.45mmol)をDCM(25mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。溶液をエバポレーションし、次いで、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィで精製し(8:92のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、次いで、固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール二塩酸塩を白色固体として得た(1.303g、65%)。MS(ES):m/z=271[M+H]+。
(調製例27m:3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩)
3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.26mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.29g、9.36mmol)、4−メトキシメチルベンゼンボロン酸(649mg、3.90mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0225g、0.034mmol)、次いで、水(5mL)を加え、窒素で30分間脱気した。110℃で18時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCM(3×20mL)で抽出した。DCM抽出物を合わせ、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た(1.32g、105%)。MS(ES):m/z=385[M+H]+。
3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩
3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.3g、3.26mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁した。HClのジオキサン溶液(4M、10mL)を加え、2時間撹拌した。次いで、黄色固体を濾過した。ジオキサン、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を黄色固体として得た(935mg、80%)。MS(ES):m/z=285[M+H]+。
(調製例28m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノン)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(921mg、3.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)に溶解した。炭酸カリウム(996mg、7.2mmol)、4−アセチルベンゼンボロン酸(590mg、3.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0174g、0.015mmol)、次いで、水(3mL)を加えた。120℃で17時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水を加え(15mL)、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出物をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製し、メタノールで洗浄し、次いで、3.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノンを黄色の粉末として得た(1.135g、97%)。MS(ES):m/z=391[M+H]+。
(調製例29m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオン酸)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(921mg、3.00mmol)、[4−(2−エトキシカルボニルエチル)ベンゼン]ボロン酸(994mg、3.6mmol)、炭酸カリウム(996mg、7.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0174g、0.015mmol)および水(3mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中で、室温、窒素下で一緒に撹拌した。10分間脱気した。次いで、120℃で20時間加熱した。SCX−2カラムに充填し、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した(15:85から30:70のメタノール:DCMで溶出した)。濃縮し、3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオン酸を粉末として得た(1.01g、80%)。MS(ES):m/z=421[M+H]+。
(調製例30m:4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェノール
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(920mg、3.00mmol)、4−(ヒドロキシ)ベンゼンボロン酸(497mg、3.6mmol)、炭酸カリウム(996mg、7.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.015mmol)および水(6mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(12mL)中で、120℃で5時間一緒に撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCMで抽出し(3×30mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。SCXクロマトグラフィを用いて精製し、2.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した(5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)。濃縮し、真空オーブンで一晩乾燥し、4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェノールを薄黄色の粉末として得た(936mg、86%)。MS(ES):m/z=365[M+H]。
(調製例31m:3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩)
{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール(1.00g、2.64mmol)をDCM(60mL)に溶解した。塩化チオニル(6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。真空下で濃縮し、3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を黄色固体として得た(1.20g、100%)。MS(ES):m/z=397[M+H]+。
(調製例32m:3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド)
酢酸(1.00mL、17.45mmol)およびフェニルヒドラジン(1.98mL、20.00mmol)を、エタノール(90mL)中2−ブタノン溶液(2.15mL、24.00mmol)に、室温で加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、N−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジンをオレンジ色の粗製油状物として得た(3.21g、99%)。MS(ES):m/z=163[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.59mL、59.36mmol)および塩化ホスホリル(5.52mL、59.36mmol)の氷冷溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のN−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジン(3.21g、19.79mmol)溶液を滴下した。室温まで加温し、次いで、75℃まで5時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液に注いだ。DCMで抽出し(3×20mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80の酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した)、標記の化合物を茶色の固体として得た(600mg、15%)。MS(ES):m/z=201[M+H]+。
(調製例33m:3’−[4−(アセチルアミノ−メチル)−フェニル]−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル)
カルーセルチューブ(carousel tube)に、DMA(5mL)および水(2.5mL)の混合液中の、炭酸カリウム(553mg、4mmol)、2333216(500mg、1.67mmol)、(4−アセトアミドメチルフェニル)ボロン酸(393mg、2.02mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(39mg、0.033mmol)を入れた。窒素でパージし、窒素下、120℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水(10mL)で希釈し、DCMで抽出し(3×20mL)、水層を捨てた。濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製(20/80から100/00の酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出)し、標記の化合物を白色固体として得た(650mg、94%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),8.09(d,1H),7.89(d,2H),7.36(d,2H),5.82(bs,1H),4.50(d,2H),3.41(m,4H),3.14(m,4H),2.02(s,3H),1.45(t,9H)。
(調製例34m:N−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−ベンジル]−アセトアミド)
TFA(0.6mL、7.94mmol)をDCM(6.5mL)中の3’−[4−(アセチルアミノ−メチル)−フェニル]−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(650mg、1.58mmol)溶液に加え、3時間撹拌し続けた。物質を濃縮乾燥した。DCM(10mL)に再溶解し、TFA(1.2mL)を加えた。反応混合物を40℃で3時間加熱した。混合物をSCX−2(登録商標)イオン交換クロマトグラフィで精製(2M NH3のMeOH溶液で溶出)し、標記の化合物を黄色の油状物として得た(454mg、92%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,1H),8.08(d,1H),7.90(d,2H),7.36(d,2H),5.81(bs,1H),4.49(d,2H),3.17(m,4H),2.88(m,4H),2.06(s,3H)。
(調製例35m:{4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル(y−l)]−フェニル}−メタノール)
カルーセルチューブ(carousel tube)に、DMA(6mL)および水(3mL)中の炭酸カリウム(545mg、3.94mmol)、(1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン(600mg、1.63mmol)、(4−ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(304mg、1.96mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(42mg、0.036mmol)を入れた。窒素でパージし、窒素下、120℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水(10mL)で希釈し、DCMで抽出し(3×20mL)、水層を捨てた。濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製(2/98から12/88のメタノール:DCMで溶出)し、標記の化合物を得た(474mg、66%)。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.85(d,2H),7.75(s,1H),7.60(d,2H),7.38(m,4H),7.20(t,1H),4.69(s,2H),3.39(s,2H),3.19(m,4H),2.44(m,4H),2.30(s,3H)。
(調製例36m:3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル)
塩化チオニル(0.4mL、5.49mmol)を、DCM(20mL)中の{4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル(y−l)]−フェニル}−メタノール(474mg、1.08mmol)溶液に加えた。3時間撹拌した。濃縮して乾燥し、標記の化合物を黄色の物質として得た(545mg)。MS(ES):m/z=459/460/461[M+H]+。
(実施例1m:{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール二塩酸塩(0.177g、0.516mmol)、1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.064g、0.516mmol)およびトリエチルアミン(0.144mL、1.03mmol)をジクロロエタン(4mL)中で混合した。氷酢酸(42μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.153g、0.722mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.178g、83%)。MS(ES):m/z=379。
(実施例2m:{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール(0.175g、0.647mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.071g、0.647mmol)を、ジクロロエタン(6mL)中で混合した。氷酢酸(60μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.206g、0.971mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.224g、86%)。MS(ES):m/z=365[M+H]。
(実施例3m:{4−[4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール(0.140g、0.518mmol)および1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.072g、0.518mmol)を、ジクロロエタン(5mL)中で混合した。氷酢酸(48μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.165g、0.777mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色固体として得た。この固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た(0.193g、87%)。MS(ES):m/z=393。
(実施例4m:{4−[4−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−フェニル]−メタノール二塩酸塩(0.210g、0.612mmol)、1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.131g、0.612mmol)およびトリエチルアミン(0.171mL、1.22mmol)を、ジクロロエタン(5mL)中で混合した。氷酢酸(50μL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.181g、0.856mmol)を加えた。室温で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、DCMで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、黄色の油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た(0.241g、78%)。MS(ES):m/z=469。
