KR101119294B1 - 5-ｈｔ7 수용체 길항제로서 2-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-3-페닐 피라진 및 피리딘 및 3-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-2-페닐 피리딘 - Google Patents

5-ｈｔ7 수용체 길항제로서 2-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-3-페닐 피라진 및 피리딘 및 3-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-2-페닐 피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 선택적인 5-HT7 수용체 길항제 화합물, 및 편두통, 지속통 및 불안증의 치료에서의 그의 용도를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112009067192963-pct00293
식 중, A 및 B는 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -N=이되, 단, A 및 B 중 적어도 하나는 -N=이고, n은 1 내지 3이고, m은 0 내지 3이고, R1-4는 본원에서 정의된 바와 같다.
5-HT7 수용체 길항제, 편두통, 지속통, 불안증

Description

5-ＨＴ7 수용체 길항제로서 2-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-3-페닐 피라진 및 피리딘 및 3-［4-（피라졸-4-일알킬）피페라진-1-일］-2-페닐 피리딘{2-[4-(PYRAZOL-4-YLALKYL)PIPERAZIN-1-YL]-3-PHENYL PYRAZINES AND PYRIDINES AND 3-[4-(PYRAZOL-4-YLALKYL)PIPERAZIN-1-YL]-2-PHENYL PYRIDINES AS 5-HT7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
신경전달물질 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)은 14개 이상의 별개의 수용체의 이종 집단으로 인해 풍부한 약리작용을 갖는다. 각각의 수용체는 (종종 몸 전체에 걸쳐 분포가 중복되기는 하지만) 별개의 독특한 세로토닌 결합 부위를 가져 세로토닌에 대한 다양한 친화성 및 세로토닌과의 상호작용에 대한 다양한 생리 반응을 유발한다. 5-HT7 수용체는 체온 조절, 일주기성 리듬, 학습 및 기억, 해마 신호전달 및 수면에서 중요한 기능 역할을 갖는 것으로 밝혀졌다. 5-HT7 수용체는 또한 편두통 및 불안증 뿐만 아니라 지속통, 보다 구체적으로는 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 비롯한 다양한 신경 장애와 연관된다.
고 친화성 5-HT7 수용체 길항제는 편두통 및 지속통, 특히, 염증성 및 신경병증성 통증을 비롯한 상술한 5-HT7 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 요법을 제공 한다. 또한, 5-HT7 수용체에 대해서도 선택적인 고 친화성 5-HT7 수용체 길항제는 다른 세로토닌성 수용체 하위부류, 예컨대 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D의 조절과 관련된 바람직하지 않은 부작용 없이 이러한 치료 이점을 제공한다. 5-HT7 길항제를 고안하는 데 있어서 5-HT7 수용체에 대한 선택성을 달성하는 것은 어려운 것으로 증명된 바 있다. 5-HT1A 수용체 효능제는 세로토닌 증후군과 관련이 있었다. 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 효능제는 유해 사례, 예컨대 흉부 통증과 관련이 있었다.
문헌 [Leopoldo, M. (2004) Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands. Curr. Med. Chem. 11, 629-661]은 5-HT7 수용체 리간드를 얻는 다양한 이전의 접근법을 기재하고 있다.
본 발명은 강력한 신규 5-HT7 수용체 길항제를 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 다른 세로토닌 수용체에 비해서 5-HT7 수용체에 대해 선택적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 선택적인 5-HT7 수용체 길항제 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009067192963-pct00001
식 중,
A 및 B는 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -N=이되, 단, A 및 B 중 적어도 하나는 -N=이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)- N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 i) 할로겐, ii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, iii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, iv) 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, v) 시아노, vi) (C1-C2)알킬-S(O)2- 및 vii) (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
다르게는, m은 1 또는 2이고, 하나의 R4 치환기는 viii) 히드록시, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가 치환된 (C1-C4)알킬, ix) (C1-C2)알킬-O-C(O)-, x) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C1-C2)알킬-, xi) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-, xii) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, xiii) 시클로프로필- C(O)-NH-메틸-, xiv) (C1-C2)알킬-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)알킬-, xv) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-, xvi) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, xvii) (R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)알킬-, xviii) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-메틸-C(O)-, xix) (R6)(R7)N-C(O)-N(H)-메틸-, xx) (R6)(R7)N-C(S)-N(H)-메틸-, xxi) (R6)(R7)N-C(O)-O-메틸-, xxii) (R6)(R7)N-C(O)메톡시- 및 xxiii) (R6)(R7)N-C(O)메톡시메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2의 R4 치환기가 존재하는 경우에 이는 플루오로 또는 클로로이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 요법에서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 상기 측면은 제약으로 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 상기 측면은 포유동물, 특히 인간에서 편두통의 치료, 포유동물에서 편두통의 예방적 치료, 포유동물, 특히 인간에서 지속통, 특히 염증성 또는 신경병증성 통증의 치료를 위해 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 일 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 편두통의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편두통의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 편두통의 예방적 치료를 필요로 하는 포유동물, 즉, 편두통을 앓기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 예방적 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 지속통의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 지속통의 치료 방법을 제공한다. 상기의 특정 실시양태는 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증의 치료이다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 불안증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안증의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이용한 상기 치료 방법의 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 편두통의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 지속통, 특히 염증성 및/또는 신경병증성 통증의 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 불안증의 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 편두통의 치료 및/또는 편두통의 예방적 치료를 위해 개조된 제약 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약 상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 지속통, 특히 염증성 및/또는 신경병증성 통증의 치료를 위해 개조된 제약 제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 불안증의 치료를 위해 개조된 제약 제제를 제공한다.
명세서 전반에 걸쳐 사용된 일반적인 화학 용어는 그의 통상의 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "알킬"은 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 용어 "(C1-C4) 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 지칭한다. 용어 "(C1-C6) 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 분지 및 비분지된 포화 알킬기를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "(C0-C2) 알킬"은 단일 결합, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 링커 잔기를 지칭한다.
용어 "(C3-C7)시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭한다. (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬은 단일 결합 (즉, C0-알킬), 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 링커를 통해 연결된, 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기를 지칭한다. 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기는 본원에서 제공된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다. 보다 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노 보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 아미노 관능성을 차단 또는 보호하기 위해 통상 사용되는 치환기를 지칭한다. 사용된 아미노 보호기의 종은, 유도체화된 아미노기가 분자의 다른 위치에서의 후속적인 반응 조건에 대해 안정하고, 분자의 나머지를 분열시키지 않으면서 적절한 시점에 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 아미노 보호기의 선택 및 사용 (첨가 및 후속적인 제거)는 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 용어에 의해 지칭되는 기의 추가 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, chapter 7] (이후 "그린"으로 언급됨)에 기재되어 있다.
형용사로서 본원에서 사용시 용어 "제약상" 또는 "제약상 허용가능한"은 수용자에게 실질적으로 비독성이고 실질적으로 해롭지 않음을 의미한다.
"제약 조성물"은, 담체, 용매, 부형제 및/또는 염이 조성물의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)과 상용성이어야 함을 추가로 의미한다. 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"은 통상 상호교환가능하고, 이들이 본 출원의 목적을 위해서 그렇게 사용된다는 점을 당업자는 이해한다.
용어 "유효량"은 5-HT7 수용체를 길항하고/거나 주어진 약리 작용을 유발할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 가용화하여 목적하는 반응을 수행하기 위한 매질을 제공하고, 목적하는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매 또는 용매 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 구체적인 입체화학이 본 출원에서 확인되는 경우, (R)- 및 (S)-의 칸-프레로그-인골드(Cahn-Prelog-Ingold) 명명법, 및 상대 입체화학의 시스 및 트랜스 명명법을 이용하여 구체적인 이성질체 및 상대 입체화학을 언급한다. 공지된 광학 회전은 우회전성 및 좌회전성에 대해 각각 (+) 및 (-)로 명시한다. 키랄 화합물이 그의 이성질체로 분할되지만, 절대 배열 또는 광학 회전이 결정되지 않은 경우, 이성질체는 이성질체 1, 이성질체 2 등으로 임의로 명시된다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 속하는 것으로 고려되지만, 바람직한 실시양태는 단일 거울상이성질체 및 단일 부분입체이성질체이다.
일반적으로, 제약 조성물에서 사용되는 화합물은 (반드시 그런 것은 아니지만) 통상 취급 특성, 안정성, 약동성 및/또는 생체이용성 등과 같은 특성을 최적화하기 위해 염 형태로 전환된다는 것을 당업자는 안다. 화합물을 주어진 염 형태로 전환하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)] 참조). 본 발명의 화합물은 아민이므로, 사실상 염기성이라는 점에서, 이들은 다양한 제약상 허용가능한 유기산 및 무기산과 용이하게 반응하여 제약상 허용가능한 산 부가염을 형성한다. 이러한 염은 또한 본 발명의 실시양태이다.
이러한 화합물은 산을 이용해 다양한 몰비로 염을 형성하여, 예를 들어 헤미산, 모노산, 디산 염 등을 제공할 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 염 형성 절차에서 산을 특정한 화학양론적 비로 첨가하는 경우, 달리 확인 분석을 하지 않는 한, 염은 알려지지는 않았지만 이러한 몰비로 형성되는 것으로 추정된다.
본원에서 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다:
"BINAP"는 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌을 의미한다.
"염수"는 포화 염화나트륨 수용액을 의미한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"EDC"는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미한다.
"HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미한다.
"ISPA"는 면역흡착 섬광근접분석을 의미한다.
"MsCl"은 메실클로라이드 (CH3-S(O)2-Cl)를 의미한다.
"MS (ES)"는 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석법을 의미한다.
"MTBE"는 t-부틸 메틸 에테르를 의미한다.
"PPE"는 혈장 단백질 유출을 의미한다.
"SCX 크로마토그래피"는 SCX 컬럼 또는 카트리지 상의 크로마토그래피를 의미한다.
본원에서 사용된 "SCX 컬럼" 또는 "SCX 카트리지"는 배리안 본드 일루트(Varian Bond Elute, 등록상표) 실리카-기재의 강 양이온 교환 수지 컬럼, 또는 일회용 카트리지 또는 동등물 (예를 들어, SCX-2 카트리지)을 지칭한다.
"SPA"는 섬광근접분석을 의미하고, 이는 면역흡착 유형 분석일 수 있거나, 아닐 수 있다.
"TBAS"는 테트라부틸암모늄 비술파이트를 의미한다.
본 발명의 모든 화합물이 5-HT7 길항제로서 유용하지만, 예를 들어 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 같은 특정 부류가 바람직하다.
Figure 112009067192963-pct00002
식 중,
A 및 B는 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -N=이되, 단, A 및 B 중 적어도 하나 는 -N=이고;
R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 할로겐, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, 시아노, (C1-C2)알킬-S(O)2-, 및 (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I 및 Ie의 화합물 중 다른 바람직한 부류는 하기에 열거된 치환기의 선택 중 임의의 것을 갖는 화합물이다:
1) R1은 수소; 히드록시, 시아노 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의 로 치환된 (C1-C3)알킬; (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬; Ph1-(C0-C2)알킬; Ar1-(C0-C2)알킬; (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬; Ph1-S(O)2-; Ar1-S(O)2-; (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬; ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬; (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬; ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬; (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬; (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬; (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C2)알킬-S(O)2-N(CH3)-(C1-C2)알킬임;
2) R1은 수소; 히드록시, 시아노 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬; (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬; Ph1-(C0-C2)알킬; 또는 Ar1-(C0-C2)알킬임;
3) R1은 수소; 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬; 히드록시 또는 히드록실 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C2-C3)알킬; (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬; Ph1-(C0-C2)알킬; 또는 Ar1-(C0-C2)알킬임;
4) R1은 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬; 히드록시 또는 히드록실 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C2-C3)알킬; 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬임;
5) R1은 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C2)알킬; 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬임;
6) R1은 Ph1-(C0-C2)알킬 또는 Ar1-(C0-C2)알킬임;
7) R1은 플루오로로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질임;
8) R1은 피리디닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴임;
9) R1은 (C1-C5)알킬-C(O)-, Ph1-(C0-C2)알킬-C(O)- 또는 Ar1-(C0-C2)알킬-C(O)-임;
10) R1은 (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬, Ph1-S(O)2- 또는 Ar1-S(O)2-임;
11) R1은 (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬, ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C1-C2)알킬, ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬임;
12) R1은 (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알킬-S(O)2-N(CH3)-(C1-C2)알킬임;
13) R2는 수소, 할로, 메틸, 에틸, -CF3, -CH2CF3, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸임;
14) R2는 수소, 클로로, 메틸, 에틸 또는 -CF3임;
15) R2는 수소 또는 메틸임;
16) R3은 수소, 할로, 메틸 또는 에틸임;
17) R3은 수소 또는 메틸임;
18) R4는 할로; 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬; 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시; 시아노; 또는 CH3-C(O)-임;
19) R4는 플루오로; 클로로; -CF3; 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시; 시아노; 또는 CH3-C(O)-임;
20) R4는 플루오로, 클로로, -CF3, 메톡시, -O-CF3 또는 CH3-C(O)-임;
21) R4는 플루오로, 클로로, -CF3, 메톡시 또는 -O-CF3임;
22) R4는 플루오로 또는 클로로임;
23) R4는 플루오로임;
24) R4는 4-플루오로임;
25) R4는 클로로임;
26) R4는 4-클로로임.
일반적으로, m이 2 또는 3인 화합물의 경우, 각각의 R4가 플루오로, 클로로, 메틸 또는 -CF3인 화합물이 특히 바람직한 화합물이다. 이들 바람직한 화합물 중, 각각의 R4가 플루오로 또는 클로로인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물의 하나의 선호되는 군은 하기 화학식 Ia로 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
Figure 112009067192963-pct00003
식 중,
R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의 로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 할로겐, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, 시아노, (C1-C2)알킬-S(O)2-, 및 (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물의 또다른 선호되는 군은 하기 화학식 Ib로 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
Figure 112009067192963-pct00004
식 중,
R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 할로겐, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, 시아노, (C1-C2)알킬-S(O)2-, 및 (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물의 또다른 선호되는 군은 하기 화학식 Ic로 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
Figure 112009067192963-pct00005
식 중,
R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 할로겐, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, 시아노, (C1-C2)알킬-S(O)2-, 및 (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 Ia, Ib 및 Ic에 따른 선호되는 화합물의 각각의 군에서 치환기 R1-4의 바람직한 선택은 화학식 I에 대해 상기 기재된 바람직한 선택 1 내지 26에 따른 것이다.
일반적으로, 화학식 Ia에 따른 화합물이 화학식 Ib 및 Ic의 화합물보다 바람직하다.
또한 일반적으로, 상기 화합물의 바람직한 군은 n이 1인 화합물이다.
단락 1) 내지 26)에 열거된 바람직한 정의는 각각의 치환기 R1, R2, R3 및 R4에 대해 서로 개별적으로 및 독립적으로 바람직한 선택이다. 따라서, 상기 바람직한 치환기 R1-4의 임의의 주어진 선택에 있어서, 더 바람직한 화합물은 먼저 선택된 바람직한 치환기를 갖고, 또한 상기 다른 치환기 R1-4 중 하나 이상에 대해 바람직한 선택을 갖는 화합물이다. 또한, 바람직한 선택 치환기 R1-4의 이러한 조합은 화학식 Ia, Ib 및/또는 Ic의 바람직한 화합물에 적용된다. 이러한 바람직한 조합의 예로서 (제한하는 것으로 해석되지 않음), 다음의 바람직한 선택의 조합이 바람직한 조합이다:
27) 단락 1) 내지 26)에 따른 임의의 하나의 선택, 여기서 n은 1임;
28) 단락 13) 내지 15)에 따른 임의의 하나의 바람직한 선택 (즉, R2에 대해 바람직한 선택) 및/또는 단락 16) 또는 17)에 따른 임의의 하나의 바람직한 선택 (즉, R3에 대해 바람직한 선택)과 조합한 단락 1) 내지 12)에 따른 임의의 하나의 바람직한 선택 (즉, R1에 대해 바람직한 선택);
29) 단락 28)에 따른 임의의 하나의 바람직한 조합, 여기서 n은 1임;
30) 단락 18) 내지 26) 중 임의의 하나 (즉, R4에 대해 바람직한 선택)와 조합한 단락 27), 28) 또는 29)에 따른 임의의 하나의 바람직한 조합.
이들 바람직한 조합 중에서 특히 바람직한 조합은, 이들로 한정되지는 않지 만, 다음의 조합을 들 수 있다:
31) R1이 (C1-C2)알킬이고, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 1이고, m이 1이며, R4가 플루오로, 클로로, -CF3, 메톡시, -O-CF3 또는 CH3-C(O)-인 화합물;
32) R1이 (C1-C2)알킬이고, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 1이고, m이 2이고, 각각의 R4가 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 -CF3인 화합물;
33) R1이 Ph1-(C0-C2)알킬 또는 Ar1-(C0-C2)알킬이고, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 1이고, m이 1이며, R4가 플루오로, 클로로, -CF3, 메톡시, -O-CF3 또는 CH3-C(O)-인 화합물;
34) R1이 Ph1-(C0-C2)알킬 또는 Ar1-(C0-C2)알킬이고, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 1이고, m이 2이며, 각각의 R4가 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 -CF3인 화합물.
본 발명의 화합물의 또다른 선호되는 군은 하기 화학식 Id로 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
Figure 112009067192963-pct00006
식 중,
R1은 i) 수소, ii) 히드록시로 임의로 일치환된 (C1-C3)알킬-, iii) 페닐, iv) 벤질 및 v) 피리딜로부터 선택되고;
R2는 수소 및 (C1-C3)알킬-로부터 선택되고;
R3은 수소 및 (C1-C3)알킬-로부터 선택되고;
R4는 i) 히드록시, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가 치환된 (C1-C4)알킬, ii) (C1-C2)알킬-O-C(O)-, iii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C1-C2)알킬-, iv) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-, v) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, vi) 시클로프로필-C(O)-NH-메틸-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)알킬 -, viii) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-, ix) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, x) (R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)알킬-, xi) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-메틸-C(O)-, xii) (R6)(R7)N-C(O)-N(H)-메틸-, xiii) (R6)(R7)N-C(S)-N(H)-메틸-, xiv) (R6)(R7)N-C(O)-O-메틸-, xv) (R6)(R7)N-C(O)메톡시- 및 xvi) (R6)(R7)N-C(O)메톡시메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 플루오로 또는 클로로이고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
p는 0 또는 1이다.
화학식 Id의 화합물 중 하기에 기재된 치환기의 선택이 바람직하다:
35) R1은 메틸 또는 에틸임;
36) R1은 페닐 또는 벤질임;
37) R2는 수소 또는 메틸임;
38) R3은 수소 또는 메틸임;
27) R2 또는 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸임;
28) R2는 수소이고, R3은 메틸임;
29) R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸-, vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-, vii) 메톡시-C(O)-(C0-C1)알킬-, viii) 메톡시-C(O)-NH-메틸-, ix) 메톡시메틸-C(O)-NH-메틸- 및 x) (R6)(R7)N-C(O)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
30) R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸-, vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-, vii) 메톡시-C(O)-메틸 , viii) 메톡시메틸-C(O)-NH-메틸- 및 ix) 메틸-N(R6)-C(O)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
31) R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸- 및 vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
32) p는 0임;
33) R1은 메틸, 에틸 또는 페닐이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 수소 또는 메틸이고; p는 0이고; R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸- 및 vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
34) R1은 메틸 또는 에틸이고, R2 또는 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고, R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸- 및 vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
35) R1은 메틸 또는 에틸이고, R2 또는 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고, R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸 및 iv) 메틸-C(O)-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
36) R1은 페닐 또는 벤질이고, R2 또는 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고, R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸-, vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-, vii) 메톡시-C(O)-(C0-C1)알킬-, viii) 메톡시-C(O)-NH-메틸-, ix) 메톡시메틸-C(O)-NH-메틸- 및 x) (R6)(R7)N-C(O)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
37) R1은 페닐 또는 벤질이고, R2 또는 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고, R4는 i) 히드록시메틸, ii) 히드록시에틸, iii) 메톡시메틸, iv) 시아노메틸, v) 메틸-C(O)-N(H)-메틸- 및 vi) 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
38) R5는 플루오로임.
본원에서 언급된 다양한 치환기의 바람직한 정의는 단독으로 또는 다른 다양한 치환기의 다른 바람직한 정의와 조합하여 취해질 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어 (제한하는 것으로 해석되지 않음), 다음의 바람직한 선택의 조합이 바람직한 조합이다:
17> 단락 1) 내지 9)에 따른 임의의 하나의 선택, 여기서 p는 0임;
18> 단락 3) 내지 6)에 따른 임의의 하나의 바람직한 선택 (즉, R2 및/또는 R3에 대해 바람직한 선택)과 조합한 단락 1) 또는 2)에 따른 바람직한 선택 (즉, R1에 대해 바람직한 선택);
19> 단락 7) 내지 9)에 따른 임의의 하나의 바람직한 선택과 조합한 단락 18)에 따른 바람직한 선택 (즉, 피라졸릴 잔기에 대해 바람직한 치환 파트너 중 하나를 R4에 대해 바람직한 선택 중 하나와 조합함).
본 발명의 특정한 바람직한 화합물 (그의 유리 염기 및 제약상 허용가능한 염 포함)은 본원 실시예에 기재된 화합물이다. 특히 2종의 본 발명의 바람직한 화합물은 2-[4-(3'-페닐-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올 및 그의 제약상 허용가능한 염 (실시예 198의 화합물) 및 N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염 (실시예 32m의 화합물)이다.
일반적인 반응식
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지되고 인정된 방법에 의해 하기 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식의 단계에 적합한 반응 조건은 당업계에 널리 알려져 있고, 용매 및 보조 시약의 적절한 치환은 당업계의 기술 범위에 속한다. 또한, 합성 중간체를 필요에 따라 또는 원하는 대로 널리 공지된 다양한 기술로 단리 및/또는 정제할 수 있고, 종종 다양한 중간체를 거의 또는 전혀 정제하지 않고 후속 합성 단계에서 바로 사용하는 것이 가능할 것임을 당업자는 알 것이다. 게다가, 일부 경우에서 잔기를 도입하는 순서는 중요하지 않음을 당업자는 알 것이다. 화학식 I의 화합물을 생성하는 데 필요한 단계의 특정 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적인 불안정성에 따라 달라지며, 이는 화학자들에게 널리 알려져 있다. 모든 치환기는, 달리 언급하지 않는 한, 상기에서 정의된 바와 같고, 모든 시약은 당업계에 널리 공지되고 인식되어 있다.
하기 반응식 I은 본 발명의 피라진 화합물에 대한 하나의 적합한 4 단계 합 성을 나타낸다. 상기 반응식에서, 2,3-디클로로피라진 (1)은 모노-N-보호된 피페라진으로 친핵성 치환되어 피페라지노피라진 (2)를 제공한다. 적합한 팔라듐 촉메의 존재하에 적절하게 치환 또는 비치환된 페닐 보론산 (3)을 이용한 스즈끼(Suzuki) 반응은 상응하는 페닐피페라지노피라진 (4)를 제공한다. 탈보호하여 2급 아민 (5)를 제공한 후, 이를 적절하게 치환 또는 비치환된 피라졸로알데히드 (6)으로 환원성 아미노화하여 목적 화합물 (7)을 제공한다.
Figure 112009067192963-pct00007
페닐 보론산 (3)이 상기 예시에서 사용되지만, 다른 시약을 사용하여 페닐피페라지노피라진 (4)를 제공할 수 있음을 알 것이다 (예를 들어, 적절한 촉매와 함께 페닐 스타난, 페닐 아연산염 또는 페닐 그리나드). 유사하게, 당업계에 이의없이 알려진 바와 같이, 다양한 N-보호기를 적절한 탈보호 방법과 함께 사용할 수 있다. 예시적인 보호기로는, 이들로 한정되지는 않지만, Boc, 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 들 수 있다. 상기 반응에 다양한 용매 및 반응 조건을 적용할 수 있으며, 최적 조건은 합성될 특정 화합물에 따라 달라질 것임을 화학자는 또한 알 것이다.
반응식 I에서 커플링 단계의 순서는 원하는 대로 역전시킬 수 있다. 이에 따라, 피라졸로알데히드 (6)을 먼저 N-보호된 피페라진과 커플링한 후, 탈보호하고, 2,3-디클로로피라진 (1)과 커플링한 후, 최종적으로 스즈끼 반응에 의해 페닐 잔기를 추가할 수 있다.
환원성 아미노화 단계에 대한 별법으로, 반응식 II에 나타낸 바와 같이, 중간체 (5)를 EDC 및 HOBt의 존재하에 카르복실산 (8)을 이용해 아실화할 수 있다. 이는 아미드 (9)를 제공하고, 보란 디메틸술피드 등을 이용한 환원 후에 화합물 (7)을 제공한다.
Figure 112009067192963-pct00008
상기 반응식은, 카르복실산을 활성화하여 아민과의 커플링을 용이하게 하기 위해 EDC 및 HOBt의 사용을 예시하지만, 다른 아실화 시약, 예를 들어 이들로 한정되지는 않지만, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 사용할 수 있다는 것을 알 것이다. 유사하게, 다른 환원제, 예를 들어 이들로 한정되지는 않지만, 수소화리튬알루미늄 또는 디이소부틸수소화알루미늄을 환원 단계에 사용할 수 있다. 또한, 화학자에게 명백한 바와 같이, 또다른 용매 및 다양한 반응 조건, 예를 들어 환원성 아미노화 단계에서 염화메틸렌 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등을 사용할 수 있다.
반응식 III은 반응식 II의 카르복실산 (8)의 메틸 또는 에틸 에스테르 (10)을 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄의 존재하에 사용하여 화합물 (7)을 제공하는, 반응식 II의 변형을 예시한다. 반응식 III을 참조한다.
Figure 112009067192963-pct00009
반응식 I과 함께, 반응식 II 및 III에서의 반응 순서를 변경하여 모노-N-보호된 피페라진을 2,3-디클로로피라진 (1)과 반응시킨 후, 탈보호 및 환원성 아미노화에 의해 피라졸로알데히드를 첨가하거나, 또는 스즈끼 반응으로 페닐 잔기를 첨가할 수 있다. 이어서, 적절한 경우 스즈끼 반응으로 페닐 잔기를 첨가하거나, 또는 탈보호 및 환원성 아미노화로 피라졸로 알데히드/에스테르를 첨가하는 것과 같이 다른 반응을 수행하여 합성을 완료한다.
본 발명의 화합물에 대한 추가 경로는, 예를 들어 염기성 조건하, 예컨대 아 세토니트릴 중 탄산칼륨 등에서 알킬 메실레이트 (11)의 반응에 의한 중간체 (5)의 알킬화에 의한 것이다 (반응식 IV 참조). 또다른 술포네이트 (예를 들어, 톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트) 또는 알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드)를 이러한 알킬화 단계에서 알킬 메실레이트 대신 사용할 수 있음을 알 것이다.
Figure 112009067192963-pct00010
본 발명의 3,5-디메틸화 피라졸 화합물을 반응식 V에 예시된 바와 같이 수득할 수 있다. 이에 따라, 펜탄-2,4-디온을 벤질히드라진과 반응시켜 N-보호된 3,5-디메틸피라졸 (12)를 수득한 후, DMF 중 옥시염화인으로 포르밀화하여 상응하는 벤질 피라졸 카르복스알데히드 (13)을 수득한다. 별법으로, 임의의 대칭 디온을 펜탄-2,4-디온 대신 사용하여 (예를 들어, 헵탄-3,5-디온 또는 노난-4,6-디온) 상응하는 3,5-디알킬 피라졸 (예를 들어, 2,3-디에틸 또는 3,5 디-프로필 피라졸)을 수득할 수 있다. 이어서, 이를 중간체 (5)로 환원성 아미노화하여 벤질디메틸피라졸 화합물 (14)를 제공한다. 이어서, 피라졸릴 질소 상의 다른 치환은, 예를 들어 암모늄 포르메이트 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화하여 벤질기를 제거해 (15)를 수득함으로써 용이하게 이루어진다. 일부 상황하에, 환원성 아미노화를 N- 보호하지 않은 피라졸 카르복스알데히드로 수행함에 따라 탈보호 단계에 대한 필요 없이 바로 화합물/중간체 (15)가 될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 V에서 나타내고, 하기 제법 및 실시예에서 설명된 바와 같이, 중간체 (15)를 다수의 널리 공지된 방법, 예를 들어 알킬화, 아실화, 술포닐화 또는 에폭시드 첨가로 임의로 추가 유도체화하여 추가의 N-치환된 피라졸 (16-19)를 수득할 수 있음을 당업자는 용이하게 알 것이다.
n이 2 또는 3인 본 발명의 화합물은 DMF 대신 적합한 용매에서 브로모아세트산 에틸 에스테르 또는 브로모프로피온산 에틸 에스테르를 사용하는 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00011
식 중,
R5는 (C1-C5)알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬-, Ph1-(C0-C2)알킬 또는 Ar1-(C0-C2)알킬이고;
R6은 (C1-C2)알킬-, Ph1- 또는 Ar1-이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-이되, 단, R7 및 R8은 함께 4개 초과의 탄소 원자 또는 3개 초과의 플루오로 치환기를 함유하지 않는다.
