EA016529B1 - 2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht - Google Patents

2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht Download PDF

Info

Publication number
EA016529B1
EA016529B1 EA200971052A EA200971052A EA016529B1 EA 016529 B1 EA016529 B1 EA 016529B1 EA 200971052 A EA200971052 A EA 200971052A EA 200971052 A EA200971052 A EA 200971052A EA 016529 B1 EA016529 B1 EA 016529B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
methyl
tetrahydro
added
Prior art date
Application number
EA200971052A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971052A1 (ru
Inventor
Валентина О. Бадеску
Энн Мари Кэмп
Барри Питер Кларк
Майкл Филип Коэн
Сандра Энн Филла
Питер Таддеуш Галлахер
Сара Линн Хеллман
Майкл Филип Мазанетц
Марта Мария Пинейро-Нуньес
Джон Менерт Шаус
Патрик Джанпьетро Спинадзе
Мария Энн Ваттон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200971052A1 publication Critical patent/EA200971052A1/ru
Publication of EA016529B1 publication Critical patent/EA016529B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы (I), являющиеся селективными антагонистами рецептора 5-НТ, и их применение в лечении мигрени, персистирующей боли и тревожностигде каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -N= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -N=; n имеет значение 1-3; m имеет значение 0-3 и Rявляются такими, как определено в описании.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента
2012.05.30 (21) Номер заявки
200971052 (22) Дата подачи заявки
2008.05.07 (51) Ιηί. С1. С071) 401/12 (2006.01)
С071) 401/14 (2006.01)
С071) 403/12 (2006.01)
С071) 405/14 (2006.01)
С071) 413/14 (2006.01)
С071) 417/14 (2006.01)
А61К31/497 (2006.01)
А61Р25/00 (2006.01) (54) 2-[4-(ПИРАЗОЛ-4-ИЛАЛКИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ]-3-ФЕНИЛПИРАЗИНЫ И -ПИРИДИНЫ И 3-[4-(ПИРАЗОЛ-4-ИЛАЛКИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ]-2ФЕНИЛПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ7 (31) 60/917,431; 60/974,209 (32) 2007.05.11; 2007.09.21 (33) из (43) 2010.04.30 (86) РСТ/и82008/062834 (87) \¥() 2008/141020 2008.11.20 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (из) (72) Изобретатель:
Бадеску Валентина О. (ϋδ), Кэмп Энн Мари, Кларк Барри Питер (СВ), Коэн Майкл Филип, Филла Сандра Энн (ϋδ), Галлахер Питер Таддеуш (СВ), Хеллман Сара Линн (ϋ8), Мазанетц Майкл Филип (СВ), Пинейро-Нуньес Марта Мария, Шаус Джон Менерт, Спинадзе Патрик Джанпьетро (ϋδ), Ваттон Мария Энн (СВ) (74) Представитель:
Медведев В.Н. (Κϋ) (56) ννθ-Α-2004067703
ЕР-А-0714896
016529 В1
016529 Β1 (57)
В изобретении предложены соединения формулы (I), являющиеся селективными антагонистами рецептора 5-НТ7, и их применение в лечении мигрени, персистирующей боли и тревожности
К2
где каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -Ν= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -Ν=; и имеет значение 1-3; ш имеет значение 0-3 и В1'4 являются такими, как определено в описании.
Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) обладает широким спектром фармакологического действия, которое обусловлено гетерогенной популяцией рецепторов серотонина, включающей по меньшей мере 14 различных представителей. Каждый рецептор характеризуется определенным распределением в тканях организма, хотя нередко области локализации различных рецепторов частично перекрываются, и имеет уникальный сайт связывания с серотонином, благодаря чему указанные рецепторы проявляют различную аффинность (сродство) к серотонину и опосредуют разные физиологические ответы на взаимодействие с серотонином. Показано, что рецептор 5-НТ7 имеет важное функциональное значение для терморегуляции, циркадных ритмов, обучения и памяти, гиппокампальной сигнальной системы и сна. С рецептором 5-НТ7 также связаны различные неврологические расстройства, включая мигрень и тревожность, а также персистирующую боль, более конкретно - боль при воспалении и невропатическую боль.
Высокоаффинные антагонисты рецептора 5-НТ7 могли бы стать полезными лекарственными средствами для лечения вышеупомянутых расстройств, ассоциированных с рецептором 5-НТ7, включая мигрень и персистирующую боль, в частности боль при воспалении и невропатическую боль. Высокоаффинные антагонисты рецептора 5-НТ7, обладающие также селективностью в отношении рецептора 5-НТ7, могли бы оказывать такое терапевтическое действие без нежелательных побочных эффектов, связанных с модуляцией других подклассов серотонинергических рецепторов, таких как 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-НТ1В. Разработка антагонистов 5-НТ7, обладающих селективностью в отношении рецептора 5-НТ7, является трудной задачей. Агонисты рецептора 5-НТ1А ассоциированы с серотониновым синдромом. Агонисты рецепторов 5-НТ1В и 5-НТ1В ассоциированы с таким побочным эффектом, как боль в груди.
В статье Ьеоро1ко, М. (2004), 8его1ошп (7) тесер1ог8 (5-НТ(7)К.8) апк 1кек кдаикк. Сигг. Мек. Скет. 11, 629-661 описаны различные известные подходы, используемые для получения лигандов рецептора 5-НТ7.
В настоящем изобретении предложены новые эффективные антагонисты рецептора 5-НТ7. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению обладают селективностью в отношении рецептора 5-НТ7 по сравнению с другими серотониновыми рецепторами.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), являющиеся селективными антагонистами рецептора 5-НТ7 где каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -Ν= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -Ν=;
и имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
Я1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора или, в качестве альтернативы, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси и от 1 до 3 атомов фтора, ίίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) Рк1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг1-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, νίίί) Рк1-8(О)2-, ίχ) Ат1-8(О)2-,
х) (С1-С2)алкил-NН-(С1-С2)алкила-, χί) ((С|-С;)алкил)2^-(С|-С2)алкила-.
χίί) (С1 -С2)алкил-NН-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-№С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1 -Сцалкил-^О^НДЦ -С2)алкила-, χνί) (Ц-СЦалкилУС^-^Ц-С^алкилНЦ-СЦалкила-, χνίί) (С1-С2)алкил-8(О)2-NН-(С1-С2)алкила- и χνίίί) 2-оксооксазолидин-5-ила-;
- 1 016529
Я2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) атома галогена, ίίί) гидрокси, ίν) (С1-С4)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
Я3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый Я4 независимо выбран из группы, состоящей из:
ί) атома галогена, ίί) (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ίίί) (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ίν) циклопропил(С0-С2)алкил-О-,
ν) циано, νί) (С1-С2)алкил-8(О)2- и νίί) (С1-С4)алкил-С(О)-, или, в качестве альтернативы, в случае, когда т имеет значение 1 или 2, один заместитель Я4 выбран из группы, состоящей из:
νίίί) (С1-С4)алкила, дополнительно содержащего заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С4)алкокси, циано и амино, ίχ) (С1-С2)алкил-О-С(О)-,
х) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С1 -С2)алкила-, χί) (С1-С4)алкпл-С(О)-Ы-(Я6)-, χίί) (С1 -С4)алкпл-С(О)-Ы-(Я6)метила-, χίίί) циклопропил-С(О)-НН-метила-, χίν) (С1 -С2)алкил-8(О)2-Н-(Я6)-(С1 -С2)алкила-, χν) (С1-С2)алкпл-О-(С0-С2)алкпл-С(О)-N-(Я6)-, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителя фторгруппу, χνί) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкпл-С(О)-N-(Я6)метила-, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителя фторгруппу, χνίί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)-(С1 -С2)алкила-, χνίίί) (С1 -С2)алкпл-С(О)-NН-метил-С(О)-, χίχ) (Я6)(Я7)Ы-С(О)-Н(Н)метила-, хх) (Я6)(Я7)Ы-С(8)-М(Н)метила-, χχί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)-О-метила-, χχίί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)метокси- и χχίίί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)метоксиметила-; и второй заместитель Я4, если присутствует, представляет собой атом фтора или атом хлора;
Я6 представляет собой атом водорода или метил;
Я7 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкил;
Р111 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, и (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, пирролила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и изотиазолила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) для применения в терапии. Данный аспект изобретения включает применение одного или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) в качестве фармацевтических средств. Кроме того, согласно данному аспекту изобретения предложено одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) для лечения мигрени у млекопитающих, конкретно у человека, профилактического лечения мигрени у млекопитающих, лечения персистирующей боли, в особенности боли при воспалении или невропатической боли, у млекопитающих, конкретно у человека.
- 2 016529
Согласно одному варианту реализации данного аспекта изобретения предложен способ лечения мигрени у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту реализации данного аспекта изобретения предложен способ профилактического лечения мигрени у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, а именно млекопитающему, которое подвержено мигрени, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту реализации данного аспекта изобретения предложен способ лечения персистирующей боли у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Конкретные варианты реализации относятся к лечению боли при воспалении и/или невропатической боли.
Согласно еще одному варианту реализации данного аспекта изобретения предложен способ лечения тревожности у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно предпочтительным вариантам реализации вышеупомянутых способов лечения с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей млекопитающее представляет собой человека.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения и/или профилактического лечения мигрени.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения персистирующей боли, в особенности боли при воспалении и/или невропатической боли.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения тревожности.
Дополнительно в настоящем изобретении предложен фармацевтический препарат, адаптированный для лечения мигрени и/или для профилактического лечения мигрени, содержащий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен фармацевтический препарат, адаптированный для лечения персистирующей боли, в особенности боли при воспалении и/или невропатической боли, содержащий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Дополнительно в настоящем изобретении предложен фармацевтический препарат, адаптированный для лечения тревожности, содержащий соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Основные химические термины, встречающиеся в данном описании, использованы в их обычных значениях. Например, термин алкил относится к насыщенной углеводородной группе с разветвленной или нормальной цепью. Термин (а-СДалкил относится к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу и втор-бутилу, приведенные примеры носят иллюстративный характер и не ограничивают значение данного термина. Термин (С1-Сб)алкил относится ко всем насыщенным алкильным группам с разветвленной или нормальной цепью, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. В контексте данного описания термин (С0-С2)алкил относится к простой связи или к метиленовой или этиленовой линкерной группировке.
Термин (Сз-С7)циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу. Термин (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкил относится к циклоалкильной группировке, содержащей от з до 7 кольцевых атомов углерода, которая присоединена посредством простой связи (т. е. С0-алкила) или алкиленового линкера, содержащего 1 или 2 атома углерода. Каждая алкильная, циклоалкильная и циклоалкилалкильная группа необязательно может иметь заместители в соответствии с данным описанием.
Термин алкокси относится к алкильной группе, которая присоединена через атом кислорода.
Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогеновыми группами являются атом фтора, хлора и брома. Более предпочтительными галогеновыми группами являются атом фтора и хлора.
Термин аминозащитная группа в контексте данного описания относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты аминной функциональной группы, когда в реакции участвуют другие функциональные группы соединения. Тип используемой аминозащитной группы не имеет решающего значения при условии, что введенная аминогруппа является стабильной в условиях последующих стадий реакции с участием групп, находящихся в других позициях молекулы, и может быть удалена в подходящий момент без нарушения остальной части молекулы. Принципы выбора аминоза
- 3 016529 щитных групп и методики их введения и последующего снятия хорошо известны среднему специалисту в данной области техники. Другие примеры групп, относящихся к вышеупомянутым терминам, описаны в книге Т.^. Сгееие и Р.С.М. \Уи1з Рто!ес!1уе Сгоирз ίη Отдашс 8уи!йез1з, 3гб ебШои ίοΐιη \УПеу аиб 8оиз, Νον Уогк, ΝΥ, 1999, сйар!ег 7, называемой далее в описании Сгееие.
Термин фармацевтический или фармацевтически приемлемый, используемый в данном описании в качестве прилагательного, означает, по существу, нетоксичный и, по существу, невредный для реципиента.
Использование термина фармацевтическая композиция дополнительно означает, что носитель, растворитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с активным ингредиентом композиции (например, с соединением формулы (I)). Для среднего специалиста в данной области техники должно быть понятно, что термины фармацевтический препарат и фармацевтическая композиция обычно являются взаимозаменяемыми и именно таким образом использованы для описания целей данного изобретения.
Термин эффективное количество означает количество соединения формулы (I), которое способно оказывать антагонистическое действие на рецептор 5-НТ7 и/или вызывать данный фармакологический эффект.
Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю (или к смеси растворителей), который в достаточной степени растворяет реагенты с получением среды для осуществления желаемой реакции и который не мешает проведению данной желаемой реакции.
Подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров. Как таковые, все энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Когда в данном изобретении установлена конкретная стереохимия соединений, для обозначения конкретных изомеров и их относительной стереохимии в названиях использованы СайиРге1од-1идо1б-идентификаторы (К)- и (8)- и цис- и транс-идентификаторы относительной стереохимии. Когда известно оптическое вращение, правовращающий и левовращающий изомеры обозначены префиксами (+) и (-) соответственно. Когда изомеры хирального соединения удалось разделить, но их абсолютные конфигурации или оптическое вращение не определены, изомерам произвольно присвоены названия изомер 1, изомер 2 и т.д. Хотя все энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения, предпочтительные варианты реализации относятся к энантиомерам и диастереоизомерам в форме отдельных изомеров.
Специалистам в данной области техники обычно понятно, что соединения, предназначенные для использования в фармацевтических композициях, принято, хотя и не обязательно, получать в форме соли с тем, чтобы оптимизировать такие характеристики, как технологические свойства, стабильность, фармакокинетика и/или биодоступность и т.д. Методики превращения соединения в заданную солевую форму хорошо известны в данной области техники (см., например, Р. 81а111. е! а1., НаибЬоок оГ Рйаттасеи!1са1 8а1!з: Рторетбез, 8е1есбои аиб Изе, (УСНЛ/^беу-УСН, 2002); Вегде, 8.М., В1дЫеу, 6.0., аиб Моиккоизе, 0.0., 1. Ркагт. 8ск, 66:1 (1977)). Так как соединения согласно настоящему изобретению представляют собой амины и поэтому являются основными по своей природе, они легко вступают в реакцию со многими фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Варианты реализации данного изобретения также включают такие соли.
Хорошо известно, что такие соединения могут образовывать соли в различных молярных отношениях с кислотой, давая, например, соли, где на одну молекулу соединения приходится 0,5, 1, 2 молекулы кислоты и т. д. Когда в соответствии с методикой получения соли кислоту добавляют в определенном стехиометрическом отношении, предполагается (но не известно), что полученная соль имеет такое же молярное отношение, если анализом не подтверждено иное.
Использованные в данном описании аббревиатуры обозначают следующее:
ВШЛР - (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин;
солевой раствор - насыщенный водный раствор хлорида натрия;
Ό0Ε - 1,2-дихлорэтан;
Ό0Μ (ДХМ) - дихлорметан;
ΕΌ0 - 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
НОВ! - 1-гидроксибензотриазола гидрат;
18РЛ - иммуносорбционный сцинтилляционный проксимальный анализ;
МзС1 - мезилхлорид (СН3-8(О)2-С1);
М8 (Е8) - масс-спектроскопию с ионизацией электроспреем;
МТВЕ - трет-бутилметиловый эфир;
РРЕ - экстравазацию белков плазмы;
8СХ-хроматография - хроматографию на 8СХ-колонке или 8СХ-картридже;
8СХ-колонка или 8СХ-картридж в контексте данного описания относится к Уапаи Воиб Е1и!е® колонке или одноразовому картриджу на основе силикагеля с сильной катионообменной смолой или эк
- 4 016529 вивалентным сорбентом (например, к 8СХ-2-картриджу);
8РА - сцинтилляционный проксимальный анализ, который может представлять собой анализ иммуноадсорбционного типа или может не являться таковым;
ТВА8 - тетрабутиламмония бисульфит.
Хотя все соединения согласно настоящему изобретению являются полезными в качестве 5-НТ7антагонистов, некоторые классы соединений являются предпочтительными, как, например, соединения, представленные формулой 1(е)
1(е) где каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -Ν= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -Ν=;
В1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атома фтора или, в качестве альтернативы, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси и от 1 до 3 атомов фтора, ϊϊΐ) (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) Рй1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг1-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, νίίί) Рй1-8(О)2-, ίχ) Ат1-8(О)2-,
х) (С1-С2)алкил-NН-(С1-С2)алкила-, χί) ((С-С2)алкил)2-№(С1-С2)алкила-.
χίί) (С1 -С2)алкил-NН-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-№С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1 -С2)алкил-С(О)-NН-(С1 -С2)алкила-, χνί) (С^СДалкилУЩО^ДС^С^алкилНС^СДалкила-, χνίί) (С1-С2)алкил-8(О)2-NН-(С1-С2)алкила- и χνίίί) 2-оксооксазолидин-5-ила-;
В2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) атома галогена, ϊϊΐ) гидрокси, ίν) (С1-С4)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
В3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый В4 независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, циклопропил(С0-С1)алкил-О-, циано, (С1-С2)алкил-8(О)2- и (С1-С4)алкил-С(О)-;
Р111 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, и (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, пирролила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и изотиазолила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
η имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая соль.
- 5 016529
Другие предпочтительные варианты соединений формулы (I) и 1(е) представляют собой соединения, содержащие любую из перечисленных ниже групп заместителей:
1) К1, выбранный из атома водорода, (С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или 1-3 атома фтора, (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкила, Рй1-(С0-С2)алкила, Аг1-(С0-С2)алкила, (С1-С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила, Рй1-8(0)2-, Ат1-8(0)2-, (С1-С2)алкил-МН-(С1-С2)алкила, ((С1 -С2)алкил)2-Ы-(С1 -С2)алкила, (С1 -С2)алкил-МН-С(О)-(С0-С2)алкила, ((С1 -С2)алкил)2-М-С(О)-(С0-С2)алкила, (С1 -С2)алкил-С(0)-МН-(С1 -С2)алкила, (С1 -С2)алкил-С(0)-Ы-(С1 -С2-алкил)-(С1 -С2)алкила, (С1 -С2)алкил-8(О)2МН-(С1-С2)алкила или (С1-С2)алкил-8(О)2-Ы-(СН3)-(С1-С2)алкила;
2) К1, выбранный из атома водорода, (С1-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или 1-3 атома фтора, (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкила, Рй1-(С0-С2)алкила или Аг1 -(С0-С2)алкила;
3) К1, выбранный из атома водорода, (С1-С2)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атома фтора, (С2-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или гидроксил и 1-3 атома фтора, (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкила, Рй1-(С0-С2)алкила или Аг1 -(С0-С2)алкила;
4) К1, выбранный из (С1-С2)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, (С2-С3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или гидроксил и от 1 до 3 атомов фтора или (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкила;
5) К1, выбранный из (С1-С2)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора или (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкила;
6) К1, выбранный из Рй1-(С0-С2)алкила или Аг1-(С0-С2)алкила;
7) К1, выбранный из фенила или бензила, необязательно содержащих в качестве заместителя фтор;
8) К1, выбранный из пиридинила, имидазолила или пиразолила;
9) К1, выбранный из (С1-С5)алкил-С(0)-, Рй1-(С0-С2)алкил-С(О)- или Аг1-(С0-С2)алкил-С(О)-;
10) К1, выбранный из (С1-С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила, Рй1-8(0)2- или Ат1-8(О)2-;
11) К1, выбранный из (С1-С2)алкил-МН-(С1-С2)алкила, ((С1-С2)алкил)2-М-(С1-С2)алкила, (С1 -С2)алкил-ЫН-С(О)-(С1 -С2)алкила, ((С1 -С2)алкил)2-Ы-С(0)-(С1 -С2)алкила, (С1 -С2)алкил-С(0)-МН-(С1 С2)алкила или (С1-С2)алкил-С(0)-М-(С1-С2-алкил)-(С1-С2)алкнла;
12) К1, выбранный из (С1-С2)алкнл-8(О)2-NН-(С1-С2)алкнла или (С1-С2)алкил-8(О)2-М-(СН3)-(С1С2)алкила;
13) К2, выбранный из атома водорода, атома галогена, метила, этила, -СЕ3, -СН2СЕ3, гидрокси, гидроксиметила, метоксиметила;
14) К2, выбранный из атома водорода, атома хлора, метила, этила или -СЕ3;
15) К2, выбранный из атома водорода или метила;
16) К3, выбранный из атома водорода, атома галогена, метила или этила;
17) К3, выбранный из атома водорода или метила;
18) К4, выбранный из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, циано или СН3-С(0)-;
19) К4, выбранный из атома фтора, атома хлора, -СЕ3, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, циано или СН3-С(0)-;
20) К4, выбранный из атома фтора, атома хлора, -СЕ3, метокси, -0-СЕ3 или СН3-С(0)-;
21) К4, выбранный из атома фтора, атома хлора, -СЕ3, метокси или -0-СЕ3;
22) К4, выбранный из атома фтора или атома хлора;
23) К4, выбранный из атома фтора;
24) К4, выбранный из 4-фтора;
25) К4, выбранный из атома хлора;
26) К4, выбранный из 4-хлора.