(実施例5m:3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(312mg、0.87mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)中で撹拌し、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(138mg、0.87mmol)を加えた。室温で15分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(171mg、1.04mmol)を加えた。反応物を室温で17時間、次いで、50℃で20時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ、DCMで抽出し(3×20mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した(2:98から5:95のメタノール:DCMで溶出した)。油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、次いで、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジを用いて遊離塩基を得た。低pH逆相HPLCでさらに精製した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、3Mアンモニアのメタノールで溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮した。固体をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色固体として得た(80mg、22%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。
(実施例6m:N−{4−[4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド塩酸塩)
4−スルホンアミドメチルベンゼンボロン酸(291mg、1.27mmol)、3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(339mg、1.06mmol)、炭酸カリウム(354mg、2.54mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(56mg、5μmol)を、無水N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)および水(2mL)中で、室温で一緒に撹拌した。120℃で17時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、SCXクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製(5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出)した。アセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(413mg、77%)。MS(ES):m/z=470[M+H]。
実施例7−9記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて実施例6について記載した方法で調製した。
(実施例10m:{4−[4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(182mg、1.2mmol)、3’−クロロ−4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(321mg、1.0mmol)、炭酸カリウム(332mg、2.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、5μmol)を、無水N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)および水(2mL)中で、室温で一緒に撹拌した。120℃で6時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、SCXクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製(5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出)した。アセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た(405mg、94%)。MS(ES):m/z=393[M+H]。
(実施例11m:{2−フルオロ−4−[4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(184mg、0.50mmol)、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノール(151mg、0.60mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.003mmol)および水(1mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、120℃で3時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、黄色の粉末をアセトニトリルに溶解した。2M HCl水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(203mg、82%)。MS(ES):m/z=459[M+H]。
実施例12−15記載の化合物は、基本的に、適切な塩化物およびボロン酸またはエステルを用いて、実施例11の方法で調製した。
(実施例16m:{4−[4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトニトリル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(177mg、0.50mmol)、4−(シアノメチル)ベンゼンボロン酸(97mg、0.60mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.003mmol)および水(1mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、120℃で3時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製した(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、低pH逆相HPLCでさらに精製した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮した。固体をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色固体として得た(136mg、58%)。MS(ES):m/z=436[M+H]
+。
(実施例17m:2−{4−[3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール塩酸塩)
2−[4−(3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イルメチル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール(0.201g、0.623mmol)をテトラヒドロフラン(1.7mL)および水(0.9mL)に溶解した。炭酸カリウム(189mg、1.37mmol)次いで、4−メトキシメチルベンゼンボロン酸(145mg、0.872mmol)を加え、窒素で15分間脱気した。トリ−n−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(7.2mg、0.0249mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.4mg、0.0124mmol)を加え、マイクロ波を用いて150℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで6回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、6:94のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、黄色の油状物を得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た(0.191g、75%)。MS(ES):m/z=409[M+H]
+。
(実施例18m:N−{4−[4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.204g、0.636mmol)を、テトラヒドロフラン(1.75mL)および水(0.9mL)に溶解した。炭酸カリウム(0.193g、1.40mmol)、次いで、4−アセトアミドメチルベンゼンボロン酸(0.172g、0.890mmol)を加え、窒素で15分間脱気した。トリ−n−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(7.4mg、0.0254mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.0127mmol)を加え、20時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、4.5:95.5のメタノール(2Mアンモニアを含む):DCMで溶出した)、黄色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム(1当量)を加え、次いで、混合物を10分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た(0.172g、51%)。MS(ES):m/z[M+H]=434。
実施例19−21では、基本的に、対応するボロン酸および3’−クロロ−4−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを用いて、実施例18記載の方法で調製した。
(実施例22m:{4−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、0.935mmol)、炭酸カリウム(0.310g、2.24mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.170g、1.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.9mL)中で混合した。水を加え(940μL)、反応物を6時間還流した。
70℃で18時間加熱し続けた。4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.085g、0.56mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を加え、115℃で6時間加熱した。常温で、72時間にわたって撹拌し続けた。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(306mg、83%)。その遊離塩基(0.262g、0.667mmol)をアセトニトリル(801μL)に溶解し、1N HCl水溶液(801μL、0.801mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(288mg、100%)。MS(ES):m/z=393[M+H]+。
(実施例23m:N−{4−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、0.935mmol)、炭酸カリウム(0.310g、2.24mmol)、(4−アセトアミドメチルフェニル)ボロン酸(0.216g、1.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.9mL)中で混合した。水を加え(940μL)、反応物を6時間還流した。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(384mg、95%)。その遊離塩基(0.381g、0.880mmol)をアセトニトリル(1.06mL)に溶解し、1N HCl水溶液(1.06mL、1.06mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(416mg、100%)。MS(ES):m/z=434[M+H]+。
(実施例24m:4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、0.935mmol)、炭酸カリウム(0.310g、2.24mmol)、4−メトキシメチルフェニルボロン酸(0.186g、1.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.9mL)中で混合した。水を加え(940μL)、反応物を6時間還流した。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(256mg、67%)。その遊離塩基(0.254g、0.624mmol)をアセトニトリル(748μL)に溶解し、1N HCl水溶液(748μL、0.748mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(273mg、99%)。MS(ES):m/z=407[M+H]+。
(実施例25m:{4−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトニトリル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、0.935mmol)、炭酸カリウム(0.310g、2.24mmol)、(4−シアノメチルフェニル)ボロン酸(0.180g、1.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.9mL)中で混合した。水を加え(940μL)、反応物を6時間還流した。70℃で18時間加熱し続けた。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(196mg、52%)。その遊離塩基(0.194g、0.482mmol)をアセトニトリル(579μL)に溶解し、1N HCl水溶液(579μL、0.579mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(201mg、95%)。MS(ES):m/z=402[M+H]+。
(実施例26m:N−{4−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.300g、0.935mmol)、炭酸カリウム(0.310g、2.24mmol)、(4−メタンスルホニルアミノメチルフェニル)ボロン酸(0.257g、1.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(1.9mL)中で混合した。水を加え(940μL)、反応物を6時間還流した。70℃で18時間加熱し続けた。(4−メタンスルホニルアミノメチルフェニル)ボロン酸(0.129g、0.56mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、0.009mmol)を加え、115℃まで6時間加熱した。常温で、72時間にわたって撹拌し続けた。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(371mg、85%)。その遊離塩基(0.367g、0.781mmol)をアセトニトリル(938μL)に溶解し、1N HCl水溶液(938μL、0.938mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(397mg、100%)。MS(ES):m/z=470[M+H]+。
(実施例27m:{4−[4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール塩酸塩)
3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.290g、0.786mmol)、炭酸カリウム(0.261g、1.89mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.143g、0.943mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.6mL)中で混合した。水を加え(790μL)、反応物を18時間還流した。4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.072g、0.471mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)を加え、110℃で3.5時間加熱した。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(198mg、57%)。その遊離塩基(0.195g、0.443mmol)を、アセトニトリル(531μL)に溶解し、1N HCl水溶液(531μL、0.531mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(208mg、98%)。MS(ES):m/z=441[M+H]+。