R1이 술포닐아미도알킬 잔기인 화합물은 반응식 VI에 예시된 바와 같이 수득될 수 있다. 적절한 피라졸릴 중간체 (20)을 목적하는 아미노알킬 클로라이드로 알킬화한다 (다양한 길이의 알킬쇄를 사용할 수 있지만, R-아미노에틸 클로라이드를 예시함). 이어서, 유리 아민을 적절히 치환된 술포닐 클로라이드로 술포닐화한다. 다른 치환기가 유사한 방식으로 수득될 수 있지만, 메틸술포닐아미드를 예시한다.
Figure 112009067192963-pct00012
본 발명의 피리딜 화합물을 반응식 VII-XII에 기재된 경로를 비롯해 통상의 화학을 이용한 다수의 경로로 합성할 수 있다. 반응식 VII에서, 피리딜 질소와 인접한 피페라지닐 잔기를 갖는 피리딜 화합물을 3 단계 합성을 통해 제공한다. 이에 따라, 2-브로모피리딘 (23)을 탈양성자화하고, 염화아연 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 페닐 요오다이드와 카플링하여 3-페닐-2-브로모피리딘 (24)를 수득한다. 이어서, 중간체 (24)를 부차드(Buchwald) 반응 조건하에 피페라진과 반응시켜 3-페닐-2-피페라지노피리딘 (25)를 제공한 후, 적절한 피라졸로알데히드 (6)을 이용해 환원성 아미노화하여 목적하는 3-페닐-2-(4-피라졸로알킬피페라진-1-일)피리딘 화합물 (26)을 제공한다.
Figure 112009067192963-pct00013
별법으로, 3-브로모-2-클로로피리딘을 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이 사용할 수 있다. 이에 따라, 3-브로모-2-클로로피리딘 (27)을 피페라진과 함께 가열하여 1-(3-브로모피리딘-2-일)피페라진 (28)을 제공한 후, 페닐 잔기를 스즈끼 커플링하여 페닐피페라진 중간체 (25)를 제공한다.
Figure 112009067192963-pct00014
피리딜 질소와 인접한 페닐 잔기를 갖는 본 발명의 피리딜 화합물은 스즈끼 반응 조건하에 2,3-디브로모피리딘 (29)와 적절한 페닐 보론산 (3)을 반응시켜 2-페닐-3-브로모피리딘 (30)을 제공함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 이를 부차드 반응 조건하에 피페라진으로 치환하여 상응하는 2-페닐-3-피페라지노피리딘 (31)을 수득할 수 있고, 이어서 적절한 피라졸로알데히드 (6)으로 환원성 아미노화하여 최종 화합물 (32)를 제공할 수 있다 (반응식 IX 참조).
Figure 112009067192963-pct00015
별법으로, 중간체 (31)을 하기 반응식 X에서 예시한 바와 같이 수득할 수 있다. 이에 따라, 2-클로로-3-요오도-피리딘 (33)을 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 모노-N-보호된 피페라진 (34)와 커플링하여 상응하는 N-보호된 2 클로로-3-피페라 지노피리딘 (35)를 제공한다. 이어서, 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 페닐 보론산 (3)과 스즈끼 커플링 및 탈보호하여 목적하는 중간체 (31)을 제공한다.
Figure 112009067192963-pct00016
상기 예시에서는 페닐 보론산을 사용하지만, 다른 페닐화 시약 (예를 들어, 적절한 촉매와 함께 페닐 스타난, 페닐 아연산염 또는 페닐 그리나드)을 또한 사용할 수 있음을 알 것이다.
환원성 아미노화 단계에 대한 별법으로, 화합물 (25) 또는 (31)을 반응식 XI에 나타낸 바와 같이 EDC 및 HOBt의 존재하에 카르복실산 (8)을 이용해 아실화할 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00017
이는 각각 아미드 (37) 또는 (38)을 제공하고, 보란 디메틸술피드 등으로 환원한 후 각각 화합물 (26) 또는 (32)를 제공한다.
상기 반응식은 카르복실산을 활성화하여 아민을 커플링하기 위해 EDC 및 HOBt의 사용을 나타내지만, 다른 아실화 시약 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)을 사용할 수 있음을 알 것이다. 유사하게, 환원 단계에서 다른 환원제 (예를 들어, 수소화리튬알루미늄 또는 디이소부틸수소화알루미늄)를 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 피라지닐 화합물에 대한 합성 반응식에서와 같이, 피라졸과 피페라진의 커플링, 피페라진과 피리딘의 커플링 및 피리딘과 페닐의 커플링에 대한 개별 단계의 순서는 일반적으로 중요하지 않고, 합성될 화합물에 적합하도록 원하는 대로 재배열할 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 피라졸릴 잔기를 피라졸릴 잔기와 피페라지닐 잔기의 커플링 전후에 추가 치환할 수 있다. 게다가, 상기 피 라지닐 화합물의 합성에서와 같이, 피라졸릴 잔기를 하기 반응식 XII에 나타낸 바와 같이 메실레이트 등을 이용한 전형적인 알킬화 반응으로 첨가할 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00018
이에 따라, 알킬 메실레이트 (11)을 염기성 조건하에 (예를 들어, 아세토니트릴 중 탄산칼륨) 반응시켜 화합물 (26) 및 (32)를 제공할 수 있다. 또다른 술포네이트 (예를 들어, 톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트) 또는 알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드)를 상기 예시된 알킬 메실레이트 대신 사용할 수 있음을 알 것이다.
반응식 XIII은 상응하는 아릴 할라이드 (8)로부터 보론산 에스테르 (509)를 생성하는 하나의 적합한 방법을 나타낸다. 촉매 팔라듐 공급원, 리간드, 염기 및 용매의 선택에 관한 변형은 당업계에서 통상적임을 알아야 한다.
Figure 112009067192963-pct00019
반응식 XIV에 나타낸 바와 같이, 알킬화된 보론산 에스테르 (511)은 (510)의 벤질 탈양성자화, 및 메틸 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드와의 반응으로 알킬화된 생성물 (511)을 제공함으로써 합성될 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00020
반응식 XV에서와 같이 보론산 에스테르의 형성 전에 다른 보론산 에스테르를 관능화할 수 있다. 산 클로라이드 (512)를 아미드 (513)으로 전환시킨 후, 상기 기재된 조건을 이용하여 보론산 에스테르 (514)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00021
치환된 피라졸은 반응식 XVI에 나타낸 일반적으로 공지된 절차에 의해 합성 될 수 있다. R2가 R3과 동일하지 않은 경우, 통상의 크로마토그래피 기술을 이용하여 위치이성질체 생성물 (515)를 분리해야 한다.
Figure 112009067192963-pct00022
관능화된 피라졸 (517) (특히, R1이 히드록시로 치환된 (C1-C3)알킬-인 경우)은 반응식 XVII에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00023
관능화된 화합물을 펜던트 반응성 관능성을 이용해 추가로 정교하게 할 수 있음을 알 것이다. 실시예 및 반응식 XVIII에서 나타낸 바와 같이, 벤질 알코올 (528)을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 벤질 클로라이드 (529)를 형성할 수 있다. 이어서, 벤질 클로라이드 (529)를 다양한 질소 친핵체로 친핵성 치환하여 화합물 (530)을 수득할 수 있다. R11은 사용된 아민 치환체에 의해 정의되며, 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 락탐, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 우레아, 카르바메이트, 술탐 또는 아미드를 들 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00024
유사한 방식으로, 반응식 XIX에 나타낸 바와 같이 친전자성 벤질 클로라이드 (529)를 친핵성 황으로 치환하여 술폰 (531)을 수득할 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00025
벤질 알코올 (528)을 반응식 XX에 나타낸 바와 같이 알킬화 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 관능화할 수 있다. 이들 벤질 알코올의 관능화 반응의 대다수를 또한 상응하는 페놀성 알코올에 적용할 수 있음을 알 것이다. 상기 반응식에서, R9는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00026
펜던트 벤질 알코올 (528)을 또한 반응식 XXI에서와 같이 아실화하여 카르바메이트를 수득할 수 있다. 벤질 알코올을 카르보닐 디이미다졸로 활성화한 후, 1급 아민과 반응시켜 상응하는 카르바메이트 (534)를 수득한다. 알코올 (528)을 적합한 염기로 탈양성자화한 후, 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 카르바메이트 (535)를 형성할 수 있다.
벤질 알코올과 같이, 반응식 XXII에 나타낸 것처럼 펜던트 1급 벤질 아민의 유도체화로 다양한 추가의 관능성기, 예컨대 우레아, 티오우레아, 카르바메이트 및 아미드를 얻을 수 있다. 아민 (536)을 카르보닐 디이미다졸로 활성화하고, 1급 아민과 반응시켜 우레아 (537)을 수득할 수 있다. 또한, (536)을 클로로포르메이트와 반응시켜 카르바메이트 (538)을 수득할 수 있다. (536)과 카르바모일 클로라이드와의 반응을 통해 우레아 (539)를 수득할 수 있다. 우레아 또는 티오우레아 (540)은 아민 (536)을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 수득될 수 있다. 추가로, (536)을 또한 산 클로라이드를 통한 통상의 아미드 커플링 또는 다른 통상적으로 사용되는 카르복실산 커플링 기술을 통해 관능화하여 아미드 (541)을 수득할 수 있다. 반응식 XXII에서, R10은 (C1-C4)알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-일 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00028
펜던트 카르복실산 (542)를 아민으로 아미드화하여 아미드 (543)을 수득하는 것을 통해 추가의 관능화를 달성할 수 있다. 이는 반응식 XXIII에서와 같이 산 클로라이드를 통해서, 또는 아미드 결합 형성 시약에 의해 직접적으로 통상 활성화되는 카르복실산을 통해 일어날 수 있다. R11은, 알킬 또는 아릴일 수 있고 1급 또는 2급일 수 있는 아민 시약으로부터 정의된다.
Figure 112009067192963-pct00029
미쯔노부 관능화는 또한 반응식 XXIV에서 나타낸 바와 같이, 펜던트 반응성 질소 관능성, 예컨대 술폰아미드 (544) 상에서 일어나 알킬화된 생성물, 예컨대 (545)를 제공할 수 있다.
Figure 112009067192963-pct00030
하기 제법 및 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법을 예시한다. 제법 및 실시예에 예시된 다수의 화합물의 명칭은 ISIS/드로우(Draw)용 켐드로 우(ChemDraw, 등록상표) 버젼 7.0 소프트웨어 또는 오토놈(Autonom) 2000을 이용하여 그려진 구조로부터 제공된다.
제법 1: 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 2,3-디클로로피라진 (78.7 g, 0.532 mol), 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (100 g, 0.537 mol), 탄산칼륨 (88.2 g, 0.638 mol), 및 이어서 DMA (0.780 L)로 충전하고, 생성된 슬러리를 격렬히 교반하면서 질소하에 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (0.390 L) 및 MTBE (0.390 L)를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 시럽으로 수득하였다 (145 g, 91％ 수율).
제법 2: 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
반응기를 2,3-디클로로피라진 (73.6 g, 0.497 mol, 1.0 당량), 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (101.9 g, 0.547 mol, 1.1 당량) 및 분말화된 탄산칼륨 (164.8 g, 1.19 mol, 2.4 당량)으로 충전하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (1.1 L)를 첨가하고, 질소하에 5시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 4-플루오로페닐보론산 (83.4 g, 0.596 mol, 1.2 당량), 테트라키스 (트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (2.87 g, 2.5 mmol, 0.005 당량) 및 물 (442 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기하에 5시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응물을 60 ℃로 냉각하고, 물 (800 mL) 및 메틸 t-부틸 에테르 (1.0 L)로 희석하였다. 실온으로 냉각하고, 생성된 층들을 분리하였다. 유기층을 200 mL의 물로 세척하고, 층들을 분리하고, 농축하여 3-(4-플루오로페닐)-2-[4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일]피라진을 담황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
조질의 3-(4-플루오로페닐)-2-[4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일]피라진을 n-부탄올 (1.67 L) 및 톨루엔 (99 mL)과 함께 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, n-부탄올 중 HCl의 용액 (835 mL, 0 ℃에서 668 mL의 n-부탄올에 2.33 mol의 아세틸 클로라이드를 첨가하여 제조됨)을 동일계내에서 반응물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 실온에서 교반하고, 여과하고, n 부탄올 (200 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내 70 ℃에서 밤새 건조하여 표제 중간체를 황색 고체로 수득하였다 (148.95 g, 4단계에 걸쳐 86％ 수율, 고체에 트래핑된 n 부탄올에 대해 정정함). MS (ES): m/z = 259 [M+H]+.
제법 3: 3'-m-톨릴-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6.0 g, 20.2 mmol) 및 3-메틸벤젠보론산 (3.3 g, 24.0 mmol)을 디메톡시에 탄 (20 mL) 및 물 (10 mL)에 용해하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.3 g, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨 (7.5 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 102 ℃에서 가열하고, 약 1.5시간 동안 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (10:90 내지 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피) 3'-m-톨릴-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (3.3 g, 47％). MS (ES): m/z = 355 [M+H]+.
3'-m-톨릴-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.3 g, 9.32 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해하였다. 냉각한 (냉장고 이용) 트리플루오로아세트산 (42.6 g, 28.8 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 5 N NaOH (pH 수성 = 14) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성층을 염화메틸렌 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 제조물을 수득하였다 (2.35 g, 99％). MS (ES): m/z = 255 [M+H]+.
제법 4: 3'-(3-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3-플루오로벤젠보론산을 사용하여 제법 3과 유사한 방법으로 표제 제조물을 수득하였다 (89％ 수율). MS (ES): m/z = 259 [M+H]+.
제법 5: 3'-(2-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디 히드로클로라이드
2-플루오로벤젠보론산을 사용하여 제법 3의 방법을 이용해 3'-(2-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 제조하였다 (82％ 수율, MS (ES): m/z = 359 [M+H]+).
디옥산 중 4 M HCl (8 mL)을 1,4-디옥산 (8 mL) 중 3'-(2-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']-비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.48 g, 4.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 감압하 60 ℃에서 건조하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (960 mg, 70％). MS (ES) m/z = 259 [M+H].
제법 6: 3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.50 g, 8.40 mmol) 및 페닐보론산 (1.23 g, 10.08 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (25 mL) 및 물 (10 mL)에 용해하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.49 g, 0.42 mmol) 및 탄산칼륨 (2.80 g, 20.16 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 114 ℃에서 가열하고, 약 1.5시간 동안 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 MTBE 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층 (황산나트륨)을 건조하고, 여과하고, 농축하고, 정제하여 (10:90 내지 30:70 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피) 3'-(페닐)-2,3,5,6-테트라히드로- [1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.49 g, 87％). MS (ES): m/z = 341 [M+H]+.
제법 3의 절차를 이용해 탈보호하여 표제 제조물을 제공하였다 (96％ 수율). MS (ES): m/z = 241 [M+H]+.
제법 7: 1-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-에타논
4-아세틸벤젠보론산을 사용하여 제법 6의 절차를 이용해 3'-(페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (91％ 수율). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
제법 3의 절차를 이용해 탈보호하여 표제 제조물을 제공하였다 (100％ 수율). MS (ES): m/z = 283. [M+H]+.
제법 8: 3'-(4-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
톨루엔 (19 mL) 및 물 (5 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.124 g, 0.107 mmol) 및 불화칼륨 (0.355 g, 6.11 mmol)을 사용하여 100 ℃에서 17.5시간 동안 2,3-디클로로피라진 (0.302 g, 2.03 mmol)과 4-클로로페닐보론산 (0.320 g, 2.05 mmol)을 커플링하였다. 반응물을 냉각하고, 층들을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하고, 정제하여 (0:100 내지 35:65 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피) 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-피라진을 수득하였다 (0.199 g, 44％).
톨루엔 (9 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.0321 g, 0.0916 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0328 g, 0.0388 mmol) 및 2-메틸프로판-2-올의 나트륨 염 (0.104 g, 1.09 mmol)을 사용하여 82 ℃에서 17시간 동안 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-피라진 (0.148 g, 0.710 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.216 g, 1.16 mmol)를 커플링하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 실리카겔의 1 cm 패드를 통해 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 상기 패드를 세정하고, 유기 용액을 합하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 3'-(4-클로로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.143 g, 56％). MS (ES): m/z = 303 [M+H-이소부틸렌]+.
3'-(4-클로로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 DCM (10 mL)에 용해하고, 4 M 수성 HCl (5 당량)을 첨가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 감압하에 농축하고, 메탄올 (2 mL)에 용해하고, 이온-교환 수지로부터의 생성물을 메탄올 중 2 M NH3을 이용해 용리하면서 SCX로 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.103 g, 100％). MS (ES): m/z = 259 [M+H]+.
제법 9: 3'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
2-클로로-3-(4-클로로페닐)-피라진을 제조하는 데 이용된 절차에 따라 2-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라진 (30％)을 제조하였다. 2-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라진 (0.570 g, 2.20 mmol) 및 피페라진 (4.31 g, 50.0 mmol)을 125 ℃에서 111분 동안 커플링하였다. 상기 반응물을 약 70 ℃로 가열하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 온도가 35 ℃ 미만이 될 때까지 교반하고, DCM (70 mL)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 70 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (0.384 g, 57％). MS (ES): m/z = 309 [M+H]+.
제법 10: 2-클로로-3-(3,4-디클로로-페닐)-피라진
2,3-디클로로피라진 (2.42 g, 2.03 mmol) 및 3,4-디클로로벤젠 보론산 (0.406 g, 2.13 mmol)을 톨루엔 (6 mL)에 용해하였다. 탈이온수 (5 mL) 중 불화칼륨 (0.36 g; 6.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 (0.124 gm; 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 17시간 환류하고, 주위 온도로 냉각하고, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 재추출하고, 유기층을 합하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 0-40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.124 g, 23％ 수율). MS (ES) m/z: 274, 276 (M)+.
제법 11: 3'-(3,4-디클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
2-클로로-3-(3,4-디클로로-페닐)-피라진 (0.124 g, 0.477 mmol) 및 피페라진 (1.40 gm; 16.3 mmol)을 합하고, 혼합물을 2시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각하고, DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. DCM 중 0-15％ 메탄올로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.118 gm, 80％). MS (ES+) m/z: 310 (M+H)+.
제법 12: 4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-벤조니트릴
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (9.19 g, 30.8 mmol) 및 4-시아노벤젠보론산 (5.18 g, 35.2 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (90 mL) 및 물 (35 mL)에 용해하고, 0.5시간 동안 질소로 퍼징한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.170 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 110 ℃에서 가열하고, 약 1.5시간 동안 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 고체를 오븐에서 밤새 건조하여 3'-(4-시아노페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비 피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (9.94 g, 88％). MS (ES): m/z = 366 [M+H]+. 1,4-디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 3'-(4-시아노페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.29 g, 9.0 mmol)에 첨가하였다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 상기 반응 혼합물에 추가 첨가하고, 40 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 1,4-디옥산/이소헥산의 혼합물로 세척하여 디히드로클로라이드 염을 황색 고체로 수득하였다 (4.2 g). MS (ES): m/z = 266 [M+H]+. 디히드로클로라이드를 물 (20 mL)에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하고, DCM으로 추출하고, DCM 추출물을 농축하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (1.8 g). MS (ES): m/z = 266 [M+H]+.
제법 13: 3'-(4-메탄술포닐-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6.92 g, 30.75 mmol), 탄산칼륨 (7.34 g, 53.09 mmol) 및 4-메탄술포닐벤젠보론산 (5.31 g, 26.55 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (90 mL)에 용해하고, 15분 동안 퍼징하였다. 물 (35 mL)을 첨가하고,혼합물을 15분 동안 추가 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.130 g, 0.11 mmol)을 첨가하고, 2시간 10분 동안 110 ℃에서 가열하였다. 65 ℃로 냉각하고, 물 (30 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (70 mL)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 진공 오븐에서 건조하여 3'-(4-메탄술포닐페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2'] 비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (8.3 g, 86％). MS (ES): m/z = 419 [M+H]+.
제법 12에서 사용된 절차를 이용해 탈보호하여 본질적으로 정량적 수율의 표제 제조물을 수득하였다. MS (ES): m/z = 319.1 [M+H]+.
제법 14: 3'-(4-메톡시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라진
4-메톡시페닐보론산을 사용하여 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-피라진의 제조에 사용된 절차를 이용해 2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-피라진을 수득하였다 (54％ 수율). 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 2-클로로-3-(4-메톡시페닐)-피라진 (0.236 g, 1.07 mmol) 및 피페라진 (3.10 g, 36.0 mmol)을 커플링하고, 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 0:100 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.220 g, 76％). MS (ES): m/z = 271 [M+H]+.
제법 15: 3'-(4-메톡시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐에 대한 또다른 경로
4-메톡시페닐보론산을 사용하여 제법 3의 절차를 이용해 표제 제조물을 수득하였다 (70％ 전체 수율). MS (ES): m/z = 271.2 [M+H]+.
제법 16: 3'-(4-에톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
아세토니트릴 (42 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물 중 트리페닐포스핀 (0.202 g, 0.770 mmol), 아세트산팔라듐 (0.056 g, 0.243 mmol), 탄산나트륨 (물 중 2 N 용액 3.8 mL)의 존재하에 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.726 g, 2.43 mmol) 및 4-에톡시페닐보론산 (0.95 g, 5.991 mmol)을 커플링하였다. 3시간 동안 환류하였다. 0:100 내지 25:75 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3'-(4-에톡시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.79 g, 96％).
DCM (100 mL)에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl (38 mL)을 사용하여 3'-(4-에톡시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.80 g, 4.7 mmol)를 탈보호하였다. 농축하고, 잔류물을 DCM 및 10％ 수성 탄산나트륨에 용해하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하여 표제 제조물을 수득하였다 (1.12 g, 84％). MS (ES): m/z = 285 [M+H]+.
제법 17: 3'-(4-이소프로폭시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
n-프로판올 (4 mL) 및 물 (0.3 mL)의 혼합물 중 트리페닐포스핀 (0.0482 g, 0.184 mmol), 아세트산팔라듐 (0.0118 g, 0.0526 mmol), 수성 2 N 탄산나트륨 (0.3 mL)의 존재하에 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.135 g, 0.452 mmol) 및 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.134 g, 0.743 mmol)을 커플링하였다. 17.5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, DCM으로 추출하였다. 0:100 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3'-(4-이소프로폭시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.144 g, 80％).
제법 16의 절차를 이용해 탈보호하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.158 g, 100％). MS (ES): m/z = 299 [M+H]+.
제법 18: 3'-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.400 g, 1.34 mmol)를 톨루엔 (2.68 mL)에 용해하였다. 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.303 g, 1.47 mmol), 및 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.077 g, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 에탄올 (2.68 mL), 및 이어서 2 N 수성 탄산나트륨 용액 (2.68 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 3'-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (534 mg, 94％). MS (ES): m/z = 425 [M+H]+.
제법 16의 절차를 이용해 탈보호하여 표제 제조물을 제공하였다 (100％ 수율). MS (ES): m/z = 271.2 [M+H]+.
제법 19: 3'-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.35 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (질소로 퍼징됨) (12 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.11 g, 8.04 mmol) 및 2-트리플루오로메틸벤젠보론산 (764 mg, 4.02 mmol)을 첨가한 후, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 탈산소화된 물 (6 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.039 g, 0.034 mmol)을 첨가하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 질소하 115 ℃에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 10:90 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 3'-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (408 mg, 29％). MS (ES): m/z = 409 [M+H]+.
3'-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (408 mg, 1.00 mmol)를 디에틸 에테르 중 HCl (1 M, 10 mL)에 현탁하고, 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 디에틸 에테르 중 HCl (1 M, 20 mL)을 추가 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (471 mg, 123％). MS (ES): m/z = 309 [M+H]+.
제법 20: 3'-(2,6-디메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.35 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (질소로 퍼징됨) (12 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.11 g, 8.04 mmol), 및 이이서 2,6-디메틸벤젠보론산 (602 mg, 4.02 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 탈산소화된 물 (6 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.039 g, 0.034 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 질소하 115 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 페이즈 세퍼레이터 프릿(IST 상 분리기 프릿, 등록상표)을 통과시키고, 농축하였다. 메탄올에 용해하고, 고체를 여과 제거하고, 메탄올로 세척한 후 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하는 SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피로 여과물을 정제하였다. 농축한 후, 디옥산 중 HCl (4 M, 50 mL)에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감소시키고, 탄산칼륨 (2 g)을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 메탄올로 세척한 후 메탄올 중 4 M 암모니아로 용리하는 SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피로 정제하고, 농축하였다. 디에틸 에테르 중 HCl (1 M, 20 mL)을 첨가하고, 농축한 후, 진공하 40 ℃에서 건조하여 표제 제조물을 황색 결정으로 수득하였 다 (650 mg, 57％). MS (ES): m/z = 269 [M+H]+.
제법 21: 3'-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
1-브로모-2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤젠 (0.424 g, 1.77 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보리나닐] (0.458 g, 2.03 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (0.0632 g, 0.0774 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.499 g, 5.08 mmol)을 DMF (10 mL)에서 합하고, 질소로 0.5시간 동안 퍼징하였다. 2시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.406 g, 1.36 mmol), 탄산나트륨 (물 중 2 M 용액 4.0 mL) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (0.052 g, 0.0638 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 5:95 내지 40:60 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3'-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.102 g, 18％).
1,4-디옥산 중 4 M HCl (5 mL)을 DCM (10 mL) 중 3'-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.101 g, 0.237 mmol)의 용액에 첨가하고, 19시간 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 메탄올 (20 mL)에 용해하고, SCX 크로마토그래피 (컬럼을 메탄올로 미리 세척함)로 정제하고, 물질을 로딩하고, 매탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (0.0985 g). MS (ES): m/z = 327 [M+H]+.
제법 22: 3'-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
1-브로모-4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 제법 21의 절차를 이용해 표제 제조물을 수득하였다 (71％ 전체 수율). MS (ES): m/z = 327 [M+H]+.
제법 23: 1-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-피페라진
2-클로로-3-요오도피리딘 (4.00 g, 16.74 mmol)을 무수 톨루엔 (25 mL)에 용해하였다. 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.96 g, 15.90 mmol), 및 이어서 아세트산팔라듐 (0.113 g, 0.50 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.313 g, 0.502 mmol), 트리에틸아민 (0.034 g, 0.047 mL, 0.335 mmol) 및 탄산세슘 (27.3 g, 83.7 mmol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 농축하고, 잔류물을 DCM 및 중탄산나트륨의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 2회 및 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 4-(2-클로로피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (54％). MS (ES): m/z = 298 [M+H].
4-(2-클로로피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.7 g, 9.1 mmol)를 톨루엔 (30 mL)에 용해하였다. 4-플루오로페닐보론산 (1.92 g, 13.70 mmol), 및 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.42 g, 0.46 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (CTC-Q-PHOS) (0.65 g, 0.91 mmol) 및 인산칼륨 (5.8 g, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N 수산화나트륨 (pH = 11) 사이에 분배하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 4-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (28％). MS (ES): m/z = 358 [M+H].
4-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.9 g, 2.52 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (8.6 g, 5.8 mL, 75.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. SCX 이온-교환 컬럼으로 정제하여 표제 제조물을 수득하였다. MS (ES): m/z = 258 [M+H].
제법 24: 1-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진
2-클로로-3-요오도피리딘 (2.0 g, 8.37 mmol)을 톨루엔 (7 mL)에 용해하였다. 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.2 g, 6.4 mmol), 및 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.12 g, 0.13 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.23 g, 0.39 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (0.93 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 100 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (95％). MS (ES): m/z = 298 [M+H]+.
4-(2-클로로피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.9 g, 3.0 mmol)를 5 mL의 1,2-디메톡시에탄 및 4 mL의 물의 혼합물에 용해하였다. 2-플루오로페닐보론산 (0.51 g, 3.64 mmol), 및 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.35 g, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨 (1.13 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 10:90 내지 30:70 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 4-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (91％). MS (ES): m/z = 358 [M+H]+.
제법 21에서 사용된 절차를 이용해 탈보호하여 표제 제조물을 수득하였다 (100％ 수율). MS (ES): m/z = 258 [M+H]+.