Обычно среди соединений, у которых т имеет значение 2 или 3, особенно предпочтительными соединениями являются те соединения, где каждый К4 представляет собой атом фтора, атом хлора, метил или -СЕ3. Среди данных предпочтительных соединений более предпочтительными являются те соединения, где каждый К4 представляет собой атом фтора или атом хлора.
- 6 016529
Одна предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (1а)
К2
1а где Я1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атома фтора или, в качестве альтернативы, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси и 1-3 атомов фтора, ίίί) (С3-С7)циклоалкил(Со-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) Рй1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг1-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, νίίί) Р11'-8(О)2-.
ίχ) Ат1-8(О)2-,
х) (С1-С2)алкил-ИН-(С1-С2)алкила-, χί) ((С1-С2)алкил)2-Ы-(С1-С2)алкила-, χίί) (С1 -С2)алкил-ИН-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-Ы-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1 -С2)алкил-С(О)-ИН-(С1 -С2)алкила-, χνί) (С1 -С2)алкил-С(О)-Ы-(С1 -С2)алкил(С1 -С2)алкила-, χνίί) (С1-С2)алкил-8(О)2-МН-(С1-С2)алкила- и χνίίί) 2-оксооксазолидин-5-ила-;
Я2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) атома галогена, ίίί) гидрокси, ίν) (Ц-СДалкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
Я3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый Я4 независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, циклопропил(С0-С1)алкил-О-, циано, (С1-С2)алкил-8(О)2- и (С1-С4)алкил-С(О)-;
Р111 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атома фтора, и (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, пирролила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и изотиазолила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
η имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемую соль.
- 7 016529
Другая предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (1Ь)
К2
П>
где Я1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора или, в качестве альтернативы, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, ίίί) (С3-С7)циклоалкил(Со-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) Рй1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг1-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, νίίί) Рй1-8(О)2-, ίχ) Аг1-8(О)2-,
х) (С1-С2)алкил-МН-(С1-С2)алкила-, χί) ((С1-С2)алкил)2-Ы-(С1-С2)алкила-, χίί) (С1 -С2)алкил-МН-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-Ы-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1 -С2)алкил-С(О)-МН-(С1 -С2)алкила-, χνί) (С1 -С2)алкил-С(О)-Ы-(С1 -С2-алкил)-(С1 -С2)алкила-, χνίί) (С1-С2)алкил-8(О)2-МН-(С1-С2)алкила- и χνίίί) 2-оксооксазолидин-5-ила-;
Я2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) атома галогена, ίίί) гидрокси, ίν) (С1-С4)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
Я3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый Я4 независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, циклопропил(С0-С1)алкил-О-, циано, (С1-С2)алкил-8(О)2- и (С1-С4)алкил-С(О)-;
Р111 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атома фтора, и (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, пирролила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и изотиазолила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
η имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемую соль.
- 8 016529
Еще одна предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (1с)
Я2
1с где Я1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора или, в качестве альтернативы, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси и от 1 до 3 атомов фтора, ϊϊΐ) (С3-С7)циклоалкил(Со-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) Рй1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг1-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, νίίί) Рй1-8(О)2-, ίχ) Ат1-8(О)2-,
х) (САСА)алкил-НН-(С|-С;)алкила-.
χί) ((С1-С2)алкил)2-Ы-(С1-С2)алкила-, χίί) (С1 -С2)алкил-НН-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-Н-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1 -С2)алкил-С(О)-№Н-(С1 -С2)алкила-, χνί) (С1 -С2)алкил-С(О)-Ы-(С1 -С2-алкил)-(С1 -С2)алкила-, χνίί) (Щ-СДалкил-ЗЮ^-ННДЩ-СДалкила- и χνίίί) 2-оксооксазолидин-5-ила-;
Я2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) атома галогена, ϊϊΐ) гидрокси, ίν) (С1-С4)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
Я3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый Я4 независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, циклопропил(С0-С1)алкил-О-, циано, (С1-С2)алкил-З(О)2- и (С1-С4)алкил-С(О)-;
Р111 представляет собой необязательно замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С2)алкила, необязательно дополнительно содержащего от 1 до 3 атомов фтора, и (С1-С2)алкокси, необязательно дополнительно содержащего от 1 до 3 атомов фтора;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, пирролила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и изотиазолила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
η имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В каждой группе предпочтительных соединений, представленных формулами (1а), (1Ь) и (1с), предпочтительные группы заместителей Я1-4 представляют собой заместители, принадлежащие предпочтительным группам заместителей 1-26, описанным выше для соединений общей формулы (I).
Обычно соединения, представленные формулой (1а), являются более предпочтительными, чем соединения формул (1Ь) и (1с).
Кроме того, в вышеуказанных предпочтительных группах соединений более предпочтительными обычно являются те соединения, у которых η имеет значение 1.
- 9 016529
Предпочтительные заместители, перечисленные в пп.1-26, представляют собой предпочтительные группы заместителей К1, К2, К3 и К4, которые определены отдельно и независимо друг от друга для каждого из указанных заместителей. По существу, для любой из вышеуказанных групп предпочтительных заместителей К1-4 справедливо следующее утверждение: более предпочтительными являются те соединения, у которых наряду с первым выбранным предпочтительным заместителем еще один или более чем один другой заместитель К1-4 также выбран из предпочтительных групп заместителей. Аналогично такие комбинации предпочтительных групп заместителей К1-4 применимы и к предпочтительным соединениям формул (1а), (1Ь) и/или (1с).
Примерами таких предпочтительных комбинаций, которые, однако, не должны быть истолкованы как ограничение настоящего изобретения, являются следующие комбинации предпочтительных групп заместителей:
27) любая группа заместителей согласно пп.1-26, когда п имеет значение 1;
28) любая предпочтительная группа заместителей согласно пп.1-12 (т.е. любая предпочтительная группа заместителей К1) в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей согласно пп.1315 (т.е. в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей К2) и/или в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей согласно п.16 или 17 (т.е. в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей К3);
29) любая предпочтительная комбинация согласно п.28, когда η имеет значение 1;
30) любая предпочтительная комбинация согласно пп.27, 28 или 29 в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей согласно пп.18-26 (т.е. в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей К4).
В данной группе предпочтительных комбинаций особенно предпочтительные комбинации включают:
31) соединения, где К1 представляет собой (С1-С2)алкил, каждый из К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода, метил или этил, η имеет значение 1, т имеет значение 1 и К4 представляет собой атом фтора, атом хлора, -СЕ3, метокси, -О-СР3 или СН3-С(О)-;
32) соединения, где К1 представляет собой (С1-С2)алкил, каждый из К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода, метил или этил, η имеет значение 1, т имеет значение 2 и каждый К4 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора или -СР3;
33) соединения, где К1 представляет собой Рй1-(С0-С2)алкил или Аг1-(С0-С2)алкил, каждый из К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода, метил или этил, η имеет значение 1, т имеет значение и К4 представляет собой атом фтора, атом хлора, -СР3, метокси, -О-СР3 или СН3-С(О)-;
34) соединения, где К1 представляет собой Рй1-(С0-С2)алкил или Аг1-(С0-С2)алкил, каждый из К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода, метил или этил, η имеет значение 1, т имеет значение и каждый К4 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора или -СР3, но не ограничены ими.
Еще одна предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (И) к2
м где К1 выбран из:
ί) атома водорода, ίί) необязательно монозамещенного (С1-С3)алкила-, содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίίί) фенила, ίν) бензила и
ν) пиридила;
К2 выбран из атома водорода и (С1-С3)алкила-;
К3 выбран из атома водорода и (С1-С3)алкила-;
К4 выбран из группы, состоящей из:
ί) (С1-С4)алкила, дополнительно содержащего заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С4)алкокси, циано и амино, ίί) (С1-С2)алкил-О-С(О)-, ίίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С1 -С2)алкила-, ίν) (С1-С4)алкил-С(О)-Ы-(К6)-,
ν) (С1 -С4)алкил-С(О)-Ы-(К6)метила-, νί) циклопропил-С(О)-ЛН-метила-,
- 10 016529 νίί) (С1-С2)алкил-3(О)2-Н-(Я6)-(С1-С2)алкила-, νίίί) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкил-С(О)-Ы-(Я6)-, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителя фторгруппу, ίχ) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкил-С(О)-Ы-(Я6)метила-, необязательно дополнительно содержащего в качестве заместителя фторгруппу,
х) (К6)(К7)Ы-С(О)-(С1-С2)алкила-, χί) (С1 -С2)алкил-С(О)-№Н-метил-С(О)-, χίί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)-Н(Н)метила-, χίίί) (Я6)(Я7)Ы-С(3)-М(Н)метила-, χίν) (Я6)(Я7)Ы-С(О)-О-метила-, χν) (Я6)(Я7)Ы-С(О)метокси- и χνί) (Я6)(Я7)Ы-С(О)метоксиметила-;
К5 представляет собой атом фтора или атом хлора;
Я6 представляет собой атом водорода или метил;
К7 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкил;
р имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Для соединений формулы (И) являются предпочтительными перечисленные ниже группы заместителей, где
35) Я1 представляет собой метил или этил;
36) Я1 представляет собой фенил или бензил;
37) Я2 представляет собой атом водорода или метил;
38) Я3 представляет собой атом водорода или метил;
27) один из Я2 или Я3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метил;
28) Я2 представляет собой атом водорода и Я3 представляет собой метил;
29) Я4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила-, νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-, νίί) метокси-С(О)-(С0-С1)алкила-, νίίί) метокси-С(О)-№Н-метила-, ίχ) метоксиметил-С(О)-№Н-метила- и
х) (Я6)(Я7)Ы-С(О)метила-;
30) Я4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила-, νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-, νίί) метокси-С(О)метила-, νίίί) метоксиметил-С(О)-№Н-метила- и ίχ) метил-Ы-(Я6)-С(О)метила-;
31) Я4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила- и νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-;
32) р имеет значение 0;
33) Я1 представляет собой метил, этил или фенил; Я2 представляет собой атом водорода или метил; Я3 представляет собой атом водорода или метил; р имеет значение 0 и Я4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила- и
- 11 016529 νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-;
34) В1 представляет собой метил или этил, один из В2 или В3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метил и В4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила- и νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-;
35) В1 представляет собой метил или этил, один из В2 или В3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метил и В4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила и ίν) метил-С(О)-Ы(Н)метила-;
36) В1 представляет собой фенил или бензил, один из В2 или В3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метил, В4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила-, νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-, νίί) метокси-С(О)-(С0-С1)алкила-, νίίί) метокси-С(О)-№Н-метила-, ίχ) метоксиметил-С(О)-№Н-метила- и
х) (В6)(В7)Ы-С(О)метила-;
37) В1 представляет собой фенил или бензил, один из В2 или В3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метил,и В4 выбран из группы, состоящей из:
ί) гидроксиметила, ίί) гидроксиэтила, ίίί) метоксиметила, ίν) цианометила,
ν) метил-С(О)-Ы(Н)метила и νί) метил-3(О)2-Ы(Н)метила-;
38) В5 представляет собой атом фтора.
Следует понимать, что предпочтительные группы различных заместителей, перечисленные в данном описании, могут встречаться одни или в комбинации с другими предпочтительными группами других заместителей.
Примерами таких предпочтительных комбинаций, которые, однако, не должны быть истолкованы как ограничение настоящего изобретения, являются следующие комбинации предпочтительных групп заместителей:
17) любая группа заместителей согласно пп.1-9, когда р имеет значение 0;
18) предпочтительная группа заместителей 1 или 2 (т.е. предпочтительная группа заместителей В1) в комбинации с любой предпочтительной группой заместителей согласно пп.3-6 (т.е. в комбинации с предпочтительными группами заместителей В2 и/или В3);
19) предпочтительная комбинация согласно п.18 в комбинации с любой предпочтительной комбинацией согласно пп.7-9 (т.е. комбинация одной из предпочтительных комбинаций заместителей, расположенных на пиразолильной группировке, с одной из предпочтительных групп заместителей В4).
Конкретные предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, описанные в разделе Примеры, включая их свободные основания и фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются два следующих соединения:
2-[4-(3'-фенил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1 -ил]этанол (соединение примера 198) и его фармацевтически приемлемые соли и
Ы-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил}ацетамид (соединение примера 32т) и его фармацевтически приемлемые соли.
- 12 016529
Общие схемы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с нижеприведенными схемами синтеза с помощью методик, известных и широко используемых в данной области техники. Подходящие условия реакций, используемые в данных схемах на различных стадиях синтеза, хорошо известны в данной области техники, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть произведены подходящие замены растворителей и реагентов. Специалистам в данной области техники также понятно, что синтезированные промежуточные соединения могут быть выделены и/или очищены с использованием различных известных методик, если это необходимо или желательно, и что различные промежуточные соединения часто могут быть использованы на следующих стадиях синтеза без предварительной очистки или может быть выполнена их незначительная очистка. Кроме того, специалистам в данной области техники понятно, что в некоторых случаях не имеет решающего значения тот порядок, в котором вводятся группировки. Специалистам в области химии совершенно понятно, что конкретный порядок стадий синтеза, необходимый для получения соединений формулы (I), зависит от конкретного соединения, которое требуется синтезировать, соединения, используемого в качестве исходного вещества, и относительной лабильности замещенных группировок. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее, и все реагенты хорошо известны и широко используются в данной области техники.
На схеме I показан подходящий вариант четырехстадийного синтеза пиразиновых соединений согласно настоящему изобретению. Как следует из данной схемы, путем нуклеофильного замещения в 2,3-дихлорпиразине (1) с использованием моно-Ы-защищенного пиперазина получают пиперазинопиразин (2). В результате реакции Сузуки с использованием подходящей замещенной или незамещенной фенилбороновой кислоты (3) в присутствии подходящего палладиевого катализатора получают соответствующий фенилпиперазинопиразин (4). Снятие защитной группы приводит к получению вторичного амина (5), который затем подвергают восстановительному аминированию подходящим замещенным или незамещенным пиразолоальдегидом (6) с получением желаемого соединения (7).
Схема I
(5) т
Хотя в вышеописанном примере использована фенилбороновая кислота (3), следует понимать, что для получения фенилпиперазинопиразинов (4) могли бы быть использованы и другие реагенты (например, фенилстаннаны, фенилцинкаты или фенилмагнийгалогениды (реактивы Гриньяра) в присутствии подходящего катализатора). Специалистам в данной области техники совершенно понятно, что также может быть использовано множество других Ν-защитных групп и подходящих методик снятия этих защитных групп. Типичные защитные группы включают Вос (трет-бутоксикарбонил), ацетил, бензил, бензилоксикарбонил или этоксикарбонил, но не ограничены ими. Специалистам в области химии понятно, что вышеописанные реакции также могут быть выполнены с использованием различных растворителей и условий реакции и что оптимальные условия обычно зависят от конкретного соединения, которое требуется синтезировать.
Порядок выполнения стадий синтеза на схеме I при желании может быть изменен. Соответственно, сначала может быть выполнено взаимодействие пиразолоальдегида (6) с Ν-защищенным пиперазином, затем снятие защитных групп и взаимодействие полученного соединения с 2,3-дихлорпиразином (1) и в заключение введение фенильной группировки с использованием реакции Сузуки.
В качестве альтернативы стадии восстановительного аминирования промежуточное соединение (5) может быть подвергнуто ацилированию карбоновыми кислотами (8) в присутствии БОС и НОВ! в соответствии со схемой II. Полученный амид (9) путем восстановления боран-диметилсульфидным комплексом или аналогичным реагентом превращают в соединение (7).
- 13 016529
Схема II
Хотя на вышеприведенной схеме для облегчения взаимодействия с амином карбоновую кислоту активируют БОС и НОВ1, следует понимать, что могут быть использованы другие ацилирующие реагенты, которые включают, например, дициклогексилкарбодиимид или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония тетрафторборат в присутствии диизопропилэтиламина, но не ограничены ими. Аналогично на стадии восстановления могут быть использованы другие восстанавливающие агенты, которые включают, например, алюмогидрид лития или диизобутилалюминий гидрид, но не ограничены ими. Специалистам в области химии понятно, что также могут быть использованы альтернативные растворители и различные условия реакции, например на стадии восстановительного аминирования может быть использован триацетоксиборгидрид натрия в метиленхлориде, или аналогичные условия.
Схема III представляет собой модификацию схемы II, где соединение (7) получают с использованием метилового или этилового эфира (10) карбоновой кислоты (8) (использованной на схеме II) в присутствии восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития, см. схему III.
Схема III
Как и в случае синтеза в соответствии со схемой I, порядок реакций с использованием схем II и III также может быть изменен, соответственно сначала моно-№защищенный пиперазин может быть подвергнут взаимодействию с 2,3-дихлорпиразином (1), затем могут быть выполнены либо стадии снятия защитной группы и восстановительного аминирования с введением соответствующей группировки пиразолоальдегида, либо реакция Сузуки с введением фенильной группировки. Затем выполняют соответственно либо реакцию Сузуки с введением фенильной группировки, либо стадии снятия защитной группы и восстановительного аминирования с введением соответствующей группировки пиразолового альдегида/сложного эфира, в зависимости от того, как завершают синтез.
Другой способ синтеза соединений согласно изобретению представляет собой алкилирование промежуточного соединения (5), например, путем взаимодействия с алкилмезилатами (11) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в ацетонитриле или аналогичном растворителе (см. схему IV). Следует понимать, что на стадии алкилирования вместо алкилмезилатов могут быть использованы альтернативные сульфонаты (например, толуолсульфонаты или трифторметансульфонаты) или алкилгалогениды (например, бензилбромиды, бензилхлориды).