(実施例28m:N−{4−[4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.290g、0.786mmol)、炭酸カリウム(0.261g、1.89mmol)、(4−アセトアミドメチルフェニル)ボロン酸(0.182g、0.943mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.6mL)中で混合した。水を加え(790μL)、反応物を18時間還流した。DCMを加え、水で洗浄した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、50:50から100:0の酢酸エチル:ヘキサン、次いで、10:90から20:80のメタノール:酢酸エチルで溶出した)、標記の化合物の遊離塩基を得た(365mg、96%)。その遊離塩基(0.363g、0.754mmol)をアセトニトリル(904μL)に溶解し、1N HCl水溶液(904μL、0.904mmol)を加えた。15分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た(392mg、100%)。MS(ES):m/z=482[M+H]+。
(実施例29m:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−メトキシメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(E)−ブタ−2−エン二酸)
3’−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(146mg、0.50mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(窒素で0.5時間脱気した)(2mL)に溶解した。炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、次いで、4−メトキシメチルベンゼンボロン酸(100mg、0.60mmol)を加え、窒素で15分間脱気した。脱酸素水(1mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0.003mmol)を加え、窒素で10分間脱気した。115℃で20時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(4×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用いて、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た(183mg、94%収率)。その油状物をメタノールに溶解し、フマル酸(1当量)を加え、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た(50mg、20%)。MS(ES):m/z=379[M+H]+。
(実施例30m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(チオフェン−2−イルメトキシメチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、次いで、4−[(−2−チエニルメトキシ)メチル]ベンゼンボロン酸(298mg、1.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g、0.01mmol)を加えた。水を加え(1mL)、窒素で30分間脱気し、次いで、110℃で18時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(3×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た(258mg、50%)。MS(ES):m/z=475[M+H]+。
(実施例31m:N−{4−[4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.00mmol)、炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、(4−メタンスルホニルアミノフェニル)ボロン酸(275mg、1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058g、0.05mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で撹拌した。水を加え(1mL)、120℃で17時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、3Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。
さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、1:99から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を茶色/黄色の粉末として得た(378mg、77%)。MS(ES):m/z=456[M+H]+。
(実施例32m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、(4−アセトアミドメチルベンゼン)ボロン酸(116mg、0.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で撹拌した。水を加え(1mL)、120℃で17時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(3×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩を薄茶色の粉末として得た(73mg、16%)。MS(ES):m/z=420[M+H]+。
(実施例33m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロパン−1−オール塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]ボロン酸(108mg、0.60mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で撹拌した。水を加え(1mL)、120℃で20時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。高pH逆相HPLCでさらに精製し、濃縮し、遊離塩基を固体として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(147mg、66%)。MS(ES):m/z=407[M+H]+。
(実施例34m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−オキサゾール−2−イル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、2−(4−ボロン酸−フェニル)−オキサゾール(113mg、0.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中で撹拌した。水を加え(0.5mL)、5分間脱気し、次いで、120℃で17時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(3×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。
濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。低pH逆相HPLCでさらに精製した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。白色の固体をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た(0.060g、27%)。MS(ES):m/z=416[M+H]+。
(実施例35m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(267mg、0.87mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解した。炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)、2−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(274mg、1.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0050g、0.0044mmol)、次いで、水(2mL)を加え、窒素で10分間脱気した。120℃で20時間加熱し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄)した。2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。高pH逆相HPLCでさらに精製し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(285mg、74%)。MS(ES):m/z=407[M+H]+。
(実施例36m:N−(2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解した。炭酸カリウム(331mg、2.4mmol)、4−スルホニルアミノエチルベンゼンボロン酸(292mg、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0050g、0.0058mmol)、次いで、水(2mL)を加え、窒素で10分間脱気した。120℃で20時間加熱し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄)した。2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。DMSO:メタノール(1:1)から再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色がかった粉末を得た。粉末をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(365mg、71%)。MS(ES):m/z=470[M+H]+。
(実施例37m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−2−メチル−プロピオニトリル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解した。炭酸カリウム(332mg、2.4mmol)、2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(300mg、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0050g、0.0058mmol)、次いで、水(2mL)を加え、窒素で10分間脱気した。120℃で20時間加熱し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄した。2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)し、濃縮した。低pH逆相HPLCで精製し、次いで、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(158mg、35%)。MS(ES):m/z=416[M+H]+。
(実施例38m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)に溶解した。炭酸カリウム(332mg、2.4mmol)、2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(313mg、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0050g、0.0058mmol)、次いで、水(2mL)を加え、窒素で5分間脱気した。120℃で20時間加熱し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄)した。2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し(5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、油状物を得た。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(0.165g、37%)。MS(ES):m/z=406[M+H]+。
(実施例39m:3’−(4−tert−ブトキシメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.0mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、次いで、4−tert−ブトキシメチルベンゼンボロン酸(250mg、1.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g、0.01mmol)、次いで、水(1mL)を加え、窒素で30分間脱気した。110℃で18時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(3×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から10:90のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を油状物として得た。油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、次いで、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)し、濃縮した。低pH逆相HPLCでさらに精製した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。その固体をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た(274mg、58%)。MS(ES):m/z=435[M+H]+。
(実施例40m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(153mg、0.50mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.20mmol)、5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−オキサゾール(163mg、0.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で撹拌した。水を加え(1mL)、5分間脱気し、次いで、120℃で17時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(5mL)、DCMで抽出した(3×5mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。DMSO:メタノール(50:50、2.4mL)から再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾液から回収し、次いで、固体を合わせ、遊離塩基4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを黄色固体として得た(147mg、71%)。その遊離塩基(82mg、0.20mmol)をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液、次いで、水を加えた。凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(65mg、72%)。MS(ES):m/z=416[M+H]。
実施例41および42記載の化合物は、反応物を1日ないし3日間加熱して、基本的に、実施例40記載の方法で調製した。
(実施例43m:{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトニトリル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(921mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(996mg、7.20mmol)、(4−シアノメチルベンゼン)ボロン酸(579mg、3.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g、0.015mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中で撹拌した。水を加え(3mL)、5分間脱気し、次いで、120℃で24時間加熱した。SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色固体として得た(1.24g、100%)。MS(ES):m/z=388[M+H]+。塩酸塩を実施例41記載の方法で調製し、標記の化合物を得た(93%)。MS(ES):m/z=388[M+H]。