제법 25: 1-[3-(4-플루오로페닐)-피리딘-2-일]-피페라진
2-브로모피리딘 (5 mL, 51.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (125 mL)에 용해하였다. -78 ℃로 냉각하고, 리튬 디이소프로필아미드 (28.2 mL, 56.4 mmol, 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 중 2 M 용액)를 첨가하였다. -78 ℃에서 45분 동안 교반하고, 염화아연 (102.5 mL, 51.3 mmol, 테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액)을 첨가하고, 1시간 동안 25 ℃로 가온하였다. 1-플루오로-4-요오도벤젠 (5.91 mL, 51.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (2.96 g, 2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물 실온으로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-피리딘을 수득하였다 (4.27 g, 33％ 수율).
2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-피리딘 (4.4 g, 17.5 mmol)을 톨루엔 (185 mL)에 용해하고, 피페라진 (4.5 g, 52.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.8 g, .873 mmol), 나트륨-t-부톡시드 (2.35 g, 24.4 mmol) 및 라세미체-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.63 g, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM 15:85로 용리) 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (3.9 g, 87％). MS (APCI): m/z = 258 [M+H]+.
제법 26: 1-(3-페닐-피리딘-2-일)-피페라진
3-브로모-2-클로로-피리딘 (10.08 g, 52.4 mmol)을 피페라진 (45 g) 및 피페라진 디히드로클로라이드 (83.4 g)에 첨가하였다. 혼합물을 1사간 동안 교반하면서 190 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 약 80 ℃로 냉각한 후, 물질을 물에 붓고, DCM으로 5회 추출하였다. 용액을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 15:85 메탄올 (2 M 암모니아 포함):DCM으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용해 정제하여 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-피페라진을 백색 고체로 수득하였다 (8.98 g, 71％).
1-(3-브로모-피리딘-2-일)-피페라진 (0.579 g, 2.39 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8 mL)에 용해하였다. 탄산나트륨 (물 중 2 M, 2.6 mL), 및 이어서 페닐보론산 (0.321 g, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.138 g, 0.120 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 15:85 메탄올 (2 M 암모니아 포함):DCM으로 용리) 표제 제조물을 황색 오일로 수득하였다 (0.404 g, 71％). MS (ES): m/z = 240 [M+H]+.
별법으로, 1-(3-페닐-피리딘-2-일)-피페라진을 다음과 같이 제조할 수 있었 다:
3-페닐-피리딘 1-옥시드: 3-페닐피리딘 (5.0 g, 32.2 mmol)을 빙초산 (20 mL)에 용해하였다. 30％ 과산화수소 (3.25 mL, 28.6 mmol, 물 중 30％)를 첨가하였다. 반응물을 2.25시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 30％ 과산화수소 (4.0 mL, 35.2 mmol, 물 중 30％)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1.75시간 동안 가열하였다. 30％ 과산화수소 (1.0 mL, 8.8 mmol, 물 중 30％)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물 감압하에 농축하지만, 건조하지는 않았다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하여 불순물을 제거한 후, 메탄올-디클로로메탄으로 용리하여 4.4 g (80％)의 3-페닐-피리딘 1-옥시드를 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z): 172 (M+1).
2-클로로-3-페닐-피리딘: 3-페닐-피리딘 1-옥시드 (1.0 g, 5.84 mmol)를 옥시염화인 (14 mL, 153 mmol)에 용해하였다. 반응물을 6시간 동안 105 ℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 반응 혼합물을 교반하면서 서서히 얼음에 부어 과량의 옥시염화인을 켄칭하였다. 진한 수산화암모늄으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 315 mg (28％)의 2-클로로-3-페닐-피리딘을 황색 액체로 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00031
1-(3-페닐-피리딘-2-일)-피페라진: 2-클로로-3-페닐-피리딘 (1.12 g, 5.9 mmol) 및 피페라진 (5.08 g, 59.0 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 내 165 ℃에서 23시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2X) 및 염수로 세척하였다. 물을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모든 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 메탄올 중 2 N 암모니아 - 디클로로메탄)로 정제하여 1.36 g (96％)의 표제 제조물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00032
본질적으로 제법 26에 기재된 바와 같이 적절한 보론산 및 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 제조물 27-31을 제조하였다.
제법 화합물 수율 (％) MS (ES) [M+H]+
27 1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 84 308
28 1-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 60 308
29 1-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 77 276
30 1-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 86 288
31 1-[3-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 92 258
제법 32: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조니트릴
4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (5.20 mmol, 1.02 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.62 mmol, 1.43 g), 아세트산칼륨 (15.6 mmol, 1.53 g) 및 아세트산팔라듐 (0.16 mmol, 40 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에서 함께 교반하였다. 반응물을 30분 동안 퍼징한 후, 85 ℃로 밤새 가열하였다. 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 세척액을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 표제 제조물을 백색 분말로 수득하였다 (560 mg, 44％ 수율). MS (ES): m/z = 244 [M+H]+.
제법 33: 1-브로모-2-에탄술포닐-에탄
2-에탄술포닐-에탄올 (1.06 g, 7.67 mmol)을 DCM (18 mL)에 용해하고, 삼브롬화인 (0.8 mL, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 고정유로부터 경사분리하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 표제 제조물을 황색 오일로 수득하였다 (0.582 g, 38％).
Figure 112009067192963-pct00033
제법 34: 4-(3-브로모-프로필)-1-메틸-1H-피라졸
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로판-1-올 (0.250 g, 1.783 mmol)을 건조 클로 로포름 (15 mL)에 용해하였다. PS-트리페닐포스핀 수지 (1.824 g, 3.923 mmol) 및 사브롬화탄소 (0.650 g, 1.961 mmol)를 첨가하였다. 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM을 이용한 여과지로 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.362 g, 100％ 수율). GC-MS (m/z): 202/204(M+), 95.
제법 35: 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 9.61 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (0.58 g, 14.42 mmol, 오일 중 60％ 분산액)을 첨가하고, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.90 mL, 14.42 mmol)을 첨가하고, 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (5 x 50 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (1.74 g, 81.7％).
Figure 112009067192963-pct00034
1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.74 g, 7.83 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (47.0 mL, 47.0 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (50 mL) 사이에 분배하고, 실온에서 16시간 더 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 (1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올을 수득하였다 (1.42 g, 100％).
Figure 112009067192963-pct00035
(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (1.41 g, 7.83 mmol)을 DCM (25 mL) 및 디메틸술폭시드 (2.22 mL, 31.3 mmol)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드 (1.91 mL, 21.9 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, -78 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 트리에틸아민 (6.55 mL, 47.0 mmol)을 적가하고, 1시간 더 교반하였다. 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 80:20 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (0.98 g, 71％).
Figure 112009067192963-pct00036
제법 36: 1,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸 (1.00 g, 6.66 mmol)을 60％ 수성 아세트산 (13 mL)에 용해하였다. 나트륨 아세테이트 (0.819 g, 9.99 mmol)를 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 브롬 (1.17 g, 7.33 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 포화 중탄산나트 륨 수용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척하였다. 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 수득하였다 (1.50 g, 100％). GC-MS: m/z = 229 [M+].
4-브로모-5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (1.53 g, 6.66 mmol)을 아세톤 (20 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.84 g, 13.3 mmol) 및 이어서 요오도메탄 (2.84 g, 19.9 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 4-브로모-1,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 수득하였다 (1.08 g, 67％). GC-MS: m/z = 243 [M+].
4-브로모-1,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.30 g, 1.23 mmol)을 테트라히드로푸란 (14.7 mL)에 용해하였다. -78 ℃로 냉각하고, 펜탄 (2.9 mL) 중 1.7 M t-부틸리튬을 적가하였다. -78 ℃에서 3분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 (669 μL, 8.64 mmol)를 첨가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 0 ℃로 가온하였다. 2 N 염산 (12.3 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층 (황산마그네슘)을 건조하고, 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (79 mg, 33％). GC-MS: m/z = 192 [M+].
제법 37: (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 펜탄-2,4-디온 (2.0 g, 20.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 60％ 수소화나트륨 (0.99 g, 24.7 mmol)의 냉각 (0 ℃) 현탁액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 브로모아세트산 에틸 에스테르 (2.73 mL, 24.7 mmol)를 적가하였다. 0 ℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 3-아세틸-4-옥소펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다 (3.34 g, 94％).
Figure 112009067192963-pct00037
3-아세틸-4-옥소펜탄산 에틸 에스테르 (3.35 g, 19.5 mmol)를 빙초산 (20 mL)에 용해하고, 메틸히드라진 (1.13 mL, 21.4 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 7:3 헥산:에틸 아세테이트로 용리) (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.8 g, 73％)를 오일로 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00038
(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (2.8 g, 14.3 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (42.8 mL, 42.8 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 30분에 걸쳐 적가하 였다. -78 ℃에서 2시간 더 교반하였다. 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (0.26 g, 12％).
Figure 112009067192963-pct00039
제법 38: (1,3,5-트리에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드
4-옥소-3-프로피오닐헥산산 에틸 에스테르 (2.49 g, 11.6 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.70 g, 13.9 mmol)을 빙초산 (20 mL)에서 합하고, 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 오일로 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 (3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 제공하였다 (2.4 g, 98％).
Figure 112009067192963-pct00040
수소화나트륨 (0.23 g, 5.71 mol, 오일 중 60％ 분산액)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 현탁하고, 0 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.0 g, 4.76 mmol)의 용액을 적가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (0.46 mL, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테 이트 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 (1,3,5-트리에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 오일로 수득하였다 (0.92 g, 81％).
Figure 112009067192963-pct00041
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (1,3,5-트리에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.92 g, 3.86 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 수소화물 (16.2 mL, 16.2 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 켄칭하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 표제 제조물을 오일로 수득하였다 (0.65 g, 87％).
Figure 112009067192963-pct00042
제법 39: 3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온알데히드
에틸 4-아세틸-5-옥소헥사노에이트 (2.00 g, 9.99 mmol)를 아세트산 (21 mL)에 용해하였다. 메틸 히드라진 (589 μL, 10.99 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 100％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 3- (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다 (1.95 g, 93％). MS (ES): m/z = 211 [M+H]+.
3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.94 g, 9.23 mmol)를 테트라히드로푸란 (78 mL)에 용해하였다. 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각하고, 톨루엔 (10.15 mL) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔 (10.15 mL) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔 (10.15 mL) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔 (10.15 mL) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물 수용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 1:1 내지 100％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (760 mg, 51％). GC-MS m/z = 166 [M+].
제법 40: 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
2,4-펜탄디온 (5.09 g, 50.8 mmol) 및 벤질히드라진 디히드로클로라이드 (10.91 g, 55.9 mmol)를 아세트산 (40 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (15.6 mL, 0.112 mol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 40:60 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸을 황색 오일로 수득하였다 (8.703 g, 92％).
1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸 (3.088 g, 16.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (12.8 mL)에 용해하고, 혼합물을 95 ℃로 가열한 후, 옥시염화인 (13.4 mL)을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 95 ℃에서 교반한 후, 냉각하고, 빙수를 매우 서서히 첨가하였다. 5 N 수산화나트륨을 사용하여 혼합물의 pH를 대략 4로 조정하고, 흑색 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (2.65 g, 75％).
Figure 112009067192963-pct00043
제법 41: 1-벤질-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
3,5-헵탄디온을 사용해 제법 40의 방법을 이용하여 표제 제조물을 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00044
제법 42: 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
아세트산 (1.00 mL, 17.45 mmol) 및 페닐 히드라진 (1.98 mL, 20.00 mmol)을 실온에서 에탄올 (90 mL) 중 2-부타논 (2.15 mL, 24.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하여 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진을 조질의 오렌지색 오일로 수득하였다 (3.21 g, 99％). MS (ES): m/z = 163 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드 (4.59 mL, 59.36 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (5.52 mL, 59.36 mmol)의 빙냉 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진 (3.21 g, 19.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 5시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 포화 탄산칼륨의 빙냉 용액에 부었다. DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (600 mg, 15％). MS (ES): m/z = 201 [M+H]+.
제법 43: 1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
3,5-디메틸피라졸 (0.331 g, 3.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (0.165 g, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 0 ℃로 냉각하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.654 mL, 4.82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 40:60 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 1-(4-메톡시벤질)- 3,5-디메틸-1H-피라졸을 무색 오일로 수득하였다 (0.682 g, 92％). MS (APCI): m/z = 217 [M+H].
1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸을 사용해 제법 39의 방법을 이용하여 표제 제조물을 수득하였다 (46％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00045
제법 44: 3,5-디메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
피리딘-4-일히드라진을 사용해 제법 43의 방법을 이용하여 표제 제조물을 수득하였다 (4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-피리딘에 대해 62％ 수율, MS (ES): m/z = 174 [M+H]; 이어서 3,5-디메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드에 대해 60％ 수율,
Figure 112009067192963-pct00046
제법 45: 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
2-아세틸-3-옥소부티르산 에틸 에스테르 (20.74 g, 0.120 mol) 및 2-피리딜히드라진 (14.5 mL, 0.133 mol)을 아세트산 (160 mL)에 용해하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 오일로 수득하였다 (28.6 g, 97％). MS (APCI): m/z = 246 [M+H]+.
수소화리튬알루미늄 (0.359 g, 9.46 mmol)을 -10 ℃에서 테트라히드로푸란 (25 mL)에 현탁하고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.160 g, 4.73 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 포화 황산나트륨 용액 (1 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 용액을 건조하고, 농축하여 (3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올을 황색 고체로 수득하였다 (0.821 g, 86％).
Figure 112009067192963-pct00047
디메틸술폭시드 (0.324 mL, 4.56 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해하고, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.239 mL, 2.74 mmol)를 상기 혼합물에 적가하고, -78 ℃에서 20분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 (3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.369 g, 1.82 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.12 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 실온으로 가온하고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성물을 DCM으로 3회 추출하고, 유기 용액을 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (20:80 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 표제 제조물을 황색 고체로 수득하였다 (0.358 g, 97％). MS (APCI): m/z = 202 [M+H]+.
제법 46: (3-이소부틸-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 6-메틸헵탄-2,4-디온 (5.0 g, 35.16 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 수소화나트륨 (1.69 g, 42.2 mmol, 오일 중 60％ 분산액)의 냉각 현탁액 (0 ℃)에 첨가하였다. 1시간 후, 브로모아세트산 에틸 에스테르 (4.28 mL, 38.68 mmol)를 적가하고, 88시간에 걸쳐 0 ℃에서 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (95:5 헥산:에틸 아세테이트)를 이용해 정제하여 3-아세틸-6-메틸-4-옥소헵탄산 에틸 에스테르를 수득하였다 (5.81 g, 73％).
Figure 112009067192963-pct00048
3-아세틸-6-메틸-4-옥소헵탄산 에틸 에스테르 (3.0 g, 13.1 mmol) 및 피리딘-2-일-히드라진 (1.72 g, 15.72 mmol)을 빙초산 (25 mL)에서 합하고, 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 오일로 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 (3-이소부틸-5-메틸-1-피리딘-2-일 -1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (3.35 g, 85％).
Figure 112009067192963-pct00049
(3-이소부틸-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.35 g, 11.11 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (33.3 mL, 33.3 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 적가하였다. -78 ℃에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (1.60 g, 56％).
Figure 112009067192963-pct00050
제법 47: 3,5-디메틸-1-피리미딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
2-클로로피리미딘 (10.04 g, 87.7 mmol)을 피리딘 (200 mL)에 용해하고, 히드라진 (35.8 mL, 1.14 mol) 및 이어서 피리딘 (100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁하고, 여과하였다. 케이크를 빙냉 메탄올로 세척하였다. 분말을 수집하고, 진공하에 건조하여 피리미딘-2-일히드라진을 백색 분말로 수득하였다 (8.05 g, 83％).
2,4-펜탄디온 (0.81 mL, 7.85 mmol) 및 피리미딘-2-일-히드라진 (1.037 g, 9.42 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 실온에서 69시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-피리미딘을 백색 고체로 수득하였다 (1.333 g, 97％). MS (ES): m/z = 175 [M+H]+.
2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-피리미딘을 사용해 제법 43의 방법을 이용하여 표제 제조물을 수득하였다 (13％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00051
제법 48: 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
에틸 아세토아세테이트 (15 mL, 0.118 mol)를 디메톡시메틸-디메틸-아민 (19 mL, 0.142 mol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시켜 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다 (21.7 g, 99％).
2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.662 g, 3.57 mmol) 및 피리딘-2-일-히드라진 (0.410 g, 3.75 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 용해하고, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용액 (황산나트륨)을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (50:50 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)를 이용해 정제하여 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (0.700 g, 85％). MS (ES): m/z = 232 [M+H]+.
수소화리튬알루미늄 (0.225 g, 5.92 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL)에 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.685 g, 2.96 mmol)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 포화 수성 황산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하고, 실온으로 가온한 후, 2시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거한 후, 용액을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 (5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올을 백색 고체로 수득하였다 (0.501 g, 89％).
디메틸 술폭시드 (0.751 mL, 10.6 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. DCM (8 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.577 mL, 6.62 mmol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. DCM (20 mL) 중 (5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.501 g, 2.65 mmol)을 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.85 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 용액을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 표제 제조물을 백색 고체로 수득하였다 (0.496 g, 100％). MS (ES): m/z = 188 [M+H]+.
제법 49: 5-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.550 g, 2.96 mmol), 피리딘-4-일-히드라진 히드로클로라이드 (0.454 g, 3.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.435 mL, 3.12 mmol)을 에탄올 (12 mL)에 용해하고, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용액을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (50:50 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)를 이용해 정제하여 5-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 황갈색 고체로 수득하였다 (0.520 g, 76％). MS (ES): m/z = 232 [M+H]+.
5-메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용해 제법 48의 방법을 이용하여 표제 제조물을 본질적으로 정량적 수율로 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00052
제법 50: 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 수소화나트륨 (0.092 g, 2.29 mmol)에 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 1-H-피라졸-4-카르복스알데히드 (0.200 g, 2.08 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 (0.318 g, 2.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 25:75 내지 75:25 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (387 mg, 91％). GC-MS: m/z = 205 [M+].
제법 51: 1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
4 클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸을 사용해 제법 50의 방법을 이용하여 표제 제조물을 제조하였다 (350 mg, 81％). GC-MS: m/z = 207 [M+].
제법 52: 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.110 g, 1.14 mmol), 2-브로모에탄올 (0.172 g, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.236 g, 1.71 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에서 합하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축하여 표제 제조물을 수득하였다 (0.155 g, 97％). GC-MS: m/z = 140 [M+].
제법 53: 1-시클로프로필메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.200 g, 2.08 mmol)를 0 ℃에서 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (0.092 g, 2.29 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF (4 mL) 중 1-(브로모메틸)시클로프로판 (0.295 g, 2.18 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 60:40 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (175 mg, 56％). GC-MS: m/z = 150 [M+].
제법 54: 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르복스알데히드를 N,N-디메틸포름아미드 (1.9 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (0.539 g, 3.90 mmol) 및 시클로프로필브로마이드 (0.346 g, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 압력 튜브에서 130 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각하고, DCM 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 물 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 표제 제조물의 유리 염기를 수득하였다. GC-MS: m/z = 136 [M+].
제법 55: 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.400 g, 4.16 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 용액으로 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.333 g, 8.32 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸-p-톨루엔술포네이트 (1.27 g, 5.00 mmol) 및 DMF (3 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 18시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (309 mg, 42％). GC-MS: m/z = 178 [M+].
제법 56: 라세믹 1-(2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.150 g, 1.56 mmol), 라세믹 1-브로모-2-프로 판올 (0.260 g, 1.87 mmol) 및 탄산칼륨 (0.323 g, 2.34 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에서 합하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)를 통해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (177 mg, 73％). GC-MS: m/z = 154 [M+].
적절한 알킬 할라이드를 사용하여 본질적으로 제법 55에 대해 기재된 바와 같이 제조물 57-60을 제조하였다.
제법 화합물 수율 (％) MS (ES) [M+H]+
57 1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 74 208
58 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 100 154
59 1-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 49 140
60 1-(3-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 62 154
제법 61: 1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (0.150 g, 1.56 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (240 μL, 1.72 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (0.334 g, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)를 통해 정제하여 표제 제조물을 수득하였다 (317 mg, 80％). GC-MS: m/z = 254 [M+].
제법 62: 1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
오븐 건조된 플라스크에서 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (0.200 g, 1.24 mmol), 요오드화구리 (I) (0.022 g, 0.113 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.023 g, 0.226 mmol) 및 탄산칼륨 (0.312 g, 2.26 mmol)을 합하였다. 질소로 3회 퍼징하였다. 1-H-피라졸-4-카르복스알데히드 (0.109 g, 1.13 mmol) 및 DMSO (1.7 mL)를 합하였다. 48시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하였다. 요오드화구리 (I) (0.022 g, 0.113 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.023 g, 0.226 mmol), 탄산칼륨 (0.312 g, 2.26 mmol) 및 DMSO (1.7 mL)를 첨가하였다. 질소로 3회 퍼징하였다. 18시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (39 mg, 20％). GC-MS: m/z = 176 [M+].
제법 63: 2-[4-(2-브로모에틸)-3,5-디에틸피라졸-1-일]-피리딘
헵탄-3,5-디온 (2.5 g, 19.5 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해하고, 생성된 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수소화나트륨 (0.94 g, 23.4 mmol, 오일 중 60％ 분산액)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 브로모아세트산 에틸 에스테르 (2.6 mL, 23.4 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유 기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (10:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 4-옥소-3-프로피오닐-헥산산 에틸 에스테르를 오일로 수득하였다 (3.2 g, 77％).
Figure 112009067192963-pct00053
4-옥소-3-프로피오닐헥산산 에틸 에스테르를 사용해 제법 43의 방법을 이용하여 (3,5-디에틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (95％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00054
(3,5-디에틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.54 g, 1.88 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 디이소부틸-알루미늄 수소화물 (7.52 mL, 7.52 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 적가하고, 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (80:20 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 2-(3,5-디에틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-에탄올을 백색 고체로 수득하였다 (0.30 g, 66％).
Figure 112009067192963-pct00055
2-(3,5-디에틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-에탄올 (0.68 g, 2.78 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.09 g, 4.18 mmol)을 DCM (20 mL)에서 합하고, 0 ℃로 냉각하였다. DCM (5 mL) 중 사브롬화탄소 (1.39 g, 4.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.77 mL, 5.56 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용해 정제하여 표제 제조물을 오일로 수득하였다 (0.8 g, 93％):
Figure 112009067192963-pct00056
제법 64: 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
1,4-디옥산 (160 mL) 중 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10 g, 33.4 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 (80 mL, 0.3 mol, 10 eq) 중 염산의 4 M 용액을 첨가하고, 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (600 mL)으로 희석한 후, 50％ 수성 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (200 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H- [1,2']비피라지닐을 점성 오일로 수득하고, 이를 방치하여 고체화하였다 (6.39 g, 96％). MS (ES): m/z = 199.1, 201.1 [M+H]+.
DCE (75 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (3 g, 15.1 mmol, 1 eq) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.0 g, 16.6 mmol, 1.1 eq)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.8 g, 22.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 (100 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (75 mL)으로 2회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리). 주성분을 함유한 분획만을 합하고, 농축하여 표제 제조물을 점성의 황색 오일로 수득하였다 (2.14 g, 46％). 주성분과 불순물을 함유한 모든 다른 분획들을 합하고, 농축한 후, 크로마토그래피 단계를 반복하여 추가 물질을 회수하였다 (1.6 g, 35％, 총 수율 81％). MS (ES): m/z = 307.1 [M+H]+.
제법 65: 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (3.43 g, 17.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해하였다. 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.244 g, 20.38 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.32 g, 20.4 mmol)를 첨가 하고, 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하면서 반응물을 초음파 처리하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL) 및 이어서 2 N 수산화나트륨 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 8:92 메탄올:DCM으로 용리) 표제 제조물을 결정성 고체로 수득하였다 (5.21 g, 92％). MS (ES): m/z = 293.1 [M+H]+.
제법 66: 3'-클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.00 g, 10.0 mmol, 1 eq)에 1,4-디옥산 (100 mL, 400 mmol, 40 eq) 중 염산의 4 M 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 분말을 밤새 진공 오븐에서 건조하여 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 담황색 분말로 수득하였다 (2.11 g, 78％). MS (ES): m/z = 199 [M+H]+.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (2.11 g, 7.77 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.61 g, 11.65 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.20 g, 19.40 mmol, 2.5 eq)를 한 번에 첨가하였다. 질소하 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.50 g, 3.6 mmol, 0.47 eq)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL)을 서서히 첨가한 후, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 2:98 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리) 표제 제조물을 백색 분말로 수득하였다 (2.468 g, 98％). MS (ES): m/z = 321 [M+H]+.
제법 67: 2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올
DCE (35 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.789 g, 4.01 mmol) 및 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.562 g, 4.01 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.28 g, 6.02 mmol) 및 아세트산 (0.382 mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:94 메탄올 (2 N 암모니아 함유):DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 표제 제조물을 황색 오일로 수득하였다 (1.16 g, 90％). MS (ES): m/z = 323 [M+H]+.
제법 68: [3'-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일]-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논
1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.120 g, 0.780 mmol)을 DCM (5 mL) 에 용해하였다. HOBt (0.088 g, 0.650 mmol), 및 이어서 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.125 g, 0.650 mmol)를 첨가하였다. 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.168 g, 0.650 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 25:75 내지 100:0 에틸아세테이트/헥산으로 용리) 표제 제조물을 수득하였다 (211 mg, 82％). MS (ES): m/z = 395 [M+H]+.
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 또는 적절한 (페닐-피리딘-2-일)-피페라진, 및 적절한 카르복실산을 사용하여 본질적으로 제법 68에 기재된 바와 같이 제조물 69-71을 제조할 수 있었다.
제법 화합물 수율 (％) MS (ES) [M+H]+
69 [3'-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일]-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논 87 409
70 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논 95 394
71 (1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]피페라진-1-일}-메타논 90 444
실시예 1: 4-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00057
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.200 g, 0.774 mmol)을 DCE (10 mL)에 용해하였다. 3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-카르복스알데히드 (0.186 g, 0.929 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.247 g, 1.16 mmol), 및 이어서 아세트산 (47 μL, 0.813 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리), 및 이어서 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (221 mg, 65％). 유리 염기 (0.099 g, 0.225 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소 부피의 메탄올 중 염화암모늄 (0.012 g, 0.225 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (108 mg, 100％). MS (ES): m/z = 443 [M+H]+.
실시예 2: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드 염
Figure 112009067192963-pct00058
메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하는 SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피를 통해 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드의 유리 염기를 형성하였다. 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.200 g, 0.774 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.200 g, 1.16 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 20-30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.33 g, 1.55 mmol, 2 eq.), 및 이어서 아세트산 (0.048 g, 0.81 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지, 및 이어서 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.360 g, 0.87 mmol, 100％ 수율). MS(ES): m/z = 415.3 [M+H]. 메탄올 (5 mL)에 용해하였다. 염화암모늄 (0.047 g, 0.87 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.327 g, 염 형성에 대한 수율 83％). MS(ES): m/z = 415.3 [M+H]+.
실시예 3: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00059
1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 1의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다 (182 mg, 62％). MS (ES): m/z = 381 [M+H]+.
실시예 4: 4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00060
3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.28 g, 1.18 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.24 g, 1.76 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.5 g, 2.36 mmol), 및 이어서 아세트산 (0.07 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (3:97 내지 7:93 메탄올 중 7 N 암모니아:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.22 g, 52％). MS (ES): m/z = 363.3 [M+H]+.
유리 염기 (0.22 g, 0.61 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (2 mL)에 용해하였다. 수성 1 M HCl (1 eq, 0.61 mmol, 0.61 mL)을 첨가하고, 48시간 동안 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.26 g, 100％). MS (ES): m/z = 363.3 [M+H]+.
적절한 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 및 알데히드를 사용해 본질적으로 실시예 4에 기재된 바와 같이 실시예 5-13의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009067192963-pct00061
Figure 112009067192963-pct00062
Figure 112009067192963-pct00063
실시예 14: 3'-(4-플루오로페닐)-4-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00064
(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드 (0.35 g, 2.27 mmol) 및 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.71 g, 2.76 mmol)을 DCM (10 mL)에서 합하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 빙초산 (0.21 mL, 3.44 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.73 g, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하고, 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 10 g SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 메탄올 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아 (2 x 30 mL)로 용리하였다. 용리액을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 45:45:10 헥산:DCM:에탄올로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (48 mg, 5％). 유리 염기 (0.041 g, 0.104 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.006 g, 0.104 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 95％). MS (ES): m/z = 395 [M+H]+.
실시예 15: 3'-(4-플루오로페닐)-4-[3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00065
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 1.16 mmol)을 DCE (15 mL)에 용해하였다. 3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-프로피온알데히드 (0.232 g, 1.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.369 g, 1.74 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (45:45:10 DCM:헥산:에탄올로 용리)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (368 mg, 78％). 유리 염기 (0.362 g, 0.888 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.047 g, 0.888 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (395 mg, 100％). MS (ES): m/z = 409 [M+H]+.