Схема IV
- 14 016529
3,5-Диметилированные пиразольные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой V. Соответственно, пентан-2,4-дион подвергают взаимодействию с бензилгидразином с получением Ν-защищенного 3,5-диметилпиразола (12), который затем формилируют оксихлоридом фосфора в ДМФА (диметилформамиде) с получением соответствующего бензилпиразолкарбоксальдегида (13). В качестве альтернативы вместо пентан-2,4-диона может быть использован любой симметричный дион (например, гептан-3,5-дион или нонан-4,6-дион) с получением соответствующих 3,5-диалкилпиразолов (например, 2,3-диэтил- или 3,5-дипропилпиразола). Затем данные соединения подвергают восстановительному аминированию промежуточным соединением (5) с получением бензилдиметилпиразольного соединения (14). Удаление бензильной группы, например, путем гидрогенизации в присутствии формиата аммония и подходящего палладиевого катализатора приводит к получению соединения (15) и облегчает последующее введение других заместителей у атома азота пиразолильного кольца. Следует понимать, что в некоторых случаях восстановительное аминирование пиразолкарбоксальдегидом может быть выполнено без Ν-защиты, что, соответственно, сразу приводит к получению соединения/промежуточного соединения (15), поскольку отсутствует необходимость в стадии снятия защитных групп.
Специалистам в данной области совершенно понятно, что промежуточное соединение (15) необязательно может быть подвергнуто дальнейшему превращению с получением дополнительных Ν-замещенных пиразолов (16-19) с использованием ряда известных методик, например алкилирования, ацилирования, сульфонилирования или эпоксидирования, как показано на схеме V и продемонстрировано ниже в разделе Препараты и Примеры.
Соединения согласно изобретению, у которых η имеет значение 2 или 3, могут быть синтезированы с помощью аналогичных методик с использованием этилового эфира бромуксусной кислоты или этилового эфира бромпропионовой кислоты в подходящем растворителе, отличном от ДМФА.
Схема V
(19) где К5 представляет собой (С1-С5)алкил-, (С3-С7)циклоалкил(С1-С2)алкил-, Рй1-(С0-С2)алкил- или Аг1 -(С0-С2)алкил-;
К6 представляет собой (С1-С2)алкил-, РН1- или Аг1-;
К7 и К8 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С4)алкил-, необязательно содержащий в качестве заместителей от 1 до 3 атомов фтора, при условии, что К7 и К8 вместе не содержат в качестве заместителей более 4 атомов углерода или более 3 атомов фтора.
Соединения, у которых К1 представляет собой сульфониламидоалкильную группировку, могут быть получены в соответствии со схемой VI. Подходящее пиразолильное промежуточное соединение (20) алкилируют с использованием желаемого аминоалкилхлорида (и хотя на схеме показан К-аминоэтилхлорид, могут быть использованы реагенты, содержащие алкильные цепи разной длины). Затем полученный свободный амин сульфонилируют подходящим замещенным сульфонилхлоридом. Хотя на схеме показан синтез метилсульфониламида, аналогичным образом могут быть введены также другие заместители.
- 15 016529
Схема VI
(20) (21> К = Н.Ме (22)
Пиридильные соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы несколькими способами с использованием подходов традиционной химии, включая приведенные на схемах VIIXII. На схеме VII показано получение пиридильных соединений, содержащих пиперазинильную группировку в позиции, соседней с атомом азота пиридильного кольца, с использованием трехстадийного синтеза. Соответственно, 2-бромпиридин (23) подвергают депротонированию и взаимодействию с фенилйодидами в присутствии хлорида цинка и подходящего палладиевого катализатора с получением
3-фенил-2-бромпиридина (24). Затем промежуточное соединение (24) подвергают взаимодействию с пиперазином в условиях реакции Бухвальда с получением 3-фенил-2-пиперазинопиридина (25), который, в свою очередь, подвергают восстановительному аминированию подходящим пиразолоальдегидом (6) с получением желаемого 3-фенил-2-(4-пиразолоалкилпиперазин-1-ил)пиридинового соединения (26).
Схема VII
В качестве альтернативы можно использовать 3-бром-2-хлорпиридин, как показано на схеме VIII. Соответственно, 3-бром-2-хлорпиридин (27) нагревают с пиперазином с получением 1-(3-бромпиридин2-ил)пиперазина (28), последующее введение фенильной группировки с использованием реакции Сузуки приводит к получению фенилпиперазинового промежуточного соединения (25).
Схема VIII
Р<1(РРПЭ)4
Ца2СО3
ОМЕ/НгО
(25)
Пиридильные соединения согласно настоящему изобретению, содержащие фенильную группировку в позиции, соседней с атомом азота пиридильного кольца, могут быть синтезированы путем взаимодействия 2,3-дибромпиридина (29) с подходящей фенилбороновой кислотой (3) в условиях реакции Сузуки с получением 2-фенил-3-бромпиридина (30). Соединение (30), в свою очередь, может быть использовано в реакции замещения пиперазином в условиях реакции Бухвальда с получением соответствующего 2-фенил-3-пиперазинопиридина (31), который затем может быть подвергнут восстановительному аминированию подходящим пиразолоальдегидом (6) с получением конечного соединения (32) (см. схему IX).
- 16 016529
Схема IX
В качестве альтернативы промежуточное соединение (31) может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой Х. Соответственно, 2-хлор-3-йодпиридин (33) подвергают взаимодействию с моно-№защищенным пиперазином (34) в присутствии подходящего палладиевого катализатора с получением соответствующего Ν-защищенного 2-хлор-3-пиперазинопиридина (35). Затем выполняют реакцию Сузуки с использованием необязательно замещенной фенилбороновой кислоты (3) и стадию снятия защитных групп в соответствии с тем, как описано выше, с получением желаемого промежуточного соединения (31).
Схема X
(33)
5-бис(дифеиилфосфино}9 Э-диметилксактег* ИаО(Ви
Хотя в вышеописанном примере использована фенилбороновая кислота, следует понимать, что могут быть использованы также другие фенилирующие реагенты (например, фенилстаннаны, фенилцинкаты или фенилмагнийгалогениды (реактивы Гриньяра) в присутствии подходящего катализатора).
В качестве альтернативы стадии восстановительного аминирования соединение (25) или (31) может быть подвергнуто ацилированию карбоновыми кислотами (8) в присутствии ЕБС и НОВ! в соответствии со схемой XI.
Схема XI
(31) (3®) (32)
- 17 016529
Полученные амиды (37) или (38) путем восстановления боран-диметилсульфидным комплексом или аналогичным реагентом превращают соответственно в соединение (26) или (32).
Хотя на вышеприведенной схеме для облегчения взаимодействия с амином карбоновую кислоту активируют БОС и НОВ1, следует понимать, что могут быть использованы другие ацилирующие реагенты (например, дициклогексилкарбодиимид или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат в присутствии диизопропилэтиламина). Аналогично на стадии восстановления могут быть использованы другие восстанавливающие агенты (например, алюмогидрид лития или диизобутилалюминий гидрид).
Следует понимать, что, как и в случае приведенных выше схем синтеза пиразинильных соединений согласно настоящему изобретению, порядок выполнения отдельных стадий синтеза для присоединения пиразола к пиперазину, для присоединения пиперазина к пиридину и для присоединения пиридина к фенилу не имеет значения и может быть, при желании, изменен и адаптирован к соединению, которое требуется синтезировать. Кроме того, в пиразолильную группировку могут быть введены дополнительные заместители до или после присоединения пиразолильной группировки к пиперазинильной группировке. Кроме того, как и в случае синтеза пиразинильных соединений, пиразолильная группировка может быть введена путем обычного алкилирования, например путем алкилирования мезилатами или аналогичными реагентами, в соответствии с нижеприведенной схемой XII.
Схема XII
(25} (26)
(31) (32)
Соответственно, соединения (26) и (32) могут быть получены путем алкилирования с использованием алкилмезилатов (11) в присутствии основания (например, карбоната калия в ацетонитриле). Следует понимать, что вместо алкилмезилатов, использованных в качестве примера, могут быть использованы альтернативные сульфонаты (например, толуолсульфонаты или трифторметансульфонаты) или алкилгалогениды (например, бензилбромиды, бензилхлориды).
На схеме XIII приведена подходящая методика получения эфира бороновой кислоты (509) из соответствующего арилгалогенида (8). Следует отметить, что в данной области техники допустимы многочисленные варианты при выборе источника каталитического палладия, лиганда, основания и растворителя.
Схема XIII
(δ) (509)
Как показано на схеме XIV, алкилированные эфиры бороновых кислот (511) могут быть синтезированы путем депротонирования бензильного соединения (510) и взаимодействия с метилгалогенидами, такими как йодистый метил, с получением алкилированного продукта (511).
- 18 016529
Схема XIV
Другие эфиры бороновых кислот могут быть функционализированы в соответствии со схемой XV, где функциональная группа вводится до образования эфира бороновой кислоты. Хлорангидрид (512) превращают в амид (513), который затем может быть превращен в эфир бороновой кислоты (514) с использованием описанных выше условий.
Замещенные пиразолы могут быть синтезированы в соответствии с общеизвестной методикой, приведенной на схеме XVI. Когда Я2 и Я3 являются разными, региоизомерные продукты (515) должны быть разделены с использованием обычных хроматографических методик.
(516)
Схема XVI ,кг
О О Κ1ΝΗΝΗ3 О ,Ν К м К1 РОС13
Εΐ3Ν, АсОН ДМФА
(515)
Функционализированные пиразолы (517) могут быть синтезированы в соответствии со схемой XVII, особенно в том случае, когда Я1 представляет собой (С1-С3)алкил-, содержащий в качестве заместителя гидрокси.
Схема XVII
(517)
Следует понимать, что функционализированные соединения могут быть дополнительно модифицированы путем введения боковой реакционноспособной функциональности. Например, как показано на схеме XVIII, бензиловый спирт (528) может быть подвергнут взаимодействию с тионилхлоридом с получением бензилхлорида (529). Затем бензилхлорид (529) может быть подвергнут нуклеофильному замещению с использованием различных азотсодержащих нуклеофилов с получением соединения (530). Я11 определяется используемым аминным нуклеофилом, примеры таких нуклеофилов могут включать лактамы, триазолы, пиразолы, имидазолы, мочевины, карбаматы, сультамы или амиды, но не ограничены ими.
Схема XVIII
(взо)
Аналогично реакция замещения может быть выполнена с использованием электрофильного бензилхлорида (529) и нуклеофильной серы с получением сульфона (531), как показано на схеме XIX. Я8 может представлять собой алкил или разветвленный алкил.
- 19 016529
Схема XIX
(529) (531)
В соответствии со схемой XX бензиловый спирт (528) может быть функционализирован путем алкилирования или с использованием реакции Мицунобу, Следует понимать, что многие из описанных реакций функционализирования бензилового спирта также могут быть использованы для соответствующего фенолового спирта. На этих схемах Я9 может представлять собой метил или этил.
Схема XX
В соответствии со схемой XXI боковая группировка бензилового спирта (528) также может быть ацилирована с получением карбаматов. Активирование бензилового спирта карбонилдиимидазолом и последующее взаимодействие с первичным амином приводят к получению соответствующих карбаматов (534). Карбаматы (535) могут быть получены путем депротонирования спирта (528) подходящим основанием и последующего взаимодействия с карбамоилхлоридом.
Схема XXI
К2
О (535)
Как и в случае бензилового спирта, в боковую группировку первичного бензиламина может быть введен ряд дополнительных функциональных групп, таких как мочевины, тиомочевины, карбаматы и амиды, в соответствии со схемой XXII. Амин (536) может быть активирован карбонилдиимидазолом и подвергнут взаимодействию с первичным амином с получением мочевин (537). Кроме того, соединение (536) может быть подвергнуто взаимодействию с хлорформиатом с получением карбаматов (538). Мочевины (539) могут быть получены путем взаимодействия соединения (536) с карбамоилхлоридами. Мочевины или тиомочевины (540) могут быть получены путем взаимодействия амина (536) либо с изоцианатами, либо с тиоизоцианатами. Кроме того, соединение (536) также может быть функционализировано с получением амидов (541) в соответствии со стандартной методикой синтеза амидов из хлорангидридов
- 20 016529 или с помощью других стандартных методик синтеза амидов с использованием карбоновых кислот. На схеме XI Я10 может представлять собой (С1-С4)алкил, циклопропил или (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкил-.
Схема XXII
(540) (Б39) θ
Дополнительные функциональные группы могут быть введены путем амидирования боковой карбоновой кислоты соединения (542) амином с получением амида (543). Амидирование может быть осуществлено с использованием хлорангидрида в соответствии со схемой XXIII или путем традиционной активации непосредственно карбоновой кислоты с использованием реагентов для образования амидной связи. Я11 определяется используемым аминным реагентом (который может являться первичным или вторичным амином) и может представлять собой алкил или арил.
Схема XXIII
Кроме того, боковая реакционноспособная азотсодержащая функциональная группа, такая как сульфонамид (544), может быть функционализирована по Мицунобу с получением алкилированных продуктов, таких как соединение (545) на схеме XXIV.
Схема XXIV
Описанные далее препараты и примеры являются иллюстрацией методик, полезных для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Название многих соединений, приведенных в разделах Препараты и Примеры, генерированы на основе их структурных формул программой СкетЭгате®, ν. 7.0 или Аи1оиот 2000 для кк/Оппу.
Препарат 1. 3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л вносили 2,3-дихлорпиразин (78,7 г, 0,532 моль), пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100 г, 0,537 моль), карбонат калия (88,2 г, 0,638 моль) и затем ΌΜΑ (Ν,Ν-диметилацетамид) (0,780 л), полученную суспензию нагревали до 110°С в атмосфере азота при интенсивном перемешивании. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (0,390 л) и МТВЕ (0,390 л) и смесь перемешивали в течение 60 мин. Перемешивание прекращали и разделяли слои. Органический слой промывали водой (2x200 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и
- 21 016529 концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа желтого цвета (145 г, выход 91%).
Препарат 2. 3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид.
В химический реактор вносили 2,3-дихлорпиразин (73,6 г, 0,497 моль, 1,0 экв.), пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (101,9 г, 0,547 моль, 1,1 экв.) и порошкообразный карбонат калия (164,8 г, 1,19 моль, 2,4 экв.). Добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (1,1 л) и нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли
4-фторфенилбороновую кислоту (83,4 г, 0,596 моль, 1,2 экв.), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,87 г, 2,5 ммоль, 0,005 экв.) и воду (442 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60°С и разбавляли водой (800 мл) и третбутилметиловым эфиром (1,0 л). Охлаждали до комнатной температуры и полученные слои разделяли. Органический слой промывали 200 мл воды, слои разделяли и концентрировали с получением 3-(4-фторфенил)-2-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиразина в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
В химический реактор вместе с н-бутанолом (1,67 л) и толуолом (99 мл) вносили неочищенный 3-(4-фторфенил)-2-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиразин. Данную реакционную смесь нагревали до 60°С и ίη δίΐιι в реакционную смесь добавляли по каплям раствор НС1 в н-бутаноле (приготовленый путем добавления 2,33 моль ацетилхлорида в 668 мл н-бутанола при 0°С; 835 мл). После завершения добавления перемешивали при 60°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Перемешивали при комнатной температуре, образовавшееся твердое вещество отфильтровали, промывали н-бутанолом (200 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 70°С с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (148,95 г; выход за четыре стадии с поправкой на содержание н-бутанола в препарате твердого вещества: 86%).
М8 (Е8): масса/заряд = 259 [М+Н]+.
Препарат 3. 3'-Метатолил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6,0 г, 20,2 ммоль) и 3-метилбензолбороновую кислоту (3,3 г, 24,0 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (20 мл) и воде (10 мл). Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,3 г, 2,0 ммоль) и карбонат калия (7,5 г, 54 ммоль). Нагревали в течение 17 ч при 102°С и оставляли охлаждаться до комнатной температуры приблизительно в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (10:90-20:80)) с получением 3'-метатолил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3,3 г, 47%).
М8 (Е8): масса/заряд = 355 [М+Н]+.
3'-Метатолил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3,3 г, 9,32 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Добавляли холодную (из холодильника) трифторуксусную кислоту (42,6 г, 28,8 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между метиленхлоридом и 5н. ЫаОН (рН водного слоя 14). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 255 [М+Н]+.
Препарат 4. 3'-(3-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным для препарата 3, используя 3-фторбензолбороновую кислоту (выход 89%).
М8 (Е8): масса/заряд = 259 [М+Н]+.
Препарат 5. 3'-(2-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид.
3'-(2-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали в соответствии с методикой получения препарата 3, используя 2-фторбензолбороновую кислоту (выход 82%, М8 (Е8): масса/заряд = 359 [М+Н]+).
К раствору 3'-(2-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']-бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира (1,48 г, 4,13 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (8 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали 1,4-диоксаном и сушили при пониженном давлении при 60°С с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (960 мг, 70%).
М8 (Е8) масса/заряд = 259 [М+Н].
- 22 016529
Препарат 6. 3'-Фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,50 г, 8,40 ммоль) и фенилбороновую кислоту (1,23 г, 10,08 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (25 мл) и воде (10 мл). Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,49 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (2,80 г, 20,16 ммоль). Данную смесь нагревали в течение 4 ч при 114°С и оставляли охлаждаться до комнатной температуры приблизительно в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между МТВЕ и водой. Слои разделяли. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (10:9030:70)) с получением 3'-(фенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира (2,49 г, 87%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 341 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 3 (выход 96%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 241 [М+Н]+.
Препарат 7. 1-[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]этанон.
3'-(Фенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получали в соответствии с методикой получения препарата 6 с использованием 4-ацетилбензолбороновой кислоты (91% выход).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 3 (выход 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 283 [М+Н]+.
Препарат 8. 3'-(4-Хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
2,3-Дихлорпиразин (0,302 г, 2,03 ммоль) и 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,320 г, 2,05 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,124 г, 0,107 ммоль) и фторида калия (0,355 г, 6,11 ммоль) в смеси толуола (19 мл) и воды (5 мл) при 100°С в течение 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом магния), концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-35:65)) с получением 2-хлор-3-(4-хлорфенил)пиразина (0,199 г, 44%).
2-Хлор-3-(4-хлорфенил)пиразин (0,148 г, 0,710 ммоль) и пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,216 г, 1,16 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием
2-(дициклогексилфосфино)бифенила (0,0321 г, 0,0916 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,0328 г, 0,0388 ммоль) и натриевой соли 2-метилпропан-2-ола (0,104 г, 1,09 ммоль) в толуоле (9 мл) при 82°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали через подушку силикагеля (1 см); подушку промывали диэтиловым эфиром (2x25 мл), органический раствор объединяли, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-1:1)) с получением 3'-(4-хлорфенил)-2,3,5,6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,143 г, 56%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 303 [М+Н-изобутилен]+.
3'-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли 4 М водный раствор НС1 (5 экв.) и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Концентрировали при пониженном давлении, растворяли в метаноле (2 мл) и очищали на δСX, используя для элюирования продукта ионообменной смолы 2 М ΝΗ3 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,103 г, 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 259 [М+Н]+.
Препарат 9. 3'-(4-Трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
2-Хлор-3-(4-трифторметилфенил)пиразин в 30% получали в соответствии с методикой, использованной для получения 2-хлор-3-(4-хлорфенил)пиразина. 2-Хлор-3-(4-трифторметилфенил)пиразин (0,570 г, 2,20 ммоль) и пиперазин (4,31 г, 50,0 ммоль) подвергали взаимодействию при 125°С в течение 111 мин. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 70°С, добавляли воду (50 мл), перемешивали до тех пор, пока температура реакционной смеси не стала ниже 35°С и разбавляли ДХМ (70 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (2x70 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом магния), концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-1:1)) с получением указанного в заголовке соединения (0,384 г, 57%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 309 [М+Н]+.
- 23 016529
Препарат 10. 2-Хлор-3-(3,4-дихлорфенил)пиразин.