(実施例44m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(921mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(996mg、7.20mmol)、(4−メタンスルホニルアミノメチルベンゼン)ボロン酸(825mg、3.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g、0.015mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中で撹拌した。水を加え(3mL)、120℃で17時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(15mL)、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、3.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を黄色の粉末として得た(1.349g、99%)。MS(ES):m/z=456[M+H]+。塩酸塩を実施例41記載の方法で調製し、標記の化合物を得た(98%)。MS(ES):m/z=456[M+H]。
(実施例45m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩 異性体1)
(実施例46m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩 異性体2)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(390mg、1.27mmol)、ラセミ2−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(400mg、1.53mmol)、炭酸カリウム(421mg、3.05mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg、6μmol)および水(2mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中で、室温、窒素下で撹拌した。10分間脱気した。次いで、120℃で20時間撹拌した。室温まで冷却し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。低pH逆相HPLCで再度精製し、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出することで、ラセミ体遊離塩基を形成した。異性体をSFCで、AD−Hカラムを用いて分離し、10%エタノール(0.2%イソプロピルアミンを含む)を用い、3mL/分で勾配溶離し、異性体1の遊離塩基を油状物として得て(176mg、34%)、異性体2の遊離塩基を油状物として得た(178mg、34%)。異性体1−メタノール中[α]
20 D −31.8°(c=0.5g/100mL)。保持時間 異性体1=10.44分。異性体2−メタノール中[α]
20 D +37.3°(c=0.5g/100mL)。保持時間 異性体2=11.47分。それぞれの遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、それぞれ分けて凍結乾燥し、4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩異性体1を灰白色の粉末として得た(219mg、102%)。MS(ES):m/z=407[M+H]+。4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩異性体2を灰白色の粉末として得た(194mg、114%)。MS(ES):m/z=407[M+H]+。
(実施例47m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトアミド塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩(0.5g、1.63mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)および水(2mL)に溶解した。4−アセトアミドフェニルボロン酸(1.2当量、0.35g、1.96mmol)を加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01当量、0.019g、0.016mmol)を加えた。炭酸カリウム(3.6当量、0.54g、3.9mmol)を加えた。90℃で10時間加熱した。6%7Nアンモニア−メタノール/酢酸エチルを用い、順相クロマトグラフィで精製し、N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトアミド(0.25g、38%)を得た。MS(ES):m/z=406.2[M+H]。この遊離塩基(0.25g、0.6mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(4mL)に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.60mmol、0.60mL)を加えた。溶液を−78℃まで、ドライアイス/アセトン浴中で冷凍した。その溶液を凍結乾燥機に48時間入れ、標記の化合物の塩を得た(0.26g、99%)。MS(ES):m/z=406.2[M+H]。
(実施例48m:{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.00mmol)、4−(メトキシカルボニルアミノ)ベンゼンボロン酸(234mg、1.2mmol)、炭酸カリウム(332mg、2.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006g、0.005mmol)および水(2mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、120℃で5時間加熱した。室温まで冷却し、SCXクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製(5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出)した。アセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(253mg、55%)。MS(ES):m/z=422[M+H]。
(実施例49m:4−(3−(4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)安息香酸メチル塩酸塩)
マイクロ波管に、3’−クロロ−4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(0.150g、0.490mmol)、高分子担持ビス[(ジフェニルホスファニル)メチル]−アミンパラジウム(II)ジクロリド(0.061g、0.049mmol、0.1当量)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.176g、0.98mmol、2当量)、炭酸ナトリウム(0.192g、1.8mmol、3.7当量)および3mlのエタノールを入れた。反応物を密封し、マイクロ波照射条件下で、140℃で、30分間加熱した。反応物を冷却し、粗物質を、10mlメタノールで前洗浄したSCXカラムにアプライした。物質を10mlのメタノールで洗浄し、生成物を20mlの2N−アンモニア/メタノール溶液で溶出した。粗茶色の油状物を、逆相クロマトグラフィ(28%定組成のアセトニトリル/0.01M炭酸水素アンモニウム水溶液、80ml/分、8分間、30×75mm C18 Xterraカラム使用)で精製し、4−(3−(4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)安息香酸メチルを白色固体として得た(0.051g、26%収率、ES+(m/z)407[M+H])。その遊離塩基(0.045g、0.294mmol)をアセトニトリル(5ml)溶液中で、室温で撹拌し、1N HCl水溶液(0.294mL、0.294mmol)を加えて黄色の溶液を得ることで、精製した物質を塩酸塩に変換した。5分後,溶液を冷凍し、凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た(0.056g、100%収率、ES+(m/z)407[M+H])。
(実施例50m:4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン二塩酸塩)
3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(921mg、3.00mmol)、炭酸カリウム(996mg、7.20mmol)、4−ベンジル(カルバミン酸tert−ブチルエステル)ボロン酸(940mg、3.60mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g、0.015mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中で撹拌した。水を加え(3mL)、5分間脱気し、次いで、120℃で20時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出物を、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得た(1.3g、91%)。MS(ES):m/z=478[M+H]+。
上記の油状物(316mg、0.66mmol)をDCM(10mL)に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応物を3時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、3.5Mアンモニアのメタノールで溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮し、4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミンを灰白色の固体として得た(230mg、92%)。MS(ES):m/z=378[M+H]+。二塩酸塩を、実施例40記載のように生成し、標記の化合物を得た(100%)。MS(ES):m/z=378[M+H]+。
(実施例51m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(69mg、0.12mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(79mg、0.28mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)中で、室温、窒素下で20分間、一緒に撹拌した。2−(4−ブロモ−フェニル)−エタノール(0.56mL、4.00mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.04g、4.10mmol)および酢酸カリウム(589mg、6.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(614mg、2.00mmol)および炭酸カリウム(663mg、4.80mmol)、次いで、水(4mL)を加え、120℃で20時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、次いで、DCMで抽出し(3×10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2.5Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を茶色の固体として得た。固体をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(601mg、70%)。MS(ES):m/z=393[M+H]+。
(実施例52m:N−(2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−2−オキソ−エチル)−アセトアミド塩酸塩)
標記の化合物を、N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−アセトアミドを用いて、実施例51記載の方法と同様に調製した(0.286g、59%収率)。MS(ES):m/z=448[M+H]+。
(実施例53m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド塩酸塩)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(29mg、0.105mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(29mg、0.045mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中で、室温、窒素下で20分間、一緒に撹拌した。2−(4−ブロモ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド(342mg、1.50mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](394mg、1.55mmol)および酢酸カリウム(221mg、2.25mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.00mmol)および炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、次いで、水(1.5mL)を加え、120℃で18時間撹拌した。室温まで冷却し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いで、2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(370mg、81%)。MS(ES):m/z=420[M+H]+。
(実施例54m:{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−2−フルオロ−フェニル}−メタノール塩酸塩)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(35mg、0.06mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(39mg、0.06mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中で、室温、窒素下で20分間、一緒に撹拌した。(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタノール(410mg、2.00mmol)、次いで、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](521mg、2.05mmol)および酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.00mmol)、炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)および水(2mL)を加え、次いで、120℃で4時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(10mL)、次いで、DCMで抽出し(3×20mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を薄茶色の粉末として得た。その粉末をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(367mg、84%)。MS(ES):m/z=397[M+H]+。
(実施例55m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩)
標記の化合物を、2−(4−ブロモ−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを用いて、実施例54記載の方法と同様に調製した(0.404g、86%収率)。MS(ES):m/z=434[M+H]+。