적절한 3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 알데히드를 사용하여 본질적으로 실시예 15에 기재된 바와 같이 실시예 16-41의 유리 염기 화합물을 제조할 수 있었다. 실시예 5에 기재된 방법, 또는 IPA 및 디에틸 에테르 중 등몰량의 2 M HCl/디에틸 에테르와 함께 유리 염기를 교반한 후, HCl 염을 침전시켜 각각의 HCl 염을 제조할 수 있었다
Figure 112009067192963-pct00066
Figure 112009067192963-pct00067
Figure 112009067192963-pct00068
Figure 112009067192963-pct00069
Figure 112009067192963-pct00070
실시예 42: 3'-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00071
3'-(3,4-디클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.0590 g, 0.191 mmol) 및 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.0592 gm, 0.300 mmol)를 DCE (5 mL)에서 합하고, 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.838 gm, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 44시간 동안 교반하고, SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50％ THF로 용리)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.017 gm, 18％). 메탄올 중 염화암모늄의 0.2 M 용액 0.17 mL를 첨가해 유리 염기를 히드로클로라이드 염으로 전환하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.017 gm). MS (ES+) m/z: 494 [M+H]+.
실시예 43: 3'-(4-플루오로페닐)-4-[2-(1,3,5-트리에틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00072
(1,3,5-트리에틸-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드 (0.16 g, 0.82 mmol) 및 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.24 g, 0.91 mmol)을 DCM (10 mL)에서 합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 빙초산 (0.07 mL, 1.23 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.26 g, 1.23 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올 중 5％ 7 M 암모니아/DCM)를 이용해 추가 정제하였다. 유리 염기를 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 염화암모늄 (0.037 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.032 g, 83％). MS: m/z = 437.3 [M+H]+.
실시예 44: 3'-(4-플루오로페닐)-4-[2-(3-이소부틸-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00073
(3-이소부틸-5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-아세트알데히드 (0.21 g, 0.82 mmol), 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.21 g, 0.82 mmol)을 DCM (10 mL)에서 합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 빙초산 (0.07 mL, 1.23 mmol), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.26 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 농축한 후, SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올 중 5％ 7 M 암모니아:DCM으로 용리)를 이용해 추가 정제하였다. 유리 염기를 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 염화암모늄 (0.022 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (0.22 g, 50％). MS: m/z = 500.3 [M+H]+.
실시예 45: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00074
1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.17 g, 0.97 mmol) 및 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.35 g, 1.06 mmol)를 DCM (20 mL)에서 합하고, 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.12 mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 빙초산 (0.08 mL, 1.46 mmol) 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.31 g, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올 중 5％ 7 M 암모니아/DCM)를 이용해 추가 정제하였다. 유리 염기를 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 염화암모늄 (0.107 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.39 g, 81％). MS: m/z = 421.3 [M+H]+.
실시예 46: 2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00075
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.320 g, 1.24 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.243 g, 1.73 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.394 g, 1.86 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (20:80, 이어서 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 5:95 메탄올:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (296 mg, 62％). 유리 염기 (0.290 g, 0.760 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고, 1 N 수성 HCl 용액 (913 μL, 0.913 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 진탕하였다. 동결하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (315 mg, 99％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
실시예 47: 4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00076
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.183 g, 0.708 mmol)을 DCE (8.5 mL)에 용해하였다. 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.117 g, 0.850 mmol), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.225 g, 1.06 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (50:50, 이어서 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트), 이어서 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (149 mg, 55％). 유리 염기 (0.138 g, 0.363 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.019 g, 0.363 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (149 mg, 99％). MS (ES): m/z = 381 [M+H]+.
실시예 48: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00077
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.150 g, 0.581 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.124 g, 0.697 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.185 g, 0.872 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.062 g, 0.349 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.092 g, 0.436 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수지-결합된-이소시아네이트 (0.796 g, 1.16 mmol) 및 DCM (8 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 진탕하였다. 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (103 mg, 42％). 유리 염기 (0.099 g, 0.237 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.013 g, 0.237 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (108 mg, 100％). MS (ES): m/z = 421 [M+H]+.
실시예 49: 2-{4-[3'-(2-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00078
3'-(2-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.213 g, 0.825 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.137 g, 0.990 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.262 g, 1.24 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.093 g, 0.663 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (116 mg, 37％). 유리 염기 (0.114 g, 0.298 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.016 g, 0.298 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (125 mg, 100％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
실시예 50: 3-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00079
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.150 g, 0.581 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-(3-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.107 g, 0.697 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.185 g, 0.872 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로 마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트), 이어서 역상 크로마토그래피, SCX 크로마토그래피 및 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (103 mg, 45％). 유리 염기 (0.099 g, 0.251 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.013 g, 0.251 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (105 mg, 97％). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
실시예 51: 4-[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00080
1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 50의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다 (100 mg, 35％). MS (ES): m/z = 497 [M+H]+.
실시예 52: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00081
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.053 g, 0.204 mmol)을 DCE (2.1 mL)에 용해하였다. 1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.036 g, 0.204 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.065 g, 0.306 mmol) 및 아세트산 (19 μL)을 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (50:50 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (61 mg, 71％).
유리 염기 (0.059 g, 0.141 mmol)를 아세토니트릴 (169 μL)에 용해하고, 수성 1 N HCl 용액 (169 μL, 0.169 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 100％). MS (ES): m/z = 419 [M+H]+.
실시예 53 및 54: 1-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-프로판-2-올 히드로클로라이드, 각각 이성질체 1 및 2
Figure 112009067192963-pct00082
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.160 g, 0.619 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 라세믹 1-(2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.175 g, 1.14 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.262 g, 1.24 mmol)를 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기의 라세믹 혼합물을 수득하였다 (223 mg, 91％).
표제의 라세믹 유리 염기를 용리액 100％ 3A + 0.2％ DMEA (유속 0.6 ml/분)를 갖는 키랄팩 AD-H 4.6x150 mm 컬럼 상에서 키랄 정제하였다. 각각의 유리 염기 (이성질체 1: 0.080 g, 0.202 mmol, 이성질체 2: 0.010 g, 0.187 mmol)를 메탄올에 따로 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (각각의 경우에 등몰)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (이성질체 1: 85 mg, 98％, MS (ES): m/z = 397 [M+H]+, Rt = 6.00; 이성질체 2: . (81 mg, 100％), MS (ES): m/z = 397 [M+H]+, Rt = -12.00).
실시예 55 및 56: 1,1,1-트리플루오로-3-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-프로판-2-올 히드로클로라 이드, 각각 이성질체 1 및 2
Figure 112009067192963-pct00083
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.143 g, 0.554 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 라세믹 1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.236 g, 1.13 mmol), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.235 g, 1.11 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 3:97 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기의 라세믹 혼합물을 수득하였다 (166 mg, 67％).
유리 염기를 용리액 100％ 3A + 0.2％ DMEA (유속 0.6 ml/분)를 갖는 키랄팩 AD-H 4.6x150 mm 컬럼 상에서 키랄 정제하였다. 각각의 유리 염기 (이성질체 1: 0.064 g, 0.142 mmol; 이성질체 2: 0.060 g, 0.133 mmol)를 메탄올에 따로 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (등몰)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00084
실시예 57: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-(2-메틸페닐-1H-피라졸-4-일메틸)- 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00085
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.151 g, 0.585 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 5-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.140 g, 0.702 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.186 g, 0.878 mmol)를 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (222 mg, 86％). 유리 염기 (0.217 g, 0.490 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.026 g, 0.490 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (235 mg, 100％). MS (ES): m/z = 443 [M+H]+.
실시예 58: 4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00086
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.183 g, 0.708 mmol)을 DCE (8.5 mL)에 용해하였다. 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.117 g, 0.850 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.225 g, 1.06 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (50:50, 이어서 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리), 이어서 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (149 mg, 55％). 유리 염기 (0.138 g, 0.363 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.019 g, 0.363 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드를 수득하였다 (149 mg, 99％). MS (ES): m/z = 381 [M+H]+.
실시예 59: 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00087
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.157 g, 0.608 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.354 g, 2.60 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.193 g, 0.912 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (16 mg, 7％). 상기 유리 염기 (0.014 g, 0.038 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.002 g, 0.038 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 100％). MS (ES): m/z = 379 [M+H]+.
실시예 60: 1-{4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00088
1-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-에타논 (0.250 g, 0.885 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL)에 용해하였다. 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 eq., 0.250 g, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.0 eq., 0.375 g, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반하였다. SCX 컬럼, 이어서 정상 크로마토그래피 (100％ EtOAc 내지 메탄올/EtOAc 중 5％ 7 N 암모니아 구배)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.312 g, 78％ 수율). MS(ES): m/z = 453.2 [M+H]. 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.69 mmol, 0.69 mL)을 첨가하였다. 용액을 드라이아이스/ 아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 동결 건조기에 48시간 동안 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.268 g, 80％ 수율). MS(ES): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 61: 1-{4-[4-(5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00089
1-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-에타논 (0.200 g, 0.710 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL)에 용해하였다. 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 eq., 0.200 g, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.0 eq., 0.300 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반하였다. SCX 컬럼, 이어서 정상 크로마토그래피 (100％ EtOAc 내지 메탄올/EtOAc 중 5％ 7 N NH3 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.273 g, 85％ 수율). MS(ES): m/z = 454.2 [M+H]+. 상기 유리 염기 (0.273 g, 0.60 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.60 mmol, 0.60 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 동결 건조기에 48시간 동안 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.295 g, 100％ 수율). MS(ES): m/z = 454.2 [M+H]+.
실시예 62: 1-{4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00090
1-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-에타논 (0.5 g, 1.77 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL)에 첨가하였다. 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.5 eq., 0.495 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.0 eq., 0.75 g, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반하였다. SCX 컬럼, 이어서 정상 크로마토그래피 (100％ EtOAc - 메탄올/EtOAc 중 5％ 7 N NH3 구배)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.15 g, 18％ 수율). MS(ES): m/z = 453.2 [M+H]+. 상기 유리 염기 (0.15 g, 0.33 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.33 mmol, 0.33 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 동결 건조기에 48시간 동안 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.156 g, 97％ 수율). MS(ES): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 63: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00091
5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 55의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다 (240 mg, 91％). MS (ES): m/z = 459 [M+H]+.
실시예 64: 3'-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00092
3'-(4-클로로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.103 g, 0.400 mmol) 및 3,5-디메틸-1-페닐 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.083 g, 0.679 mmol)를 DCE (5 mL) 중 아세트산 (0.035 mL, 0.61 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시-보로히드리드 (0.105 g, 0.491 mmol)의 존재하에 44시간 동안 커플링하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (6.0 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과로 단리하고, 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.0637 g, 46％). MS (ES): m/z = 460 [M+H]+.
실시예 65: 3'-(4-메톡시페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00093
3'-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.103 g, 0.400 mmol) 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.0727 g, 0.526 mmol)를 DCE (5 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.167 g, 0.788 mmol)를 사용하여 커플링하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 SCX 컬럼에 첨가하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (메탄올 중 염화암모늄의 0.2 M 용액 1.3 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반하고, 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과로 단리하고, 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 58％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 66: 3'-(4-에톡시페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 숙시네이트
Figure 112009067192963-pct00094
DCE (42 mL) 중 (4-에톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.745 g, 2.50 mmol) 및 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.368 g, 2.66 mmol)를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.820 g, 3.87 mmol)를 사용하여 커플링하였다. 실온에서 43시간 동안 교반하고, 1 N 수산화나트륨 (20 mL)을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 7:93 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.839 g, 83％). 유리 염기의 일부 (0.160 g, 0.39 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 숙신산 (0.0459 g, 0.39 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 농축하고, 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 약 1-2 mL의 부피로 농축하고, 밤새 -25 ℃로 냉각하였다. 고체 생성물을 여과로 단리하고, 냉각한 디에틸 에테르로 세척하고, 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.111 g, 54％). MS (ES): m/z = 407 [M+H]+.
실시예 67: 3'-(4-이소프로폭시페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 숙시네이트
Figure 112009067192963-pct00095
(4-이소프로폭시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.158 g, 0.557 mmol) 및 1,3,5-트리메틸-1-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.0853 g, 0.617 mmol)를 DCE (12 mL)에서 합하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.239 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하고, SCX 카트리지 (메탄올, 이어서 DCM으로 미리 세척한 컬럼)에 바로 첨가하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 1:1 테트라히드로푸란:헥산으로 용리)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.158 g, 68％). GC-MS: m/z = 421 [M+H]+. 3'-(4-에톡시페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 숙시네이트에 대해 본질적으로 기재된 바와 같이 염을 제조하였다 (0.0700 g, 23％). GC-MS: m/z = 421 [M+H]+.
실시예 68: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(2-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00096
반응 튜브를 3.5 mL의 건조 MeOH 중 3'-(2-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (595 μmol; 154 mg), 이어서 디옥산 중 트리메틸아세트산 무수물 (TMAA)의 10％ 용액 10 mL, 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (396 μmol; 50 mg)로 충전하였다. 상기 반응 혼합물에 실리카-결합된 시아노보로 히드리드 (1200 μmol; 1000 mg)를 첨가하고, 현탁액을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 여과하고, MeOH로 세척하고, 증발 건조하였다. 잔류물을 50 mL의 DCM에 용해하고, 물, 염수로 처리하고, 합한 유기물을 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 DCM에 용해하고, 10 mL의 MeOH로 미리 세척한 SCX 컬럼 상에 부었다. 상기 물질을 10 mL의 MeOH로 세척하고, 생성물을 20 mL의 2 N-NH3/MeOH 용액을 이용하여 방출하였다. 증발시켜 백색 분말을 수득하였다. 조 물질을 역상 정제 (물 중 22％ 등용매 CH3CN/0.01 M NH4HCO3, 80 ml/분, 8분 동안, 30 x 75 mm, C18 엑스테라(Xterra) 컬럼 상)하여 유리 염기를 백색 고체로 제공하였다 (0.088 g, 40％ 수율, MS ES+(m/z) 367 [M+H]+). 정제된 물질을 실온에서 CH3CN에 용해하고, 물 중 1 eq. 1 N HCl을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 5분 후, 상기 용액을 동결 건조하여 표제 화합물을 정량적 수율의 백색 고체로 수득하였다 (MS ES+(m/z) 367 [M+H]+).
실시예 69: 3'-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00097
3'-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피 라지닐 (0.0910 g, 0.279 mmol) 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.0591 g, 0.476 mmol)를 DCE (10 mL)에 용해하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 폴리스티렌-결합된 나트륨 시아노보로히드리드 (바이오타지-아르고노트(Biotage-Argonaut); 2.3 mmol/gm 로딩; 0.29 g, 0.67 mmol)의 현탁액 및 이어서 아세트산 (0.5 mL)에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SCX 크로마토그래피, 및 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (120 mg, 99％). 유리 염기 (0.119 g, 0.274 mmol)를 아세토니트릴 (6 mL)에 용해하고, 0.30 mL의 1 M HCl (aq)을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (127 mg, 100％). MS (ES): m/z = 435 [M+H]+.
실시예 70: 3'-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 숙시네이트
Figure 112009067192963-pct00098
3'-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐을 사용해 실시예 69의 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (54％ 총 수율). MS (ES): m/z = 327 [M+H]+.
실시예 71: 1-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-피 페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00099
1-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 (0.140 g, 0.54 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.106 g, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20-30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.233 g, 1.10 mmol), 및 이어서 아세트산 (0.049 g, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 확인하였다. DMSO (3 mL)를 공용매로 첨가하였다. 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지, 및 이어서 역상 크로마토그래피 및 정상 크로마토그래피 (20:80 내지 0:100 메탄올/EtOAc 중 5％ 7 N NH3:EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.099 g, 54％). 유리 염기 (0.099 g, 0.293 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해하였다. 염화암모늄 (0.016 g, 0.293 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.103 g, 94％). MS (ES): m/z = 338 [M+H]+.
실시예 72: 1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00100
1-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 (0.140 g, 0.54 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.137 g, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20-30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.233 g, 1.10 mmol), 및 이어서 아세트산 (0.049 g, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지, 및 이어서 역상 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.103 g, 52％). 유리 염기를 메탄올 (5 mL)에 용해하였다. 염화암모늄 (0.015 g, 0.282 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.100 g, 88％). MS (ES): m/z = 366 [M+H]+.
실시예 73: 1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-[2-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00101
1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 72의 방법에 따라 제조하였다 (51％). MS (ES): m/z = 366 [M+H]+.
실시예 74: 1-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00102
1-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 (0.150 g, 0.63 mmol)을 DCE (5 mL)에 용해하였다. 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.139 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20-30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.267 g, 1.26 mmol), 및 이어서 아세트산 (0.040 g, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DCM 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 정상 크로마토그래피 (100:0 내지 80:20 EtOAc:CH3OH 중 7 N NH3의 구배로 용리)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.157 g, 71％). 유리 염기를 메탄올 (5 mL)에 용해하였다. 염화암모늄 (0.024 g, 0.450 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.150 g, 86％). MS (ES): m/z = 352 [M+H]+.
적절한 피라졸-4-카르브알데히드를 사용하여 본질적으로 실시예 74에 기재된 바와 같이 실시예 75-81을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00103
실시예 79: 1-[1-(4-플루오로-페닐)-5-메틸 1H-피라졸-4-일메틸]-4-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00104
2-(2-플루오로페닐)-3-피페라지닐피리딘 및 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 52％ 수율, MS (ES) m/z = 446 [M+H].
실시예 80: 1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00105
2-(4-플루오로페닐)-3-피페라지닐피리딘 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 92％ 수율, MS (ES) m/z = 336 [M+H].
실시예 81: 2-(4-{4-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진-1-일메틸}-피라졸-1-일)-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00106
1-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피페라진 및 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 72와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 86％ 수율, MS (ES) m/z = 382 [M+H].
실시예 82: 4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00107
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (1.834 g, 7.10 mmol)을 디클로로에탄 (85 mL)에 용해하고, 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4- 카르브알데히드 (1.521 g, 7.10 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.257 g, 10.7 mmol) 및 아세트산 (0.60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로 용리) 유리 염기를 황색 유리로 수득하였다 (1.83 g, 56％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 457 [M+H]+.
적절한 페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 또는 페닐-피리딘-2-일-피페라진, 및 피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 본질적으로 실시예 82에 기재된 바와 같이 실시예 83-109의 화합물을 제조할 수 있었다. 계산된 수율은 유리 염기에 기초한다. 질량 분석 데이터는 모노 또는 디히드로클로라이드 염으로서의 최종 화합물에 기초한다.
Figure 112009067192963-pct00108
Figure 112009067192963-pct00109
Figure 112009067192963-pct00110
Figure 112009067192963-pct00111
Figure 112009067192963-pct00112
실시예 110: 4-(1-벤질-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00113
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (1.082 g, 4.19 mmol)을 디클로로에탄 (50 mL)에 용해하고, 1-벤질-3,5-디에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.015 g, 4.19 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.332 g, 6.28 mmol) 및 아세트산 (0.35 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 25:75 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다 (1.36 g, 67％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (0.300 g, 5.61 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 485 [M+H]+.
실시예 111: 3'-(4-플루오로페닐)-4-[1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00114
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.344 g, 1.33 mmol)을 DCM (15 mL)에 용해하고, 1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4- 카르브알데히드 (0.325 g, 1.33 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.422 g, 2.00 mmol) 및 아세트산 (0.12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 25:75 헥산:에틸 아세테이트로 용리) 유리 염기를 무색 오일로 수득하였다 (0.281 g, 43％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 487 [M+H]+.
실시예 112: 4-(3,5-디메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00115
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.271 g, 0.870 mmol)를 디클로로에탄 (11 mL)에 용해하고, 3,5-디메틸-1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.210 g, 1.04 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.332 g, 1.57 mmol), 트리에틸아민 (0.320 mL, 2.30 mmol) 및 아세트산 (0.090 mL)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 에틸 아 세테이트로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다 (0.124 g, 32％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 상기 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 444 [M+H]+.
실시예 113: 4-(5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00116
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.426 g, 1.29 mmol)를 디클로로에탄 (13 mL)에 용해하고, 5-클로로-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.319 g, 1.54 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.409 g, 1.93 mmol), 트리에틸아민 (0.394 mL, 2.83 mmol) 및 아세트산 (0.108 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로 용리) 유리 염기를 황색 오일성 포움으로 수득하였다 (0.279 g, 48％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 상기 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 449,451 [M+H]+.
실시예 114: 4-(3,5-디메틸-1-피리미딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00117
3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.257 g, 0.776 mmol)를 디클로로에탄 (8 mL)에 용해하고, 3,5-디메틸-1-피리미딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.157 g, 0.776 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.247 g, 1.16 mmol), 트리에틸아민 (0.238 mL, 1.71 mmol) 및 아세트산 (0.065 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 에틸 아세테이트로 용리) 유리 염기를 황색 고체로 수득하였다 (0.211 g, 61％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 상기 용액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 445 [M+H]+.
실시예 115: 1-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00118
1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.090 g, 0.726 mmol) 및 1-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 (0.200 g, 0.726 mmol)을 디클로로에탄 (7 mL)에서 합하였다. 빙초산 (68 μL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.231 g, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, (4.5:95.5 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리)) 갈색 오일을 수득하였다. HPLC (40:60 아세토니트릴:물 (0.25％ TFA 함유)로 용리)를 이용해 상기 오일을 정제하여 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올에 용해하고, 10 g SCX 컬럼에 적용하였다. 상기 컬럼을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 N 암모니아로 용리하여 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.053 g, 18％). MS (ES): m/z = 370 [M+H]+.
실시예 116: 1-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00119
1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 실시예 115의 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다 (37％), MS (ES): m/z = 384 [M+H]+.
실시예 117: 4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-시아노페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00120
4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-벤조니트릴 (0.179 g, 0.675 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL)에 현탁하였다. 테트라히드로푸란 (490 μL) 중 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.098 g, 0.71 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.15 g, 0.071 mmol)를 첨가하고, 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 mL), 이어서 2 N 수산화나트륨 (1 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 12:88 메탄올:DCM으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다 (153.5 mg, 59％). MS (ES): m/z = 388 [M+H]+.
실시예 118: 3'-(4-메탄술포닐페닐)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메 틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00121
3'-(4-메탄술포닐페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.191 g, 0.60 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL)에 현탁하였다. 테트라히드로푸란 (435 μL) 중 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.087 g, 0.63 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.13 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30초 동안 초음파 처리한 후, 질소하 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 mL), 이어서 2 N 수산화나트륨 (1 mL)을 혼합물에 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 12:88 메탄올:DCM으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다 (241.9 mg, 91％). MS (ES): m/z = 441.2 [M+H]+.
실시예 119: 3'-(2,6-디메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (E)-부트-2-엔디산 푸마레이트
Figure 112009067192963-pct00122
3'-(2,6-디메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로 클로라이드 (156 mg, 0.46 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (3 mL)에서 교반하고, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (86 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (146 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 질소하 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)에 붓고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 에탄올에 용해하고, 1 당량의 푸마르산을 첨가하였다. 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (67 mg, 30％). MS (ES): m/z = 377 [M+H]+.
실시예 120: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (E)-부트-2-엔디산 푸마레이트
Figure 112009067192963-pct00123
3'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (157 mg, 0.41 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (3 mL)에서 교반하고, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (76 mg, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (130 mg, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 에탄올에 용해하고, 1 당량의 푸마르산을 첨가하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색/크림색 분말로 수득하였다 (137 mg, 68％). MS (ES): m/z = 417 [M+H]+.
실시예 121: 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00124
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg, 3 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (497 mg, 1.5 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (279 mg, 2.25 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 진한 황색 현탁액이 10분 이내에 이동성이 되었다. 30분 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 2 N 수산화나트륨 (3 mL), 물 (3 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시켜 추출하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다 (740 mg). 실리카겔 크로마토그래피 (2:98 내지 7:93 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하 여 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다 (577 mg). 가온한 이소프로판올 (12 mL)에 재용해하고, 디에틸 에테르 (0.8 mL) 중 2 M HCl의 용액을 첨가하고, 방치하여 백색 고체를 결정화하였다. 여과하고, 진공하 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (456 mg, 75％). MS (ES): m/z = 367 [M+H]+.
실시예 122: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00125
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (233 mg, 1.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (190 mg, 0.74 mmol) 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (137 mg, 1.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 4 시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 2 N 수산화나트륨 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 추출하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (321 mg). 실리카겔 크로마토그래피 (2:92 내지 20:90 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 유리 염기를 무색 오일로 수득하였다 (234 mg). 이소프로판올 (3 mL)에 재용해하고, 디에틸 에테르 (0.5 mL) 중 2 M HCl의 용액을 첨가하고, 방치하여 황색 고체를 결정화하였다. 여과하고, 진공하 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였 다 (217 mg, 73％). MS (ES): m/z = 273 [M+H]+.
테트라히드로푸란 중 적절한 알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용해 본질적으로 실시예 122에 기재된 바와 같이 실시예 123-132의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00126
Figure 112009067192963-pct00127
실시예 131: 4-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00128
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (400 mg, 1.208 mmol)를 메탄올에 용해하고, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유 리 염기를 수득하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (320 mg, 100％). 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (160 mg, 0.60 mmol) 및 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (120 mg, 0.60 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (152 mg, 0.719 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하였다. 높은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하고, 농축하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (52 mg, 18％). MS (ES): m/z = 443.2 [M+H]+.
실시예 132: 1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-4-(3-페닐-피리딘-2-일)-피페라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00129
빙초산 (81 μL, 1.38 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 1-(3-페닐-피리딘-2-일)-피페라진 (275 mg, 1.15 mmol) 및 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (276 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 서 1.17시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (365 mg, 1.72 mmol)를 첨가하고, 테트라히드로푸란 (3 mL)으로 세정하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올-DCM으로 용리하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (370 mg, 76％).
Figure 112009067192963-pct00130
아세틸 클로라이드 (126 μL, 1.77 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 유리 염기 (375 mg, 0.88 mmol)를 디에틸 에테르에 용해하고, 여과하였다. 에탄올성 염산 용액을 유리 염기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르로부터 2회 더 농축하였다. 잔류물을 감압하에 18시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다 (415 mg, 94％).
Figure 112009067192963-pct00131
실시예 133: 4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00132
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.4 g, 1.28 mmol, 1 eq) 및 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.27 g, 2.45 mmol, 1.92 eq)의 교반 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.88 g, 4.15 mmol, 3 eq)를 고체로 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 질소하 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (70 mg, 0.639 mmol, 0.5 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (271 mg, 1.28 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 21시간 더 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 DCM (20 ml)을 첨가하고, 수성층을 분리하고, DCM (20 ml)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 (DCM 중 5％ 메탄올, 이어서 DCM 중 5-10％ 메탄올로 용리)으로 정제하였다. 이 물질 (157 mg, 0.47 mmol)을 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해하였다. 2 M 수성 염화수소 (235 μL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (159 mg, 34％). MS (ES): m/z = 335.2 [M+H]+.
실시예 134: 4-(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00133
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.3 g, 0.906 mmol, 1 eq) 및 1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (207 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq)의 교반 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (480 mg, 2.26 mmol, 2.5 eq)를 고체로 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 질소하 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 DCM (20 ml)을 첨가하고, 수성층을 분리하고, DCM (20 ml)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 높은 pH의 역상 HPLC로 정제하였다. 이 물질 (49 mg, 0.12 mmol)을 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해하였다. 2 M 수성 염화수소 (60 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (58 mg, 15％). MS (ES): m/z = 395.2 [M+H]+.
실시예 135: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00134
[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일]-(3-메 틸-1-프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논 (0.190 g, 0.465 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해하였다. 2 M 보란-디메틸술피드 착체 (349 μL, 0.697 mmol)를 첨가하였다. 75 ℃에서 18시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하였다. 5 N 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 1.5시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (66 mg, 36％ 수율). 유리 염기 (0.061 g, 0.156 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.008 g, 0.156 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (67 mg, 100％). MS (ES): m/z = 395 [M+H]+.
실시예 136: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00135
[3'-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일]-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논 (94 mg, 47％)으로 출발하여 실시예 135의 방법을 이용해 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기 (0.087 g, 0.229 mmol)를 메탄올 에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.012 g, 0.229 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (94 mg, 99％). MS (ES): m/z = 381 [M+H]+.
실시예 137: 1-[3-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00136
{4-[3-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논 (0.280 g, 0.712 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해하였다. 보란 디메틸술피드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.64 mL, 1.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 소량의 메탄올 및 이어서 2 N 수산화나트륨 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 냉각하고, 유기물을 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 6:94 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.127 g, 43％). MS (ES): m/z = 380 [M+H]+.