2,3-Дихлорпиразин (2,42 г, 2,03 ммоль) и 3,4-дихлорбензолбороновую кислоту (0,406 г, 2,13 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл). Добавляли раствор фторида калия (0,36 г; 6,2 ммоль) в деионизированной воде (5 мл). Добавляли тетракис-трифенилфосфин (0,124 г; 0,11 ммоль). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли Е!ОАс (10 мл) и воду (10 мл). Органический слой отделяли, водный слой повторно экстрагировали Е!ОАс (2x40 мл) и органические слои объединяли. Полученный органический раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором (2х), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 0-40% этилацетат/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, 23% выход).
М8 (Е8) масса/заряд = 274, 276 (М)+.
Препарат 11. 3'-(3,4-Дихлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
Смешивали 2-хлор-3-(3,4-дихлорфенил)пиразин (0,124 г, 0,477 ммоль) и пиперазин (1,40 г; 16,3 ммоль) и данную смесь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Охлаждали до комнатной температуры и добавляли ДХМ (50 мл) и воду (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2x25 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 0-15% метанол в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (0,118 г, 80%).
М8 (Е8+) масса/заряд = 310 (М+Н)+.
Препарат 12. 4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензонитрил.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (9,19 г, 30,8 ммоль) и 4-цианобензолбороновую кислоту (5,18 г, 35,2 ммоль) растворяли в смеси Ν,Ν-диметилацетамида (90 мл) и воды (35 мл), продували азотом в течение 0,5 ч и затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,170 г, 0,15 ммоль). Нагревали в течение 3 ч при 110°С, оставляли охлаждаться до комнатной температуры приблизительно в течение 1,5 ч, фильтровали и затем полученное твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение ночи с получением 3'-(4-цианофенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде твердого вещества белого цвета (9,94 г, 88%).
М8 (Е8): масса/заряд = 366 [М+Н]+.
К 3'-(4-цианофенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (3,29 г, 9,0 ммоль) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). К данной реакционной смеси добавляли еще одну порцию 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и нагревали при 40°С в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью 1,4-диоксан/изогексан с получением дигидрохлоридной соли в виде твердого вещества желтого цвета (4,2 г).
М8 (Е8): масса/заряд = 266 [М+Н]+.
Данный дигидрохлорид растворяли в воде (20 мл), добавляли 2н. гидроксид натрия (10 мл), экстрагировали ДХМ и ДХМ-экстракт концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,8 г).
М8 (Е8): масса/заряд = 266 [М+Н]+.
Препарат 13. 3'-(4-Метансульфонилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (6,92 г, 30,75 ммоль), карбонат калия (7,34 г, 53,09 ммоль) и 4-метансульфонилбензолбороновую кислоту (5,31 г, 26,55 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (90 мл) и продували в течение 15 мин. Добавляли воду (35 мл) и данную смесь продували еще в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,130 г, 0,11 ммоль) и нагревали в течение 2 ч 10 мин при 110°С. Смесь оставляли охлаждаться до 65°С, добавляли воду (30 мл) и трет-бутилметиловый эфир (70 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумной печи с получением 3'-(4-метансульфонилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8,3 г, 86%).
М8 (Е8): масса/заряд = 419 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали (по существу, с количественным выходом) в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 12.
М8 (Е8): масса/заряд = 319,1 [М+Н]+.
Препарат 14. 3'-(4-Метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразин.
2-Хлор-3-(4-метоксифенил)пиразин синтезировали с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой получения 2-хлор-3-(4-хлорфенил)пиразина (выход 54%).
2-Хлор-3-(4-метоксифенил)пиразин (0,236 г, 1,07 ммоль) и пиперазин (3,10 г, 36,0 ммоль) подвергали взаимодействию в тетрагидрофуране (5 мл) и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (0:100-20:80), с получением указанного в заголовке соединения (0,220 г, 76%).
М8 (Е8): масса/заряд = 271 [М+Н]+.
- 24 016529
Препарат 15. Альтернативный путь получения 3'-(4-метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинила.
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой получения препарата 3 (общий выход 70%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 271,2 [М+Н]+.
Препарат 16. 3'-(4-Этоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,726 г, 2,43 ммоль) и 4-этоксифенилбороновую кислоту (0,95 г, 5,991 ммоль) подвергали взаимодействию в присутствии трифенилфосфина (0,202 г, 0,770 ммоль), ацетата палладия (0,056 г, 0,243 ммоль), карбоната натрия (3,8 мл 2н. раствора в воде) в смеси ацетонитрила (42 мл) и воды (8 мл). Кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны (0:100-25:75), с получением 3'-(4-этоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,79 г, 96%).
Снятие защитной группы у 3'-(4-этоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилого эфира (1,80 г, 4,7 ммоль) проводили в ДХМ (100 мл) с использованием 4 М раствора НС1 в 1,4-диоксане (38 мл). Концентрировали и остаток растворяли в смеси ДХМ и 10% водного раствора карбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом магния) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 84%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 285 [М+Н]+.
Препарат 17. 3'-(4-Изопропоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,135 г, 0,452 ммоль) и 4-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,134 г, 0,743 ммоль) подвергали взаимодействию в присутствии трифенилфосфина (0,0482 г, 0,184 ммоль), ацетата палладия (0,0118 г, 0,0526 ммоль), 2н. водного раствора карбоната натрия (0,3 мл) в смеси н-пропанола (4 мл) и воды (0,3 мл). Кипятили с обратным холодильником в течение 17,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с использованием ДХМ. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны (0:100-1:1), с получением 3'-(4-изопропоксифенил)-2,3,5,6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,144 г, 80%).
Указанное в заголовке соединение получали в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 16 (0,158 г, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 299 [М+Н]+.
Препарат 18. 3'-(4-Трифторметоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,400 г,
1.34 ммоль) растворяли в толуоле (2,68 мл). Добавляли 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,303 г, 1,47 ммоль), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,077 г, 0,067 ммоль). Добавляли этанол (2,68 мл), затем 2н. водный раствор карбоната натрия (2,68 мл). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли этилацетат и промывали водой. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-20:80)) с получением 3'-(4-трифторметоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (534 мг, 94%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 425 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 16 (выход 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 271,2 [М+Н]+.
Препарат 19. 3'-(2-Трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,00 г,
3.35 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (12 мл) (дегазированном путем продувания азотом). Добавляли карбонат калия (1,11 г, 8,04 ммоль) и 2-трифторметилбензолбороновую кислоту (764 мг, 4,02 ммоль), затем продували азотом в течение 15 мин. Добавляли обескислороженную воду (6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,039 г, 0,034 ммоль) и продували азотом в течение 15 мин. Нагревали при 115°С в течение 21 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (4x20 мл). ДХМ-экстракты концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (10:90-20:80)) с получением 3'-(2-трифторметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира (408 мг, 29%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 409 [М+Н]+.
- 25 016529
3'-(2-Трифторметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (408 мг, 1,00 ммоль) суспендировали в растворе НС1 в диэтиловом эфире (1 М, 10 мл), перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Добавляли еще одну порцию раствора НС1 в диэтиловом эфире (1 М, 20 мл), перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали. Добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 10 мл) и перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (471 мг, 123%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 309 [М+Н]+.
Препарат 20. 3'-(2,6-Диметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,00 г,
3.35 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (12 мл) (дегазированном путем продувания азотом). Добавляли карбонат калия (1,11 г, 8,04 ммоль), затем 2,6-диметилбензолбороновую кислоту (602 мг, 4,02 ммоль) и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли обескислороженную воду (6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,039 г, 0,034 ммоль) и продували азотом в течение 10 мин. Нагревали при 115°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), пропускали через 1ЗТ РЕаке Зерага1ог Επί® и концентрировали. Растворяли в метаноле, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрировали, затем перемешивали при комнатной температуре в растворе НС1 в диоксане (4 М, 50 мл) в течение 3 ч. Растворитель раскисляли, добавляли карбонат калия (2 г), фильтровали и фильтрат концентрировали. Очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 4 М раствором аммиака в метаноле, и концентрировали. Добавляли раствор НС1 в диэтиловом эфире (1 М, 20 мл) и концентрировали, затем сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтого цвета (650 мг, 57%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 269 [М+Н]+.
Препарат 21. 3'-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
1- Бром-2-фтор-3-трифторметилбензол (0,424 г, 1,77 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил[2,2']би[1,3,2]диоксаборинанил] (0,458 г, 2,03 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (0,0632 г, 0,0774 ммоль) и ацетат калия (0,499 г, 5,08 ммоль) смешивали в ДМФА (10 мл) и продували азотом в течение 0,5 ч. Нагревали в течение 2 ч при 80°С и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,406 г,
1.36 ммоль), карбонат натрия (4,0 мл 2 М раствора в воде) и бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (0,052 г, 0,0638 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны (5:95-40:60), с получением 3'-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,5,6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,102 г, 18%).
К раствору 3 '-(2-фтор-3 -трифторметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,101 г, 0,237 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в
1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 19 ч. Концентрировали, остаток растворяли в метаноле (20 мл) и очищали путем ЗСХ-хроматографии (перед нанесением вещества колонку предварительно промывали метанолом), элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,0985 г).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 327 [М+Н]+.
Препарат 22. 3'-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 21, с использованием 1-бром-4-фтор-3-трифторметилбензола (общий выход 71%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 327 [М+Н]+.
Препарат 23. 1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин.
2- Хлор-3-йодпиридин (4,00 г, 16,74 ммоль) растворяли в безводном толуоле (25 мл). Добавляли пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,96 г, 15,90 ммоль), затем ацетат палладия (0,113 г, 0,50 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,313 г, 0,502 ммоль), триэтиламин (0,034 г, 0,047 мл, 0,335 ммоль) и карбонат цезия (27,3 г, 83,7 ммоль).
Кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Концентрировали и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали ДХМ и один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (5:95-20:80)) с получением 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (54%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 298 [М+Н].
- 26 016529
4-(2-Хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,7 г, 9,1 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл). Добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (1,92 г, 13,70 ммоль), затем бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,42 г, 0,46 ммоль), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-третбутилфосфино)ферроцен (СТС-0-РНО8) (0,65 г, 0,91 ммоль) и фосфат калия (5,8 г, 27,3 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 23 ч. Охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором гидроксида натрия (рН 11). Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (20:80)) с получением 4-[2-(4-фторфенил)пиридин-3ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (28%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 358 [М+Н].
4-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,9 г, 2,52 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (8,6 г, 5,8 мл, 75,6 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, очищали на ионообменной 8СХколонке с получением указанного в заголовке соединения.
Μδ (Εδ): масса/заряд = 258 [М+Н].
Препарат 24. 1-[2-(2-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин.
2-Хлор-3-йодпиридин (2,0 г, 8,37 ммоль) растворяли в толуоле (7 мл). Добавляли пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,2 г, 6,4 ммоль), затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,12 г, 0,13 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,23 г, 0,39 ммоль) и трет-бутилат натрия (0,93 г, 9,7 ммоль). Нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органические экстракты сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-20:80)) с получением 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (95%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 298 [М+Н]+.
4-(2-Хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,9 г, 3,0 ммоль) растворяли в смеси 1,2-диметоксиэтана (5 мл) и воды (4 мл). Добавляли 2-фторфенилбороновую кислоту (0,51 г, 3,64 ммоль), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,35 г, 0,30 ммоль) и карбонат калия (1,13 г, 8,2 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 22 ч. Охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органические экстракты сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (10:90-30:70)) с получением 4-[2-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (91%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 358 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в результате снятия защитной группы в соответствии с методикой, использованной для препарата 21 (выход 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 258 [М+Н]+.
Препарат 25. 1-[3-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]пиперазин.
2-Бромпиридин (5 мл, 51,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (125 мл). Охлаждали до -78°С и добавляли диизопропиламид лития (28,2 мл, 56,4 ммоль, 2 М раствор в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол). Перемешивали в течение 45 мин при -78°С, добавляли хлорид цинка (102,5 мл, 51,3 ммоль, 0,5 М раствор в тетрагидрофуране) и нагревали до 25°С в течение 1 ч. Добавляли
1-фтор-4-йодбензол (5,91 мл, 51,3 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,96 г, 2,56 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (20:80)) с получением 2-бром-3-(4фторфенил)пиридина (4,27 г, выход 33%).
2-Бром-3-(4-фторфенил)пиридин (4,4 г, 17,5 ммоль) растворяли в толуоле (185 мл) и добавляли пиперазин (4,5 г, 52,4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,8 г, 873 ммоль), трет-бутилат натрия (2,35 г, 24,4 ммоль) и рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,63 г, 2,62 ммоль). Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СеШе®. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (15:85)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (3,9 г, 87%).
Μδ (АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении)): масса/заряд = 258 [М+Н]+.
- 27 016529
Препарат 26. 1-(3-Фенилпиридин-2-ил)пиперазин.
К смеси пиперазина (45 г) и пиперазина дигидрохлорида (83,4 г) добавляли 3-бром-2-хлорпиридин (10,08 г, 52,4 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании до 190°С в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до приблизительно 80°С, затем вливали в воду и 5 раз экстрагировали ДХМ. Раствор сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (15:85), с получением
1-(3-бромпиридин-2-ил)пиперазина в виде твердого вещества белого цвета (8,98 г, 71%).
1- (3-Бромпиридин-2-ил)пиперазин (0,579 г, 2,39 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (8 мл). Добавляли карбонат натрия (2 М раствор в воде, 2,6 мл), затем фенилбороновую кислоту (0,321 г, 2,63 ммоль). Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,138 г, 0,120 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (15:85)) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,404 г, 71%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 240 [М+Н]+.
В качестве альтернативы 1-(3-фенилпиридин-2-ил)пиперазин может быть получен следующим образом.
3-Фенилпиридин 1-оксид: 3-фенилпиридин (5,0 г, 32,2 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Добавляли 30% перекись водорода (3,25 мл, 28,6 ммоль, 30% раствор в воде). Данную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2,25 ч. Добавляли 30% перекись водорода (4,0 мл, 35,2 ммоль, 30% раствор в воде). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,75 ч. Добавляли 30% перекись водорода (1,0 мл, 8,8 ммоль, 30% раствор в воде). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, но не досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле. Для удаления примесей использовали элюент этилацетат-гексаны, затем элюировали с использованием системы метанол-дихлорметан с получением 4,4 г (80%)
3-фенилпиридина 1-оксида в виде твердого вещества белого цвета.
Μδ (масса/заряд): 172 (М+1).
2- Хлор-3-фенилпиридин: 3-фенилпиридин 1-оксид (1,0 г, 5,84 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (14 мл, 153 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 6 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и, чтобы нейтрализовать избыток оксихлорида фосфора, реакционную смесь медленно при перемешивании выливали на лед. Подщелачивали концентрированным гидроксидом аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-гексаны) с получением 315 мг (28%) 2-хлор-3фенилпиридина в виде жидкости желтого цвета.
Μδ (масса/заряд): 190 (М+1, 100), 192 (М+1, 60).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ 8,42 (дд, 1Н, 1=4,6, 2,0 Гц), 7,87 (дд, 1Н, 1=7,5, 1,8 Гц), 7,54-7,41 (м, 6Н).
1-(3-Фенилпиридин-2-ил)пиперазин. Смесь 2-хлор-3-фенилпиридина (1,12 г, 5,9 ммоль) и пиперазина (5,08 г, 59,0 ммоль) нагревали в герметично закрытой пробирке при 165°С в течение 23 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь растворяли в воде и этилацетате. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Органические экстракты промывали водой (2х) и солевым раствором. Водные фазы повторно экстрагировали этилацетатом. Объединяли все этилацетатные экстракты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 2н. аммиак в метаноле-дихлорметан) с получением 1,36 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
Π^Μδ-ΓΑΒ (масс-спектроскопия высокого разрешения с бомбардировкой быстрыми атомами) (масса/заряд): [М+Н]+, рассчитанное для С15Н18Д3: 240,1500; найденное: 240,1492.
- 28 016529
Препараты 27-31 получали, по существу, в соответствии с тем, как описано для препарата 26, с использованием подходящей бороновой кислоты и 1-(3-бромпиридин-2-ил)пиперазина.
Препарат Соединение Выход (%> М3 (ЕЗ) [М+Н]+
27 1-[3-(4-Трифторметилфенил)пиридин-2ил]пиперазин 84 308
28 1-[3-(З-Трифторыетилфенил)пиридин-2ил]пиперазин 60 308
29 1-(3-(2,5-Дифторфенил}пиридин-2ил]пиперазин 77 276
30 1-(3-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]пиперазин 86 288
31 1-[3-(2-Фторфенил)пиридин-2ил]пиперазин 92 258
Препарат 32. 3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрил.
4-Бром-3-метилбензонитрил (5,20 ммоль, 1,02 г), бис-(пинаколато)диборон (5,62 ммоль, 1,43 г), ацетат калия (15,6 ммоль, 1,53 г) и ацетат палладия (0,16 ммоль, 40 мг) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь продували в течение 30 мин, затем нагревали до 85°С в течение ночи. Распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл), водный слой промывали этилацетатом (100 мл). Этилацетатные фазы объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) получали указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (560 мг, выход 44%).
М8 (Е8): масса/заряд = 244 [М+Н]+.
Препарат 33. 1-Бром-2-этансульфонилэтан.
2- Этансульфонилэтанол (1,06 г, 7,67 ммоль) растворяли в ДХМ (18 мл) и добавляли трибромид фосфора (0,8 мл, 8,44 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем раствор отделяли от отстоявшегося масла. Раствор промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,582 г, 38%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 3,67 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,06 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,41 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Препарат 34. 4-(3-Бромпропил)-1-метил-1Н-пиразол.
3- (1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пропан-1-ол (0,250 г, 1,783 ммоль) растворяли в сухом хлороформе (15 мл). Добавляли Р8-трифенилфосфиновую смолу (1,824 г, 3,923 ммоль) и тетрабромид углерода (0,650 г, 1,961 ммоль), Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через бумагу, промывая ДХМ. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,362 г, выход 100%).
6С-М8 (газовая хроматография/масс-спектроскопия) (масса/заряд): 202/204 (М+), 95.
Препарат 35. 1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (2,0 г, 9,61 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (0,58 г, 14,42 ммоль, 60% дисперсия в масле) и перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли йодметан (0,90 мл, 14,42 ммоль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (5x50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (90:10)) с получением 1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (1,74 г, 81,7%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,92 (с, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н).
1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (1,74 г, 7,83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали до 0°С. В течение 15 мин добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (47,0 мл, 47,0 ммоль, 1 М раствор в толуоле). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 16 ч. Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением (1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (1,42 г, 100%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,42 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 1,80 (ушир.с, 1Н).
(1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (1,41 г, 7,83 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (25 мл) и диметилсульфоксида (2,22 мл, 31,3 ммоль) и охлаждали до -78°С. В течение 15 мин добавляли по каплям оксалилхлорид (1,91 мл, 21,9 ммоль) и дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям триэтиламин (6,55 мл, 47,0 ммоль) и перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), разбавляли ДХМ (50 мл) и нагревали до комнатной температуры в тече
- 29 016529 ние 1 ч. Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны: этилацетат (80:20)) с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г, 71%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,94 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н).
Препарат 36. 1,5-Диметил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
5-Метил-3-(трифторметил)пиразол (1,00 г, 6,66 ммоль) растворяли в 60% водном растворе уксусной кислоты (13 мл). Добавляли ацетат натрия (0,819 г, 9,99 ммоль) и охлаждали до 0°С. В течение 10 мин добавляли по каплям бром (1,17 г, 7,33 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор сульфита натрия. Органическую фазу отделяли и один раз промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением 4-бром-5-метил-3-трифторметил-1Н-пиразола (1,50 г, 100%).
СС-М8: масса/заряд = 229 [М+].