(実施例56m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリル塩酸塩)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(69mg、0.12mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(79mg、0.28mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(8mL)中で、室温で、窒素下で20分間一緒に撹拌した。3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(840mg、4.00mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.04g、4.10mmol)および酢酸カリウム(589mg、6.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(614mg、2.00mmol)および炭酸カリウム(663mg、4.80mmol)、次いで水(4mL)を加え、120℃で20時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え(20mL)、次いでDCMで抽出し(3×10mL)、そしてIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィによって精製(メタノールで洗浄し次いでメタノール中の2.5M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジを通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3M アンモニアで溶出して遊離塩基を形成し、濃縮した。高pH逆相HPLCでさらに精製し、濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た(425mg、50%)。MS(ES):m/z=402[M+H]
+。
(実施例57m:異性体 1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリル塩酸塩)
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(35mg、0.06mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(39mg、0.06mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中で、室温で窒素下で20分間一緒に撹拌した。ラセミ体の2−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(420mg、2.00mmol)、次いで4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](521mg、2.05mmol)および酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、3’−クロロ−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(307mg、1.00mmol)、炭酸カリウム(332mg、2.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0050g、0.0056mmol)および水(2mL)を加え、120℃で8時間撹拌した。室温まで冷却し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィによって精製(メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の2M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から20:80メタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基のラセミ体2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリルを粉末として得た(433mg、107%)。MS(ES):m/z=402[M+H]
+。
キラルクロマトグラフィ:異性体を、AD−Hカラムを用い、SFCによって30% エタノール(0.2% イソプロピルアミンを含む)の勾配で5mL/分で溶出させて分離し、異性体1 2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリルを固体として得た(171mg、39%)。MS(ES):m/z=402[M+H]+。旋光度[α]20 D +6°(c=0.22g/100mL)(DCM中)。キラルカラムでの保持時間=1.47分。実施例40のようにして塩酸塩を調製し、異性体1 2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリル塩酸塩を得た(97%)。MS(ES):m/z=402[M+H]。
(実施例58m:異性体2 2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリル塩酸塩)
遊離塩基のラセミ体を調製し、実施例41のようにしてキラルクロマトグラフィを実施し、異性体2 2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリルを固体として得た(177mg、40%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。旋光度[α]
20 D −6°(c=0.22g/100mL)(DCM中)。キラルカラムでの保持時間=1.79分。
実施例41のようにして塩酸塩を調製し、2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオニトリル塩酸塩異性体2を得た(90%)。MS(ES):m/z=402[M+H]。
(実施例59m:ラセミの1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩)
1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノン(825mg、2.11mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(120mg、3.17mmol)を加えた。この反応物を室温で60分間撹拌し、次いで一部の溶媒を真空下で除去した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、水を加え(50mL)、DCMで抽出した(3×50mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0:100から30:70のメタノール:DCMで溶出した)で精製し、ラセミ体遊離塩基を油状物として得た(393mg、47%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。
実施例40のようにして塩酸塩を調製し、ラセミの1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩(100%)を得た。MS(ES):m/z=393[M+H]。
(実施例60m:異性体1 1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩)
ラセミの1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノールの異性体を、OJ−Hカラムを用い、SFCによって10% メタノール(0.2% イソプロピルアミンを含む)の勾配で5mL/分で溶出させて分離し、異性体1を固体として得た(181mg、22%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。旋光度[α]
20 D −0.214°(c=1.0g/100mL)(DCM中)。キラルカラムでの保持時間=2.01分。実施例40のようにして塩酸塩を調製し、異性体1 1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩(100%)を得た。MS(ES):m/z=393[M+H]。
(実施例61m:異性体2 1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩)
ラセミの1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノールの異性体を、OJ−Hカラムを用い、SFCによって10% メタノール(0.2% イソプロピルアミンを含む)の勾配で5mL/分で溶出させて分離し、異性体2を固体として得た(197mg、24%)。MS(ES):m/z=393[M+H]
+。旋光度[α]
20 D +0.210°(c=1.0g/100mL)(DCM中)。キラルカラムでの保持時間=2.87分。実施例40のようにして塩酸塩を調製し、異性体2 1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−エタノール塩酸塩(100%)を得た。MS(ES):m/z=393[M+H]。
(実施例62m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−2−メトキシ−アセトアミド塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(0.2g、0.53mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解した。メトキシ−アセチルクロリド(1当量、0.058g、0.53mmol)を加えた。ポリマーに結合したモルホリン(1.1当量、0.234g、0.58mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した。SCX、次いで逆相クロマトグラフィで精製し、遊離塩基N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−2−メトキシ−アセトアミドを得た(0.051g、21%)。MS(ES):m/z=450.3[M+H]。
この遊離塩基(0.051mg、0.114mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(4mL)に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.114mmol、0.114mL)を加えた。溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に48時間置き、標記の化合物を得た(0.058g、100%)。MS(ES):m/z=450.3[M+H]。
実施例62と同じ方法を用いて実施例63−72を調製した。報告する収率は、アシル化/HCl塩形成の2工程に関するものである。
(実施例73m:ラセミのテトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミド塩酸塩)
ラセミのテトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸(0.067g、0.58mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(0.453g、0.87mmol)を加えた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.118g、0.87mmol)を加えた。塩化メチレン(5mL)に溶解した4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(0.24g、0.63mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.113g、0.87mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した。順相クロマトグラフィ(4% 7N アンモニア−メタノール/酢酸エチル)で精製し、ラセミのテトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミド(0.107g、39%)を得た。MS(ES):m/z=476.3[M+H]。このラセミ体(0.107g、0.23mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(4mL)に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.23mmol、0.23mL)を加えた。この溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に48時間置き、標記の化合物を得た(0.110g、94%)。MS(ES):m/z=476.3[M+H]。
(実施例74m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−1,1−ジメチル−尿素塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(200mg、0.53mmol)をDCM(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.15mL、1.06mmol)、次いで塩化ジメチルカルバモイル(0.04mL、0.53mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし(10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)を用いて有機層を切り離した。濃縮し、精製し (シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)。画分を合わせ、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換し、水を加え凍結乾燥した。SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の2M アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。濃縮し、次いでこの油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(178mg、63%)。MS(ES):m/z=449[M+H]
+。
(実施例75m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−3−メチル−尿素塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(200mg、0.53mmol)を、室温で窒素下でDCM(5mL)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(94mg、0.58mmol)を加え、20時間撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、2mL、4.0mmol)を加え、2時間、室温で撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、次いでDCMで抽出し(2×10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、濃縮し、週末ずっと真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥した。標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(66mg、28%)。MS(ES):m/z=435[M+H]。
(実施例76m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−3−エチル−尿素塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(0.35g、0.93mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。イソシアネート−エタン(1当量、0.06g、0.84mmol)を加えた。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.05当量、0.005g、0.043mmol)を加えた。50℃で17時間加熱した。溶離液4% 7N アンモニア−メタノール/酢酸エチルを用いる順相クロマトグラフィで精製し、1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−3−エチル−尿素(0.252g、62%)を得た。MS(ES):m/z=449.3[M+H]。(0.252g、0.56mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(4mL)に溶解した。1N HCl水溶液(1当量、0.56mmol、0.56mL)を加えた。溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に48時間置き、標記の化合物を得た(0.250g、97%収率)。MS(ES):m/z=449.3[M+H]。
(実施例77m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−3−プロピル−尿素塩酸塩)
標記の化合物を、イソシアネート−プロパンを用いて、基本的に実施例76と同じ方法を用いて得た(19%収率)。MS(ES):m/z=463.3[M+H]。