실시예 138: 1-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00137
[3'-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일]-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-메타논으로 출발하여 실시예 137의 방법을 이용해 표제 화합물을 수득하였다 (52％). MS (ES): m/z = 430 [M+H]+.
실시예 139: 4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00138
질소하에 테트라히드로푸란 (1.97 mL, 1.97 mmol) 중 1 M 수소화리튬알루미늄의 용액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.255 g, 0.99 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 환류 온도로 가열하고, 이어서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (223 mg, 1.18 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 0 ℃로 냉각하였다. 물 (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, DCM (10 mL)을 첨가한 후, 상 분리기에 통과시켰다. 수성층을 DCM (10 mL)으로 2회 세척하고, 상기 분리기에 통과시켰다. 유기 추출물을 합하고, 농축한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼, 염화메틸렌 중 0-15％ 메탄올로 용리)로 정제하였다. 역상 HPLC로 추가 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기 (59 mg, 0.16 mmol)를 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해하였다. 2 M 수성 HCl (80 μL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (52 mg, 12％). MS (ES): m/z = 387.1 [M+H]+.
실시예 140: 3'-(4-클로로-페닐)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure 112009067192963-pct00139
4-클로로벤젠보론산 (64 mg, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (104 mg, 0.34 mmol), 탄산칼륨 (113 mg, 0.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.002 g, 0.002 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 질소로 퍼징하고, 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합하고, 높은 pH의 역상 HPLC를 이용해 정제하여 3'-(4-클로로-페닐)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (68 mg, 54.2％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
실시예 141: 3'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure 112009067192963-pct00140
3-클로로-4-플루오로벤젠보론산 (71 mg, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (104 mg, 0.34 mmol), 탄산칼륨 (113 mg, 0.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.002 g, 0.002 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 질소로 퍼징하고, 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합하고, 높은 pH의 역상 HPLC를 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (76 mg, 57.7％). MS (ES): m/z = 387 [M+H]+.
실시예 142: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(2,3-디플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00141
3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (160 mg, 0.55 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 및 물 (2 mL)에 용해하고, 질소로 0.5시간 동안 퍼징하였다. 탄산칼륨 (180 mg, 1.30 mmol), 이어서 2,3-디플루오로벤젠보론산 (100 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 질소로 0.5시간 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 g, 0.0086 mmol)을 첨가하고, 110 ℃에서 3.25시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 30:70 메탄올:DCM으로 용리, 이어서 역상 HPLC) 표제 화합물을 수득하였다 (52.69 mg, 26％). MS (ES): m/z = 371 [M+H]+.
적절한 보론산을 사용하여 본질적으로 실시예 142에 기재된 바와 같이 실시예 143-145의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00142
실시예 146: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00143
캐러셀(carousel) 튜브를 3-트리플루오로메틸벤젠보론산 (136 mg, 0.66 mmol), 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (160 mg, 0.55 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL)로 충전하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 및 탄산칼륨 (185 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 질소로 약 45분 동안 퍼징하였다. 물 (2 mL, 1시간 동안 질소로 퍼징함), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.003 g, 0.0025 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 약 30분 동안 퍼징하였다. 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출한 후, 합한 DCM 추출물을 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피, 이어서 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (128 mg, 58％). MS (ES): m/z = 403.1 [M+H]+.
적절한 보론산 및 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용해 본질적으로 실시예 146에 기재된 바와 같이 실시예 147-154의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00144
실시예 155: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00145
캐러셀 튜브를 3-(트리플루오로메톡시)벤젠보론산 (140 mg, 0.68 mmol), 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (173 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL)로 충전하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 및 탄산칼륨 (190 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고, 질소로 약 45분 동안 퍼징하였다. 물 (2 mL, 질소로 1시간 동안 퍼징함), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.004 g, 0.0034 mmol)을 첨가하고, 반응물을 약 30분 동안 퍼징한 후, 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피, 이어서 역상 HPLC를 이용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.087 g, 30％). MS (ES): m/z = 433.1 [M+H]+.
적절한 보론산을 사용해 본질적으로 실시예 155에 기재된 바와 같이 실시예 156-162의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00146
실시예 163: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00147
2-클로로-4-플루오로벤젠보론산 (71 mg, 0.41 mmol)을 건조 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 및 탈산소화된 물 (1 mL) 중 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸- 4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (104 mg, 0.34 mmol)의 질소로 퍼징된 용액에 첨가하였다. 탄산칼륨 (113 mg, 0.82 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.002 g, 0.0017 mmol)을 첨가하고, 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)을 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.075 g, 20％). MS (ES): m/z = 401 [M+H]+.
적절한 보론산을 사용해 본질적으로 실시예 163에 기재된 바와 같이 실시예 164-167의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009067192963-pct00148
실시예 168: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00149
4-클로로-3-플루오로벤젠보론산 (125 mg, 0.72 mmol)을 건조 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 및 탈산소화된 물 (2 mL) 중 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (200 mg, 0.65 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 탄산칼륨 (215 mg, 1.72 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.004 g, 0.0035 mmol)을 첨가하고, 110 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.036 g, 14％). MS (ES): m/z = 401 [M+H]+.
실시예 169: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(2-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00150
2-플루오로벤젠보론산 (215 mg, 1.5 mmol)을 건조 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL), 탈산소화된 물 (2 mL), 탄산칼륨 (215 mg, 1.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.004 g, 0.0035 mmol) 중 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (200 mg, 0.65 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.130 g, 54％). MS (ES): m/z = 367 [M+H]+.
실시예 170: 3'-(2,5-디플루오로-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00151
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol)을 질소하에 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL, 질소 퍼징됨)에 용해하였다. 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), 이어서 2,5-디플루오로벤젠보론산 (95 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 탈산소화된 물 (1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.003 g, 0.003 mmol)을 첨가한 후, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 115 ℃에서 24 내지 42시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 대략 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC, 및 이어서 SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 추가 정제하였다. 농축하여 유리 염기를 제공하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (25 mg, 12％). MS (ES): m/z = 385 [M+H]+.
실시예 171: 3'-(5-클로로-2-메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00152
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 이어서 5-클로로-2-메틸 벤젠 보론산 (204 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.01 mmol), 이어서 물 (1 mL)을 첨가하고, 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척, 메탄올 중 4 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 농축하고, 높은 pH의 역상 HPLC, 이어서 SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로의 통과로 추가 정제하여 유리 염기를 제공하였다. 유리 염기 결정을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 크림색 분말로 수득하였다 (278 mg, 64％). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
실시예 172: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-메톡시-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00153
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (614 mg, 2.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (662 mg, 4.80 mmol), 4-메톡시벤젠 보론산 (334 mg, 2.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.023 g, 0.02 mmol), 이어서 물 (10 mL)을 첨가하고, 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 110 ℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 암황색 분말로 수득하였다 (754 mg, 92％). MS (ES): m/z = 379 [M+H]+.
적절한 보론산, 및 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 또는 3'-클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 본질적으로 실시예 172에 기재된 바와 같이 실시예 173-176의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009067192963-pct00154
실시예 177: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3-(2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00155
건조 및 탈산소화된 N,N-디메틸-아세트아미드 (4 mL) 중 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (208 mg, 0.7 mmol)의 용액을 2-메틸페닐보론산 (116 mg, 0.85 mmol) 및 탄산칼륨 (236 mg, 1.7 mmol)에 첨가하였다. 탈산소화된 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가 퍼징하였다. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (82 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 분리하고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다 (800 mg). DCM 중 2-8％ 메탄올 구배로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기를 호박색 오일로 수득하였다 (168 mg). 유리 염기를 IPA (3 mL) 및 디에틸 에테르 (3 mL)에 재용해하고, 디에틸 에테르 중 HCl (2 M, 0.33 mL)을 첨가하여 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 감압하 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 황색 유리질 고체로 수득하였다 (60 mg, 22％). MS (ES): m/z = 349 [M+H]+.
적절한 보론산, 및 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트 라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 또는 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 본질적으로 실시예 177에 기재된 바와 같이 실시예 178-183의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009067192963-pct00156
실시예 184: 3'-(2-클로로-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 푸마레이트
Figure 112009067192963-pct00157
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol)을 질소하에 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL, 질소로 퍼징됨)에 용해하였다. 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), 이어서 2-클로로벤젠보론산 (94 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 탈산소화된 물 (1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.003 g, 0.003 mmol)을 첨가한 후, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 115 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 오일로 수득하였다 (140 mg). 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 푸마르산 (1.0 eq)을 첨가하고, 농축하고, 고체를 디에틸 에테르 및 DCM으로 세척하였다. 물질을 디에틸 에테르 (30 mL)와 함께 초음파 처리하고, 용매를 경사분리하고, 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (185 mg, 74％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
적절한 보론산, 및 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6- 테트라히드로-2H-[1,2']비피라진, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 또는 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-DM피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진을 사용하여 본질적으로 실시예 184에 기재된 바와 같이 실시예 185-192의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112009067192963-pct00158
실시예 193: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00159
N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (208 mg, 0.7 mmol), 페닐보론산 (104 mg, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (236 mg, 2.4 당량)의 교반 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (82 mg, 0.1 당량)을 첨가하고, 4시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 물 (1.5 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (3.5 mL)로 희석한 후, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (450 mg). 실리카겔 크로마토그래피 (2:98 내지 8:92 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하여 유리 염기를 투명한 검으로 수득하였다 (144 mg). 유리 염기를 이소프로판올 (3 mL) 및 디에틸 에테르 (3 mL)에 용해하고, HCl (0.3 mL, 디에틸 에테르 중 2 M)로 처리하였다. 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg, 26％). MS (ES.): m/z = 335 [M+H]+.
실시예 194: 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00160
3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H- [1,2']비피라지닐 (200 mg, 0.65 mmol) 및 페닐보론산 (96 mg, 1.2 당량)을 110 ℃에서 20시간 동안 사용하여 본질적으로 실시예 196에 기재된 바와 같이 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드를 제조하였다 (83 mg). MS (ES): m/z = 349 [M+H]+.
실시예 195: 2-{4-[3'-(3-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00161
2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올 (187 mg, 0.579 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 및 물 (0.8 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (176 mg, 1.27 mmol), 이어서 3-플루오로벤젠보론산 (113 mg, 0.811 mmol)을 첨가하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 트리-n-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (6.7 mg, 0.0231 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10.5 mg, 0.0115 mmol)을 첨가하고, 150 ℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (6:94 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리)로 정제하여 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.177 g, 73％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
적절한 보론산 및 2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올을 사용하여 본질적으로 실시예 195에 기재된 바와 같이 실시예 196-198의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00162
실시예 199: 1-(3-(3-(4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)페닐)에타논 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00163
마이크로웨이브 튜브를 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.150 g, 0.490 mmol), 10 mol％의 비 스[(디페닐포스피닐)메틸]-아민 팔라듐 (II) 디클로라이드 (중합체 결합됨) (0.032 g, 0.049 mmol), 3-아세틸페닐보론산 (0.096 g, 0.588 mmol), NaHCO3 (0.182 g, 1.72 mmol) 및 3 mL의 MeOH로 충전하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 내 140 ℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 SCX 컬럼 (10 mL의 MeOH로 미리 세척됨)에 부었다. 10 mL의 MeOH로 세척하고, 20 mL의 MeOH 중 2 N-NH3으로 용리하였다. 목적하는 분획을 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 22％ 등용매 CH3CN/0.01 M NH4HCO3, 80 ml/분, 8분 동안, 30 x 75 mm, C18 엑스테라 컬럼 상)로 추가 정제하여 유리 염기를 백색 고체로 제공하였다 (0.115 g, 60％ 수율, ES+(m/z) 391 [M+H]). 유리 염기를 CH3CN (5 mL)에 용해하고, 물 중 1 N HCl (0.294 mL, 0.294 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 용액을 동결하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (126 mg, 정량적 수율, MS ES+(m/z) 391 [M+H]+).
실시예 200: 2-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤조니트릴 (E)-부트-2-엔디산
Figure 112009067192963-pct00164
2-시아노페닐 보론산 및 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)- 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드의 제조에 대해 기재된 방법을 이용해 2-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤즈아미드를 제조하였다. 니트릴기의 부분 가수분해가 스즈끼 반응 조건하에서 일어난다는 점에 주의한다. MS (ES.): m/z = 392 [M+H]+. 건조 아세토니트릴 (1 ml) 중 2-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤즈아미드 (120 mg, 0.3 mmol), 트리페닐포스핀 (314 mg, 1.2 mmol), 사염화탄소 (92 mg, 0.6 mmol)의 교반 현탁액을 30분 동안 60 ℃로 가열하였다. 메탄올 (1 ml)로 켄칭하고, SCX-2 (등록상표) 카트리지 (10 g)에 적용하였다. 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하여 황색 오일을 수득하였다 (167 mg). DCM 중 3-8％ 메탄올로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다 (59 mg). 에탄올 (1 ml)에 용해하고, 에탄올 (1 ml) 중 푸마르산 (18 mg)의 고온의 용액을 첨가하였다. 디에틸 에테르 분위기에서 결정화한 후, 백색 결정을 여과하고, 진공하 60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg, 43％). MS (ES.): m/z = 374 [M+H]+.
실시예 201: 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00165
4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (1.69 g, 3.70 mmol)을 에탄올 (25 mL)에 용해하고, 10％ 탄소상 팔라듐 (0.325 g) 및 암모늄 포르메이트 (2.334 g, 37.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 탄소상 팔라듐 (0.325 g)을 추가 첨가하고, 24시간 더 환류하였다. 촉매를 여과 제거하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 9:91 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다 (0.390 g, 29％). 상기 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 367 [M+H]+.
실시예 202: 4-(3,5-디메틸-1-피리딘-3-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00166
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.141 g, 0.385 mmol) 및 3-요오도피리딘 (0.158 g, 0.769 mmol)을 크실렌 (1.5 mL)과 함께 밀봉된 튜브에서 용해한 후, 구리(1)트리플루오로메탄-술포네이트 벤젠 착체 (11 mg, 0.0192 mmol), 1,10-페난트롤린 (69 mg, 0.385 mmol), 1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온 (4.5 mg, 0.0192 mmol) 및 탄산세슘 (138, mg 0.423 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 110 ℃로 가열한 후, 냉각하고, 포화 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다 (0.130 g, 76％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 444 [M+H]+.
실시예 203: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(1-이소부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00167
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.139, 0.379 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (0.018 g, 0.455 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 1-브로모-2-메틸프로판 (0.058 mL, 0.531 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 6회 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 6:94 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 무색 오일로 수득하였다 (0.043 g, 27％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 상기 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 423 [M+H]+.
실시예 204: 4-[1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00168
1-브로모메틸-4-플루오로벤젠을 사용하여 본질적으로 실시예 203에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): m/z = 475 [M+H]+.
실시예 205: 4-(1-시클로헥실메틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00169
브로모메틸-시클로헥산을 사용하여 본질적으로 실시예 204에 기재된 바와 같 이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES): m/z = 463 [M+H]+.
실시예 206: 4-(3,5-디메틸-1-티아졸-2-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00170
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.106 g, 0.289 mmol) 및 2-브로모티아졸 (0.052 mL, 0.578 mmol)을 크실렌 (3 mL)과 함께 밀봉 튜브에서 용해하였다. 구리(I)트리플루오로메탄-술포네이트 벤젠 착체 (8 mg, 0.0114 mmol), 1,10-페난트롤린 (52 mg, 0.289 mmol), 1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온 (3.4 mg, 0.0114 mmol) 및 탄산세슘 (104 mg, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 44시간 동안 110 ℃로 가열하고, 냉각하고, 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 백색 고체로 수득하였다 (0.088 g, 68％). 유리 염기를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 상기 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ES): m/z = 450 [M+H]+.
실시예 207: 4-[2-(3,5-디에틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3'-(4- 플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00171
2-[4-(2-브로모에틸)-3,5-디에틸피라졸-1-일]-피리딘 (0.15 g, 0.49 mmol), 3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.12 g, 0.46 mmol), 요오드화칼륨 (0.01 g, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (0.10 g, 0.74 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)을 합하고, 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. SCX 크로마토그래피, 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리)를 이용하여 정제하고, 디에틸 에테르 중 1 M HCl을 사용하여 디히드로클로라이드 염으로 전환하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.07 g, 22％). LC-MS: m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 208: 4-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00172
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.200 g, 0.604 mmol)를 아세토니트릴 (12 mL)에 용해하였다. 탄산칼 륨 (0.334 g, 2.415 mmol), 요오드화칼륨 (0.005 g, 0.030 mmol) 및 4-(2-브로모-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (0.135 g, 0.664 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소하에 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:아세톤 6:4로 용리)로 정제하여 혼합물로서 유리 염기를 수득하였다. 역상 크로마토그래피 (43 g C-18, 20분에 걸쳐 CH3CN:1％ 수성 TFA 5 내지 95％)로 정제하여 혼합물을 수득하였다. 클로로포름:메탄올 0-10％로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (0.150 mg). 유리 염기 (0.150 g, 0.394 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL)에 용해하고, 수성 1 N HCl (0.433 mL, 0.433 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기물을 제거하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.144 g, 77％ 수율). MS (m/z) = 381 [M+H]+.
실시예 209: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00173
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로 클로라이드 (0.200 g, 0.604 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (0.334 g, 2.415 mmol), 요오드화칼륨 (0.005 g, 0.030 mmol) 및 4-(3-브로모-프로필)-1-메틸-1H-피라졸 (0.184 g, 0.906 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소하 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 19:1로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (0.194 g). 아세토니트릴 (1 mL)에 용해하고, 수성 1 N HCl (0.561 mL, 0.561 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기물을 제거하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.189 g, 75％ 수율). MS (m/z) = 381 [M+H]+.
실시예 210: 4-(1-벤젠술포닐-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00174
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.160 g, 0.4 mmol, 1 eq)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (56 μL, 0.4 mmol), 이어서 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반 하면서 120 ℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 25:75 내지 75:25 에틸 아세테이트:DCM으로 용리). 50％ 아세토니트릴/물 용액으로부터 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (138 mg, 68％). MS (ES): m/z = 507.1 [M+H]+.
실시예 211: 3'-(4-플루오로페닐)-4-(1-메탄술포닐-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진
Figure 112009067192963-pct00175
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.250 g, 0.7 mmol, 1 eq)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (63 μL, 0.8 mmol), 이어서 피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 메탄술포닐 클로라이드 (100 μL, 1.4 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 메탄술포닐 클로라이드 (63 μL, 0.8 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고 (황산마그네슘), 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM의 구배로 용리) 표제 화합물을 수득하였다 (207 mg, 66％). MS (ES): m/z = 445.1 [M+H]+.
실시예 212: 3-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-프로피오니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00176
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.125 g, 0.369 mmol), 3-브로모프로피오니트릴 (0.059 g, 0.443 mmol) 및 탄산칼륨 (0.076 g, 0.554 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에서 합하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (50:50 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 0:100 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.144 g, 100％). 유리 염기 (0.143 g, 0.365 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.019 g, 0.365 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (156 mg, 100％). MS (ES): m/z = 392 [M+H]+.
실시예 213: {4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00177
브로모아세토니트릴을 사용하여 본질적으로 실시예 212에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다 (14％). MS (ES): m/z = 378 [M+H]+.
실시예 214: 5-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일메틸}-옥사졸리딘-2-온
Figure 112009067192963-pct00178
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.125 g, 0.369 mmol), 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논 (0.060 g, 0.443 mmol) 및 탄산칼륨 (0.077 g, 0.554 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에서 합하였다. 145 ℃의 마이크로웨이브에서 25분 동안 가열하였다. 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논 (0.060 g, 0.443 mmol)을 첨가하고, 145 ℃의 마이크로웨이브에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 메탄올:에틸 아세테이트, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트, 이어서 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (0.045 g, 28％). 유리 염기 (0.043 g, 0.099 mmol)를 메탄올에 용해하고, 최소량의 메탄올 중 염화암모늄 (0.005 g, 0.099 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 진탕하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (47 mg, 100％). MS (ES): m/z = 438 [M+H]+.
실시예 215: 2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-5-메틸-피라졸-1-일}-에탄올
Figure 112009067192963-pct00179
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.500 g, 1.94 mmol)과 (5-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.416 g, 2.48 mmol)를 에탄올 (8 mL)에서 합하였다. 아세트산 (801 μL, 14 mmol) 및 포름알데히드의 37％ 수용액 (401 μL)을 첨가하였다. 120 ℃의 마이크로웨이브에서 5시간 동안 가열하였다. 아세트산 (801 μL, 14 mmol), 및 포름알데히드의 37％ 수용액 (401 μL)을 첨가하였다. 120 ℃의 마이크로웨이브에서 3시간 동안 가열하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) {4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-5-메틸-피라졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (139 mg, 16％). MS (ES): m/z = 439 [M+H]+.
상기 중간체 (0.134 g, 0.306 mmol)를 THF (2.7 mL)에 용해하였다. 아세토니트릴/드라이아이스 조에서 -42 ℃로 냉각하였다. 톨루엔 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물 (1.22 mL, 1.22 mmol)로 적가 처리하였다. -42 ℃에서 1시간 동안, 이어서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 80:20 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg, 31％). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
실시예 216: 2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure 112009067192963-pct00180
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.150 g, 0.443 mmol), 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논 (0.092 g, 0.621 mmol) 및 탄산칼륨 (0.092 g, 0.665 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 에서 합하였다. 150 ℃의 마이크로웨이브에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 메탄올:에틸 아세테이트 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 유리 염기 (127 mg, 64％)를 수득하였다. 유리 염기 (0.120 g, 0.268 mmol)를 아세토니트릴 (300 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (322 μL, 0.322 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 0.5시간 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 100％). MS (ES): m/z = 450 [M+H]+.
실시예 217: (2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에틸)-메틸-아민 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00181
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.450 g, 1.33 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해하고, 고체 수산화나트륨 (0.186 g, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, (2-클로로-에틸)-메틸-아민 히드로클로라이드 (0.190 g, 1.46 mmol) 및 테트라부틸암모늄 비술페이트 (18 mg, 0.0531 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과한 후 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:94 메탄올 중 2 N 암모니아:DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 고체 를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.139 g, 23％). MS (ES): m/z = 396 [M+H]+.
실시예 218: N-(2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에틸)-N-메틸-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00182
(2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에틸)-메틸-아민 (0.124 g, 0.314 mmol)을 트리에틸아민 (66 μL, 0.470 mmol)과 함께 DCM (3 mL)에 용해하였다. DCM (1 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (26 μL, 0.329 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM으로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.154 g, 97％). MS (ES): m/z = 474 [M+H]+.
실시예 219: N-(2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비 피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에틸)-N-메틸-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00183
2-클로로-에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 317의 방법을 이용해 2-{4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에틸아민을 제조하였다 (76％). MS (ES): m/z = 382 [M+H]+. 이어서, 실시예 218의 방법을 이용하여 에틸아민 중간체를 표제 화합물로 전환하였다 (83％). MS (ES): m/z = 460 [M+H]+.
실시예 220: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00184
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.192 g, 0.567 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해하였다. 1-브로모-2-메탄술포닐-에탄 (0.375 g, 1.99 mmol) 및 탄산칼륨 (0.118 g, 0.851 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 150 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 중 2 M 암모니아:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.174 g, 64％). MS (ES): m/z = 445 [M+H]+.
적절한 클로라이드 또는 브롬화물, 및 3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 본질적으로 실시예 223에 기재된 바와 같이 실시예 221-223의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00185
실시예 224: 4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-카르복실산 디메틸아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00186
3'-(4-플루오로-페닐)-4-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.200 g, 0.591 mmol)을 DCM (1.6 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (115 μL, 0.827 mmol)을 첨가하고, 얼음/메탄올 조에서 냉각하였다. 디메틸카르바밀 클로라이드 (65 μL, 0.709 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 디메틸카르바밀 클로라이드 (130 μL, 1.42 mmol), 트리에틸아민 (115 μL, 0.827 mmol) 및 DCM (2 mL)을 첨가하고, 18시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 메탄올:에틸 아세테이트 내지 10:90 메탄올:에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (166 mg, 69％). 유리 염기 (0.164 g, 0.401 mmol)를 아세토니트릴 (481 μL)에 용해하고, 수성 1 N HCl (481 μL, 0.481 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 0.5시간 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 84％). MS (ES): m/z = 410 [M+H]+.
실시예 225: (1R,2R)-2-(4-((4-(3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로펜타놀 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00187
2-(4-((1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐피라진 (100 mg, 0.30 mmol)을 7 mL 바이알에서 1 mL의 아세토니트릴에 용해하였다. 시스-1,2-에폭시시클로펜탄 (390 mg 4.58 mmol), 이어서 탄산세슘 (200 mg, 610 mmol)을 첨가하였다. 교반 막대를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 가열하고, 90 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간의 종점에 혼합물을 냉각하고, 염화메틸렌을 첨가하고, 여과하였다. 고체를 추가량의 염화메틸렌으로 세척하고, 여과물을 합하고, 5 g SCX 카트리지에 통과시키고, 메탄올로 잘 세척하였다. 생성물을 2 N 암모니아/메탄올로 용리하고, 용매를 증발시켜 116 mg (89％)의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES): m/z = 423 [M+H]+.
실시예 225의 방법 및 적절한 에폭시드를 사용하여 실시예 226-234의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009067192963-pct00188
Figure 112009067192963-pct00189
실시예 235: {4-[3'-(4-플루오로-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00190
3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (120 mg, 0.465 mmol) 및 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (64 mg, 0.511 mmol, 1.1 eq)을 마이크로웨이브 바이알에서 에탄올 (2 mL)에 용해하였다. 아세트산 (150 μL)을 첨가한 후, 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 125 μL)를 적가하고, 캡핑하였다. 마이크로웨이프 오븐 내 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (황산나트륨), 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 내지 2:1 아세톤-헥산)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다 (25 mg, 14％ 수율). 최소량의 1:1 아세토니트릴-물에 용해하고, 1 M HCl (171 μL, 0.171 mmol)을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
실시예 236: 3'-(4-플루오로-페닐)-4-(3-메톡시메틸-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라진 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00191
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시메틸에테르 및 3'-(4-플루오로-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 본질적으로 실시예 235에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다 (14％). MS (ES): m/z = 411 [M+H]+.
제법 1m: 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 2,3-디클로로피라진 (78.7 g, 0.532 mol), 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (100 g, 0.537 mol), 탄산칼륨 (88.2 g, 0.638 mol), 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (0.780 L)로 충전하고, 생성된 슬러리를 격렬히 교반하면서 질소하에 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (0.390 L) 및 메틸 t-부틸 에테르 (0.390 L)를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반 하였다. 교반을 멈추고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 145 g의 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르를 황색 시럽으로 수득하였다 (91％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00192
제법 2m: 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
1,4-디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6.80 g, 22.76 mmol)에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (40 mL)을 첨가하고, 반응물을 초음파 처리한 후, 질소하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 1,4-디옥산 중 4 M HCl (40 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 클로로포름 (400 mL)을 첨가하고, 2 N 수산화나트륨 (200 mL), 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 건조하고 (황산마그네슘), 농축하여 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 황색 오일로 수득하고, 방치하여 결정화함으로써 고체를 수득하였다 (4.0 g, 88％). MS (ES): m/z = 199.1 [M+H]+.
제법 3m: 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에 스테르 (3.00 g, 10.0 mmol, 1 eq)에 1,4-디옥산 중 염산 4 M 용액 (100 mL, 400 mmol, 40 eq)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 분말을 진공 오븐에서 밤새 건조하여 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 담황색 분말로 수득하였다 (2.11 g, 78％). MS (ES): m/z = 199 [M+H]+.
제법 4m: 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (39 g, 0.196 mol), 1,2-디클로로에탄 (780 mL), 이어서 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (25.5 g, 0.206 mol)로 충전하고, 격렬히 교반하면서 질소하에 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (45.77 g, 215 mmol)를 10분 간격으로 3회 나누어서 첨가하였다. 메탄올 (100 mL)을 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반한 후, 백색 포움으로 농축하였다. 상기 포움을 염화메틸렌에 용해하고, 1 kg 실리카 플러그에 첨가하였다. 생성물을 5-10％ 이소프로필 알코올/DCM으로 용리하고, 생성물 함유 분획을 농축하여 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 황색 오일로 수득하였다 (37 g, 60％). MS (ES): m/z = 307.0 [M+H]+.
제법 5m: 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (95 mL)로 충전하고, 2 ℃로 냉각하고, 아세틸 클로라이드 (7.62 mL, 0.107 mol)를 질소하에 서서히 적가하였다. 별개의 1 L 3구 플라스크에서, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (36.5 g, 0.107 mol)을 톨루엔 (365 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 메탄올성 HCl 용액에 한 번에 첨가하였다. 1시간 동안 격렬히 교반하고, 1/2 부피로 농축하고, 여과하여 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다 (25.5 g, 87％). MS (ES): m/z = 307.0 [M+H]+.