4-Бром-5-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол (1,53 г, 6,66 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл). Добавляли карбонат калия (1,84 г, 13,3 ммоль), затем йодметан (2,84 г, 19,9 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли воду и этилацетат и отделяли органическую фазу. Водный слой экстрагировали 2 раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением 4-бром-
1,5-диметил-3-трифторметил-1Н-пиразола (1,08 г, 67%).
СС-М8: масса/заряд = 243 [М+].
4-Бром-1,5-диметил-3-трифторметил-1Н-пиразол (0,30 г, 1,23 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (14,7 мл). Охлаждали до -78°С и добавляли по каплям 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (2,9 мл). Перемешивали в течение 3 мин при -78°С и затем добавляли диметилформамид (669 мкл, 8,64 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем нагревали до 0°С в течение 2 ч. Добавляли 2н. соляную кислоту (12,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Слои разделяли и водный слой 2 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-15:85)) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 33%).
СС-М8: масса/заряд = 192 [М+].
Препарат 37. (1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид.
К охлажденной (0°С) суспензии 60% гидрида натрия (0,99 г, 24,7 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли пентан-2,4-дион (2,0 г, 20,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям бромуксусной кислоты этиловый эфир (2,73 мл, 24,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивали в течение 16 ч при температуре от 0°С до комнатной температуры. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (9:1)) с получением
3- ацетил-4-оксопентановой кислоты этилового эфира (3,34 г, 94%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ 5,15 (кв, 2Н), 5,1 (т, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,22 (т, 3Н).
3-Ацетил-4-оксопентановой кислоты этиловый эфир (3,35 г, 19,5 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и добавляли по каплям метилгидразин (1,13 мл, 21,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (7:3)) с получением (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-
4- ил)уксусной кислоты этилового эфира (2,8 г, 73%) в виде масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ 4,08 (кв, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,29 (с, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,21 (т, 3Н).
(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (2,8 г, 14,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и охлаждали до -78°С. В течение 30 мин добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (42,8 мл, 42,8 ммоль, 1 М раствор в толуоле). Дополнительно перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором тартрата калиянатрия (150 мл) и этилацетатом (500 мл) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (1:1)) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 12%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ 9,54 (т, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,38 (д, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Препарат 38. (1,3,5-Триэтил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид.
В ледяной уксусной кислоте (20 мл) смешивали 4-оксо-3-пропионилгексановой кислоты этиловый эфир (2,49 г, 11,6 ммоль) и гидразин гидрат (0,70 г, 13,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 88 ч. Концентрировали до получения масла. Данный остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой
- 30 016529 отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением (3,5-диэтил-1Нпиразол-4-ил)уксусной кислоты этилового эфира (2,4 г, 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,64 (ушир.с, 1Н), 4,08 (кв, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 2,61 (кв, 4Н), 1,21 (м, 9Н).
Гидрид натрия (0,23 г, 5,71 моль, 60% дисперсия в масле) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор (3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этилового эфира (1,0 г, 4,76 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли йодэтан (0,46 мл, 5,71 ммоль). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться при перемешивании до комнатной температуры в течение 18 ч. Распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением (1,3,5-триэтил-1Н-пиразол-4ил)уксусной кислоты этилового эфира в виде масла (0,92 г, 81%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,09 (кв, 2Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,58 (м, 4Н), 1,38 (т, 3Н), 1,20 (м, 9Н).
Раствор (1,3,5-триэтил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этилового эфира (0,92 г, 3,86 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (16,2 мл, 16,2 ммоль, 1 М раствор в толуоле). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при -78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (30 мл) и этилацетатом (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,65 г, 87%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,57 (т, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,38 (д, 2Н), 2,57 (кв, 4Н), 1,39 (т, 3Н), 1,20 (т, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Препарат 39. 3-(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-ил)пропиональдегид.
Этил 4-ацетил-5-оксогексаноат (2,00 г, 9,99 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (21 мл). Добавляли метилгидразин (589 мкл, 10,99 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-100%)) с получением 3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)пропионовой кислоты этилового эфира (1,95 г, 93%).
М8 (Е8): масса/заряд = 211 [М+Н]+.
3-(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (1,94 г, 9,23 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (78 мл). Охлаждали до -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон и обрабатывали, добавляя по каплям 1 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (10,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли 1 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (10,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли 1 М диизобутилалюминий гидрид в толуоле (10,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли 1 М диизобутилалюминий гидрид в толуоле (10,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия тетрагидрата. Добавляли этилацетат (150 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (1:1-100%)) с получением указанного в заголовке соединения (760 мг, 51%).
СС-М8 масса/заряд = 166 [М+].
Препарат 40. 1-Бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
2,4-Пентандион (5,09 г, 50,8 ммоль) и бензилгидразина дигидрохлорид (10,91 г, 55,9 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл). Медленно добавляли триэтиламин (15,6 мл, 0,112 моль) и данную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученный раствор концентрировали и затем остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (40:60)) с получением 1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразола в виде масла желтого цвета (8,703 г, 92%).
1-Бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол (3,088 г, 16,6 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (12,8 мл) и данную смесь нагревали до 95°С, затем добавляли по каплям оксихлорид фосфора (13,4 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 95°С, затем охлаждали и очень медленно добавляли ледяную воду. Смесь подводили до приблизительно рН 4 с использованием 5н. гидроксида натрия, полученную черную смесь 3 раза экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили (сульфатом натрия) и фильтровали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,65 г, 75%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 2,282 (с, 3Н), 2,433 (с, 3Н), 5,233 (с, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,21-7,34 (м, 3Н), 9,800 (с, 1Н).
- 31 016529
Препарат 41. 1-Бензил-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными для препарата 40, с использованием 3,5-гептандиона.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 0,952 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,128 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,734 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,873 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,298 (с, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 7,21-7,33 (м, 3Н), 9,844 (с, 1Н).
Препарат 42. 3-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К раствору 2-бутанона (2,15 мл, 24,00 ммоль) в этаноле (90 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (1,00 мл, 17,45 ммоль) и фенилгидразин (1,98 мл, 20,00 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем растворители удаляли под вакуумом с получением №[1-метилпроп-(Е)-илиден]-Ы'-фенилгидразина в виде неочищенного масла оранжевого цвета (3,21 г, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 163 [М+Н]+.
К охлажденному до 0°С раствору Ν,Ν-диметилформамида (4,59 мл, 59,36 ммоль) и оксихлорида фосфора (5,52 мл, 59,36 ммоль) добавляли по каплям раствор №[1-метилпроп-(Е)-илиден]-Ы'фенилгидразина (3,21 г, 19,79 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Нагревали до комнатной температуры и затем нагревали до 75°С в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры и вливали в охлажденный до 0°С насыщенный раствор карбоната калия. Экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), пропускали через КТ Ркаке 8ерага1ог Егк® и концентрировали. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (600 мг, 15%).
М8 (Е8): масса/заряд = 201 [М+Н]+.
Препарат 43. 1 -(4-Метоксибензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3,5-Диметилпиразол (0,331 г, 3,44 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) и добавляли гидрид натрия (0,165 г, 4,13 ммоль). Через 10 мин охлаждали до 0°С и добавляли по каплям
4-метоксибензилхлорид (0,654 мл, 4,82 ммоль). Данную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч, затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Экстрагировали 3 раза этилацетатом, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (40:60)) с получением 1-(4-метоксибензил)-3,5-диметил-1Н-пиразола в виде бесцветного масла (0,682 г, 92%).
М8 (АРО): масса/заряд = 217 [М+Н].
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 39, с использованием 1-(4-метоксибензил)-3,5-диметил-1Н-пиразола (выход 46%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 2,27 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 9,79 (с, 1Н).
Препарат 44. 3,5-Диметил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 43, с использованием пиридин-4-илгидразина, выход 4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пиридина: 62%.
М8 (Е8): масса/заряд = 174 [М+Н]; выход 3,5-диметил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4карбальдегида: 60%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 2,15 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 7,61 (м, 2Н), 8,69 (м, 2Н), 9,95 (с, 1Н)).
Препарат 45. 3,5-Диметил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
2-Ацетил-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир (20,74 г, 0,120 моль) и 2-пиридилгидразин (14,5 мл, 0,133 моль) растворяли в уксусной кислоте (160 мл) и данную смесь перемешивали в течение 18 ч. Концентрировали, разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением 3,5-диметил-1-пиридин-2-ил1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира в виде масла (28,6 г, 97%).
М8 (АРО): масса/заряд = 246 [М+Н]+.
В тетрагидрофуране (25 мл) при -10°С суспендировали алюмогидрид лития (0,359 г, 9,46 ммоль) и добавляли по каплям 3,5-диметил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (1,160 г, 4,73 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Данную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и затем осторожно гасили насыщенным раствором сульфата натрия (1 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осадок отфильтровывали, а раствор сушили и концентрировали с получением (3,5-диметил-1-пиридин-2ил-1Н-пиразол-4-ил)метанола в виде твердого вещества желтого цвета (0,821 г, 86%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,408 (м, 1Н), 7,889 (м, 1Н), 7,738 (м, 1Н), 7,256 (м, 1Н), 4,269 (с, 2Н), 2,459 (с, 3Н), 2,181 (с, 3Н).
Диметилсульфоксид (0,324 мл, 4,56 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и данный раствор охлаждали до -78°С. К этой смеси добавляли по каплям оксалилхлорид (0,239 мл, 2,74 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Добавляли (3,5-диметил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (0,3 69 г, 1,82 ммоль) в ДХМ (10 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К смеси добавляли триэтиламин (1,27 мл, 9,12 ммоль), нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в тече
- 32 016529 ние 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали ДХМ, органический раствор сушили, затем фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат (20:80), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,358 г, 97%).
М8 (АРП): масса/заряд = 202 [М+Н]+.
Препарат 46. (3-Изобутил-5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид.
К охлажденной суспензии (0°С) гидрида натрия (1,69 г, 42,2 ммоль, 60% дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям раствор 6-метилгептан-2,4-диона (5,0 г, 35,16 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Через 1 ч добавляли по каплям бромуксусной кислоты этиловый эфир (4,28 мл, 38,68 ммоль) и перемешивали в течение 88 ч при температуре от 0°С до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле (гексаны:этилацетат (95:5)) с получением
3-ацетил-6-метил-4-оксогептановой кислоты этилового эфира (5,81 г, 73%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,10 (м, 4Н), 2,81 (д, 2Н), 2,41 (т, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,23 (м, 4Н), 0,92 (м, 6Н).
В ледяной уксусной кислоте (25 мл) смешивали 3-ацетил-6-метил-4-оксогептановой кислоты этиловый эфир (3,0 г, 13,1 ммоль) и пиридин-2-илгидразин (1,72 г, 15,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 68 ч. Концентрировали до получения масла и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат (90:10), с получением (3-изобутил-5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этилового эфира (3,35 г, 85%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,33 (м, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,98 (д, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,22 (т, 3Н), 0,80 (д, 6Н).
(3-Изобутил-5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (3,35 г, 11,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (33,3 мл, 33,3 ммоль, 1 М раствор в толуоле). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (50 мл) и нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны: этилацетат (90:10), с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 56%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,62 (т, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 3,45 (д, 2Н), 2,96 (д, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,80 (м, 1Н), 0,81 (д, 6Н).
Препарат 47. 3,5-Диметил-1-пиримидин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
2-Хлорпиримидин (10,04 г, 87,7 ммоль) растворяли в пиридине (200 мл) и к данной смеси добавляли гидразин (35,8 мл, 1,14 моль), затем пиридин (100 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток суспендировали в воде и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали холодным метанолом. Полученный порошок собирали и сушили под вакуумом с выходом пиримидин-2-илгидразина в виде порошка белого цвета (8,05 г, 83%).
2,4-Пентандион (0,81 мл, 7,85 ммоль) и пиримидин-2-илгидразин (1,037 г, 9,42 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Данную смесь перемешивали в течение 69 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 3 раза экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением 2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пиримидина в виде твердого вещества белого цвета (1,333 г, 97%).
М8 (Е8): масса/заряд = 175 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 43 с использованием 2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пиримидина (выход 13%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ке) δ 2,38 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 6,10 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 8,92 (м, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
Препарат 48. 5-Метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К диметоксиметилдиметиламину (19 мл, 0,142 моль) добавляли этил ацетоацетат (15 мл, 0,118 моль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали с получением 2-диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (21,7 г, 99%).
2-Диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир (0,662 г, 3,57 ммоль) и пиридин2-илгидразин (0,410 г, 3,75 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали, затем разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексан (50:50), с получением 5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового
- 33 016529 эфира в виде твердого вещества белого цвета (0,700 г, 85%).
М3 (Е8): масса/заряд = 232 [М+Н]+.
К тетрагидрофурану (15 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (0,225 г, 5,92 ммоль), затем медленно по каплям добавляли 5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (0,685 г, 2,96 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Данную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем раствор охлаждали до 0°С. Добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, а раствор сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с получением (5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)метанола в виде твердого вещества белого цвета (0,501 г, 89%).
Диметилсульфоксид (0,751 мл, 10,6 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям оксалилхлорид (0,577 мл, 6,62 ммоль) в ДХМ (8 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям (5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (0,501 г, 2,65 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Добавляли триэтиламин (1,85 мл, 13,2 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали ДХМ. Полученный раствор сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,496 г, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 188 [М+Н]+.
Препарат 49. 5-Метил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
2-Диметиламинометилен-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир (0,550 г, 2,96 ммоль), пиридин-4илгидразина гидрохлорид (0,454 г, 3,12 ммоль) и триэтиламин (0,435 мл, 3,12 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали, затем разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексан (50:50), с получением 5-метил-1-пиридин-4ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (0,520 г, 76%).
М8 (Е8): масса/заряд = 232 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 48 с использованием 5-метил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (по существу, количественный выход).
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,93 (с, 1Н), 8,73 (м, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н).
Препарат 50. 1-(3,5-Диметилизоксазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К гидриду натрия добавляли Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) (0,092 г, 2,29 ммоль) и перемешивали при 0°С. Добавляли 1Н-пиразол-4-карбоксальдегид (0,200 г, 2,08 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 20 мин. 4-Хлорметил-3,5-диметилизоксазол (0,318 г, 2,18 ммоль) растворяли в
Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат и отделяли органический слой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (25:75-75:25)) с получением указанного в заголовке соединения (387 мг, 91%).
СС-М8: масса/заряд = 205 [М+].
Препарат 51. 1-(2-Метилтиазол-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой получения препарата 50 с использованием 4-хлорметил-2-метил-1,3-тиазола (350 мг, 81%).
СС-М8: масса/заряд = 207 [М+].
Препарат 52. 1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1Н-Пиразол-4-карбальдегид (0,110 г, 1,14 ммоль), 2-бромэтанол (0,172 г, 1,37 ммоль) и карбонат калия (0,236 г, 1,71 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,155 г, 97%).
СС-М8: масса/заряд = 140 [М+].
Препарат 53. 1-Циклопропилметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К суспензии гидрида натрия (0,092 г, 2,29 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли 1Н-пиразол-4карбальдегид (0,200 г, 2,08 ммоль). Перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1-(бромметил)циклопропана (0,295 г, 2,18 ммоль) в ДМФА (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, пока ее температура не достигала температуры окружающей среды. Гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силика
- 34 016529 геле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-60:40)) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 56%).
СС-Μδ: масса/заряд = 150 [М+].
Препарат 54. 1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1Н-Пиразол-4-карбоксальдегид растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,9 мл). Добавляли карбонат калия (0,539 г, 3,90 ммоль) и циклопропилбромид (0,346 г, 2,86 ммоль). Нагревали в пробирке, выдерживающей повышенное давление, до 130°С в течение 18 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли ДХМ и воду. Слои разделяли и водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМ-слои промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.
СС-Μδ: масса/заряд = 136 [М+].
Препарат 55. 1-(2,2,2-Трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К суспензии гидрида натрия (0,333 г, 8,32 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли по каплям 1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,400 г, 4,16 ммоль) в виде раствора в ДМФА (2 мл). Перемешивали в течение 15 мин при 0°С. К реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифторэтил-пара-толуолсульфонат (1,27 г, 5,00 ммоль) и ДМФА (3 мл). Нагревали до 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат: гексаны (0:100-100:0)) с получением указанного в заголовке соединения (309 мг, 42%).
СС-Μδ: масса/заряд = 178 [М+].
Препарат 56. Рацемический 1-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1Н-Пиразол-4-карбальдегид (0,150 г, 1,56 ммоль), рацемический 1-бром-2-пропанол (0,260 г, 1,87 ммоль) и карбонат калия (0,323 г, 2,34 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Фильтровали, промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны (0:100-100:0), с получением указанного в заголовке соединения (177 мг, 73%).
СС-Μδ: масса/заряд = 154 [М+].
Препараты 57-60 получали, по существу, так, как описано для препарата 55, с использованием подходящего алкилгалогенида.
Препарат Соединение Выход В) М3 (ЕЗ) [М+Н]*
57 1- (3,ЗгЗ-Трифтор-2гидроксипропил) -1Н-пиразол-4” карбальдегид 74 208
58 1- (2-Метоксиэтил) -1Н-пиразол-4'карбальдегид 100 154
59 1-Метоксиметил-1Н-пиразол-4карбальдегид 49 140
60 1-{3-Гидроксипропил)-1Н-лиразол-4карбальдегид 62 154
Препарат 61. 1-(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1Н-Пиразол-4-карбоксальдегид (0,150 г, 1,56 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли триэтиламин (240 мкл, 1,72 ммоль) и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорид (0,334 г, 1,72 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны (50:50-100:0), с получением указанного в заголовке соединения (317 мг, 80%).
СС-Μδ: масса/заряд = 254 [М+].
Препарат 62. 1-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
В высушенной в печи колбе смешивали 4-бром-1-метил-1Н-имидазол (0,200 г, 1,24 ммоль), йодид меди(1) (0,022 г, 0,113 ммоль), Ν,Ν-диметилглицин (0,023 г, 0,226 ммоль) и карбонат калия (0,312 г, 2,26 ммоль). Колбу 3 раза продували азотом. Добавляли 1Н-пиразол-4-карбоксальдегид (0,109 г, 1,13 ммоль) и ДМСО (диметилсульфоксид) (1,7 мл). Нагревали до 110°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали. Добавляли йодид меди(1) (0,022 г, 0,113 ммоль), Ν,Ν-диметилглицин (0,023 г, 0,226 ммоль), карбонат калия (0,312 г, 2,26 ммоль) и ДМСО (1,7 мл). Данную смесь 3 раза продували азотом. Нагревали до 110°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0)) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 20%).
- 35 016529
СС-М8: масса/заряд = 176 [М+].
Препарат 63. 2-[4-(2-Бромэтил)-3,5-диэтилпиразол-1-ил]пиридин.
Гептан-3,5-дион (2,5 г, 19,5 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и полученный раствор добавляли по каплям к охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (0,94 г, 23,4 ммоль, 60% дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (20 мл). Перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям бромуксусной кислоты этиловый эфир (2,6 мл, 23,4 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч при 0°С и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат (10:1), с получением 4-оксо-3-пропионилгексановой кислоты этилового эфира в виде масла (3,2 г, 77%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,08 (м, 3Н), 2,83 (д, 2Н), 2,55 (кв, 2Н), 1,21 (т, 3Н), 1,02 (т, 6Н).
С использованием 4-оксо-3-пропионилгексановой кислоты этилового эфира в соответствии с методикой получения препарата 43 получали (3,5-диэтил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (выход 95%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,07 (кв, 2Н), 2,63 (кв, 2Н), 1,22 (м, 6Н), 1,15 (т, 3Н).