(実施例78m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−3−メチル−チオ尿素塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(115mg、0.30mmol)を窒素下でDCM(5mL)に溶解し、次いでメチルイソチオシアネート(22mg、0.30mmol)を加えた。反応物を22.5時間、室温で撹拌した。さらにメチルイソチオシアネート(10mg、0.13mmol)を加え、3時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、DCMで抽出した(2×5mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、次いで濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た(92mg、63%)。MS(ES):m/z=451[M+H]
+。
(実施例79m:{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルアミン(200mg、0.53mmol)をDCM(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.15mL、1.06mmol)、次いでクロロギ酸メチル(0.04mL、0.53mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、IST Phase Separator Frit(登録商標)を用いて有機層を切り離した。濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を灰白色の粉末として得た(213mg、84%)。MS(ES):m/z=436[M+H]
+。
(実施例80m:ジメチル−カルバミン酸 4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルエステル塩酸塩)
{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール(200mg、0.53mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、窒素下で撹拌した。水素化ナトリウム(油中60%分散物、32mg、0.79mmol)を加え、30分間撹拌し、次いで塩化ジメチルカルバモイル(0.04mL、0.58mmol)を加えた。反応物を3時間、室温で撹拌した。水(20mL)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCM溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(79mg、30%)。MS(ES):m/z=450[M+H]
+。
(実施例81m:メチル−カルバミン酸 4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルエステル塩酸塩)
{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール(200mg、0.53mmol)をDCM(5mL)に、室温で窒素下で溶解した。カルボニルジイミダゾール(94mg、0.58mmol)を加え、20時間撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、2mL、4.0mmol)を加え、反応物を2時間、室温で撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、次いでDCMで抽出し(2×10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。低pH逆相HPLCで精製し、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3M アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(28mg、12%)。MS(ES):m/z=436[M+H]
+。
(実施例82m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド塩酸塩)
3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−プロピオン酸(420mg、1.0mmol)を塩化チオニル(3mL)中で、室温で2時間撹拌した。真空下で濃縮し、次いでテトラヒドロフラン(5mL)中、室温で撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、10mL)を加え、1時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、次いで真空下で溶媒を減少させた。水を加え(10mL)、DCMで抽出し(3×20mL)、合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。濾液を濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、生成物を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た(210mg、45%)。MS(ES):m/z=434[M+H]。
(実施例83m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
水素化ナトリウム(0.172gの、鉱油中60重量%分散物;2.59mmol)を、DMF(5mL)中のピラゾール(0.183g;2.69mmol)の溶液に加えた。混合物を5℃まで冷やし、30分間撹拌し、冷却浴を取り除き、室温まで加温し、30分間撹拌した。6mLのDMF中の3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.253g;0.540mmol)を加え、20時間室温で撹拌した。10% 酢酸水溶液(9mL)でクエンチし、メタノール(均一溶液を得るための最小容量)を加え、5g SCXカラム(Varian;MeOHで前洗浄した)に加えた。メタノール中の2M アンモニア(18mL)でこの粗生成物を溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、0−10% メタノール/ジクロロメタンで溶出させて精製し、4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−ピラゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを得た(0.140g;61%)。MS(ES+)m/z:429(M+H)+。高pH逆相HPLCで精製し、濃縮し、純粋な遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、1当量の2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を灰白色の粉末として得た(126mg)。MS(ES):m/z=429[M+H]
+。
(実施例84m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中、窒素下でイミダゾール(116mg、1.84mmol)を撹拌した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、74mg、1.85mmol)を加え、30分間、室温で撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(200mg、0.43mmol)を室温で加え、室温で18時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物をクリーム色の粉末として得た(119mg、65%)。MS(ES):m/z=429[M+H]
+。
(実施例85m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−[4−(2−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、窒素下で2−メチルイミダゾール(164mg、2.00mmol)を撹拌した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、77mg、2.00mmol)を加え、次いで1時間、室温で撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(233mg、0.50mmol)を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム(75mg、0.50mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、高pH逆相HPLCで精製し、濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、1当量の2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を薄茶色の粉末として得た(124mg、52%)。MS(ES):m/z=443[M+H]
+。
(実施例86m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、窒素下で1,2,4−トリアゾール(138mg、2.00mmol)を撹拌した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、77mg、2.00mmol)を加え、次いで1時間、室温で撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(233mg、0.50mmol)を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム(75mg、0.50mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た(118mg、53%)。MS(ES):m/z=430[M+H]
+。
実施例87−88を、適切な複素環および3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を用いて、基本的に実施例86に記載したようにして調製した。示した収率は、ベンジルクロリドから最終のHCl塩までの2工程変換についてのものである。
(実施例89m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−ピペリジン−2−オン塩酸塩)
水素化ナトリウム(0.175gの、鉱油中60重量%分散物;2.62mmol)を、DMF(5mL)中のピペリジン−2−オン(0.270g;2.73mmol)の溶液に加えた。混合物を5℃まで冷却し、30分間撹拌し、冷却浴を取り除き、室温まで加温し、30分間撹拌した。6mLのDMF中の3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(0.253g;0.540mmol)を加え、20時間、室温で撹拌した。10%酢酸水溶液(9mL)でクエンチし、メタノール(均一溶液を得るための最小容量)を加え、5g SCXカラム(Varian;MeOHで前洗浄した)に加えた。粗生成物をメタノール中の2M アンモニア(18mL)で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、0−10% メタノール/DCMで溶出させて精製し、1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−ピペリジン−2−オン(0.180g;73%)を得た。MS(ES+)m/z:460(M+H)+。高pH逆相HPLCで精製し、濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、1当量の2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を褐色粉末として得た(164mg、66%)。MS(ES):m/z=460[M+H]
+。
(実施例90m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−ピロリジン−2−オン塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、窒素下でピロリジノン(0.14mL、1.85mmol)を撹拌した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、74mg、1.85mmol)を加え、次いでさらなる無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、室温で30分間、次いで40℃で30分間撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(200mg、0.46mmol)を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム(69mg、0.46mmol)を加えた。室温で90分間撹拌した。反応物を水(15mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3.5M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た(142mg、64%)。MS(ES):m/z=446[M+H]
+。
(実施例91m:3−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−オキサゾリジン−2−オン塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中、窒素下でオキサゾリジン−2−オン(160mg、1.85mmol)を撹拌した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、74mg、1.85mmol)を加え、30分間、室温で撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(200mg、0.46mmol)を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム(69mg、0.46mmol)を加えた。室温で17時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×15mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3.5M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を薄黄色の固体として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た(142mg、64%)。MS(ES):m/z=448[M+H]
+。
実施例92−93を、適切な複素環および3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩を用いて、基本的に実施例91について記載したようにして調製した。示した収率は、ベンジルクロリドから塩酸塩までの2工程変換についてのものである。
(実施例94m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−N−メチル−アセトアミド塩酸塩)
N−メチルアセトアミド(187mg、2.55mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に、室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム(油中60%分散物、102mg、2.55mmol)を加え、1時間撹拌し、次いで3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(300mg、0.64mmol)およびヨウ化ナトリウム(96mg、0.64mmol)を加えた。反応物を50℃で20時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。DCMで抽出し(4×10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。SCX−2クロマトグラフィを用いて精製(メタノール中の3M アンモニアで溶出)し、さらにシリカゲルクロマトグラフィ(5:95のメタノール:DCMで溶出した)を用いて精製した。透明な油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液および水を加え、次いで凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た(87mg、29%)。MS(ES):m/z=434[M+H]。
(実施例95m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジルオキシ}−N−メチル−アセトアミド塩酸塩)
{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール(189mg、0.50mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に、室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム(油中60重量%分散物、24mg、0.60mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、次いで2−クロロ−N−メチル−アセトアミド(56mg、0.53mmol)を加え、反応物を20時間撹拌した。反応物を水でクエンチし(50mL)、次いでDCMで抽出し(3×20mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、濃縮し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を褐色粉末として得た(90mg、40%)。MS(ES):m/z=450[M+H]。