제법 6m: 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (3.43 g, 17.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해하였다. 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.244 g, 20.38 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.32 g, 20.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 초음파 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL), 이어서 2 N 수산화나트륨 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 8:92 메탄올:DCM으로 용리) 3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)- 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 결정성 고체로 수득하였다 (5.21 g, 92％). MS (ES): m/z = 293.1 [M+H]+.
제법 7m: 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
1,2-디클로로에탄 (75 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (3 g, 15.1 mmol, 1 eq) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.0 g, 16.6 mmol, 1.1 eq)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.8 g, 22.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 (100 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (75 mL)으로 2회 추출하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리). 주요 성분을 함유한 분획만을 합하고, 농축하여 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 점성 황색 오일로 수득하였다 (2.14 g, 46％). 주요 성분 및 불순물을 함유한 모든 다른 분획을 합하고, 농축한 후, 크로마토그래피 단계를 반복하여 추가 물질을 회수하였다 (1.6 g, 35％, 총 수율 81％). MS (ES): m/z = 307.1 [M+H]+.
제법 8m:
3'-클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (2.11 g, 7.77 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.61 g, 11.65 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.20 g, 19.40 mmol, 2.5 eq)를 한 번에 첨가하였다. 질소하 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.50 g, 3.6 mmol, 0.47 eq)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 mL)을 서서히 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 2:98 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리) 3'-클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 백색 분말로 수득하였다 (2.468 g, 98％). MS (ES): m/z = 321 [M+H]+.
제법 9m: 3'-클로로-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (1.6 g, 8.43 mmol) 및 1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.17 g, 12.6 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 15분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.68 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭한 후, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 메탄올:DCM으로 용리), 생성물을 함유한 모든 분획을 농축하였다. 혼합물을 CBA 컬럼에 통과시켜 생성물을 보유하고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 암모니아 메탄올 용액을 증발시키고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 이어서 5:95 메탄올:DCM으로 용리). 농축하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 3'-클로로-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 갈색 분말로 수득하였다 (2.25 g, 76％). MS (ES): m/z = 355 [M+H]+.
제법 10m: 3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (1.6 g, 8.43 mmol) 및 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.35 g, 12.6 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 15분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.68 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭한 후, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 메탄올:DCM으로 용리), 생성물을 함유한 모든 분획을 농축하였다. 혼합물을 CBA 컬럼에 통과시켜 생성물을 보유하고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 고온의 에탄올로부터 재 결정화하고, 진공 오븐에서 건조하여 3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 백색 결정으로 수득하였다 (2.08 g, 65％). MS (ES): m/z = 369 [M+H]+.
제법 11m: 2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올
1,2-디클로로에탄 (35 mL) 중 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.789 g, 4.01 mmol) 및 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.562 g, 4.01 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.28 g, 6.02 mmol) 및 아세트산 (0.382 mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:94 메탄올 (2 N 암모니아 함유):DCM으로 용리)로 정제하여 2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올을 황색 오일로 수득하였다 (1.16 g, 90％). MS (ES): m/z = 323 [M+H]+.
제법 12m: 3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.92 g, 21.1 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (184 mL)에 용해하였다. 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (4.97 g, 18.3 mmol), 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.3 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.72 g, 31.7 mmol) 및 아세트산 (1.98 mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (5.2 g, 88％). MS (ES): m/z = 321 [M+H]+.
제법 13m: 3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.500 g, 1.84 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (19 mL)에 용해하였다. 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.396 g, 2.13 mmol), 트리에틸아민 (594 μL, 4.26 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.677 g, 3.20 mmol) 및 아세트산 (200 μL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (597 mg, 88％) MS (ES): m/z = 369 [M+H]+.
제법 14m: 3'-클로로-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (2.21 g, 8.18 mmol), 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.3 g, 9.40 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.40 mmol)을 디클로로에탄 (50 mL)에서 합하였다. 빙초산 (0.85 mL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.99 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 3'-클로로-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 황색 오일로 수득하였다 (1.702 g, 65％). MS (ES): m/z = 321 [M+H]+.
제법 15m: 3'-클로로-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (2.00 g, 10.07 mmol) 및 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.25 g, 12.08 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 10분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.20 g, 15.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭한 후, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리). 농축하고, 진공 오븐에서 건조하여 유리 염기를 갈색 오일로 수득하였다 (3.585 g, 96.5％). MS (ES): m/z = 369 [M+H]+.
제법 16m: 3'-클로로-4-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
본질적으로 3'-클로로-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐에 대해 기재된 바와 같이 3'-클로로-4-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 제조하였다 (3.313 g, 86％). MS (ES): m/z = 383 [M+H]+.
제법 17m: [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄올
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (336 mg, 0.585 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (383 mg, 1.37 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올 (4.00 g, 19.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (5.20 g, 20.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.87 g, 29.3 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하 고, 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄올을 황색 고체로 수득하였다 (4.079 g, 83％). MS (ES): m/z = 275 [M+Na]+.
제법 18m: 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-프로피오니트릴
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세토니트릴 (2.43 g, 10.0 mmol)을 실온에서 건조 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 1.6 g, 40.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (2.01 mL, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-프로피오니트릴을 결정으로 수득하였다 (340 mg, 12％). GC-MS: m/z = 271 [M+].
제법 19m: 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-옥사졸
5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸 (21.78 mmol, 4.88 g)을 1,4-디옥산 (80 mL)에 첨가한 후, 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (26.14 mmol, 6.64 g), 아세트산칼륨 (65.34 mmol, 6.41 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (1.09 mmol, 603.74 mg) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (1.09 mmol, 889.34 mg)를 첨가하였다. 80 ℃에서 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 2 M 수산화나트륨 (약 50 mL) 및 에틸 아세테이트 (약 100 mL)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고, 유기물을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 흑색 고체를 수득하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:헥산으로 용리) 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-옥사졸을 백색 고체로 수득하였다 (1.90 g; 32％ 수율). MS (ES): m/z = 272 [M+H]+.
제법 20m: 2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란
1-브로모-4-(1-메톡시-에틸)-벤젠: 1-(4-브로모-페닐)-에탄올 (0.79 mL, 6.62 mmol)을 질소 분위기하 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 397 mg, 9.93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.50 mL, 7.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소하에 23시간 더 교반하였다. 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리)를 이 용해 정제하여 1-브로모-4-(1-메톡시-에틸)-벤젠을 투명한 오일로 수득하였다 (1.39 g, 98％).
Figure 112009067192963-pct00193
2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란: 1-브로모-4-(1-메톡시-에틸)-벤젠 (1.39 g, 6.46 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.80 g, 7.11 mmol), 아세트산칼륨 (1.90 g, 19.38 mmol) 및 아세트산팔라듐 (87 mg, 0.39 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)에서 함께 교반하였다. 반응물을 20분 동안 탈기한 후, 40시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 백색 분말을 수득하였다 (400 mg, 24％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00194
제법 21m: 2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란
2-브로모-4-(1-메톡시-에틸)-벤젠: 2-(4-브로모-페닐)-에탄올 (0.98 mL, 7.0 mmol)을 질소 분위기하 주위 온도에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 420 mg, 10.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.52 mL, 8.4 mmol)를 첨가하고, 반 응물을 질소하에 66시간 더 교반하였다. 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리)를 이용해 정제하여 2-브로모-4-(1-메톡시-에틸)-벤젠을 투명한 오일로 수득하였다 (1.211 g, 80％).
Figure 112009067192963-pct00195
2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란: 2-브로모-4-(2-메톡시-에틸)-벤젠 (1.21 g, 5.63 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.57 g, 6.19 mmol), 아세트산칼륨 (1.66 g, 16.89 mmol) 및 아세트산팔라듐 (76 mg, 0.34 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)에서 함께 교반하였다. 반응물을 20분 동안 탈기한 후, 40시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL) 및 DCM (20 mL)을 첨가하였다. DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 투명한 오일을 수득하였다 (274 mg, 19％ 수율).
Figure 112009067192963-pct00196
제법 22m: 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트아미드
2-(4-브로모-페닐)-아세트아미드: 2-(4-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드 (1.00 g, 4.28 mmol)를 실온에서 디옥산 (0.5 M, 15 mL) 중 암모니아의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. DCM (10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 침전이 나타날 때까지 농축하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 분말을 DCM으로 세척한 후, 메탄올에 용해하고, 여과하고, 농축하여 백색 분말을 수득하였다 (1.0 g, 109％).
Figure 112009067192963-pct00197
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트아미드: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (74 mg, 0.13 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (84 mg, 0.30 mmol)을 디옥산 (20 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 2-(4-브로모-페닐)-아세트아미드 (4.28 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.96 g, 4.71 mmol) 및 아세트산칼륨 (630 mg, 6.42 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 염수 (50 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80, 이어서 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (464 mg, 42％).
Figure 112009067192963-pct00198
제법 23m: 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.110 g, 1.14 mmol), 2-브로모에탄올 (0.172 g, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.236 g, 1.71 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에서 합하였다. 마이크로웨이브 내 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축하여 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 수득하였다 (0.155 g, 97％). GC-MS: m/z = 140 [M+].
제법 24m: 3'-(4-히드록시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.29 g, 4.35 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 mL) 및 물 (6 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.32 g, 9.56 mmol), 이어서 4-히드록시메틸벤젠보론산 (0.924 g, 6.08 mmol)을 첨가하고, 질소로 15분 동안 탈기하였다. 트리-n-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (50 mg, 0.174 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (80 mg, 0.0869 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 3:97 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 3'-(4-히드록시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 반고체로 수득하였다 (0.565 g, 35％). MS (ES): m/z = 371 [M+H]+.
제법 25m: [4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올
3'-(4-히드록시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.560 g, 1.51 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨 후, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (8:92 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) [4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올을 황색 고체로 수득하였다 (340 mg, 83％). MS (ES): m/z = 271 [M+H]+.
제법 26m: [4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 디히드로클로라이드
3'-(4-히드록시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.76 g, 7.45 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨 후, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 (8:92 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리), 고체를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄을 첨가하고, 이어서 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 [4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 디히드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다 (1.303 g, 65％). MS (ES): m/z = 271 [M+H]+.
제법 27m: 3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드
3'-(4-메톡시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.26 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1.29 g, 9.36 mmol), 4-메톡시메틸벤젠보론산 (649 mg, 3.90 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0225 g, 0.034 mmol), 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고, 질소로 30분 동안 탈기하였다. 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 3'-(4-메톡시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다 (1.32 g, 105％). MS (ES): m/z = 385 [M+H]+.
3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드
3'-(4-메톡시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 3.26 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 현탁하였다. 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 황색 고체를 여과 제거하였다. 디옥산 및 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 황색 고체로 수득하였다 (935 mg, 80％). MS (ES): m/z = 285 [M+H]+.
제법 28m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (921 mg, 3.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (996 mg, 7.2 mmol), 4-아세틸벤젠 보론산 (590 mg, 3.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0174 g, 0.015 mmol), 이어서 물 (3 mL)을 첨가하였다. 120 ℃에서 17시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 (15 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논을 황색 분말로 수득하였다 (1.135 g, 97％). MS (ES): m/z = 391 [M+H]+.
제법 29m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피온산
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (921 mg, 3.00 mmol), [4-(2-에톡시카르보닐에틸)벤젠] 보론산 (994 mg, 3.6 mmol), 탄산칼륨 (996 mg, 7.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0174 g, 0.015 mmol) 및 물 (3 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)에서 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 10분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. SCX-2 컬럼 상에 로딩하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 실리카겔 크로마토그래피 (15:85 내지 30:70 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하였다. 농축하여 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피온산을 분말로 수득하였다 (1.01 g, 80％). MS (ES): m/z = 421 [M+H]+.
제법 30m: 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페놀
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (920 mg, 3.00 mmol), 4-(히드록시)벤젠 보론산 (497 mg, 3.6 mmol), 탄산칼륨 (996 mg, 7.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.018 g, 0.015 mmol) 및 물 (6 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (12 mL)에서 5시간 동안 120 ℃에서 함께 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. SCX 크로마토그래피 (메탄올 중 2.5 M 암모니아로 용리)를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 추가 정제하였다. 농축하고, 진공 오븐에서 밤새 건조하여 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페놀을 담황색 분말로 수득하였다 (936 mg, 86％). MS (ES): m/z = 365 [M+H].
제법 31m: 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드
{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (1.00 g, 2.64 mmol)을 DCM (60 mL)에 용해하였다. 티오닐 클로라이드 (6 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축하여 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 황색 고체로 수득하였다 (1.20 g, 100％). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
제법 32m: 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
아세트산 (1.00 mL, 17.45 mmol) 및 페닐 히드라진 (1.98 mL, 20.00 mmol)을 실온에서 에탄올 (90 mL) 중 2-부타논 (2.15 mL, 24.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진을 조질의 오렌지색 오일로 수득하였다 (3.21 g, 99％). MS (ES): m/z = 163 [M+H]+.
N,N-디메틸포름아미드 (4.59 mL, 59.36 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (5.52 mL, 59.36 mmol)의 빙냉 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진 (3.21 g, 19.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 5시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 포화 탄산칼륨의 빙냉 용액에 부었다. DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리) 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (600 mg, 15％). MS (ES): m/z = 201 [M+H]+.
제법 33m: 3'-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
캐러셀 튜브를 DMA (5 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물 중 탄산칼륨 (553 mg, 4 mmol), 2333216 (500 mg, 1.67 mmol), (4-아세트아미도메틸페닐)보론산 (393 mg, 2.02 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (39 mg, 0.033 mmol)으로 충전하였다. 질소로 퍼징하고, 질소하 120 ℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 수 성층을 폐기하였다. 농축 건조하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (20/80 내지 100/00 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (650 mg, 94％).
Figure 112009067192963-pct00199
제법 34m: N-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-벤질]-아세트아미드
TFA (0.6 mL, 7.94 mmol)를 DCM (6.5 mL) 중 3'-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (650 mg, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 물질을 농축 건조하였다. DCM (10 mL)에 재용해하고, TFA (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX-2 (등록상표) 이온 교환 크로마토그래피 (MeOH 중 2 M NH3로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (454 mg, 92％).
Figure 112009067192963-pct00200
제법 35m: {4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올
캐러셀 튜브를 DMA (6 mL) 및 물 (3 mL) 중 탄산칼륨 (545 mg, 3.94 mmol), (1-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진, (600 mg, 1.63 mmol), (4-히드록시메틸)페닐보론산 (304 mg, 1.96 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (42 mg, 0.036 mmol)으로 충전하였다. 질소로 퍼징하고, 질소하 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 수성층을 폐기하였다. 농축 건조하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (2/98 내지 12/88 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (474 mg, 66％).
Figure 112009067192963-pct00201
제법 36m: 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
티오닐 클로라이드 (0.4 mL, 5.49 mmol)를 DCM (20 mL) 중 {4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (474 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 계속하였다. 농축 건조하여 표제 화합물을 황색 물질로 수득하였다 (545 mg). MS (ES): m/z = 459/460/461 [M+H]+.
실시예 1m: {4-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00202
[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 디히드로클로라이드 (0.177 g, 0.516 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.064 g, 0.516 mmol) 및 트리에틸아민 (0.144 mL, 1.03 mmol)을 디클로로에탄 (4 mL)에서 합하였다. 빙초산 (42 μL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.153 g, 0.722 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.178 g, 83％). MS (ES): m/z = 379.
실시예 2m: {4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00203
[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 (0.175 g, 0.647 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.071 g, 0.647 mmol)를 디클로로에탄 (6 mL)에서 합하였다. 빙초산 (60 μL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.206 g, 0.971 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교 반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하엿다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.224 g, 86％). MS (ES): m/z = 365 [M+H].
실시예 3m: {4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00204
[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 (0.140 g, 0.518 mmol) 및 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.072 g, 0.518 mmol)를 디클로로에탄 (5 mL)에서 합하였다. 빙초산 (48 μL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.165 g, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 고체로 수득하였다. 상기 고체를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.193 g, 87％). MS (ES): m/z = 393.
실시예 4m: {4-[4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00205
[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-페닐]-메탄올 디히드로클로라이드 (0.210 g, 0.612 mmol), 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.131 g, 0.612 mmol) 및 트리에틸아민 (0.171 mL, 1.22 mmol)을 디클로로에탄 (5 mL)에서 합하였다. 빙초산 (50 μL), 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.181 g, 0.856 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 후, DCM을 사용하여 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.241 g, 78％). MS (ES): m/z = 469.
실시예 5m: 3'-(4-메톡시메틸-페닐)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00206
3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (312 mg, 0.87 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)에서 교반하고, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (138 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (171 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안, 이어서 50 ℃에서 20시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (2:98 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리)를 사용하여 정제하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조한 후, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지를 사용하여 유리 염기를 정제하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC를 사용하여 추가 정제하였다. SCX 2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 용리한 후, 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 고체를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (80 mg, 22％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 6m: N-{4-[4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00207
4-술폰아미도메틸 벤젠보론산 (291 mg, 1.27 mmol), 3'-클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (339 mg, 1.06 mmol), 탄산칼륨 (354 mg, 2.54 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (56 m g, 5 μmol)을 건조 N,N 디메틸아세트아미드 (4 mL) 및 물 (2 mL)에서 함께 실온에서 교반하였다. 질소하에 17시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 추가 정제하였다. 아세토니트릴에 용해하고, 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (413 mg, 77％). MS (ES): m/z = 470 [M+H].
적절한 보론산을 사용하여 본질적으로 실시예 6에 기재된 바와 같이 실시예 7-9의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00208
실시예 10m: {4-[4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00209
4-(히드록시메틸)벤젠보론산 (182 mg, 1.2 mmol), 3' 클로로-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (321 mg, 1.0 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 5 μmol)을 건조 N,N 디메틸아세트아미드 (4 mL) 및 물 (2 mL)에서 함께 실온에서 교반하였다. 질소하에 6시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 추가 정제하였다. 아세토니트릴에 용해 하고, 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 복숭아색 분말로 수득하였다 (405 mg, 94％). MS (ES): m/z = 393 [M+H].
실시예 11m: {2-플루오로-4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00210
3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (184 mg, 0.50 mmol), [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄올 (151 mg, 0.60 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.003 mmol) 및 물 (1 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 질소하 실온에서 함께 교반한 후, 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리). 진공 오븐에서 밤새 건조한 후, 황색 분말을 아세토니트릴에 용해하였다. 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (203 mg, 82％). MS (ES): m/z = 459 [M+H].
적절한 클로라이드 및 보론산 또는 에스테르를 사용하여 본질적으로 실시예 11에서와 같이 실시예 12-15의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00211
실시예 16m: {4-[4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00212
3'-클로로-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (177 mg, 0.50 mmol), 4-(시아노메틸)벤젠 보론산 (97 mg, 0.60 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.003 mmol) 및 물 (1 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 함께 질소하 실온에서 교반한 후, 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리). 진공 오븐에서 밤새 건조한 후, 낮은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 고체를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (136 mg, 58％). MS (ES): m/z = 436 [M+H]+.
실시예 17m: 2-{4-[3'-(4-메톡시메틸-페닐)-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸]-피라졸-1-일}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00213
2-[4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올 (0.201 g, 0.623 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.7 mL) 및 물 (0.9 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (189 mg, 1.37 mmol), 이어서 4-메톡시메틸벤젠보론산 (145 mg, 0.872 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 질소로 탈기하였다. 트리-n-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (7.2 mg, 0.0249 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (11.4 mg, 0.0124 mmol)을 첨가하고, 150 ℃에서 15분 동안 마이크로 파 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 6회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 6:94 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.191 g, 75％). MS (ES): m/z = 409 [M+H]+.
실시예 18m: N-{4-[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00214
3'-클로로-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.204 g, 0.636 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.75 mL) 및 물 (0.9 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (0.193 g, 1.40 mmol), 이어서 4-아세트아미도메틸벤젠보론산 (0.172 g, 0.890 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 질소로 탈기하였다. 트리-n-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (7.4 mg, 0.0254 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (12 mg, 0.0127 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 정제하여 (실 리카겔 크로마토그래피, 4.5:95.5 메탄올 (2 M 암모니아 함유):DCM으로 용리) 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 용해하고, 염화암모늄 (1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.172 g, 51％). MS (ES): m/z [M+H] = 434.
상응하는 보론산 및 3'-클로로-4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 사용하여 본질적으로 실시예 18에 대해 기재된 바와 같이 실시예 19-21을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00215
실시예 22m: {4-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00216
3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 0.935 mmol), 탄산칼륨 (0.310 g, 2.24 mmol), 4-(히 드록시메틸)페닐보론산 (0.170 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL)에서 합하였다. 물 (940 μL)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류하였다.
18시간 동안 70 ℃에서 가열을 계속하였다. 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (0.085 g, 0.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 주위 온도에서 72시간에 걸쳐 교반을 계속하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (306 mg, 83％). 유리 염기 (0.262 g, 0.667 mmol)를 아세토니트릴 (801 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (801 μL, 0.801 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (288 mg, 100％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 23m: N-{4-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00217
3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 0.935 mmol), 탄산칼륨 (0.310 g, 2.24 mmol), (4- 아세트아미도메틸페닐)보론산acid (0.216 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL)에서 합하였다. 물 (940 μL)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (384 mg, 95％). 유리 염기 (0.381 g, 0.880 mmol)를 아세토니트릴 (1.06 mL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (1.06 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (416 mg, 100％). MS (ES): m/z = 434 [M+H]+.
실시예 24m: 4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00218
3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 0.935 mmol), 탄산칼륨 (0.310 g, 2.24 mmol), 4-메톡 시메틸페닐보론산 (0.186 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL)에서 합하였다. 물 (940 μL)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (256 mg, 67％). 유리 염기 (0.254 g, 0.624 mmol)를 아세토니트릴 (748 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (748 μL, 0.748 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (273 mg, 99％). MS (ES): m/z = 407 [M+H]+.
실시예 25m: {4-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00219
3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 0.935 mmol), 탄산칼륨 (0.310 g, 2.24 mmol), (4-시아노메틸페닐)보론산 (0.180 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL)에서 합하였다. 물 (940 μL)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류하였다. 70 ℃에서 18시간 동안 가열을 계속하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (196 mg, 52％). 유리 염기 (0.194 g, 0.482 mmol)를 아세토니트릴 (579 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (579 μL, 0.579 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (201 mg, 95％). MS (ES): m/z = 402 [M+H]+.
실시예 26m: N-{4-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00220
3'-클로로-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.300 g, 0.935 mmol), 탄산칼륨 (0.310 g, 2.24 mmol), (4-메탄술포닐아미노메틸페닐)보론산 (0.257 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.9 mL)에서 합하였다. 물 (940 μL)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 환류하였다. 70 ℃에서 18 시간 동안 가열을 계속하였다. (4-메탄술포닐아미노메틸페닐) 보론산 (0.129 g, 0.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)을 첨가하고, 6시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 주위 온도에서 72시간에 걸쳐 교반을 계속하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (371 mg, 85％). 유리 염기 (0.367 g, 0.781 mmol)를 아세토니트릴 (938 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (938 μL, 0.938 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (397 mg, 100％). MS (ES): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 27m: {4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00221
3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.290 g, 0.786 mmol), 탄산칼륨 (0.261 g, 1.89 mmol), 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (0.143 g, 0.943 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.009 g, 0.008 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.6 mL)에서 합하였다. 물 (790 μL)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류하였다. 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (0.072 g, 0.471 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.009 g, 0.008 mmol)을 첨가하고, 3.5시간 동안 110 ℃로 가열하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (198 mg, 57％). 유리 염기 (0.195 g, 0.443 mmol)를 아세토니트릴 (531 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (531 μL, 0.531 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (208 mg, 98％). MS (ES): m/z = 441 [M+H]+.
실시예 28m: N-{4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00222
3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.290 g, 0.786 mmol), 탄산칼륨 (0.261 g, 1.89 mmol), (4-아세트아미도메틸페닐)보론산 (0.182 g, 0.943 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.009 g, 0.008 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1.6 mL)에서 합하였 다. 물 (790 μL)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류하였다. DCM을 첨가하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 50:50 내지 100:0 에틸 아세테이트:헥산, 이어서 10:90 내지 20:80 메탄올:에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (365 mg, 96％). 유리 염기를 (0.363 g, 0.754 mmol) 아세토니트릴 (904 μL)에 용해하고, 1 N HCl 수용액 (904 μL, 0.904 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 진탕하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (392 mg, 100％). MS (ES): m/z = 482 [M+H]+.
실시예 29m: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-메톡시메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (E)-부트-2-엔디산
Figure 112009067192963-pct00223
3'-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (146 mg, 0.50 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (0.5시간 동안 질소로 탈기됨) (2 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), 이어서 4-메톡시메틸벤젠보론산 (100 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 질소로 15분 동안 탈기하였다. 탈산소화된 물 (1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.003 g, 0.003 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기하였다. 115 ℃에서 20시간 동안 가열하 였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다 (183 mg, 94％ 수율). 상기 오일을 메탄올에 용해하고, 푸마르산 (1 eq)을 첨가하고, 농축하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (50 mg, 20％). MS (ES): m/z = 379 [M+H]+.
실시예 30m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(티오펜-2-일메톡시메틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00224
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 이어서 4-[(-2-티에닐메톡시)메틸]벤젠 보론산 (298 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 질소로 30분 동안 탈기한 후, 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통 과시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (258 mg, 50％). MS (ES): m/z = 475 [M+H]+.
실시예 31m: N-{4-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00225
3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), (4-메탄술포닐아미노페닐) 보론산 (275 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.058 g, 0.05 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리)로 정제하였다.
추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 1:99 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 갈색/황색 분말로 수득하였다 (378 mg, 77％). MS (ES): m/z = 456 [M+H]+.
실시예 32m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00226
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), (4-아세트아미도메틸벤젠) 보론산 (116 mg, 0.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.005 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해 하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드를 담갈색 분말로 수득하였다 (73 mg, 16％). MS (ES): m/z = 420 [M+H]+.
실시예 33m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00227
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), [4-(3-히드록시프로필)페닐] 보론산 (108 mg, 0.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.005 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 높은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하고, 농축하여 유리 염기를 고체로 수득하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (147 mg, 66％). MS (ES): m/z = 407 [M+H]+.
실시예 34m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-옥사졸-2-일-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00228
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), 2-(4-보론산-페닐)-옥사졸 (113 mg, 0.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.005 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL)에서 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 5분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다.
여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 백색 고체를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.060 g, 27％). MS (ES): m/z = 416 [M+H]+.
실시예 35m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00229
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (267 mg, 0.87 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol), 2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (274 mg, 1.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0050 g, 0.0044 mmol), 이어서 물 (2 mL)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기하였다. 120 ℃에서 20시간 동안 가열한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척)로 정제하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 높은 pH의 역상 HPLC로 정제하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (285 mg, 74％). MS (ES): m/z = 407 [M+H]+.
실시예 36m: N-(2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에틸)-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00230
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에 첨가하였다. 탄산칼륨 (331 mg, 2.4 mmol), 4-술포닐아미노에틸 벤젠 보론산 (292 mg, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0050 g, 0.0058 mmol), 이어서 물 (2 mL)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기하였다. 120 ℃에서 20시간 동안 가열한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척)로 정제하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. DMSO:메탄올 (1:1)로부터 재결정화하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 백색 분말을 수득하였다. 상기 분말을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (365 mg, 71％). MS (ES): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 37m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00231
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (332 mg, 2.4 mmol), 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-프로피오니트릴 (300 mg, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0050 g, 0.0058 mmol), 이어서 물 (2 mL)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 탈기하였다. 120 ℃에서 20시간 동안 가열한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척)로 정제하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 정제한 후, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (158 mg, 35％). MS (ES): m/z = 416 [M+H]+.
실시예 38m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00232
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에 용해하 였다. 탄산칼륨 (332 mg, 2.4 mmol), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트아미드 (313 mg, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0050 g, 0.0058 mmol), 이어서 물 (2 mL)을 첨가하고, 질소로 5분 동안 탈기하였다. 120 ℃에서 20시간 동안 가열한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척)로 정제하였다. 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 정제하여 오일을 수득하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (0.165 g, 37％). MS (ES): m/z = 406 [M+H]+.
실시예 39m: 3'-(4-tert-부톡시메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00233
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.0 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 이어서 4-tert-부톡시메틸 벤젠 보론산 (250 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.01 mmol), 이어서 물 (1 mL)을 첨가하고, 질소로 30분 동안 탈기하였다. 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 10:90 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조한 후, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하고, 농축하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 고체를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (274 mg, 58％). MS (ES): m/z = 435 [M+H]+.