(3,5-Диэтил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0,54 г, 1,88 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (7,52 мл, 7,52 ммоль, 1 М раствор в толуоле) и продолжали перемешивание в течение 2,5 ч. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (50 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат (80:20), с получением 2-(3,5-диэтил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)этанола в виде твердого вещества белого цвета (0,30 г, 66%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (м, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,08 (кв, 2Н), 2,67 (м, 4Н), 1,58 (ушир.с, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
2-(3,5-Диэтил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)этанол (0,68 г, 2,78 ммоль) и трифенилфосфин (1,09 г, 4,18 ммоль) смешивали в ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор четырехбромистого углерода (1,39 г, 4,18 ммоль) и триэтиламина (0,77 мл, 5,56 ммоль) в ДХМ (5 мл). Данную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат (90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,8 г, 93%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,08 (кв, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,64 (кв, 2Н), 1,28 (т, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Препарат 64. 3'-Хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
К раствору 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10 г, 33,4 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (160 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в
1,4-диоксане (80 мл, 0,3 моль, 10 экв.) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли с использованием ДХМ (600 мл), затем подщелачивали 50% водным раствором гидроксида натрия. Добавляли воду (100 мл), слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали ДХМ (200 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали с получением 3'-хлор-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде вязкого масла, которое со временем отвердевало (6,39 г, 96%).
М8 (Е8): масса/заряд = 199,1, 201,1 [М+Н]+.
К раствору 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (3 г, 15,1 ммоль, 1 экв.) и 1,3-диметил1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,0 г, 16,6 ммоль, 1,1 экв.) в ОСЕ (75 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,8 г, 22,6 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли 2н. гидроксид натрия (100 мл), слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали ДХМ (75 мл), сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)). Объединяли только те фракции, которые содержали основной компонент, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла желтого цвета (2,14 г, 46%). Объединяли все остальные фракции, которые содержали основной компонент плюс примеси, концентрировали, затем повторяли стадию хроматографии с получением дополнительного количества желаемого вещества (1,6 г, 35%, общий выход 81%).
М8 (Е8): масса/заряд = 307,1 [М+Н]+.
- 36 016529
Препарат 65. 3'-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин.
3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (3,43 г, 17,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,244 г, 20,38 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,32 г, 20,4 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали с помощью ультразвука в течение 6 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), затем 2н. гидроксид натрия (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (2x200 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке δοραηΙΟΓ Ρηΐ®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-8:92)) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (5,21 г, 92%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 293,1 [М+Н]+.
Препарат 66. 3'-Хлор-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин.
К 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (3,00 г, 10,0 ммоль, 1 экв.) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (100 мл, 400 ммоль, 40 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Полученный порошок сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида в виде порошка бледно-желтого цвета (2,11 г, 78%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 199 [М+Н]+.
К суспензии 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида (2,11 г, 7,77 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,61 г, 11,65 ммоль, 1,5 экв.). Перемешивали в течение 10 мин и за один прием добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,20 г, 19,40 ммоль, 2,5 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, затем добавляли еще одну порцию 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,50 г, 3,6 ммоль, 0,47 экв.). Перемешивали в течение 30 мин, медленно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x50 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке δеρа^аΐο^ Рп1®. концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (2:98-5:95)) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (2,468 г, 98%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 321 [М+Н]+.
Препарат 67. 2-[4-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1-ил]этанол.
К раствору 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (0,789 г, 4,01 ммоль) и
1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,562 г, 4,01 ммоль) в Ωί.Έ (35 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,28 г, 6,02 ммоль) и уксусную кислоту (0,382 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол (с 2н. аммиаком):ДХМ (6:94), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,16 г, 90%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 323 [М+Н]+.
Препарат 68. [3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)метанон.
1-Изопропил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,120 г, 0,780 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли НОВ! (0,088 г, 0,650 ммоль), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,125 г, 0,650 ммоль). Добавляли 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,168 г, 0,650 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ДХМ и воду и разделяли слои. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат/гексаны (25:75-100:0)) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, 82%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 395 [М+Н]+.
- 37 016529
Препараты 69-71 получали, по существу, так, как описано для препарата 68, с использованием либо 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила, либо подходящего (фенилпиридин-2ил)пиперазина и подходящей карбоновой кислоты.
Препарат Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [м+нГ
69 [ 3' -(4“Фторфенил)-2,3,5,6тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил](3-метил-1-пропил-1Н-пираэол-4ил)метанон Θ7 409
70 {4-[3-(4-Фторфенил)пиридин-2ил]пиперазин-1-ил)-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)метанон 95 394
71 (1-Изопролил-1Н-пиразол-4-ил)-{4-[3(4-трифторметилфенил)пиридин-2ил]пиперазин-1-ил)метанон 90 444
Пример 1. 4-(3,5-Диметил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,200 г, 0,774 ммоль) растворяли в ОСЕ (10 мл). Добавляли 3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоксальдегид (0,186 г, 0,929 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,247 г, 1,16 ммоль), затем уксусную кислоту (47 мкл, 0,813 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем δСX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-10:90)) и последующей хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (221 мг, 65%). Полученное свободное основание (0,099 г, 0,225 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,012 г, 0,225 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 443 [М+Н]+.
Пример 2. 3'-(4-Фторфенил)-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлоридная соль
Свободное основание 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида получали путем δСX-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. 3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,200 г, 0,774 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,200 г, 1,16 ммоль, 1,5 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,33 г, 1,55 ммоль, 2 экв.), затем уксусную кислоту (0,048 г, 0,81 ммоль, 1,05 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. В результате очистки на δСXкартридже и последующей хроматографии с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (0,360 г, 0,87 ммоль, выход 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 415,3 [М+Н].
Растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли хлорид аммония (0,047 г, 0,87 ммоль, 1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,327 г, выход полученной соли 83%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 415,3 [М+Н]+.
Пример 3. 3'-(4-Фторфенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (182 мг, 62%).
- 38 016529
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
Пример 4. 4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-Фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,28 г, 1,18 ммоль) растворяли в БСЕ (5 мл). Добавляли 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,24 г, 1,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,5 г, 2,36 ммоль), затем уксусную кислоту (0,07 мл, 1,24 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В результате очистки путем ЗСХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 7н. аммиак в метаноле: этилацетат (3:97-7:93)) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (0,22 г, 52%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 363,3 [М+Н]+.
Полученное свободное основание (0,22 г, 0,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (2 мл). Добавляли 1 М водный раствор НС1 (1 экв., 0,61 ммоль, 0,61 мл) и лиофилизировали в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 363,3 [М+Н]+.
Соединения примеров 5-13 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 4, с использованием подходящего 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина и альдегида.
Пример Структура Соединение Выход МЗ (ЕЗ) [М+Н]+
5 ιτγ^ А О НС1 4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-31 мета-толил-3,4,5,6тетрагидро-2н[1,2’]бипиразина гидрохлорид 64 363
6 γ ЦП на Е 3 1 - (З-Фторфенил)-4(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,2 т]бипиразина гидрохлорид 51 381
7 НС1 Л Л ? р 4- [1-(4-Фторфекил)-5метил-1Н-пиразол-4илметил]-3’(4метоксифенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2г]бипиразина гидрохлорид 35 459
8 αγ нС1 4-(1,3-Диметил-1Н пиразол-4-илметил)-3’(4-метоксифенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,2']бипиразина гидрохлорид 24 379
- 39 016529
9 Ω®/. 31 -(2-Фторфенил)-4(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1г2 т]бипиразина гидрохлорид 57 381
10 Λ-Ν' αχ ) НС1 4-(1-Этил-5-метил-1Нпиразол-4-илметил)-3’(2-фторфенил)-3,4,5, 6-тетрагидро-2Н[1,2*]бипиразина гидрохлорид 35 381
11 НС1 ςίο 3 ' - (2-Фторфенил)-4-[1(4-фторфенил)-5-метил1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,б-тетрагидро-2Н[ 1,2 т]бипиразина гидрохлорид 41 447
12 αχ Μγθ НС’ 1-{4-[4-(1 г 3-Диметил1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,2 т ]бипиразинил-3’ил]фенил}этанона гидрохлорид 58 391
13 НС1 Ν5 4- (1-Этил-1Н-пиразол-4нлметил)-3’- (4иетоксифенил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,24 бипиразина гидрохлорид 60 --и 379
Пример 14. 3'-(4-Фторфенил)-4-[2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
В ДХМ (10 мл) смешивали (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид (0,35 г, 2,27 ммоль) и 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,71 г, 2,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,21 мл, 3,44 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,73 г, 3,44 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали, растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на 8СХ-колонку (10 г). Промывали метанолом (2x50 мл). Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (2x30 мл). Элюент концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны: ДХМ:этанол (45:45:10)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (48 мг, 5%). Полученное свободное основание (0,041 г, 0,104 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,006 г, 0,104 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 95%).
М8 (Е8): масса/заряд = 395 [М+Н]+.
Пример 15. 3'-(4-Фторфенил)-4-[3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пропил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 1,16 ммоль) растворяли в ЭСЕ (15 мл). Добавляли 3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пропиональдегид (0,232 г, 1,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,369 г, 1,74 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Очищали путем 8СХхроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью ДХМ:гексаны:этанол (45:45:10)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (368 мг, 78%). Полученное свободное основание (0,362 г, 0,888 ммоль) растворяли в метаноле
- 40 016529 и добавляли раствор хлорида аммония (0,047 г, 0,888 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (395 мг, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 409 [М+Н]+.
Свободные основания соединений примеров 16-41 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 15, с использованием подходящего 3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила и альдегида. НС1-соли каждого соединения могут быть получены либо с использованием методики, описанной в примере 5, либо путем перемешивания соответствующего свободного основания с эквимолярным количеством 2 М НС1 в диэтиловом эфире или в 1РА и диэтиловом эфире с последующим осаждением полученной НС1-соли.
Пример Структура Соединение Выход (%) МЗ (ЕЗ) [м+нГ
16 Λ-Ν Азе 3 ’ - (4-трифторметоксифенил)4-{1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1бипиразина гидрохлорид 92 447
17 ΥγΟΑγ та;: 3 т- (4-Трифторметилфенил)-4(1,3,5-триметил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1 бипиразина гидрохлорид 86 431
18 НС1 I та 4- (5-Хлор-3-метил-1-фенил1Н-пиразол-4-илметил)-3'(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1 бипиразина гидрохлорид 89 463
19 та та, ь нс< 4-(5-метил-1-фенил~1Нпиразол-4~илметил)-3'-(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 89 429
20 НС1 [ О V· та/ 4-(1-Этил-3-метил-1Нпиразол-4-илметил)-3'- (4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’1 бипиразина гидрохлорид 89 381
21 г-у/ό .ν N^1 С1А„ *тар на 4-(5-Хлор-1,3-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3’-(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1 бипиразина гидрохлорид 91 401
- 41 016529
22 сг3 Ν ΜΥ 4- (1,5-Диметил-Зтрифтсрметил-1Н-пиразол-4илметил)-31 -(4-фторфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 61 435
23 (ΎΥ> 4 н хс 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3 ' - (4трифторметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 40 403
24 Γγ’Μ 4 ηχ01 ΟΙ-3 4-(1,3-Диметил~1Н-пиразол4-илметил)-3'-(4трифторметилфенил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 41 417
25 νΟ~ύ· Υ™ 3 ' - (4-Фторфенил)-4-(3метил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 100 353
26 НС1 г Υ, ό 3'- (4-Фторфенил)-4-(3метил-1-фенил-1Н-пиразол-4илые тил) - 3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2'1билираэина гидрохлорид 94 429
27 ΗγχΜΩ СЦ 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(4трифторметоксифенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 88 433
28 НС1 / ,уСО? ίΛοΥ 4- (1-трет-бутил-З, 5диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(4-фторфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2н[1,2']бипиразина гидрохлорид 84 423
29 ΥΎ.ν , (νΧοχ г 4-[1-(3,5-Диметилизоксазол4-илметил)-1Н-пиразол-4илметил]-3'-(4-фторфенил}3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'1 бипиразина гидрохлорид 72 448
- 42 016529
30 О'ХА СХЛ ' ' ιίΎ нс| Ν='4 3'-(4-Фторфенил)-4-(1-(2метилтиазол-4-илметил) -1Нпиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 40 450
31 /=\ р \ НС1 оЪ X, 3'-(2-Фгорфенил}-4-{1метил-1Н-пиразол-4илметил}3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 44 353
32 /=-=\ р У_^м на ОС №3ί 4- (1-Этил-1Н-пираэол-4“ илметил)-3'-(2-фторфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2’]-билиразина гидрохлорид 27 367П
33 /=4 Чу ,}* р НС1 О 0 Н'Х 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(2фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид 48 367
34 <Υν.Ν 4-(1-Циклопропилметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'-(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Ηί 1, 2 ' ]бипиразин 50 393
35 ОСО 4-(1-Циклопропил-1Нпиразол-4-илметил)-3'-(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 7 379
36 О ν.Ν О' 4-(1-Этил~3-метил~1Нпиразол-4-илметил)-3'-(2фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2н[1,2']бипиразин 36 381
37 χχ ς 3’-(4-Фторфенил}-4-[1- (4фторфенил)-5-метил-1Н^ пиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 93 447
38 ΟΎ,ν Β-Ν' хх, 0 3'-(4-Фторфенил)-4- [1- (4фторфенил)-1Н-пиразол-4илметил]-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 89 433
39 -χ, < 3 ' - (4-Фторфенил)-4-[1-(2метоксиэтил)-1Н-пиразол-4илметил]-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 45 397
40 ίνοχ Хк, 3'- (4-Фторфенил)-4-(1метоксиметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразин 44 383
41 ххо X 3 ' -фенил-4-(1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразин 78 321
- 43 016529
Пример 42. 3'-(3,4-Дихлорфенил)-4-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
В ОСЕ (5 мл) смешивали 3'-(3,4-дихлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,0590 г, 0,191 ммоль) и 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,0592 г, 0,300 ммоль), перемешивали 10 мин и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,838 г, 0,400 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 44 ч и очищали путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование 0-50% ТГФ в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (0,017 г, 18%). Свободное основание превращали в гидрохлоридную соль путем добавления 0,17 мл 0,2 М раствора хлорида аммония в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г).
М8 (Е8+) масса/заряд = 494 [М+Н]+.
Пример 43. 3'-(4-Фторфенил)-4-[2-(1,3,5-триэтил-1Н-пиразал-4-ил)этил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
Е
В ДХМ (10 мл) смешивали (1,3,5-триэтил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид (0,16 г, 0,82 ммоль) и 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,24 г, 0,91 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (0,07 мл, 1,23 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,26 г, 1,23 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Очищали путем 8СХ-хроматографии с дополнительной очисткой путем хроматографии на силикагеле (5% 7 М аммиак в метаноле/ДХМ). Полученное свободное основание растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали хлоридом аммония (0,037 г). Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (0,032 г, 83%).
М8: масса/заряд = 437,3 [М+Н]+.
Пример 44. 3 '-(4-Фторфенил)-4-[2-(3 -изобутил-5-метил-1 -пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)этил]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид
В ДХМ (10 мл) смешивали (3-изобутил-5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)ацетальдегид (0,21 г, 0,82 ммоль), 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,21 г, 0,82 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,07 мл, 1,23 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,26 г, 1,23 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Концентрировали, затем очищали путем 8СХ-хроматографии с дополнительной очисткой путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 5% 7 М аммиак в метаноле:ДХМ. Полученное свободное основание растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали хлоридом аммония (0,022 г). Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (0,22 г, 50%).
М8: масса/заряд = 500,3 [М+Н]+.
Пример 45. 3 '-(4-Фторфенил)-4-(1-метил-3 -трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид р I5 А д мд
2НС1 Υί
1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,17 г, 0,97 ммоль) и 3'-(4-фторфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,35 г, 1,06 ммоль) смешивали в ДХМ (20 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,30 мл, 2,12 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли
- 44 016529 ледяную уксусную кислоту (0,08 мл, 1,46 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,31 г, 1,46 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрировали и очищали путем 8СX-хроматографии с дополнительной очисткой путем хроматографии на силикагеле (5% 7 М аммиак в метаноле/ДХМ). Полученное свободное основание растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали хлоридом аммония (0,107 г). Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (0,39 г, 81%).
М8: масса/заряд = 421,3 [М+Н]+.
Пример 46. 2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этанола гидрохлорид
НС1
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,320 г, 1,24 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,243 г, 1,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,394 г, 1,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (20:80, затем 0:100), затем смесью метанол:этилацетат (5:95), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (296 мг, 62%). Полученное свободное основание (0,290 г, 0,760 ммоль) растворяли в ацетонитриле и добавляли 1н. водный раствор НС1 (913 мкл, 0,913 ммоль), встряхивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, замораживали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Пример 47. 4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,183 г, 0,708 ммоль) растворяли в ОСЕ (8,5 мл). Добавляли 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,117 г, 0,850 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,225 г, 1,06 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (50:50, затем 0:100), затем смесью метанол: этилацетат (10:90)) и последующей хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (149 мг, 55%). Полученное свободное основание (0,138 г, 0,363 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,019 г, 0,363 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
Пример 48. 3'-(4-Фторфенил)-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,150 г, 0,581 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,124 г, 0,697 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,185 г, 0,872 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,062 г, 0,349 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,092 г, 0,436 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Очищали путем 8СX-хроматографии. Добавляли изоцианатную смолу (0,796 г, 1,16 ммоль) и ДХМ (8 мл) и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны: этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (103 мг, 42%). Полученное свободное основание (0,099 г, 0,237 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,013 г, 0,237 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в те
- 45 016529 чение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 421 [М+Н]+.
Пример 49. 2-{4-[3'-(2-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этанола гидрохлорид
3'-(2-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,213 г, 0,825 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,137 г, 0,990 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,262 г, 1,24 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,093 г, 0,663 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (116 мг, 37%). Полученное свободное основание (0,114 г, 0,298 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,016 г, 0,298 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Пример 50. 3-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}пропан-1-ола гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,150 г, 0,581 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,107 г, 0,697 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,185 г, 0,872 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат (0:100), затем метанол:этилацетат (10:90)) и последующей хроматографией с обращенной фазой, 8СХ-хроматографией и хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем [метанол:этилацетат (10:90)]-[метанол:этилацетат (20:80)]) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (103 мг, 45%). Полученное свободное основание (0,099 г, 0,251 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,013 г, 0,251 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 97%).
М8 (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
Пример 51. 4-[1-(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро -2Н-[1,2']бипиразин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 50, с использованием 1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (100 мг, 35%).
М8 (Е8): масса/заряд = 497 [М+Н]+.
Пример 52. 3'-(4-Фторфенил)-4-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,053 г, 0,204 ммоль) растворяли в ОСЕ (2,1 мл). Добавляли 1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,036 г, 0,204 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,065 г, 0,306 ммоль) и уксусную кислоту (19 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. В результате очистки путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на сили
- 46 016529 кагеле (гексаны:этилацетат (50:50-0:100), затем метанол:этилацетат (10:90-20:80)) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (61 мг, 71%).
Полученное свободное основание (0,059 г, 0,141 ммоль) растворяли в ацетонитриле (169 мкл), добавляли 1н. водный раствор НС1 (169 мкл, 0,169 ммоль) и встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Замораживали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 419 [М+Н]+.
Примеры 53 и 54. 1-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол1-ил}пропан-2-ола гидрохлорид, изомеры 1 и 2 соответственно
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,160 г, 0,619 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли рацемический 1-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,175 г, 1,14 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,262 г, 1,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. В результате очистки путем 8СX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) получали рацемическую смесь свободных оснований указанных в заголовке соединений (223 мг, 91%).