(実施例96m:2−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェノキシ}−アセトアミド塩酸塩)
4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェノール(182mg、0.50mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム(油中60%分散物、24mg、0.60mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、次いでクロロアセトアミド(49mg、0.53mmol)を加え、反応物を20時間撹拌した。反応物を水でクエンチし(50mL)、DCMで抽出し(3×10mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、5:95から20:80のメタノール:DCMで溶出した)、濃縮し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色の粉末として得た(164mg、72%)。MS(ES):m/z=422[M+H]。
(実施例97m:N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩)
N−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド(200mg、0.44mmol)を無水DCM(5mL)に、窒素下で溶解した。トリフェニルホスフィン(173mg、0.66mmol)を加え、20分間、室温で撹拌した。メタノール(0.02mL、0.53mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.09mL、0.53mmol)を加え、2時間撹拌した。水を加え(10mL)、DCMで抽出し(3×10mL)、合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(120mg、53%)。MS(ES):m/z=470[M+H]
+。
(実施例98m:1−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−ピロリジン−2,5−ジオン塩酸塩)
スクシンイミド(99mg、1.0mmol)を無水DCM(5mL)に、窒素下で溶解した。トリフェニルホスフィン(408mg、1.5mmol)を加え、20分間、室温で撹拌した。{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール(378mg、1.0mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.19mL、1.1mmol)を加え、20時間撹拌した。水を加え(10mL)、DCMで抽出した(2×5mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し次いでメタノール中の2M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から5:95のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。再度、低pH逆相HPLCで精製し、SCX−2(登録商標)イオン交換カートリッジを通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3.5M アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た(127mg、26%)。MS(ES):m/z=460[M+H]
+。
(実施例99m:4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、窒素下でメタンスルフィン酸ナトリウム(188mg、1.84mmol)を撹拌した。3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル二塩酸塩(200mg、0.46mmol)を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム(69mg、0.46mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、SCX−2(登録商標)クロマトグラフィで精製(メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の3.5M アンモニアで溶出)した。さらに精製し(シリカゲルクロマトグラフィを用い、0:100から15:85のメタノール:DCMで溶出した)、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、2M HCl水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た(36mg、17%)。MS(ES):m/z=441[M+H]
+。
(実施例100m:N−{4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
カルーセルチューブに、DMA(2mL)中の炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)、3’−クロロ−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル、(200mg、0.54mmol)、(4−アセトアミドメチルフェニル)ボロン酸(127mg、0.65mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13mg、0.011mmol)を入れた。窒素でパージし、窒素下で、120℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水(10mL)で希釈し、DCMで抽出し(3×10mL)、水層を捨てた。乾固するまで濃縮した。粗製物質を(2/98から5/95のメタノール:DCM)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィ、次いで分取HPLCで精製し、遊離塩基(101mg)を得た。HClを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して標記の化合物を淡黄色固体として得た(86mg、30%)。MS(ES):m/z=482[M+H]
+。
(実施例101m:N−{4−[4−(3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−アセトアミド塩酸塩)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(231mg、1.04mmol)を、THF(3.5mL)中のN−[4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル)−ベンジル]−アセトアミド(215mg、0.69mmol)および3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(208mg、1.03mmol)の溶液に加えた。3時間撹拌し、NaHCO
3(5mL)を加えてクエンチした。DCMで抽出し(3×10mL)、水層を捨て、IST phase separator frit(登録商標)を通して濾過した。乾固するまで濃縮し、分取HPLCで精製し、次いでSCX−2(登録商標)イオン交換クロマトグラフィで精製(MeOH中の2M NH
3で溶出)し、遊離塩基を得た。HClを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して、標記の化合物を得た(200mg、54%)。MS(ES):m/z=497[M+H]
+。
(実施例102m:4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル塩酸塩)
水素化ナトリウム(173mg、4.33mmol)を、DMF(3mL)中の1H−1,2,3−トリアゾール(308mg、4.33mmol)の溶液に加えた。窒素下で1時間撹拌し、次いでヨウ化ナトリウム(162mg、1.08mmol)、およびDMF(8mL)中の3’−(4−クロロメチル−フェニル)−4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(495mg、1.08mmol)の溶液を加えた。窒素下で20時間撹拌した。水(10mL)を加えてクエンチし、DCM(3×10mL)で洗浄し、水層を捨てた。乾固するまで濃縮し、4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−[1,2,3]トリアゾール−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルおよび4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルの混合物を得た。まず分取HPLCで精製し、次いでSCX−2(登録商標)イオン交換クロマトグラフィで精製(MeOH中の2M NH
3で溶出)し、4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3’−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(98mg)を得た。MS(ES):m/z=492[M+H]
+ 2分。
HClを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して、標記の化合物を得た(98mg、18%、MS(ES):m/z=492[M+H]+)。
(実施例103m:{4−[4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−アセトニトリル塩酸塩)
3’−クロロ−4−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(177mg、0.480mmol)、4−(シアノメチル)ベンゼンボロン酸(93mg、0.576mmol)、炭酸カリウム(159mg、1.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0.003mmol)および水(1mL)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で、室温で窒素下で一緒に撹拌し、次いで120℃で4時間加熱した。室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、DCMで抽出した(3×20mL)。合わせたDCM抽出液をIST Phase Separator Frit(登録商標)に通し、濃縮し、精製した(シリカゲルクロマトグラフィ、0:100から5:95のメタノール:DCMで溶出した)。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで黄色の油状物をアセトニトリルに溶解した。2M HCl水溶液および水を加え、次いで凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た(168mg、72%)。MS(ES):m/z=450.2[M+H]。
実施例104−107の化合物を、適切な塩化物およびボロン酸を用いて、基本的に実施例103のようにして調製した。
(実施例108m:{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−フェニル}−メタノール)
標記の化合物を、4−ヒドロキシメチルボロン酸を用いて、基本的にN−{4−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−3’−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミドについて記載したと方法を用いて調製した(0.380g、100%)。MS(ES):m/z=379[M+H]
+。
本発明における5−HT7受容体拮抗薬は、5−HT7受容体に相対的に選択的である。本発明における化合物は、他の5−HT受容体サブタイプ、特に、5−HT1A、5−HT1Bおよび5−HT1D受容体に比べて、5−HT7受容体に相対的に選択的である。この選択性は、下記の受容体結合解析および受容体拮抗薬活性解析で証明される。
(膜の調製例)
親和性および拮抗薬活性解析のための膜は、基本的に、下記のように調製した。5−HT7受容体を安定的に発現するAV−12細胞を、5×T−150フラスコを用いて、DMEM/F12(3:1)5%FBS、20mM HEPES、400mg/mLジェネティシン、50mg/mLトブラマイシン中で、単層に培養した。90%コンフルエントまで培養した後、培地を除去し、2%ウマ血清、100mg/mL硫酸デキストラン、1mg/mLヒトインスリン(nucellin)、1mg/mLヒトトランスフェリン(部分的に鉄飽和)、50mg/mLトブラマイシン、20mM HEPES、100mg/mLジェネティシン、0.04%プルロニックF68を含む、Hybritech培地に交換した。培地を調整するため、細胞を一晩培養した。翌朝、条件培地(〜150mL全量)を除去し、滅菌コンテナーに取っておいた。細胞をトリプシン処理し、条件培地に回収した。未使用の懸濁培地を加え、全量を500mL、細胞密度を5×105細胞/mLにした。浮遊細胞の量は3週間かけて繰り返し増やし、採取するまで、所望の量および密度にした(約3.5−4.0×106細胞/mL標的細胞密度)。細胞を、1,500g、4℃で30分間、遠心分離して採取した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁した。細胞懸濁液を50 mL遠心分離管に分けて入れ、1,500g、4℃で15分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを秤量し、次いで、ドライアイス上で冷凍した。
膜を調製するため、上記ペレットを氷冷したトリス緩衝液(20mMトリスHCl、pH7.4、23℃、5mM EDTA)に再懸濁し、Wheaton組織粉砕器でホモジナイズした。続いて、溶解物を200×g、5分間、4℃で遠心分離し、大きいフラグメントをペレットにし、廃棄した。上清を回収し、40,000×g、60分間、4℃で遠心分離した。得られたペレットを50mMトリスHClおよび0.5mM EDTAを含み、pH7.4の最後の緩衝液に再懸濁した。膜調製物を、ドライアイス上で即冷凍し、−80℃で保存した。タンパク質濃度を、Bradfordの方法で測定した。Anal.Biochem.,72:248−254,1976。
cAMP機能解析のため、上記で得た5−HT7発現細胞を150cm2フラスコで培養し、基本的に下記のように処理した。培地をフラスコから吸引し、細胞を1mL PBSで洗浄した。細胞をトリプシン処理し、完全培地に再懸濁した。細胞試料の細胞数を測定し、残りを上記のように3分間遠心分離した。得られた細胞ペレットをPBSに、濃度が1×106細胞/mLとなるように再懸濁し、上記のようにcAMP解析で直接用いた。
(5−HT7受容体親和性:放射性リガンド結合解析)
[3H]5−HT結合は、Kahlら(J.Biomo.l Screen,2:33−40(1997)によって報告された解析条件を改良した条件を用い、基本的に下記のように実施した。放射性リガンド結合解析は、96−穴マイクロタイタープレート中で行い、反応緩衝液(50mMトリス、10mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mMパージリン、0.1% アスコルビン酸塩、室温でpH7.4)を含む全量125μlで行った。競合結合は、0.1から10,000nMに及ぶ、11個の試料化合物の濃度で、1nM[3H]5−HTの存在下で行った。標識されていない5−HT(10μM)を、非特異的結合を明確にするために用いた。結合反応は、0.15μgの膜ホモジネート(2.5μg/μl)および0.5mgのシンチレーション近接アッセイのフルオロマイクロスフェアを加えて開始した。反応物を、室温で3時間インキュベートし、次いで、Trilux Microbeta(登録商標)シンチレーションカウンターで計測し、受容体に結合した放射性リガンドを検出した。コンピュータを使った4パラメーター適合解析(ID Business Solutions社、英国、サリー州、ギルフォード)によって結合データを解析した。Cheng−Prusoff方程式を用いてIC50値をKi値に変換した。Biochem.Pharmacol.,22:3099−3108(1973)。
本発明の化合物の結合親和性は、基本的に、上記のように測定し得るものであり、通常、5−HT7受容体への優れた親和性を有することが見出される。Ki値は、通常≦500nMである。好ましい化合物のKi値は≦50nMである。最も好ましい化合物は、Ki値≦20nMを有する化合物である。例示された化合物は、基本的に、上記のように分析し、Ki値は≦200nMであることが見出される。実施例142記載の化合物は、基本的に、上記のように分析し、Ki値は、約44nMであることが見出される。