실시예 40m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-옥사졸-5-일-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00234
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (153 mg, 0.50 mmol), 탄산칼륨 (166 mg, 1.20 mmol), 5-[4- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-옥사졸 (163 mg, 0.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.005 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 5분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. DMSO:메탄올 (50:50, 2.4 mL)로부터 재결정화하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물로부터 침전물을 수집한 후, 고체를 합하여 유리 염기 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-옥사졸-5-일-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 황색 고체로 수득하였다 (147 mg, 71％). 유리 염기 (82 mg, 0.20 mmol)를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M 수성 HCl, 이어서 물을 첨가하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (65 mg, 72％). MS (ES): m/z = 416 [M+H].
반응물을 1 내지 3일 동안 가열하면서, 본질적으로 실시예 40에 대해 기재된 바와 같이 실시예 41 및 42의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00235
실시예 43m: {4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00236
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (921 mg, 3.00 mmol), 탄산칼륨 (996 mg, 7.20 mmol), (4-시아노메틸 벤젠) 보론산 (579 mg, 3.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.017 g, 0.015 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)에서 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 5분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 고체로 수득하였다 (1.24 g, 100％). MS (ES): m/z = 388 [M+H]+. 실시예 41에서와 같이 HCl 염을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (93％). MS (ES): m/z = 388 [M+H].
실시예 44m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00237
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (921 mg, 3.00 mmol), 탄산칼륨 (996 mg, 7.20 mmol), (4-메탄술포닐아미노 메틸 벤젠) 보론산 (825 mg, 3.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.017 g, 0.015 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)에서 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (15 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 황색 분말로 수득하였다 (1.349 g, 99％). MS (ES): m/z = 456 [M+H]+. 실시예 41에서와 같이 HCl 염을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (98％). MS (ES): m/z = 456 [M+H].
실시예 45m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드 이성질체 1
실시예 46m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(1-메톡시-에틸)-페 닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드 이성질체 2
Figure 112009067192963-pct00238
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (390 mg, 1.27 mmol), 라세믹 2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (400 mg, 1.53 mmol), 탄산칼륨 (421 mg, 3.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 6 μmol) 및 물 (2 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에서 질소하 실온에서 교반하였다. 10분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 다시 정제하고, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기 라세미체를 수득하였다. SFC (AD-H 컬럼 이용, 3 ml/분에서 10％ 에탄올 (0.2％ 이소프로필아민 함유)의 구배로 용리)로 이성질체를 분리하여 이성질체 1의 유리 염기를 오일로서 (176 mg, 34％), 이성질체 2의 유리 염기를 오일로서 (178 mg, 34％) 수득하였다. 이성질체 1 - 메탄올에서 [α]20 D -31.8˚(c=0.5 g/100 mL). 체류 시간: 이성질체 1 = 10.44분, 이성질체 2 - 메탄올에서 [α]20 D +37.3˚(c=0.5 g/100 mL). 체류 시간 이성질체 2 = 11.47분. 각각의 유리 염기를 아세토니트릴 에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 각각 따로 동결 건조하여 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드 이성질체 1을 회백색 분말로서 (219 mg, 102％, MS (ES): m/z = 407 [M+H]+) 및 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드 이성질체 2를 회백색 분말로서 (194 mg, 114％, MS (ES): m/z = 407 [M+H]+) 수득하였다.
실시예 47m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112009067192963-pct00239
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드 염 (0.5 g, 1.63 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 및 물 (2 mL)에 용해하였다. 4-아세트아미도페닐보론산 (1.2 eq., 0.35 g, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 eq., 0.019 g, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (3.6 eq., 0.54 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 90 ℃에서 10시간 동안 가열하였다. 6％ 7 N 암모니아-메탄올/에틸 아세테이트를 이용한 정상 크로마토그래피로 정제하여 N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H- 피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세트아미드를 수득하였다 (0.25 g, 38％). MS(ES): m/z = 406.2 [M+H]. 유리 염기 (0.25 g, 0.6 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.60 mmol, 0.60 mL)을 첨가하였다. 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 48시간 동안 동결 건조기에 두어 표제 화합물 염을 수득하였다 (0.26 g, 99％). MS(ES): m/z = 406.2 [M+H].
실시예 48m: {4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00240
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.00 mmol), 4-(메톡시카르보닐아미노)벤젠 보론산 (234 mg, 1.2 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.006 g, 0.005 mmol) 및 물 (2 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에서 함께 질소하 실온에서 교반한 후, 120 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, SCX 크로마토그래피를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리)로 추가 정제하였다. 아세토니트릴에 용해하고, 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (253 mg, 55％). MS (ES): m/z = 422 [M+H].
실시예 49m: 메틸 4-(3-(4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조에이트 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00241
마이크로웨이브 튜브를 3'-클로로-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.150 g, 0.490 mmol), 비스[(디페닐phosphan일)메틸]-아민 팔라듐 (II) 디클로라이드 중합체 결합 (0.061 g, 0.049 mmol, 0.1 eq), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (0.176 g, 0.98 mmol, 2 eq), 탄산나트륨 (0.192 g, 1.8 mmol, 3.7 eq) 및 3 mL의 에탄올로 충전하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건하 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 조 물질을 SCX 컬럼 (10 ml의 메탄올로 미리 세척함)에 적용하였다. 물질을 10 mL의 메탄올로 세척하고, 생성물을 20 mL의 2 N-암모니아/메탄올 용액을 이용해 방출하였다. 조질의 갈색 오일을 역상 크로마토그래피 (물 중 28％ 등용매 아세토니트릴/0.01 M 중탄산암모늄, 80 ml/분, 8분 동안, 30 x 75 mm, C18 엑스테라 컬럼 상)로 정제하여 메틸 4-(3-(4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)벤조에이트를 백색 고체로 제공하였다 (0.051 g, 26％ 수율, ES+(m/z) 407 [M+H]). 실온에서 아세토니트릴 (5 ml) 중 유리 염기의 용액 (0.045 g, 0.294 mmol)을 교반하여 정제된 물질을 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 물 중 1 N HCl (0.294 ml, 0.294 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 5분 후, 용액을 동결하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.056 g, 100％ 수율, ES+(m/z) 407 [M+H]).
실시예 50m: 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 디히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00242
3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (921 mg, 3.00 mmol), 탄산칼륨 (996 mg, 7.20 mmol), 4-벤질 (카르밤산 tert-부틸 에스테르) 보론산 (940 mg, 3.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.017 g, 0.015 mmol)을 N,N 디메틸아세트아미드 (6 mL)에서 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 5분 동안 탈기한 후, 120 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 오일로 수득하였다 (1.3 g, 91％). MS (ES): m/z = 478 [M+H]+.
상기 오일 (316 mg, 0.66 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해한 후, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하여 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민을 회백색 고체로 수득하였다 (230 mg, 92％). MS (ES): m/z = 378 [M+H]+. 실시예 40에서와 같이 디-HCl 염을 생성하여 표제 화합물을 수득하였다 (100％). MS (ES): m/z = 378 [M+H]+.
실시예 51m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00243
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (69 mg, 0.12 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (79 mg, 0.28 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (8 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 2-(4-브로모-페닐)-에탄올 (0.56 mL, 4.00 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.04 g, 4.10 mmol) 및 아세트산칼륨 (589 mg, 6.00 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4- 일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (614 mg, 2.00 mmol) 및 탄산칼륨 (663 mg, 4.80 mmol), 이어서 물 (4 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가한 후, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 갈색 고체로 수득하였다. 고체를 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (601 mg, 70％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 52m: N-(2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-2-옥소-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00244
N-[2-(4-브로모-페닐)-2-옥소-에틸]-아세트아미드를 사용하여 실시예 51과 유사한 방법을 이용해 표제 화합물을 제조하였다 (0.286 g, 59％ 수율). MS (ES): m/z = 448 [M+H]+.
실시예 53m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00245
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (29 mg, 0.105 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (29 mg, 0.045 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 2-(4-브로모-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (342 mg, 1.50 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (394 mg, 1.55 mmol) 및 아세트산칼륨 (221 mg, 2.25 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 이어서 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내짖 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (370 mg, 81％). MS (ES): m/z = 420 [M+H]+.
실시예 54m: {4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로- 2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-2-플루오로-페닐}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00246
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (35 mg, 0.06 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (39 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올 (410 mg, 2.00 mmol), 이어서 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (521 mg, 2.05 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3.00 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가한 후, 120 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가한 후, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 담갈색 분말로 수득하였다. 상기 분말을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (367 mg, 84％). MS (ES): m/z = 397 [M+H]+.
실시예 55m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00247
2-(4-브로모-페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용하여 실시예 54와 유사한 방법을 이용해 표제 화합물을 제조하였다 (0.404 g, 86％ 수율). MS (ES): m/z = 434 [M+H]+.
실시예 56m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00248
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (69 mg, 0.12 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (79 mg, 0.28 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (8 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 3-(4-브로모-페닐)-프로피오니트릴 (840 mg, 4.00 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.04 g, 4.10 mmol) 및 아세트산칼륨 (589 mg, 6.00 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (614 mg, 2.00 mmol) 및 탄산칼륨 (663 mg, 4.80 mmol), 이어서 물 (4 mL)을 첨가하고, 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)을 첨가한 후, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리), 농축하고, 진공 오븐에서 건조하여 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하고, 농축하였다. 높은 pH의 역상 HPLC로 추가 정제하고, 농축하고, 진공 오븐에서 건조하여 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (425 mg, 50％). MS (ES): m/z = 402 [M+H]+.
실시예 57m: 이성질체 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00249
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (35 mg, 0.06 mmol) 및 트리시클로헥실포 스핀 (39 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)에서 20분 동안 질소하 실온에서 함께 교반하였다. 라세믹 2-(4-브로모-페닐)-프로피오니트릴 (420 mg, 2.00 mmol), 이어서 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보로라닐] (521 mg, 2.05 mmol) 및 아세트산칼륨 (294 mg, 3.00 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (307 mg, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (332 mg, 2.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0050 g, 0.0056 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가한 후, 120 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기 라세미체 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴을 분말로 수득하였다 (433 mg, 107％). MS (ES): m/z = 402 [M+H]+.
키랄 크로마토그래피: SFC (AD-H 컬럼 사용, 5 ml/분으로 30％ 에탄올 (0.2％ 이소프로필아민 함유)의 구배 용리)로 이성질체를 분리하여 이성질체 1 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴을 고체로 수득하였다 (171 mg, 39％). MS (ES): m/z = 402 [M+H]+. DCM에서 광학 회전 [α]20 D +6°(c=0.22 g/100 mL). 키랄 컬럼 상에 서 체류 시간 = 1.47분. 실시예 40에서와 같이 HCl 염을 제조하여 이성질체 1 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴 히드로클로라이드를 수득하였다 (97％). MS (ES): m/z = 402 [M+H].
실시예 58m: 이성질체 2 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00250
유리 염기 라세미체를 제조하고, 실시예 41에서와 같이 키랄 크로마토그래피를 수행하여 이성질체 2 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴을 고체로 수득하였다 (177 mg, 40％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+. DCM에서 광학 회전 [α]20 D -6°(c=0.22 g/100 mL). 키랄 컬럼 상에서 체류 시간 = 1.79분.
실시예 41에서와 같이 HCl 염을 제조하여 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피오니트릴 히드로클로라이드 이성질체 2를 수득하였다 (90％). MS (ES): m/z = 402 [M+H].
실시예 59m: 라세믹 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00251
1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에타논 (825 mg, 2.11 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해한 후, 수소화붕소나트륨 (120 mg, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 교반한 후, 일부 용매를 진공하에 제거하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (0:100 내지 30:70 메탄올:DCM으로 용리)로 정제하여 라세믹 유리 염기를 오일로 수득하였다 (393 mg, 47％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+.
실시예 40에서와 같이 HCl 염을 제조하여 라세믹 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드를 수득하였다 (100％). MS (ES): m/z = 393 [M+H].
실시예 60m: 이성질체 1 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00252
SFC (OJ-H 컬럼 사용, 5 ml/분으로 10％ 메탄올 (0.2％ 이소프로필아민 함유) 구배 용리)로 라세믹 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올의 이성질체를 분리하여 이성질체 1을 고체로 수득하였다 (181 mg, 22％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+. DCM에서 광학 회전 [α]20 D -0.214°(c=1.0 g/100 mL). 키랄 컬럼 상에서 체류 시간 = 2.01분. 실시예 40에서와 같이 HCl 염을 제조하여 이성질체 1 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드를 수득하였다 (100％). MS (ES): m/z = 393 [M+H].
실시예 61m: 이성질체 2 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00253
SFC (OJ-H 컬럼 사용, 5 ml/분으로 10％ 메탄올 (with 0.2％ 이소프로필아민) 구배 용리)로 라세믹 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올의 이성질체를 분리하여 이성질체 2를 고체로 수득하였다 (197 mg, 24％). MS (ES): m/z = 393 [M+H]+. DCM에서 광학 회전 [α]20 D +0.210°(c=1.0 g/100 mL). 키랄 컬럼 상에서 체류 시간 = 2.87 분. 실시예 40에서와 같이 HCl 염을 제조하여 이성질체 2 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-에탄올 히드로클로라이드를 수득하였다 (100％). MS (ES): m/z = 393 [M+H].
실시예 62m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-2-메톡시-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00254
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 ( 0.2 g, 0.53 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 용해하였다. 메톡시-아세틸 클로라이드 (1 eq., 0.058 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 중합체 결합된 모르폴린 (1.1 eq., 0.234 g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. SCX, 이어서 역상 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기 N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-2-메톡시-아세트아미드를 수득하였다 (0.051 g, 21％). MS(ES): m/z = 450.3 [M+H].
상기 유리 염기 (0.051 mg, 0.114 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.114 mmol, 0.114 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 48시간 동안 동결 건조기에 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.058 g, 100％). MS(ES): m/z = 450.3 [M+H].
실시예 62와 동일한 방법을 이용하여 실시예 63-72를 제조하였다. 기록된 수율은 2 단계 아실화/HCl 염 형성에 대한 것이다.
Figure 112009067192963-pct00255
Figure 112009067192963-pct00256
Figure 112009067192963-pct00257
실시예 73m: 라세믹 테트라히드로-푸란-3-카르복실산 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00258
라세믹 테트라히드로-푸란-3-카르복실산 (0.067 g, 0.58 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 용해하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (0.453 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.118 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 염화메틸렌 (5 mL)에 용해된 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (0.24 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.113 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 하였다. 정상 크로마토그래피 (4％ 7 N 암모니아-메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 라세믹 테트라히드로-푸란-3-카르복실산 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아미드를 수득하였다 (0.107 g, 39％). MS(ES): m/z = 476.3 [M+H]. 상기 라세미체 (0.107 g, 0.23 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1eq., 0.23 mmol, 0.23 mL)을 첨가하였다. 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 48시간 동안 동결 건조기에 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.110 g, 94％). MS(ES): m/z = 476.3 [M+H].
실시예 74m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-1,1-디메틸-우레아 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00259
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (200 mg, 0.53 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.06 mmol), 이어서 디메틸 카르바모일 클로라이드 (0.04 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)을 사용하여 유기층을 제거하였다. 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄 올:DCM으로 용리). 분획을 합하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하고, 물을 첨가하고, 동결 건조하였다. SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하였다. 농축한 후, 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (178 mg, 63％). MS (ES): m/z = 449 [M+H]+.
실시예 75m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-3-메틸-우레아 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00260
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (200 mg, 0.53 mmol)을 질소하 실온에서 DCM (5 mL)에 용해하였다. 카르보닐 디이미다졸 (94 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (2 M, 2 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리), 농축 하고, 진공 오븐에서 주말에 걸쳐 건조하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (66 mg, 28％). MS (ES): m/z = 435 [M+H].
실시예 76m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-3-에틸-우레아 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00261
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (0.35 g, 0.93 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 mL)에 용해하였다. 이소시아네이토-에탄 (1 eq., 0.06 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.05 eq., 0.005 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 50 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 정상 크로마토그래피 (용리액 4％ 7 N 암모니아-메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-3-에틸-우레아를 수득하였다 (0.252 g, 62％). MS(ES): m/z = 449.3 [M+H]. 상기 물질 (0.252 g, 0.56 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (4 mL)에 용해하였다. 수성 1 N HCl (1 eq., 0.56 mmol, 0.56 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 동결하였다. 상기 용액을 48시간 동안 동결 건조기에 두어 표제 화합물을 수득하였다 (0.250 g, 97％ 수율). MS(ES): m/z = 449.3 [M+H].
실시예 77m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-3-프로필-우레아 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00262
이소시아네이토-프로판을 사용하여 실시예 76과 본질적으로 동일한 방법을 이용해 표제 화합물을 수득하였다 (19％ 수율). MS(ES): m/z = 463.3 [M+H].
실시예 78m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-3-메틸-티오우레아 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00263
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (115 mg, 0.30 mmol)을 질소하 DCM (5 mL)에 용해한 후, 메틸 이소티오시아네이트 (22 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 또다른 분량의 메틸 이소티오시아네이트 (10 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시킨 후, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메 탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (92 mg, 63％). MS (ES): m/z = 451 [M+H]+.
실시예 79m: {4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00264
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질아민 (200 mg, 0.53 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해하였다. 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.06 mmol), 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.04 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)을 사용하여 유기층을 제거하였다. 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하였다 (213 mg, 84％). MS (ES): m/z = 436 [M+H]+.
실시예 80m: 디메틸-카르밤산 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00265
{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (200 mg, 0.53 mmol)을 질소하 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에서 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 32 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 디메틸 카르바모일 클로라이드 (0.04 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL), 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (79 mg, 30％). MS (ES): m/z = 450 [M+H]+.
실시예 81m: 메틸-카르밤산 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00266
{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (200 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 DCM (5 mL)에 용해하였다. 카르보닐 디이미다졸 (94 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (2 M, 2 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 정제하고, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (28 mg, 12％). MS (ES): m/z = 436 [M+H]+.
실시예 82m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-N-메틸-프로피온아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00267
3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-프로피온산 (420 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 2시간 동안 티오닐 클로라이드 (3 mL)에서 교반하였다. 진공하에 농축한 후, 실온의 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (2 M, 10 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 암황색 분말로 수득하였다 (210 mg, 45％). MS (ES): m/z = 434 [M+H].
실시예 83m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-피라졸-1-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00268
수소화나트륨 (광유 중 60 중량％ 현탁액 0.172 g; 2.59 mmol)을 DMF (5 mL) 중 피라졸 (0.183 g; 2.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하고, 빙조를 제거하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하 였다. 6 mL의 DMF 중 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.253 g; 0.540 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 10％ 수성 아세트산의 용액 (9 mL)으로 켄칭하고, 메탄올 (균일 용액을 달성하기 위한 최소량)을 첨가하고, 5 gm SCX 컬럼 (배리안; MeOH로 미리 세정됨)에 첨가하였다. 조 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아 (18 mL)로 용리하고, 농축하였다. 0-10％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-피라졸-1-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (0.140 g; 61％). MS (ES+) m/z: 429 (M+H)+. 높은 pH의 역상 HPLC로 정제하고, 농축하여 순수한 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 1 eq 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 회백색 분말로 수득하였다 (126 mg). MS (ES): m/z = 429 [M+H]+.
실시예 84m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00269
이미다졸 (116 mg, 1.84 mmol)을 질소하 건조 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에서 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 74 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.43 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 크림색 분말로 수득하였다 (119 mg, 65％). MS (ES): m/z = 429 [M+H]+.
실시예 85m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00270
2-메틸 이미다졸 (164 mg, 2.00 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 77 mg, 2.00 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (233 mg, 0.50 mmol), 이어서 요오드화나트륨 (75 mg, 0.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 높은 pH의 역상 HPLC로 정제하고, 농축하여 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 1 eq 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담갈색 분말로 수득하였다 (124 mg, 52％). MS (ES): m/z = 443 [M+H]+.
실시예 86m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00271
1,2,4-트리아졸 (138 mg, 2.00 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 77 mg, 2.00 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (233 mg, 0.50 mmol), 이어서 요오드화나트륨 (75 mg, 0.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (118 mg, 53％). MS (ES): m/z = 430 [M+H]+.
적절한 헤테로사이클 및 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 86에 대해 기재된 바와 같이 실시예 87-88을 제조하였다. 주어진 수율은 벤질 클로라이드에서 최종 HCl 염까지 2단계 변환에 대한 것이다.
Figure 112009067192963-pct00272
실시예 89m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-피페리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00273
수소화나트륨 (광유 중 60 중량％ 현탁액 0.175 g; 2.62 mmol)을 DMF (5 mL) 중 피페리딘-2-온 (0.270 g; 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하고, 냉각조를 제거하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 6 mL의 DMF 중 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (0.253 g; 0.540 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 10％ 수성 아세트산의 용액 (9 mL)으로 켄칭하고, 메탄올 (균일 용액을 이루기 위한 최소량)을 첨가하고, 5 gm SCX 컬럼 (배리안; MeOH로 미리 세정함)에 첨가하였다. 조 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아 (18 mL)로 용리하고, 농축하였다. 0-10％ 메탄올/DCM으로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-피페리딘-2-온을 수득하였다 (0.180 g; 73％). MS (ES+) m/z: 460 (M+H)+. 높은 pH의 역상 HPLC로 정제하고, 농축하여 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 1 eq. 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (164 mg, 66％). MS (ES): m/z = 460 [M+H]+.
실시예 90m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00274
피롤리디논 (0.14 mL, 1.85 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 74 mg, 1.85 mmol), 이어서 추가량의 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고, 30분 동안 실온에서, 이어서 30분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.46 mmol), 이어서 요오드화나트륨 (69 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 핑크색 분말로 수득하였다 (142 mg, 64％). MS (ES): m/z = 446 [M+H]+.
실시예 91m: 3-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00275
옥사졸리딘-2-온 (160 mg, 1.85 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 74 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.46 mmol), 이어서 요오드화나트륨 (69 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 담황색 고체로 수득하였다. 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 핑크색 분말로 수득하였다 (142 mg, 64％). MS (ES): m/z = 448 [M+H]+.
적절한 헤테로사이클 및 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 91에 대해 기재된 바와 같이 실시예 92-93을 제조하였다. 나타낸 수율은 벤질 클로라이드에서 HCl 염으로 2단계 변환에 대한 것이다.
Figure 112009067192963-pct00276
실시예 94m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-N-메틸-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00277
N-메틸 아세트아미드 (187 mg, 2.55 mmol)를 질소하 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 102 mg, 2.55 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (300 mg, 0.64 mmol) 및 요오드화나트륨 (96 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 20시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. DCM (4 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. SCX-2 크로마토그래피 (메탄올 중 3 M 암모니아로 용리)를 이용해 정제하고, 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 메탄올:DCM으로 용리)를 이용해 추가 정제하였다. 투명한 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (87 mg, 29％). MS (ES): m/z = 434 [M+H].
실시예 95m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질옥시}-N-메틸-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00278
{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (189 mg, 0.50 mmol)을 질소하 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60 중량％ 분산액, 24 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 (56 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭한 후, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리), 농축하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다 (90 mg, 40％). MS (ES): m/z = 450 [M+H].
실시예 96m: 2-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페녹시}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00279
4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페놀 (182 mg, 0.50 mmol)을 질소하 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 24 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 클로로아세트아미드 (49 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 정제하고 (실리카겔 크로마토그래피, 5:95 내지 20:80 메탄올:DCM으로 용리), 농축하여 유리 염기를 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말을 수득하였다 (164 mg, 72％). MS (ES): m/z = 422 [M+H].
실시예 97m: N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00280
N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드 (200 mg, 0.44 mmol)를 질소하에 건조 DCM (5 mL)에 용해하였다. 트리페닐포스핀 (173 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (0.02 mL, 0.53 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.09 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하였다. 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (120 mg, 53％). MS (ES): m/z = 470 [M+H]+.
실시예 98m: 1-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-피롤리딘-2,5-디온 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00281
숙신이미드 (99 mg, 1.0 mmol)를 질소하에 건조 DCM (5 mL)에 용해하였다. 트리페닐포스핀 (408 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올 (378 mg, 1.0 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.19 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다. 낮은 pH의 역상 HPLC로 다시 정제하고, SCX-2 (등록상표) 이온 교환 카트리지 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)에 통과시켜 유리 염기를 형성하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (127 mg, 26％). MS (ES): m/z = 460 [M+H]+.
실시예 99m: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00282
나트륨 메탄 술피네이트 (188 mg, 1.84 mmol)를 질소하에 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에서 용해하였다. 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.46 mmol), 이어서 요오드화나트륨 (69 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통 과시키고, 농축하고, SCX-2 (등록상표) 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 3.5 M 암모니아로 용리)로 정제하였다. 추가 정제하여 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 15:85 메탄올:DCM으로 용리) 유리 염기를 투명한 오일로 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴에 용해하고, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 히드로클라이드 염으로 전환하였다. 물을 첨가하고, 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (36 mg, 17％). MS (ES): m/z = 441 [M+H]+.
실시예 100m: N-{4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00283
캐러셀 튜브를 DMA (2 mL) 중 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol), 3'-클로로-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐, (200 mg, 0.54 mmol), (4-아세트아미도메틸페닐)보론산 (127 mg, 0.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (13 mg, 0.011 mmol)으로 충전하였다. 질소로 퍼징하고, 질소하 120 ℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 수성층을 폐기하였다. 농축 건조하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (2/98 내지 5/95 메탄올:DCM으로 용리), 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 유리 염기 (101 mg)를 수득 하였다. HCl을 첨가하여 히드로클로라이드 염을 제조하고, 용액을 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (86 mg, 30％). MS (ES): m/z = 482 [M+H]+.
실시예 101m: N-{4-[4-(3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00284
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (231 mg, 1.04 mmol)를 THF (3.5 mL) 중 N-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일)-벤질]-아세트아미드 (215 mg, 0.69 mmol) 및 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (208 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 유지하고, NaHCO3 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 수성상을 폐기하고, IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시켰다. 농축 건조하고, 정제용 HPLC, 이어서 SCX-2 (등록상표) 이온 교환 크로마토그래피 (MeOH 중 2 M NH3)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다. HCl을 첨가하여 히드로클로라이드 염을 제조하고, 용액을 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 54％). MS (ES): m/z = 497 [M+H]+.
실시예 102m: 4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00285
수소화나트륨 (173 mg, 4.33 mmol)을 DMF (3 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸 (308 mg, 4.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소하에 1시간 동안 교반을 유지한 후, 요오드화나트륨 (162 mg, 1.08 mmol), 및 DMF (8 mL) 중 3'-(4-클로로메틸-페닐)-4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (495 mg, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 질소하에 20시간 동안 교반을 유지하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 세척하고, 수성상을 폐기하였다. 농축 건조하여 4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐의 혼합물을 수득하였다. 정제용 HPLC로 먼저 정제하고, 이어서 SCX-2 (등록상표) 이온 교환 크로마토그래피 (MeOH 중 2 M NH3으로 용리)로 정제하여 4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3'-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 수득하였다 (98 mg). MS (ES): m/z = 492 [M+H]+ 2분.
HCl을 첨가하여 히드로클로라이드 염을 제조하고, 용액을 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (98 mg, 18％, MS (ES): m/z = 492 [M+H]+).
실시예 103m: {4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112009067192963-pct00286
3'-클로로-4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (177 mg, 0.480 mmol), 4-(시아노메틸)벤젠 보론산 (93 mg, 0.576 mmol), 탄산칼륨 (159 mg, 1.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.003 g, 0.003 mmol) 및 물 (1 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL)에서 함께 질소하 실온에서 교반한 후, 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 IST 상 분리기 프릿 (등록상표)에 통과시키고, 농축하고, 정제하였다 (실리카겔 크로마토그래피, 0:100 내지 5:95 메탄올:DCM으로 용리). 진공 오븐에서 밤새 건조한 후, 황색 오일을 아세토니트릴에 용해하였다. 2 M 수성 HCl 및 물을 첨가한 후, 동결 건조하여 표제 화합물을 담황색 분말로 수득하였다 (168 mg, 72％). MS (ES): m/z = 450.2 [M+H].
적절한 클로라이드 및 보론산을 사용하여 본질적으로 실시예 103에서와 같이 실시예 104-107의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009067192963-pct00287
실시예 108m: {4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-페닐}-메탄올
Figure 112009067192963-pct00288
4-히드록시메틸 보론산을 사용하여 본질적으로 N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-메탄술폰아미드에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다 (0.380 g, 100％). MS (ES): m/z = 379 [M+H]+.
본 발명의 5-HT7 수용체 길항제는 5-HT7 수용체에 대해 비교적 선택적이다. 본 발명의 화합물은 특히, 다른 5-HT 수용체 하위유형 및 구체적으로 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체에 비해 5-HT7 수용체에 대해 비교적 선택적이다. 이러한 선택성을 하기 수용체 결합 분석 및 수용체 길항제 활성 분석으로 증명하였다.