Хиральную очистку рацемической смеси указанных в заголовке свободных оснований проводили на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н 4,6x150 мм (элюент: 100% 3А + 0,2% ΌΜΕΑ; скорость потока: 0,6 мл/мин). Каждое свободное основание (изомер 1: 0,080 г, 0,202 ммоль, изомер 2: 0,010 г, 0,187 ммоль) по отдельности растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (в каждом случае эквимолярное количество) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанных в заголовке соединений.
(Изомер 1: 85 мг, 98%, Μδ (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+, Я1=6,00; изомер 2: 81 мг, 100%, Μδ (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+, Я1=-12,00).
Примеры 55 и 56. 1,1,1-Трифтор-3-{4-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил]пиразол-1-ил}пропан-2-ола гидрохлорид, изомеры 1 и 2 соответственно
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,143 г, 0,554 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли рацемическую смесь 1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,236 г, 1,13 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,235 г, 1,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (3:97)) получали рацемическую смесь свободных оснований указанных в заголовке рацемических соединений (166 мг, 67%).
Хиральную очистку свободных оснований проводили на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н 4,6x150 мм (элюент: 100% 3А + 0,2% ЭМЕА; скорость потока: 0,6 мл/мин). Каждое свободное основание (изомер 1: 0,064 г, 0,142 ммоль, изомер 2: 0,060 г, 0,133 ммоль) по отдельности растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (эквимолярное количество) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
(Изомер 1: 69 мг, 100%, М8 (Е8): масса/заряд = 451 [М+Н]+, Як=4,00; изомер 2: 65 мг, 100%, М8 (Е8): масса/заряд = 451 [М+Н]+, Я^-10,00).
Пример 57. 3'-(4-Фторфенил)-4-(2-метилфенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,151 г, 0,585 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 5-метил-1-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,140 г, 0,702 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,186 г, 0,878 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. В результате очистки путем 8СX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (10:90))
- 47 016529 получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (222 мг, 86%). Полученное свободное основание (0,217 г, 0,490 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,026 г, 0,490 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 44з [М+Н]+.
Пример 58. 4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
НС1
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,183 г, 0,708 ммоль) растворяли в ЭСЕ (8,5 мл). Добавляли 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,117 г, 0,850 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,225 г, 1,06 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (50:50, затем 0:100), затем смесью метанол: этилацетат (10:90)) и последующей хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (149 мг, 55%). Полученное свободное основание (0,138 г, 0,363 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,019 г, 0,363 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением 4-(1 -этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорида (149 мг, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
Пример 59. 4-(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,157 г, 0,608 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,354 г, 2,60 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,193 г, 0,912 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (100:0-0:100), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (16 мг, 7%). Полученное свободное основание (0,014 г, 0,038 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,002 г, 0,038 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 379 [М+Н]+.
Пример 60. 1-{4-[4-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанона гидрохлорид
1-[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]этанон (0,250 г, 0,885 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл). Добавляли 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,5 экв., 0,250 г, 1,33 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв., 0,375 г, 1,77 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Очищали путем хроматографии на 8СХ-колонке с последующей хроматографией с нормальной фазой градиентом [100% Е(ОЛс|-|5% 7н. аммиак в метаноле/ЕЮЛс] с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (0,312 г, выход 78%).
М8 (Е8): масса/заряд = 453,2 [М+Н].
Полученное свободное основание растворяли в смеси ацетонитрила (2 мл) и воды (3 мл). Добавляли 1н. водный раствор НС1 (1 экв., 0,69 ммоль, 0,69 мл). Данный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Затем раствор помещали в лиофилизатор на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,268 г, 80% выход).
М8 (Е8): масса/заряд = 453,2 [М+Н]+.
- 48 016529
Пример 61. 1-{4-[4-(5-Метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}этанона гидрохлорид
1-[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]этанон (0,200 г, 0,710 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл). Добавляли 5-метил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,5 экв., 0,200 г, 1,07 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв., 0,300 г, 1,42 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Очищали путем хроматографии на 8 СХ-колонке с последующей хроматографией с нормальной фазой градиентом [100% Е!ОАс]-[5% 7н. НН3 в метаноле/ЕЮАс] с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (0,273 г, выход 85%).
М8 (Е8): масса/заряд = 454,2 [М+Н]+.
Полученное свободное основание (0,273 г, 0,60 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила (2 мл) и воды (3 мл). Добавляли 1н. водный раствор НС1 (1 экв., 0,60 ммоль, 0,60 мл). Данный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Затем раствор помещали в лиофилизатор на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,295 г, 100% выход).
М8 (Е8): масса/заряд = 454,2 [М+Н]+.
Пример 62. 1-{4-[4-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанона гидрохлорид
1-[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]этанон (0,5 г, 1,77 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл). Добавляли 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,5 экв., 0,495 г, 2,66 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв., 0,75 г, 3,54 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Очищали путем хроматографии на 8СХ-колонке с последующей хроматографией с нормальной фазой градиентом [100% ЕЮАс]-[5% 7н. ИН3 в метаноле/ЕЮАс] с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (0,15 г, 18% выход).
М8 (Е8): масса/заряд = 453,2 [М+Н]+.
Полученное свободное основание (0,15 г, 0,33 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила (2 мл) и воды (3 мл). Добавляли 1н. водный раствор НС1 (1 экв., 0,33 ммоль, 0,33 мл). Данный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Затем раствор помещали в лиофилизатор на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,156 г, 97% выход).
М8 (Е8): масса/заряд = 453,2 [М+Н]+.
Пример 63. 3'-(4-Фторфенил)-4-[1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 55, с использованием 5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (240 мг, 91%).
М8 (Е8): масса/заряд = 459 [М+Н]+.
Пример 64. 3'-(4-Хлорфенил)-4-(3,5-диметил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,103 г, 0,400 ммоль) подвергали взаимодействию с 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (0,083 г, 0,679 ммоль) в присутствии уксусной кислоты (0,035 мл, 0,61 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,105 г, 0,491 ммоль) в БСЕ
- 49 016529 (5 мл) в течение 44 ч. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол: ДХМ (0:100-10:90). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (6,0 мг, 0,2 ммоль). Перемешивали в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении, добавляли диэтиловый эфир и перемешивали в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество выделяли путем фильтрации и сушили под вакуумом в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (0,0637 г, 46%).
М8 (Е8): масса/заряд = 460 [М+Н]+.
Пример 65. 3'-(4-Метоксифенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
(4-Метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,103 г, 0,400 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (0,0727 г, 0,526 ммоль) с использованием триацетоксиборгидрида натрия (0,167 г, 0,788 ммоль) в ОСЕ (5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем реакционную смесь наносили на 8СХ-колонку. Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (0:100-20:80). Остаток растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1,3 мл 0,2 М раствора хлорида аммония в метаноле, 0,26 ммоль). Перемешивали в течение ночи, концентрировали, добавляли диэтиловый эфир и перемешивали в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество выделяли путем фильтрации и сушили под вакуумом в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 58%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Пример 66. 3'-(4-Этоксифенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина сукцинат
(4-Этоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,745 г, 2,50 ммоль) подвергали взаимодействию с 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегидом (0,368 г, 2,66 ммоль) в ЭСЕ (42 мл) с использованием триацетоксиборгидрида натрия (0,820 г, 3,87 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 43 ч, добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (20 мл) и экстрагировали ДХМ. В результате очистки путем хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:ДХМ (0:100-7:93) получали свободное основание (0,839 г, 83%). Часть свободного основания (0,160 г, 0,39 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли янтарную кислоту (0,0459 г, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Концентрировали, остаток растворяли в метаноле (1 мл), добавляли этилацетат, концентрировали до объема приблизительно 1-2 мл и охлаждали до -25°С в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (0,111 г, 54%).
М8 (Е8): масса/заряд = 407 [М+Н]+.
Пример 67. 3'-(4-Изопропоксифенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина сукцинат
(4-Изопропоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,158 г, 0,557 ммоль) и 1,3,5триметил-1-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,0853 г, 0,617 ммоль) смешивали в ЭСЕ (12 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,239 г, 1,13 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и сразу наносили на 8СХ-картридж (колонку предварительно промывали метанолом, затем ДХМ) и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле, затем концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь тетрагидрофуран:гексаны (0:100-1:1), с получением свободного основания (0,158 г, 68%).
- 50 016529
СС-Μδ: масса/заряд = 421 [М+Н]+.
Указанную в заголовке соль получали, по существу, так, как описано в методике получения 3'-(4этоксифенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила сукцината (0,0700 г, 23%).
СС-Μδ: масса/заряд = 421 [М+Н]+.
Пример 68. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(2-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
В реакционную пробирку вносили 3'-(2-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (595 мкмоль; 154 мг) в 3,5 мл сухого МеОН, затем 10 мл 10% раствора триметилуксусного ангидрида (ТМАА) в диоксане и 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (396 мкмоль; 50 мг). К данной реакционной смеси добавляли силикагель, модифицированный цианоборгидридом (1200 мкмоль; 1000 мг), пробирку с суспензией герметизировали и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество фильтровали, промывали МеОН и упаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл ДХМ, обрабатывали водой, солевым раствором и объединенные органические фракции упаривали с получением масла бледно-желтого цвета. Полученное неочищенное вещество растворяли в ДХМ и наносили на δСX-колонку, предварительно промытую 10 мл МеОН. Нанесенное вещество промывали 10 мл МеОН и продукт смывали 20 мл раствора 2н. NНз/МеОН. Упаривали с получением порошка белого цвета. Неочищенное вещество подвергали очистке с обращенной фазой (изократическое элюирование: 22% СН3СМ0,01 Μ МН/ЦСОз в воде; скорость потока: 80 мл/мин; время: 8 мин; колонка: С18 Х1егга (30x75 мм)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета (0,088 г, выход 40%, Μδ (Εδ+) (масса/заряд): 367 [М+Н]+). Данное очищенное вещество превращали в гидрохлоридную соль путем растворения в СН3СМ при комнатной температуре и добавления 1 экв. 1н. водного раствора НС1. Через 5 мин раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (количественный выход).
Μδ (Εδ+) (масса/заряд): 367 [М+Н]+).
Пример 69. 3'-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина гидрохлорид
СЕ3
3'-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил (0,0910 г, 0,279 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,0591 г, 0,476 ммоль) растворяли в ЭСБ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь добавляли к суспензии полистирола, модифицированного цианоборгидридом натрия (В1о1аде-Агдопаи1; расчетная емкость: 2,3 ммоль/г; 0,29 г, 0,67 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (0,5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В результате очистки путем δСX-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-10:90)) получали свободное основание (120 мг, 99%). Полученное свободное основание (0,119 г, 0,274 ммоль) растворяли в ацетонитриле (6 мл), добавляли 0,30 мл 1 М водного раствора НС1 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 435 [М+Н]+.
Пример 70. 3'-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина сукцинат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере
69, с использованием 3'-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинила (общий выход: 54%).
- 51 016529
М8 (Е8): масса/заряд = 327 [М+Н]+.
Пример 71. 1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]-4-(1Н-пиразол-4-илметил)пиперазина гидрохлорид
1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин (0,140 г, 0,54 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,106 г, 1,10 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,233 г, 1,10 ммоль), затем уксусную кислоту (0,049 г, 0,81 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь анализировали с помощью ЬС-М8 (жидкостной хроматографии/массспектроскопии). Добавляли ДМСО (3 мл) в качестве корастворителя. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. В результате очистки на 8СX-картридже и последующей хроматографии с обращенной фазой и хроматографии с нормальной фазой (элюировали градиентом (20:80-0:100) 5% 7н. ΝΉ3 в метаноле/Е1ОАс:Е1ОАс) получали свободное основание (0,099 г, 54%). Полученное свободное основание (0,099 г, 0,293 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли хлорид аммония (0,016 г, 0,293 ммоль, 1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,103 г, 94%).
М8 (Е8): масса/заряд = 338 [М+Н]+.
Пример 72. 1 -(1,3 - Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-4-[2-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазина гидрохлорид
1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин (0,140 г, 0,54 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,137 г, 1,10 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,233 г, 1,10 ммоль), затем уксусную кислоту (0,049 г, 0,81 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. В результате очистки на 8СX-картридже и последующей хроматографии с обращенной фазой получали свободное основание (0,103 г, 52%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли хлорид аммония (0,015 г, 0,282 ммоль, 1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, 88%).
М8 (Е8): масса/заряд =366 [М+Н]+.
Пример 73. 1-(1-Этил-1Н-пиразол-4-илметил)-4-[2-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазина гидрохлорид
Получали в соответствии с методиками, описанными в примере 72, с использованием 1-этил-1Нпиразол-4-карбальдегида (51%).
М8 (Е8): масса/заряд = 366 [М+Н]+.
Пример 74. 1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)пиперазина гидрохлорид
1-[2-(4-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин (0,150 г, 0,63 ммоль) растворяли в ОСЕ (5 мл). Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,139 г, 1,26 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,267 г, 1,26 ммоль), затем уксусную кислоту (0,040 г, 0,66 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Неочищенную реакционную смесь распределяли между ДХМ и водным насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии с нормальной фазой (элюировали градиентом (100:0-80:20) ЕЮАс:7н. ΝΉ3 в СН3ОН) с получением свободного основания (0,157 г, 71%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли хлорид аммония (0,024 г, 0,450 ммоль, 1 экв.). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с полу
- 52 016529 чением указанного в заголовке соединения (0,150 г, 86%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 352 [М+Н]+.
Соединения примеров 75-81 получали, по существу, так, как описано в примере 74, с использованием подходящего пиразол-4-карбальдегида.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [М+Н]+
75 НС1 1-(5-Хлор-1,3-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-4-(2-(4фторфенил)пиридин-3ил]пиперазина гидрохлорид 91 400
76 НС1 «сш 1- [2- (4-Фторфенил)пиридин3-ил]-4-(5-метил-1-фенил1Н-пиразол-4илметил}пиперазина гидрохлорид 74 428
77 НС1 ОШ 1-[ 1- (4-Фторфенил)-5-метил1Н-пиразол-4-илметил]-4-[2(4-фторфенил)пиридин-3ил]пиперазина гидрохлорид 100 446
1-[2-(4-Фторфенил)пиридин3-ил]-4-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4илметил)пиперазина гидрохлорид
Пример 79. 1-[1-(4-Фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-4-[2-(2-фторфенил)пиридин-3ил] пиперазина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4, с использованием 2-(2-фторфенил)-3-пиперазинилпиридина и 1-(4-фторфенил)-5метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.
Выход 52%, Μδ (Εδ) масса/заряд = 446 [М+Н].
Пример 80. 1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-4-[2-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным в примере 4, с использованием 2-(4-фторфенил)-3-пиперазинилпиридина и 1,5-диметил-1Н-пиразол4-карбальдегида.
Выход 92%, Μδ (Εδ) масса/заряд = 336 [М+Н].
Пример 81. 2-(4-{4-[2-(2-Фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-илметил}пиразол-1-ил)этанола гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным в примере 72, с использованием 1-[2-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]пиперазина и 1-(2-гидроксиэтил)1 Н-пиразол-4-карбальдегида.
Выход 86%, Μδ (Εδ) масса/заряд = 382 [М+Н].
Пример 82. 4-(1-Бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид
- 53 016529
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (1,834 г, 7,10 ммоль) растворяли в дихлорэтане (85 мл) и добавляли 1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,521 г, 7,10 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (2,257 г, 10,7 ммоль) и уксусную кислоту (0,60 мл). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование этилацетатом) с получением свободного основания в виде стеклообразного вещества желтого цвета (1,83 г, 56%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле, добавляли хлорид аммония и данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 457 [М+Н]+.
Соединения примеров 83-109 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 82, с использованием подходящего фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина или фенилпиридин-2илпиперазина и пиразол-4-карбальдегида. Расчет выхода приведен относительно свободного основания. Данные масс-спектроскопии приведены для конечного соединения в форме моно- или дигидрохлоридной соли.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (Е5) [М+Н]
33 1-(3,5-Диметил-1-фенил-1Нпиразол-4-илметил)-4-[3-(4фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 79 442
84 №>Р 2НС| 1- [3-(4-Фторфенил)пиридин- 2- ил;-4-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4- илметил)пиперазина цигидрохлорид 35 380
85 2НС| Л Л 7 аМ 4-(3,5-Диметил-1-пиридин-2ил-1Н-пиразол-4-илметил)3 ' - (4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2н[1,2']бипиразина дигидрохлорид 52 444
86 2НС1 Л / О V* 4,6 1-(3,5-Диметил-1-пиридин-2ил-1Н-пиразол-4-илметил)-4[3- (4-фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина дигидрохлорид 46 443
87 №.. Р НС1 1-[1-(4-Фторфенил)-5-метил1Н-пиразол-4-илметил]-4-[3(4-фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 80 446
88 1- [3-(4-Фторфенил)пиридин- 2- ил]-4-(5-метил-1-фенил1Н-пиразол-4~ илметил)пиперазина гидрохлорид 82 428
89 1-(1-Этил-1Н-пиразол-4илыетил)-4-(3-(4фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 92 366
90 1- (3-(4-Фторфенил)пиридин- 2- ил]-4-(1-метил—ΙΗпиразол- 4- илметил)пиперазина гидрохлорид 86 352
91 №,- 1-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-4-[3-(4фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 93 366
- 54 016529
92 схМ 1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-4-[3- (4фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 96 366
93 ж СА, °н 2-(4-{4-[3- (4Фторфенил)пиридан-2ил]пиперазин-1илметил)пиразол-1ил}этанола гидрохлорид 35 382
94 Дь 1- [3-(4-Фторфенил)пиридин- 2- ил]-4-(5-метил-1-пиридин- 2-ил-1Н-пиразол-4илметил)пиперазина гидрохлорид 57 429
95 _Л~Ч м\ О 1- [3-(4-Фторфенил)пиридин- 2- ил]-4-(5-метил-1-пиридин- 4-ил-1Н-пиразол-4илметил)пиперазина гидрохлорид 53 429
96 ж г 1- [3- (З-Фторфенил) пиридин- 2- ил]-4-(1-метил-1Нпиразол-4- илметил)пиперазина гидрохлорид 94 352
97 л.Ш> 1- [3-(З-Фторфенил)пиридин- 2- ил]-4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4- илметил)пиперазина гидрохлорид 84 366
98 <? 1- [ 3-(2-Фторфенил)пиридин- 2- ил)-4-(1-метил-1Нпираэол-4- илметил)пиперазина гидрохлорид 89 352
99 дД НС1 1-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил}-4-[3-(2фторфенил}пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 84 366
100 мСН> Ή ’ 1- (1-Этил-1Н-пиразол-4илме тил)-4-[3-(2 фторфенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 88 366
101 с?» 2- (4-{4-[3-(2Фторфенил)пиридин-2ил]пиперазин-1илметил)пиразол—1— ил)этанола гидрохлорид 46 382
- 55 016529
102 - 1-(1,3-Диметил-1Н-пираэол4-илметил)-4-(3-(5-фтор-2иетоксифенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 95 396
103 С| 1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-4-[3-(5-фтор-2метоксифенил)пиридин-2ил]пиперазина гидрохлорид 90 396
104 чч 1- (1,5-Диметил-1Н-пиразол- 4-илметил)-4-[3-(4трифторметилфенил)пиридин- 2- ил]пиперазина гидрохлорид 86 416
105 1- (1-Этил-1Н~пиразол~4илметил)-4- [3- (4 трифторметилфенил)пиридин- 2- ил]пиперазина гидрохлорид 86 416
106 1- (1,5-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-4-[3-(3трифторметилфенил)пиридин- 2- ил]пиперазина гидрохлорид 98 416
107 1- (1-Этил-1Н-пиразол-4илметил)-4-[3-фенилпиридин- 2- ил]пиперазина гидрохлорид 93 348
108 А 3'-фенил-4-(1,3,5-триметил1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 72 363
109 & 3' - (4-Фторфенил)-4-(5ме тил~1-пиридин-2-ил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 51 430
Пример 110. 4-(1-Бензил-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (1,082 г, 4,19 ммоль) растворяли в дихлорэтане (50 мл) и добавляли 1-бензил-3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,015 г, 4,19 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,332 г, 6,28 ммоль) и уксусную кислоту (0,35 мл). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (25:75)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета (1,36 г, 67%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (0,300 г, 5,61 ммоль), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 485 [М+Н]+.