他のセロトニン受容体サブタイプ並びにアルファ1および2アドレナリン受容体への親和性は、5−HT1A、5−HT1Bおよび5−HT1Dサブタイプを含む所望の受容体サブタイプ並びに5−HT2A、5−HT2B、5−HT2C、5−HT4、5−HT5および5−HT6受容体サブタイプを安定的に発現する細胞由来の膜を用いて、上記記載の放射性リガンド受容体結合解析を調整することにより、容易に測定できる。Ki−x/Ki−5HT7(Ki−x値は比較される受容体のKi値)の選択性比は、5−HT7受容体へのある化合物の相対的な親和性を示す。本発明の化合物の結合親和性は、これらの付加的な受容体タイプについて測定し得るものであり、通常、他のセロトニン受容体に対し、選択性比が≧2.0であると見出される。好ましい化合物の選択性比は、≧10である。通常、アドレナリン(andronergic)受容体に対する選択性比は、>20−100であると見出される。例示された化合物を分析すると、他のセロトニン受容体に対する選択性比は≧2、アドレナリン(andronergic)受容体に対する選択性比は≧2であると見出される。実施例142記載の化合物は、基本的に、上記のようにして分析し、下記の選択性プロファイルを有することが見出される。
(機能的拮抗薬解析:cAMP形成の測定)
5−HT7受容体は、5−HT7受容体をトランスフェクトされたCHO細胞におけるセロトニンおよびセロトニン薬のcAMP形成刺激能力によって測定される場合には、機能的にGタンパク質に結合する。(Ruatら、Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)、90:8547−8551,1993.)従って、機能的受容体活性は、市販のされている細胞ベースの、均質の、時間分解蛍光解析キット(例えば、Cisbio−US社(マサチューセッツ州、ベッドフォード)製のキット)を用いて、アデニル酸シクラーゼ活性を測定することによって測定し得る。基本的に、製造者が提供した手順および試薬を用いて、約20,000のヒト5−HT7受容体発現AV−12細胞(上記に記載)を、結合解析において記載した範囲の用量濃度の試料化合物とともに用いた。5−HTに対するEC−90用量反応曲線を、競合的拮抗作用を実証するために同時に測定した。cAMP標準曲線も、実験ごとに追加した。解析後、プレートをEnvision(商標)計器(Perkin−Elmer、マサチューセッツ州、ウェルズリー)で読み込み、データは標準曲線に正規化し、上記した受容体結合解析結果のデータ解析のため、パーセント阻害に変換した。Kb値(nM)を、化合物の拮抗能力評価のため算出した。
本発明の化合物は、基本的に上記のように分析し得るものであり、全般的に、5−HT7受容体の拮抗薬であると見出される。好ましい化合物は、5−HT7受容体と完全に拮抗する拮抗薬である。他の好ましい化合物は、パーセント阻害が>75%であるものである。さらに他の好ましい化合物は、Kb値が<50nMであるものである。実施例74記載の化合物は、基本的に、上記のように分析され、約44nM(阻害=約96%)のKbを示す完全に拮抗する拮抗薬であることが見出される。
(硬膜血漿タンパク質溢出(PPE)の動物モデル)
硬膜血漿タンパク質溢出モデルは、片頭痛について確立されたモデルである。解析条件下において、硬膜への血漿タンパク質の溢出を減少させる試料化合物の能力は、化合物の片頭痛の兆候となりうる硬膜の炎症を減少または予防する能力を示すものと考えられる(Johnson,K.W.ら、Neuroreport,8(1997)2237−2240参照)。
化合物の硬膜血漿タンパク質の溢出を減少または予防する能力を解析するため、オスのHarlan Sprague−Dawleyラット(250−350g)を、ペントバルビタールナトリウム(65mg/kg、腹腔内)で麻酔し、切歯棒(incisor bar set)を−2.5mmに設定して、定位フレーム(David Kopf Instruments)に固定した。正中線矢状面頭皮切開の後、頭蓋骨に2対の両側穴を開けた(3.2mm後方、1.8および3.8mm側方、全ての座標は、ブレグマを基準とししている)。先端部以外が絶縁している2本一組のステンレス鋼刺激電極(Rhodes Medical Systems社)を、両脳半球の穴を通して、9.2mmの深さまで押し下げた。
試料化合物を、投与量1mL/kgで、大腿静脈まで、静脈内投与した(i.v.)。注射した約8分間後、動物に、フルオレセインイソチオシアネート−ウシ血清アルブミン(FITC−BSA)を投与した(20mg/kg、静脈内)。FITC−BSAはタンパク質溢出のマーカーとして機能する。試料化合物を注射した10分後、モデルS48 Grass Instrument Stimulatorと、PSIU6 光電隔離ユニット(photoelectric isolation unit)(Grass−Telefactor社)で、5分間、電流の強さ1.0mAで、左側の三叉神経節を電気的に刺激した(5Hz、5ミリ秒パルス 毎200ミリ秒)。
もう一つの方法として、ラットを一晩絶食させ、試料化合物を2mL/kg、強制経口投与した。投与の約50分後、動物を麻酔し、上記のように定位フレームに固定した。経口投与の58分後、動物にFITC−BSA(20mg/kg、静脈内)を投与した。化合物投与の60分後、動物を上記のように電気的に刺激した。
刺激を終えた5分後、40mLの生理食塩水を用いて放血により動物を屠殺した。頭蓋の頂点を外し、硬膜膜試料を両脳半球から取り除き、水でリンスし、顕微鏡スライドガラスに平らに広げた。乾燥したら、70%グリセロール/水溶液とともにカバースリップを組織にかけた。
各試料のFITC−BSA量は、回析格子単色光分光器、分光光度計およびコンピュータ駆動試料台を備えた蛍光顕微鏡(Zeiss)で定量した。蛍光測定は、 各硬膜試料ごとに、500μm目盛、5×5グリッド、25点で行い、励起波長は約490nm、発光強度は約535nmで測定した。25個の測定値の平均および標準偏差を測定した。
三叉神経節の電気的刺激によって生じた溢出は、同側の効果(すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側のみで生じた)であった。これにより、他の(刺激されていない)半分の硬膜を対照として用いることができる。刺激されていない側における溢出量に対する刺激された側からの硬膜の溢出量の割合を計測した。対照動物は生理食塩水のみ投与され、割合は約2.0であった。その一方、刺激された側からの硬膜の溢出を効果的に予防した化合物は、割合は約1.0となった。
本発明の化合物は、基本的に、上記に記載のように解析され得るものであり、通常、硬膜における溢出を顕著に減少させることが見出される。好ましい化合物は、効果的に溢出を予防する化合物である。実施例127記載の化合物は、基本的に、上記のように解析され、割合が約1.16であることが見出される。
(持続痛のホルマリンモデル)
持続痛の「ホルマリンモデル」、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛のホルマリンモデルは周知であり、疼痛阻害および/または鎮痛作用について化合物を分析するのに使用できる(Shibata M.ら、Pain(1989)38:347−352;およびTjolsen A.ら,Pain(1992)51:5−17参照)。
体重が200gから250gのオスのSprague Dawleyラット(Harlan Labs、インディアナ州、インディアナポリス)を、自由摂食および自由飲水で、試験前7日間、一定の温度(21−23℃)および光(12時間 明/12時間 暗)に維持した。全ての試験は、一晩絶食後、明周期の間、試験室温を一定温度(21−23℃)に維持して行われた。
ラットの後足の背部または足底表面へのホルマリン注射後、疼痛関連行動の測定は、通常、注射した足をなめ、またはすくめている時間を手作業で記録した(Shibata M.ら上記参照)。点数化は、ラットの動きを加速度計によって検出するJettおよびMichelson(Jett M.F.およびMichelson S.(1996),「The formalin test in rat:validation of an automated system.」Pain 64:19−25)の方法に基づき、市販のすくみ部屋(startle chamber)(Model SR−Lab, San Diego Instruments、カリフォルニア州、サンディエゴ)を用いて、自動化してもよい。
動物に、ビヒクルまたは試料化合物のどちらかを投与し、個別に、保持シリンダーに固定した。特定の時点で、ラットを、シリンダーから取り出し、ホルマリン(50μLの生理食塩水中5%溶液)を右後足の足底表面に皮下投与し、すぐにシリンダーに戻した。次いで、シリンダーを探知装置のロードセルに置き、反応を継続的に60分間、1秒ビン(すなわち回収周期)でモニターした。前述のJettおよびMichelsonによる記載のように、この系によって検出されるホルマリンによって引き起こされる動き、すなわち「事象(events)」には、患側の足をなめる動き、および、すくめる動きが含まれる。事象の数[1秒ビンの数は、>20ロード単位(ベースラインの動き)]を、5分間隔で合計した。ホルマリンの投与により、事象が2段階で生じ、初期段階の事象は、ホルマリン投与後0−5分間(手作業の方法によるホルマリン試験における初期段階に対応)および、後期段階は、それに続く10−40分間(手作業の方法によるホルマリン試験における後期段階に対応)に生じた。
データは、一元配置分散分析(ANOVA)および、JMP統計分析プログラム(v5.1.1 SAS Institute社、ノースカロライナ州、キャリー)を用い両側比較のためにDunnettの「t」検定で分析した適切な対照によって評価した。差は、p値が0.05未満である場合、有意であると考えた。データは、平均値と平均値の標準誤差で示した(±SEM)。
本発明の化合物は、基本的に、上記のように解析することができ、通常、ビヒクル単独に比べて、事象の数が有意に減少することが見出される。実施例19記載の化合物は、基本的に、前述のように分析され、初期および後期段階の両方で活性が見出される。
(持続痛のメカニズムにおけるL5/L6神経結紮モデル)
L5/L6神経結紮モデル(Chungモデル)は、持続痛、特に、神経因性疼痛においてしっかりと確立されたモデルである。前述のように(KimおよびChung、1992)、外科手術時に体重が150−200gであるオスのSprague Dawleyラット(Harlan、インディアナ州、インディアナポリス)に外科手術を行った。要約すると、イソフルラン(誘導のために3%、維持のために2%)およびO2の混合物を用いたガス麻酔下で、左側のL5およびL6脊髄神経をきつく結紮することで、神経障害性の損傷を引き起こした。外科手術の後、神経因性疼痛の進行を、徐々に曲げる力を増加させた(0.5−15g)von Freyフィラメントに対する損傷した足の機械的感応性を、(Chaplan ら,1994)に記載のように測定することで毎日評価した。動物が、機械的な異痛、すなわち2g未満の曲げる力を2日間付与し、それに対して足すくみ挙動反応を示した場合、神経障害であると考えた。試料薬またはビヒクルを、腹腔内に投与し、足すくみの機械的な閾値を、投与後0.5、1、2、3、4および6時間の時点で測定した。足すくみの機械的な閾値の測定は、外科手術前にも行った(術前の対照)。データは、反応を引き起こすのに必要な閾値の力(g)として、平均値±S.E.M.(平均値の標準誤差)として示した。
本発明の化合物は、基本的に、上記のように解析し得るものであり、通常、ビヒクル単独と比較して、反応を引き起こすのに必要な閾値の力を有意に上げることが見出される。実施例186記載の化合物は、基本的に、前述のように分析され、活性があることが見出された。
(不安症に関する足の電気ショックストレス誘発によるcGMP上昇モデル)
不安症に関する足の電気ショックストレス誘発によるcGMP上昇モデルは、確立された不安症モデルであり、足への不可避の電気ショックによるストレスが小脳のcGMPレベルの上昇を引き起こし、この上昇は、抗不安化合物の前投与によって減少または阻害される(SethyおよびOien(1991)、Pharmacology Biochemistry & Behavior、第39巻、379−382頁)。要約すると、成体のオスのCF−1マウス(25−30g Harlan、インディアナ州、インディアナポリス)を、12時間の明/暗周期で、気温および湿度を制御した環境で飼育した。マウスを、少なくとも3日間環境に馴化させ、全ての試験は、日周的変動の効果を減らすため、午前9:00から昼の12:00の間に行った。供試マウスに、腹腔内へ1回、試料化合物または対照物を注射し(ビヒクルは、3%DMSO、20%エマルファーストック、10%乳酸ストック)、投与約30分後に、マイクロ波照射ビーム(マイクロ波固定システムモデルGA5013;Gerling Applied Engineering、カリフォルニア州、モデスト)を用い、頭蓋に、0.5秒、高出力設定で焦点を合わせ、屠殺した。この方法は、組織のcGMP量を維持する。マイクロ波照射の後、小脳皮質の小片(10−20mg)をすみやかに頭蓋から切り離した。組織を秤量し、次いで、2mlの1.0% 過塩素酸中でホモジナイズした。組織のホモジネートを30分間氷上に置き、次いで、沸騰した水浴に5分間置いた。次いで、ホモジネートを、11,700g、20分間で遠心分離した。それから、1mLの上清を、40μlのトリエチルアミンおよび20μlの無水酢酸でアセチル化し、ボルテックスし、13,000g、20分間、4℃で遠心分離した。アセチル化したマウス小脳試料を、製造者の指示に従い、動物ごとに二重検体で測定するcGMP 125I フラッシュプレートラジオイムノアッセイテストキット(PerkinElmer Life and Analytical Sciences、マサチューセッツ州、ボストン)を用いたラジオイムノアッセイによるcGMP解析まで、4℃で保存した。
ストレスマウス群では、注射の30分後、マウスに対し、1.0mAの足へのショックを10秒間、モジュール式のショック床を備えたHabitest Operant cage(Habitest Modular Test System、Coulbourn Instruments、ペンシルバニア州、アレンタウン)の中で加えた。次いで、マウスを屠殺し、小脳皮質試料を前述のように処理した。
各動物について、cGMPレベルを湿組織重量に正規化し、それを群平均および標準誤差を算出するのに用いた(通常、群当たり4−6匹のマウス)。全てのデータは、分散の不均一性の問題を補正するために、対数尺度で解析した。統計解析は、それぞれの処置群をビヒクル投与群と比較するため、ANOVA、次いで、Dunnettの方法を用いて行った。実施例189記載の化合物を、基本的に、公知の抗不安薬クロルジアゼポキシド(Librium(登録商標))およびアルプラゾラム(Xanax(登録商標))並びに公知の5−HT7拮抗薬SB−269970を比較化合物として用いて、上記のように分析し、ストレス誘発によるcGMPの上昇が有意に減少するのを見出した。
全てのデータは、足ショックストレスを受けていない動物のビヒクル処置群に正規化した(パーセントとして示した)。データは平均値(標準誤差)として示した。
# p<0.01に対しビヒクル/無ストレス群;*p<0.05に対しビヒクル/ストレス群
本発明の方法で用いられる化合物は、製剤にすることなく直接投与することも可能であるが、通常は、活性成分として少なくとも一つの式I記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および、少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤および/または賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および肺内投与を含む様々な経路で投与できる。このような医薬組成物およびその調製工程は、当該技術において周知である。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaroら、編集、第19版、Mack Publishing Co.、1995)を参照。
組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方され、各製剤には、約0.1から約200mg、さらに通常は、約1.0から約30mgの活性成分が含まれる。「単位投薬形態」という用語は、単位用量として、ヒト被験者および他の哺乳類に適した物理的に分離した単位を言い、各単位には、少なくとも一つの適切な薬理学的に許容できる担体、希釈剤、および/または賦形剤と合わせて所望の治療効果を生じるように算出される、所定量の活性物質が含まれる。
化合物は、通常、広い用量の範囲で効果がある。例えば、1日あたりの投与量は、通常、約0.01から約30mg/kg、例えば、約0.1から約15mg/kg/日の範囲であり、これらは、単回投与または分けて服用される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与した化合物(1種または複数種)、個々の患者の年齢、体重および反応ならびに患者の症状の重症度などの関連状況を考慮して、医師によって決定され、従って、上記の用量範囲は、決して本発明の範囲を制限するものではないことは理解されている。場合によっては、上記下限未満の用量レベルで十分であり、他の場合には、さらに高用量で使用されるであろう。
本発明の方法で用いられる化合物の投与における製剤の種類は、使用される特定の化合物、選択した投与経路から求められる薬物動態プロファイルの種類および患者の状態によって、決定されるであろう。