막 제조:
친화성 및 길항제 활성 분석을 위한 막을 본질적으로 다음과 같이 제조하였다. 5-HT7 수용체를 안정적으로 발현하는 AV-12 세포를 5 x T-150 플라스크에서 DMEM/F12 (3:1) 5％ FBS, 20 mM HEPES, 400 mg/mL 제네티신, 50 mg/mL 토브라마이신 중에 단층으로 성장시켰다. 90％의 융합도로 성장시킨 후, 배지를 제거하고, 2％ 말 혈청, 100 mg/mL 덱스트란 술페이트, 1 mg/mL 뉴셀린, 1 mg/mL 인간 트랜스페린 (일부 포화된 철), 50 mg/mL 토브라마이신, 20 mM HEPES, 100 mg/mL 제네티신, 0.04％ 플루로닉 F68을 함유한 하이브리테크(Hybritech) 배지로 대체하였다. 배지를 조절하면서 상기 세포를 밤새 성장시켰다. 다음날 오전에 조절된 배지 (총 약 150 mL)를 제거하고, 멸균 용기 내에 두었다. 세포를 트립신 처리하고, 조절된 배지 내에 수집하였다. 새로운 현탁 배지를 첨가하여 500 mL의 총 부피 및 5 x 105 세포/mL의 세포 밀도가 되게 하였다. 상기 현탁 배양물 부피를 수거할 때까지 다음 3주에 걸쳐 목적하는 부피 및 밀도로 반복적으로 증가시켰다 (목표 세포 밀도 대략 3.5-4.0 x106 세포/mL). 세포를 4 ℃에서 30분 동안 1,500 g에서 원심분리하여 수거하였다. 상등액을 경사분리하고, 세포 펠렛을 빙냉 인산염 완충 염수 (PBS)에서 재현탁하였다. 세포 현탁액을 50 mL 원심분리 튜브에 분취하고, 4 ℃에서 15분 동안 1,500 g에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 펠렛을 칭량한 후, 드라이아이스 상에서 동결하였다.
막을 제조하기 위해서, 상기 펠렛을 빙냉 Tris 완충액 (20 mM Tris HCl, 23 ℃에서 pH 7.4, 5 mM EDTA)에서 재현탁하고, 위톤(Wheaton) 조직 분쇄기로 균질화하였다. 용균물을 후속적으로 4 ℃에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리하여 폐기되는 큰 분획을 펠렛화였다. 상등액을 수집하고, 4 ℃에서 60분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50 mM Tris HCl 및 0.5 mM EDTA, pH 7.4를 함유하는 최종 완충액에 재현탁하였다. 막 제조물을 드라이아이스 상에서 순간-동결하고, -80 ℃에 보관하였다. 단백질 농도를 문헌 [Bradford. Anal. Biochem., 72:248-254, 1976]의 방법으로 측정하였다.
cAMP 기능 분석을 위해, 상기로부터의 5-HT7-발현 세포를 150 cm2 플라스크에서 성장시키고, 본질적으로 하기와 같이 처리하였다. 배지를 플라스크로부터 흡인하고, 세포를 1 mL PBS로 세척하였다. 상기 세포를 트립신 처리하고, 완전 배지에 재현탁하였다. 세포의 샘플을 계수하고, 나머지를 상기와 같이 3분 동안 원심분리하였다. 생성된 세포 펠렛을 1 x 106 세포/mL의 농도로 PBS에 재현탁하고, 기 재된 바와 같은 cAMP 분석에서 바로 사용하였다.
5-HT 7 수용체 친화성: 방사성리간드 결합 분석:
문헌 [Kahl et al. (J. Biomo.l Screen, 2: 33-40 (1997)]에서 보고된 바와 같은 분석 조건을 변형하여 본질적으로 하기와 같이 [3H]5-HT 결합을 수행하였다. 방사성리간드 결합 분석을 다음 반응 완충액을 함유하는 총 부피 125 μl의 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM 파르길린, 0.1％ 아스코르베이트, 실온에서 pH 7.4. 1 nM [3H]5-HT의 존재하에 0.1 내지 10,000 nM 범위의 11개의 시험 화합물 농도를 이용하여 경쟁 결합을 수행하였다. 표지되지 않은 5-HT (10 μM)를 사용하여 비특이적 결합을 정의하였다. 0.15 μg의 막 균질화물 (2.5 μg/μl) 및 0.5 mg의 섬광근접분석 형광미세구체를 첨가하여 결합 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션한 후, 트릴룩스 마이크로베타(Trilux Microbeta, 상표명) 섬광 계수기에서 계수하여 수용체-결합된 방사성리간드를 검출하였다. 결합 데이터를 컴퓨터-보조 4 파라미터 피트 분석 (ID 비지니스 솔루션즈사(ID Business Solutions, 영국 서리 길드포드 소재))으로 분석하였다. IC50 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용해 Ki 값으로 전환하였다 (문헌 [Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973)]).
본 발명의 화합물의 결합 친화성은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 측정될 수 있고, 일반적으로 5-HT7 수용체에 대해 탁월한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌 다. Ki 값은 일반적으로 ≤ 500 nM이었다. 바람직한 화합물은 ≤ 50 nM의 Ki 값을 가졌다. 가장 바람직한 화합물은 ≤ 20 nM의 Ki 값을 갖는 화합물이었다. 예시된 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, ≤ 200 nM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 142의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, 약 44 nM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
알파 1 & 2 아드레날린성 수용체 뿐만 아니라 다른 세로토닌 수용체 하위유형에 대한 친화성은 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D 하위유형, 및 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5 및 5-HT6 수용체 하위유형을 비롯한 목적하는 수용체 하위유형을 안정적으로 발현하는 세포로부터 유도된 막을 사용해 상기 기재된 방사성리간드 수용체 결합 분석을 변형하여 용이하게 측정될 수 있다. Ki-x/Ki-5HT7 (여기서, Ki-x는 비교 수용체에 대한 Ki임)의 선택성 비는 5-HT7 수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 결합 친화성을 이들 추가 수용체 유형에서 측정할 수 있고, 일반적으로 다른 세로토닌성 수용체에 대해 ≥ 2.0의 선택성 비를 갖는 것으로 나타났다. 바람직한 화합물은 ≥ 10의 선택성 비를 갖는다. 일반적으로, 아드레날린성 수용체에 대한 선택성 비는 > 20-100인 것으로 밝혀졌다. 예시된 화합물을 시험하였고, 다른 세로토닌성 수용체에 대해 ≥ 2 및 아드레날린성 수용체에 대해 ≥ 2의 선택성 비를 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 142의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, 다음과 같은 선택성 프로파일을 갖는 것 으로 밝혀졌다.
Figure 112009067192963-pct00289
기능성 길항제 분석: cAMP 형성의 측정:
5-HT7 수용체로 형질감염된 CHO 세포에서 cAMP 생성을 자극하는 세로토닌 및 세로토닌성 약물의 능력으로 측정하는 경우, 5-HT7 수용체를 G-단백질과 기능적으로 커플링하였다 (문헌 [Ruat, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90:8547-8551, 1993.]). 이에 따라, 시판되는 세포-기재의 균일한 시간-분해 형광 분석 키트, 예를 들어 시스바이오-US사(Cisbio-US, Inc. 미국 메사추세츠주 베드포드 소재)에 의해 제조된 키트를 사용하여 아데닐레이트 시클라제 활성을 측정함으로써 기능성 수용체 활성을 측정할 수 있었다. 본질적으로, 및 제조업자에 의해 제공된 프로토콜 및 시약을 이용하여, 대략 20,000개의 인간 5-HT7 수용체-발현 AV-12 세포 (상기 기재된 바와 같음)를 상기 결합 분석에서 기재된 범위의 시험 화합물 투여량 농도와 함께 사용하였다. 5-HT에 대한 EC-90 투여량-반 응 곡선을 경쟁적 길항작용을 증명함과 동시에 측정하였다. 또한, cAMP 표준 곡선을 매 실험마다 수행하였다. 분석 플레이트를 인비젼(Envision, 상표명) 장치 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer, 미국 메사추세츠주 웰슬리 소재))에서 판독한 후, 데이터를 표준 곡선에 대해 표준화하고, 수용체 결합 분석 결과에 대해 상기 기재된 바와 같이 데이터 분석을 위해 ％억제로 전환하였다. 화합물의 길항제 효능의 척도로서 Kb (nM)를 계산하였다.
본 발명의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험할 수 있고, 일반적으로 5-HT7 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 5-HT7 수용체의 완전한 길항제였다. 다른 바람직한 화합물은 > 75％의 ％억제를 갖는 화합물이었다. 또다른 바람직한 화합물은 Kb < 50 nM을 갖는 화합물이었다. 실시예 74의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, 약 44 nM의 Kb (억제 = 약 96％)를 나타내는 완전한 길항제인 것으로 밝혀졌다.
경질막 혈장 단백질 유출 (PPE)의 동물 모델
경질막 혈장 단백질 유출 모델은 편두통에 대해 확립된 모델이다. 분석 조건하에 혈장 단백질의 경질막으로의 유출을 감소시키는 시험 화합물의 능력은 편두통의 징후인 것으로 여겨지는 경질막 염증을 감소 또는 예방하는 화합물의 능력을 나타내는 것으로 고려된다 (문헌 [Johnson, K.W., et al., Neuroreport, 8 (1997) 2237-2240] 참조).
경질막 혈장 단백질 유출을 감소 또는 예방하는 그의 능력에 대해 화합물을 분석하기 위해서, 수컷 할란 스프라그-다우레이(Harlan Sprague-Dawley) 래트 (250-350 g)를 나트륨 펜토바르비탈 (65 mg/kg, 복강내(i.p.))로 마취하고, -2.5 mm로 설정된 절개 막대와 함께 정위 프레임 (데이비드 콥프 인스트루먼츠(David Kopf Instruments))에 두었다. 정중앙 세로 두피 절개 후, 2쌍의 양측 구멍을 두개골을 통해 천공하였다 (후면 3.2 mm, 측면 1.8 및 3.8 mm, 모든 좌표는 브레그마(bregma)를 기준으로 함). 강철 자극 전극쌍 (말단을 제외하고는 절연됨) (로데스 메디칼 시스템즈사(Rhodes Medical Systems, Inc.))을 양측 반구의 구멍을 통해 9.2 mm의 깊이로 낮추었다.
시험 화합물을 1 mL/kg의 투여 부피로 대퇴부 정맥에 정맥내(i.v.) 투여하였다. 주사한 지 대략 8분 후, 동물에 플루오레세인 이소티오시아네이트-소 혈청 알부민 (FITC-BSA) (20 mg/kg, 정맥내(i.v.))을 투여하였다. FITC-BSA가 단백질 유출에 대한 마커로서 기능하였다. 시험 화합물의 주사 10분 후, 좌측 삼차신경절을 PSIU6 광전자 단리 단위를 갖는 모델 S48 그래스 인스트루먼트 자극기 (그래스-텔레팩터(Grass-Telefactor))를 이용해 1.0 mA (5 Hz, 200 msec 마다 5 msec 펄스)의 전류 강도로 5분 동안 전기 자극하였다.
별법으로, 밤새 금식시킨 래트에 시험 화합물을 2 mL/kg의 부피로 급식을 통해 경구 투여하였다. 투여한 지 대략 50분 후, 동물을 마취하고, 상기 기재된 바와 같이 정위 프레임에 두었다. 경구(p.o.) 투여 58분 후, 상기 동물에 FITC-BSA (20 mg/kg, 정맥내(i.v.))를 투여하였다. 화합물 투여 60분 후, 동물을 상기 기재된 바와 같이 전기 자극하였다.
자극을 종결한 지 5분 후, 동물을 40 mL의 식염수로 사혈하여 희생시켰다. 두개골의 상부를 제거하고, 경질막 샘플을 양측 반구로부터 제거하고, 물로 세정하고, 현미경 슬라이드 상에 편평하게 스프레딩하였다. 건조한 후, 조직을 70％ 글리세롤/물 용액과 함께 커버 글라스로 덮었다.
각각의 샘플에 대한 FITC-BSA의 양을 격자 단색화장치, 분광광도계 및 컴퓨터 구동형 스테이지가 구비된 형광 현미경 (제이스(Zeiss))을 이용하여 정량화하였다. 형광 측정값은 대략 490 nm의 여기 파장 및 대략 535 nm에서 측정된 방출 강도로 각각의 경질막 샘플 상에서 500 μm 눈금의 5 x 5 격자 내 25개 지점에서 얻었다. 25개 측정값의 평균 및 표준 편차를 측정하였다.
삼차신경절의 전기 자극에 의해 유도된 유출은 동측 효과였다 (즉, 삼차신경절이 자극된 경질막의 면에서만 발생함). 이는 대조군으로서 경질막의 다른 (자극되지 않은) 절반의 사용을 가능하게 하였다. (자극된 면으로부터의 경질막 내 유출량)/(자극되지 않은 면에서의 유출량)의 비를 계산하였다. 식염수만을 투여한 대조군 동물은 대략 2.0의 비를 나타내었다. 대조적으로, 자극된 면으로부터 경질막 내 유출을 효과적으로 예방하는 화합물은 대략 1.0의 비를 나타내었다.
본 발명의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 분석할 수 있고, 전형적으로 경질막 내 유출을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 화합물은 유출을 효과적으로 예방하는 화합물이다. 실시예 127의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 분석하였고, 약 1.16의 비를 갖는 것으로 밝혀졌다.
지속통의 포르말린 모델
지속통, 특히 염증성 통증 및 신경병증성 통증에 대한 "포르말린 모델"은 널리 공지되어 있고, 통증 차단 및/또는 진통 활성에 대해 화합물을 시험하는 데 사용될 수 있다 (문헌 [Shibata M. et al., Pain (1989) 38: 347-352; and Tjolsen A. et al., Pain (1992) 51:5-17] 참조).
200-250 g으로 칭량된 수컷 스프라그 다우레이 래트 (할란 랩스(Harlan Labs, 미국 인디애나주 인디아나폴리스 소재))를 시험전 7일 동안 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 일정 온도 (21-23 ℃) 및 빛 (12시간 명/12시간 암)에서 유지시켰다. 모든 시험은 밤새 금식시킨 후 명주기 동안에 일정 온도 (21-23 ℃)에서 유지되는 시험실 온도에서 수행되었다.
래트 뒷발의 발등 또는 발바닥 표면에 포르말린을 주사한 후 통증-관련 거동을 측정하는 것은 통상 주사한 발을 핥거나 움츠리는 데 걸리는 시간을 수기하는 것을 수반하였다 (상기 시바타 엠.(Shibata M.) 등의 문헌 참조). 시간 기록은 또한 가속도계로 래트의 움직임을 탐지하는 시판되는 자극 챔버 (모델 SR-랩(SR-Lab), 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재))를 이용한 제트 및 미켈슨(Jett and Michelson)의 방법에 기초해 자동화될 수 있었다 (문헌 [Jett M.F. and Michelson S. (1996), "The formalin test in rat: validation of an automated system." Pain 64:19-25]).
상기 동물에 비히클 또는 시험 화합물을 투여하고, 개별적으로 홀딩 실린더에 두었다. 특정 시점에 래트를 상기 실린더로부터 제거하고, 포르말린 (식염수 중 5％ 용액 50 μL)을 우측 뒷발의 발바닥 표면에 피하 투여하고, 즉시 다시 실린 더에 두었다. 이어서, 상기 실린더를 검출 시스템의 로드셀 상에 두고, 반응을 1-초 상자(1-second bin) (즉, 수집 기간)에서 60분 동안 연속적으로 모니터링하였다. 제트 및 미켈슨에 의해 이미 기재된 바와 같이, 시스템에 의해 검출된 포르말린-유도된 움직임, "사건"은 영향을 받은 발을 핥고 움츠리는 것을 포함한다. 사건의 수 [>20-로드 단위를 갖는 1-초 상자의 수 (기준선 움직임)]를 5분 간격으로 합계하였다. 포르말린의 투여는 포르말린 투여 후 0-5분 동안 사건의 초기 단계 (수동 방법에 의한 포르말린 시험의 초기 단계에 해당함) 및 후속적인 10-40분 기간 동안의 후기 단계 (수동 방법에 의한 포르말린 시험의 후기 단계에 해당함)의 2 단계로 발생하는 사건을 초래하였다.
데이터를 일원분산분석 (ANOVA)으로 평가하고, 적절한 상수를 JMP 통계 분석 프로그램 (v5.1.1, SAS 인스티튜트사(SAS Institute Inc., 미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재))을 이용하여 2-면 비교용 듀넷(Dunnett) 't' 시험으로 분석하였다. p-값이 0.05보다 작은 경우 차이가 유의한 것으로 고려하였다. 데이터를 평균값의 표준 오차 (±SEM)와 함께 평균값으로 나타내었다.
본 발명의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 분석할 수 있고, 일반적으로 비히클 단독에 비해 사건의 수를 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 실시예 19의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, 초기 및 후기 단계 모두에서 활성인 것으로 나타났다.
지속통 기전의 L5/L6 신경 결찰 모델:
L5/L6 신경 결찰 모델 (청(Chung) 모델)은 지속통, 특히 신경병증성 통증에 대해 잘 확립된 모델이다. 이미 기재된 바와 같이 (Kim and Chung, 1992), 수술 시점에 150-200 g으로 칭량된 수컷 스프라그 다우레이 래트 (할란)에서 수술을 수행하였다. 간단히 말해서, 이소플루란 (유도의 경우 3％ 및 유지의 경우 2％) 및 O2의 혼합물을 이용한 가스 마취하에 좌측 L5 및 L6 척수 신경을 단단히 결찰하여 신경병증성 손상을 일으켰다. 수술 후, 문헌 [Chaplan et al., 1994]에 기재된 바와 같이, 점증적인 굽힘 하중(bending force) (0.5-15 g)으로 본 프레이 필라멘트(von Frey filament)에 대한 손상된 발의 기계적 민감도를 매일 측정하여 신경병증성 통증의 발달을 평가하였다. 기계적 이질통을 나타내는 경우, 즉, 2일 동안 2 g 미만의 굽힘 하중의 적용에 대해 발 움츠림 거동 반응을 나타내는 경우, 동물이 신경병증성인 것으로 고려하였다. 시험 약물 또는 비히클을 복강내(i.p.) 투여하고, 발 움츠림에 대한 기계적 역치를 투여 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간 후에 측정하였다. 또한, 발 움츠림에 대한 기계적 역치의 측정을 수술 전에 수행하였다 (수술전 대조군). 평균값 ± S.E.M. (평균값의 표준 오차)으로서 반응을 유발하는 데 필요한 역치 하중 (g)으로 데이터를 표현하였다.
본 발명의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 분석할 수 있고, 일반적으로 비히클 단독에 비해 반응을 유발하는 데 필요한 역치 하중을 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 실시예 186의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였고, 활성인 것으로 나타났다.
불안증에 대해 발 전기쇼크 스트레스-유도된 cGMP 상승 모델
불안증에 대해 발 전기쇼크 스트레스-유도된 cGMP 상승 모델은 확립된 불안증 모델이며, 여기서 발에 대한 불가피한 전기쇼크로부터의 스트레스는 소뇌 cGMP 수준의 상승을 유도하고, 이러한 상승은 항불안 화합물의 사전 투여에 의해 감소 또는 차단된다 (문헌 [Sethy and Oien (1991), Pharmacology Biochemistry & Behavior, vol. 39, pg. 379-382]). 간단히 말해서, 성인 수컷 CF-1 마우스 (25-30 g, 할란)를 온도 및 습도가 제어된 환경에서 12시간 명/암 주기하에 사육하였다. 마우스를 3일 이상 상기 환경에 길들이고, 모든 연구를 오전 9:00에서 정오 12:00 사이에 수행하여 매일의 변동의 영향을 감소시켰다. 시험 마우스에 시험 화합물 또는 대조군 (비히클은 3％ DMSO, 20％ 에뮬포르(emulphor) 스톡, 10％ 락트산 스톡임)을 단일 복강내 주사하고, 대략 투여 30분 후에 높은 출력 설정으로 0.5초 동안 두개골에 초점을 맞춘 마이크로파 방사선빔 (마이크로파 고정 시스템 모델 GA5013; 겔링 어플라이드 엔지니어링(Gerling Applied Engineering, 미국 캘리포니아주 모데스토 소재))을 사용하여 시험 마우스를 희생시켰다. 상기 방법은 조직 cGMP 함량을 보존하였다. 마이크로파 조사 후, 소뇌 피질의 작은 조각 (10-20 mg)을 두개골로부터 빠르게 제거하였다. 상기 조직을 칭량한 후, 2 mL의 1.0％ 과염소산에서 균질화하였다. 조직 균질화물을 얼음 상에서 30분 동안, 및 이어서 비등 수조에서 5분 동안 보관하였다. 이어서, 상기 균질화물을 20분 동안 11,700 g에서 원심분리하였다. 이어서, 1 mL의 상등액을 40 μl의 트리에틸아민 및 20 μl의 아세트산 무수물로 아세틸화하고, 볼텍싱하고, 4 ℃에서 20분 동안 13,000 g에서 원심분리하였다. 제조업자의 지시에 따라, 각각의 동물로부터의 2벌의 샘플 상에서 cGMP 125I 플래쉬 플레이트 방사선면역측정 시험 키트 (퍼킨엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시즈(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, 미국 메사추세츠주 보스톤 소재))를 이용한 방사선면역분석으로 cGMP 분석을 수행하는 동안, 아세틸화 마우스 소뇌 샘플을 4 ℃에서 보관하였다.
스트레스를 받은 마우스 그룹의 경우, 주사 30분 후에 모듈러 쇼크 플로어(modular shock floor)가 구비된 해비테스트 오퍼런트 케이지(Habitest Operant cage) (해비테스트 모듈러 테스트 시스템(Habitest Modular Test System), 쿨번 인스트루먼츠(Coulbourn Instruments, 미국 펜실베니아주 알렌타운 소재))에서 마우스에 10초 동안 1.0 mA 발-쇼크를 가하였다. 이어서, 마우스를 희생시키고, 소뇌 피질 샘플을 기재된 바와 같이 처리하였다.
각각의 동물에 대해, cGMP 수준을 젖은 조직 중량에 대해 표준화하고, 이를 이용하여 그룹 평균값 및 S.E.M.을 계산하였다 (전형적으로, 그룹 당 4-6마리의 마우스). 모든 데이터를 로그 스케일로 분석하여 변량 이질성으로 인한 문제를 보정하였다. 각각의 처리 그룹과 비히클 그룹을 비교하는 ANOVA, 및 이어서 듀넷 방법을 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다. 실시예 189의 화합물을, 공지된 항불안제인 클로르디아제폭시드 (리브리움(Librium, 등록상표)) 및 알프라졸람 (자낙스(Xanax, 등록상표)) 뿐만 아니라 비교 화합물로서 공지된 5-HT7 길항제인 SB-269970을 사용하여 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 이는 스트레스-유도된 cGMP의 상승을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112009067192963-pct00290
모든 데이터를 풋쇼크 스트레스를 받지 않은 동물의 비히클-처리된 그룹에 대해 표준화함 (％로 기록함). 데이터를 평균값 (s.e.m.)으로 기록함.
# p<0.01 대 비히클/스트레스를 받지 않은 그룹; * p<0.05 대 비히클/스트레스를 받은 그룹.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물을 임의로 제제화하지 않고 바로 투여하는 것이 가능하지만, 본 화합물은 통상 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물을 경구, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 폐를 비롯한 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제제화되고, 여기서 각 투여량은 약 0.1 내지 약 200 mg, 보다 일반적으로 약 1.0 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함 유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대해 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 여기서 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 하나 이상의 적합한 제약상 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다.
화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여에서 약 0.01 내지 약 30 mg/kg의 범위, 예를 들어 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위에 통상 속할 것이다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황을 고려하여 전문의에 의해 결정될 것이며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 일부 경우에는 상기 하한보다 낮은 투여량 수준이 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 투여를 위해 이용되는 제제화의 유형은 사용된 특정 화합물, 선택된 투여 경로로부터 원하는 약동학적 프로파일의 유형 및 환자의 상태에 의해 지시될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    Figure 112009067192963-pct00291
    식 중,
    A 및 B는 각각 독립적으로 -C(H)= 또는 -N=이되, 단, A 및 B 중 적어도 하나는 -N=이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 i) 수소, ii) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된, 또는 다르게는 히드록시 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬-, iii) 히드록시로 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C0-C2)알킬-, iv) (C1-C2)알킬-O-(C1-C2)알킬-, v) Ph1-(C0-C2)알킬-, vi) Ar1-(C0-C2)알킬-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C0-C3)알킬-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) (C1-C2)알킬-NH-(C1-C2)알킬-, xi) ((C1-C2)알킬)2-N-(C1-C2)알킬-, xii) (C1-C2)알킬-NH- C(O)-(C0-C2)알킬-, xiii) ((C1-C2)알킬)2-N-C(O)-(C0-C2)알킬-, xiv) 피롤리딘-1-일-C(O)-(C0-C2)알킬-, xv) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-(C1-C2)알킬-, xvi) (C1-C2)알킬-C(O)-N(C1-C2 알킬)-(C1-C2)알킬-, xvii) (C1-C2)알킬-S(O)2-NH-(C1-C2)알킬- 및 xviii) 2-옥소-옥사졸리딘-5-일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 i) 수소, ii) 할로, iii) 히드록시, iv) 히드록시, 시아노 또는 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬- 및 v) (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로 및 (C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 i) 할로겐, ii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, iii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, iv) 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, v) 시아노, vi) (C1-C2)알킬-S(O)2- 및 vii) (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    다르게는, m은 1 또는 2이고, 하나의 R4 치환기는 viii) 히드록시, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가 치환된 (C1-C4)알킬, ix) (C1-C2)알킬-O-C(O)-, x) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C1-C2)알킬-, xi) (C1- C4)알킬-C(O)-N(R6)-, xii) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, xiii) 시클로프로필-C(O)-NH-메틸-, xiv) (C1-C2)알킬-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)알킬-, xv) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-, xvi) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, xvii) (R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)알킬-, xviii) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-메틸-C(O)-, xix) (R6)(R7)N-C(O)-N(H)-메틸-, xx) (R6)(R7)N-C(S)-N(H)-메틸-, xxi) (R6)(R7)N-C(O)-O-메틸-, xxii) (R6)(R7)N-C(O)메톡시- 및 xxiii) (R6)(R7)N-C(O)메톡시메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2의 R4 치환기가 존재하는 경우에 이는 플루오로 또는 클로로이고;
    R6은 수소 또는 메틸이고;
    R7은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    Ph1은 할로, 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar1은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 (이들 중 임의의 것은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있음)로부터 선택되는 헤테로아릴 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 i) 할로겐, ii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬, iii) 1 내지 5개의 플루오로 치환기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알콕시, iv) 시클로프로필-(C0-C1)알킬-O-, v) 시아노, vi) (C1-C2)알킬-S(O)2- 및 vii) (C1-C4)알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 및 B가 각각 -N=인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    Figure 112009067192963-pct00292
    식 중,
    R1은 i) 수소, ii) 히드록시로 임의로 일치환된 (C1-C3)알킬-, iii) 페닐, iv) 벤질 및 v) 피리딜로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 (C1-C3)알킬-로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 (C1-C3)알킬-로부터 선택되고;
    R4는 i) 히드록시, (C1-C4)알콕시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가 치환된 (C1-C4)알킬, ii) (C1-C2)알킬-O-C(O)-, iii) (C1-C2)알킬-S(O)2-(C1-C2)알킬-, iv) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-, v) (C1-C4)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, vi) 시클로프로필-C(O)-NH-메틸-, vii) (C1-C2)알킬-S(O)2-N(R6)-(C1-C2)알킬 -, viii) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-, ix) 플루오로기로 임의로 추가 치환된 (C1-C2)알킬-O-(C0-C2)알킬-C(O)-N(R6)-메틸-, x) (R6)(R7)N-C(O)-(C1-C2)알킬-, xi) (C1-C2)알킬-C(O)-NH-메틸-C(O)-, xii) (R6)(R7)N-C(O)-N(H)-메틸-, xiii) (R6)(R7)N-C(S)-N(H)-메틸-, xiv) (R6)(R7)N-C(O)-O-메틸-, xv) (R6)(R7)N-C(O)메톡시- 및 xvi) (R6)(R7)N-C(O)메톡시메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 플루오로 또는 클로로이고;
    R6은 수소 또는 메틸이고;
    R7은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    p는 0 또는 1이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 페닐이고; R2가 수소 또는 메틸이고; R3이 수소 또는 메틸이고; p가 0이고; R4가 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 시아노메틸, 메틸-C(O)-N(H)-메틸- 및 메틸-S(O)2-N(H)-메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2-[4-(3'-페닐-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일메틸)-피라졸-1-일]-에탄올인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-벤질}-아세트아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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