Пример 111. 3'-(4-Фторфенил)-4-[1-(4-метоксибензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,344 г, 1,33 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) и добавляли 1-(4-метоксибензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,325 г, 1,33 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,422 г, 2,00 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл). Данную смесь пере
- 56 016529 мешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексаны:этилацетат (25:75)) с получением свободного основания в виде бесцветного масла (0,281 г, 43%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 487 [М+Н]+.
Пример 112. 4-(3,5-Диметил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,271 г, 0,870 ммоль) растворяли в дихлорэтане (11 мл) и добавляли 3,5-диметил-1-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,210 г, 1,04 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,332 г, 1,57 ммоль), триэтиламин (0,320 мл, 2,30 ммоль) и уксусную кислоту (0,090 мл). Перемешивали в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование этилацетатом) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета (0,124 г, 32%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 444 [М+Н]+.
Пример 113. 4-(5-Хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,426 г, 1,29 ммоль) растворяли в дихлорэтане (13 мл) и добавляли 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,319 г, 1,54 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,409 г, 1,93 ммоль), триэтиламин (0,394 мл, 2,83 ммоль) и уксусную кислоту (0,108 мл). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование этилацетатом) с получением свободного основания в виде маслянистой пены желтого цвета (0,279 г, 48%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Данный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 449, 451 [М+Н]+.
Пример 114. 4-(3,5-Диметил-1-пиримидин-2-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,257 г, 0,776 ммоль) растворяли в дихлорэтане (8 мл) и добавляли 3,5-диметил-1-пиримидин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,157 г, 0,776 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,247 г, 1,16 ммоль), триэтиламин (0,238 мл, 1,71 ммоль) и уксусную кислоту (0,065 мл). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом. Промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование этилацетатом) с получением свободного основания в виде твердого вещества желтого цвета (0,211 г, 61%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 445 [М+Н]+.
- 57 016529
Пример 115. 1-[3-(2,5-Дифторфенил)пиридин-2-ил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)пиперазина гидрохлорид
В дихлорэтане (7 мл) смешивали 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,090 г, 0,726 ммоль) и 1-[3-(2,5-дифторфенил)пиридин-2-ил]пиперазин (0,200 г, 0,726 ммоль). Добавляли ледяную уксусную кислоту (68 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,231 г, 1,09 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М аммиак в метаноле:ДХМ (4,5:95,5)) с получением масла коричневого цвета. Данное масло очищали с использованием ВЭЖХ (элюирование смесью ацетонитрил:вода (с 0,25% ТФУ (трифторуксусной кислотой)) (40:60)) с получением прозрачного масла. Полученное масло растворяли в метаноле и наносили на δСX-колонку (10 г). Колонку промывали метанолом, затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле с получением свободного основания в виде прозрачного масла. Масло растворяли в метаноле, добавляли хлорид аммония и данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,053 г, 18%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 370 [М+Н]+.
Пример 116. 1-[3-(2,5-Дифторфенил)пиридин-2-ил]-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)пиперазина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 115, с использованием 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (37%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 384 [М+Н]+.
Пример 117. 4-(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-цианофенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразин
4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензонитрил (0,179 г, 0,675 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,098 г, 0,71 ммоль) в тетрагидрофуране (490 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г, 0,071 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. К данной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), затем 2н. гидроксид натрия (1 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3х20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке δοραηΙΟΓ ΕγιΙ®. концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-12:88)) с получением указанного в заголовке соединения (153,5 мг, 59%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 388 [М+Н]+.
Пример 118. 3'-(4-Метансульфонилфенил)-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин
3'-(4-Метансульфонилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,191 г, 0,60 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,087 г, 0,63 ммоль) в тетрагидрофуране (435 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г, 0,63 ммоль). Данную реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с, затем перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 7 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), затем 2н. гидроксид натрия (1 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3х20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке δеρа^аΐο^ Еп1®. концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:10012:88)) с получением указанного в заголовке соединения (241,9 мг, 91%).
- 58 016529
М8 (Е8): масса/заряд = 441,2 [М+Н]+.
Пример 119. 3'-(2,6-Диметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила, (Е)-бут-2-ендиовой кислоты фумарат
3'-(2,6-Диметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (156 мг, 0,46 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 1,5-диметил-1Н-пиразол-4карбальдегид (86 мг, 0,69 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (146 мг, 0,69 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем при 50°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и пропускали через 18Т Рйаке 8ерага!ог Επί®. Концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (0:100-10:90), с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в этаноле и добавляли 1 экв. фумаровой кислоты. В результате перекристаллизации получали указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (67 мг, 30%).
М8 (Е8): масса/заряд = 377 [М+Н]+.
Пример 120. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(3-трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила, (Е)-бут-2-ендиовой кислоты фумарат
3'-(3-Трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (157 мг, 0,41 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 1,5-диметил-1Н-пиразол-4карбальдегид (76 мг, 0,615 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (130 мг, 0,615 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и пропускали через 18Т РЕаке 8ерага!ог Επί®. Концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (0:100-10:90), с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в этаноле и добавляли 1 экв. фумаровой кислоты. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-кремового цвета (137 мг, 68%).
М8 (Е8): масса/заряд = 417 [М+Н]+.
Пример 121. 4-(1-Этил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
ρ
К перемешиваемой суспензии 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида (497 мг, 1,5 ммоль) и 1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида (279 мг, 2,25 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг, 3 ммоль). Густая суспензия желтого цвета за 10 мин становилась маловязкой. Через 30 мин реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл), 2н. гидроксида натрия (3 мл) и воды (3 мл) и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический экстракт отделяли с помощью гидрофобного фритта и концентрировали с получением масла коричневого цвета (740 мг). Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол: ДХМ (2:98-7:93), с получением свободного основания в виде масла желтого цвета (577 мг). Масло перерастворяли в теплом изопропаноле (12 мл) и добавляли 2 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (0,8 мл), происходила кристаллизация с образованием твердого вещества белого цвета. Фильтровали и сушили под вакуумом при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (456 мг, 75%).
М8 (Е8): масса/заряд = 367 [М+Н]+.
- 59 016529
Пример 122. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
ρ
К перемешиваемой смеси 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (190 мг, 0,74 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида (137 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (233 мг, 1,1 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и 2н. гидроксида натрия (1 мл) и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический экстракт отделяли с помощью гидрофобного фритта и концентрировали с получением масла желтого цвета (321 мг). Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (2:92-20:90), с получением свободного основания в виде бесцветного масла (234 мг). Масло перерастворяли в изопропаноле (3 мл) и добавляли 2 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (0,5 мл), происходила кристаллизация с образованием твердого вещества желтого цвета. Фильтровали и сушили под вакуумом при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, 73%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 273 [М+Н]+.
Соединения примеров 123-132 получали, по существу, так, как описано в примере 122, с использованием подходящего альдегида и триацетоксиборгидрида натрия в тетрагидрофуране.
Пример Структура Соединение Выход (¾) М3 (ЕЗ) [М+Н]+
123 |Г% А ΓΝ НС1 Е 4-(1-Метил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипираэина гидрохлорид 65 353
124 ΙΓΗ· С# НС1 < Е 4- (1, 3-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,21]бипиразина гидрохлорид 88 367
125 ιί> ηοι 4- (1-Бензил-1Н-пиразол4-илметил)-3 * -(4фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,21]бипиразина гидрохлорид 73 429
126 НС1 Р 3'- (4-Фторфенил)-4-(1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагилро~2Н[1,2’]бипиразина гидрохлорид 24 339
121 о , еАА НС1 4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'(3-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразинила гидрохлорид 64 367
128 О 'Аа Г” Д ЛАА М НС! 4-(1-Этил-1Н-пиразол-4илметил)-3’-фенил3,4 ,5, б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 71 349
129 НС1 4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'фенил-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 61 349
130 Λ г-— д-Ν 1 ή А/А еАА НС1 4-(1-Этил-1Н-пираэол-4илме тил)-3'-(3фторфенил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 48 367
- 60 016529
Пример 131. 4-(3-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразиниал дигидрохлорид (400 мг, 1,208 ммоль) растворяли в метаноле, пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле, и концентрировали с получением свободного основания в виде масла желтого цвета (320 мг, 100%). 3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (160 мг, 0,60 ммоль) и 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (120 мг, 0,60 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (152 мг, 0,719 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага!ог Επί®. Концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95)). Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и концентрировали. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (52 мг, 18%).
М8 (Е8): масса/заряд = 443,2 [М+Н]+.
Пример 132. 1 -(3,5 - Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-4-(3 -фенилпиридин-2-ил)пиперазина дигидрохлорид
К раствору 1-(3-фенилпиридин-2-ил)пиперазина (275 мг, 1,15 ммоль) и 3,5-диметил-1-фенил-1Нпиразол-4-карбальдегида (276 мг, 1,38 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (81 мкл, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,17 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (365 мг, 1,72 ммоль) и промывали тетрагидрофураном (3 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтилэфирные экстракты объединяли и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле. В результате элюирования метанолом-ДХМ получали указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (370 мг, 76%).
НКМ8-ЕЛБ (масса/заряд): [М+Н]+, рассчитанное для С.’7-Н3Ц5: 424,2501; найденное: 424,2531.
К этанолу (10 мл) добавляли ацетилхлорид (126 мкл, 1,77 ммоль) и данный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Полученное свободное основание (375 мг, 0,88 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире и фильтровали. К раствору свободного основания добавляли раствор соляной кислоты в этаноле. Смесь концентрировали при пониженном давлении и повторно концентрировали из диэтилового эфира еще 2 раза. Остаток сушили при пониженном давлении в течение 18 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета (415 мг, 94%).
НКМ8-ЕЛБ (масса/заряд): [М+Н]+, рассчитанное для С.’7-Н3Ц5: 424,2501; найденное: 424,2504.
Пример 133. 4-(3 -Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
К перемешиваемой суспензии 3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида (0,4 г, 1,28 ммоль, 1 экв.) и 3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,27 г, 2,45 ммоль, 1,92 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) за один прием добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,88 г, 4,15 ммоль, 3 экв.) в виде твердого вещества. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 70 ч. Добавляли еще одну порцию 3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (70 мг, 0,639 ммоль, 0,5 экв.) и триацетоксиборгидрида натрия (271 мг, 1,28 ммоль, 1 экв.) и дополнительно перемешивали в
- 61 016529 течение 21 ч. Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и ДХМ (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очищали путем флэш-хроматографии на силикагелевой колонке, используя для элюирования 5% метанол в ДХМ и затем 5-10% метанол в ДХМ. Полученное вещество (157 мг, 0,47 ммоль) растворяли в минимальном количестве 50% водного раствора ацетонитрила. Добавляли 2 М водный раствор хлористого водорода (235 мкл, 0,47 ммоль) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 34%).
М8 (Е8): масса/заряд = 335,2 [М+Н]+.
Пример 134. 4-(1-Этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
К перемешиваемой суспензии 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида (0,3 г, 0,906 ммоль, 1 экв.) и 1-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (207 мг, 1,36 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) за один прием добавляли триацетоксиборгидрид натрия (480 мг, 2,26 ммоль, 2,5 экв.) в виде твердого вещества. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 19 ч. Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и ДХМ (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН. Полученное вещество (49 мг, 0,12 ммоль) растворяли в минимальном количестве 50% водного раствора ацетонитрила. Добавляли 2 М водный раствор хлористого водорода (60 мкл, 0,12 ммоль) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 15%).
М8 (Е8): масса/заряд = 395,2 [М+Н]+.
Пример 135. 3'-(4-Фторфенил)-4-(3-метил-1 -пропил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-ил] -(3 -метил-1 -пропил-1Н-пиразол-4ил)метанон (0,190 г, 0,465 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 2 М борандиметилсульфидный комплекс (349 мкл, 0,697 ммоль). Данную смесь кипятили с обратным холодильником при 75°С в течение 18 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и гасили метанолом. Добавляли 5н. раствор гидроксида натрия (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и воду и слои разделяли. Водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 50-100% этилацетат/гексаны, затем смесью 10% метанол/этилацетат) с получением свободного основания (66 мг, выход 36%). Полученное свободное основание (0,061 г, 0,156 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,008 г, 0,156 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 395 [М+Н]+.
Пример 136. 3'-(4-Фторфенил)-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 135, с использованием в качестве исходного вещества [3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)метанон (94 мг, 47%). Полученное свободное основание (0,087 г, 0,229 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,012 г, 0,229 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
- 62 016529
Пример 137. 1-[3-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-илметил)пиперазина гидрохлорид {4-[3-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)метанон (0,280 г, 0,712 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (2 М в тетрагидрофуране, 0,64 мл, 1,28 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли небольшое количество метанола и затем 2н. раствор гидроксида натрия (5 мл). Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и выпаривали органический растворитель. Добавляли воду и смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (6:94)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета. Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,127 г, 43%).
М8 (Е8): масса/заряд = 380 [М+Н]+.
Пример 138. 1-(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-илметил)-4-[3-(4-трифторметилфенил)пиридин-2ил] пиперазина гидрохлорид
N
N НС1
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 137, с использованием в качестве исходного вещества [3'-(4-трифторметилфенил)-2,3,5,6тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-ил] -(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)метанон (52%).
М8 (Е8): масса/заряд = 430 [М+Н]+.
Пример 139. 4-(5-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
К раствору 1 М алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,97 мл, 1,97 ммоль) в атмосфере азота добавляли по каплям раствор 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (0,255 г, 0,99 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), После перемешивания в течение 30 мин раствор кипятили с обратным холодильником, затем добавляли по каплям в течение 45 мин раствор 5-хлор-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (223 мг, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали до 0°С. Реакционную смесь осторожно гасили водой (10 мл), добавляли ДХМ (10 мл) и затем пропускали через фазоразделитель. Водный слой дважды промывали ДХМ (10 мл) и пропускали через разделитель. Органические экстракты объединяли и концентрировали, затем очищали путем флэш-хроматографии (силикагелевая колонка, элюирование 0-15% метанолом в метиленхлориде). После дополнительной очистки путем ВЭЖХ с обращенной фазой получали свободное основание. Полученное свободное основание (59 мг, 0,16 ммоль) растворяли в минимальном количестве 50% водного раствора ацетонитрила. Добавляли 2 М водный раствор НС1 (80 мкл, 0,16 ммоль) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 12%).
М8 (Е8): масса/заряд = 387,1 [М+Н]+.
Пример 140. 3'-(4-Хлорфенил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил
К смеси 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (104 мг, 0,34 ммоль), карбоната калия (113 мг, 0,82 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0)
- 63 016529 (0,002 г, 0,002 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 4-хлорбензолбороновую кислоту (64 мг, 0,41 ммоль). Продували азотом и нагревали в течение ночи при 110°С. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), экстракты объединяли и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН с получением 3'-(4-хлорфенил)-4-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (68 мг, 54,2%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Пример 141. 3 '-(3 -Хлор-4-фторфенил)-4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил
К смеси 3 '-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (104 мг, 0,34 ммоль), карбоната калия (113 мг, 0,82 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0,002 г, 0,002 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) и воде (1 мл) добавляли 3-хлор-4фторбензолбороновую кислоту (71 мг, 0,41 ммоль). Продували азотом и нагревали в течение ночи при 110°С. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), экстракты объединяли и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 57,7%).
М8 (Е8): масса/заряд = 387 [М+Н]+.
Пример 142. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(2,3-дифторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразин
Е
3'-Хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (160 мг, 0,55 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и воде (2 мл) и полученный раствор продували азотом в течение 0,5 ч. Добавляли карбонат калия (180 мг, 1,30 ммоль), затем
2,3-дифторбензолбороновую кислоту (100 мг, 0,66 ммоль) и продували азотом в течение 0,5 ч. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,01 г, 0,0086 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 3,25 ч. Охлаждали до комнатной температуры и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол: ДХМ (0:100-30:70), и последующей ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (52,69 мг, 26%).
М8 (Е8): масса/заряд = 371 [М+Н]+.
Соединения примеров 143-145 получали, по существу, так, как описано в примере 142, с использованием подходящей бороновой кислоты.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [М+Н]*
143 ,νΟΉ· ηοο 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(2,5дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-£1,2']бипиразин 26 371
144 Ар 4“(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-31 -(3-фторфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 50 353
145 'АА 4-{1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(2,4 дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2’]бипиразин 53 371
- 64 016529
Пример 146. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(3-трифторметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразин
сг,
В карусельную пробирку вносили 3-трифторметилбензолбороновую кислоту (136 мг, 0,66 ммоль), 3'-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (160 мг, 0,55 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид (1 мл). Добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (3 мл) и карбонат калия (185 мг, 1,32 ммоль) и продували азотом в течение приблизительно 45 мин. Добавляли воду (дегазированную путем продувания азота в течение 1 ч; 2 мл), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,003 г, 0,0025 ммоль) и реакционный сосуд продували азотом в течение приблизительно 30 мин. Нагревали при 110°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали с использованием ДХМ (3х30 мл), затем объединенные ДХМ-экстракты концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 58%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 403,1 [М+Н]+.
Соединения примеров 147-154 получали, по существу, так, как описано в примере 146, с использованием подходящей бороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (Е5) [М+Н)+
147 У-Л Е 4- (1-Метил-1Н-пиразол-4и лме тил) - 3 ' - {3,4 дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2'1Випиразин 29 371
148 .2%· 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(3,5дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']Випиразин 54 371
149 4- (1-Ме|тил-1Н-пиразол-4илметил}-3’-(2-хлорфенил)3,4,5,б-теч,рагидро-2Н[ 1,2 т]бипиразин 53 36
150 Чγγ1 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил}-3 * -(3-хлорфенил)3,4,5,б-тетрагидро-2Н[ 1,2 т]бипиразин 47 369
151 А. ’ 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-31 -(4-хлорфенил)3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 25 369
152 γ Е 4-(1-Метил-1Н-пиразол~4илметил)-3'-(4-хлор-3~ фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин 54 387
153 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-31 -(4-фтор-Зметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин 56 367
154 γ 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(4-хлор-Зметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин 50 383
- 65 016529
Пример 155. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(3-трифторметоксифенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин
В карусельную пробирку вносили 3-(трифторметокси)бензолбороновую кислоту (140 мг, 0,68 ммоль), 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (173 мг, 0,56 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид (1 мл). Добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (3 мл) и карбонат калия (190 мг, 1,35 ммоль) и продували азотом в течение приблизительно 45 мин. Добавляли воду (дегазированную путем продувания азота в течение 1 ч, 2 мл), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,004 г, 0,0034 ммоль), реакционную смесь продували в течение приблизительно 30 мин и затем нагревали в течение ночи при 110°С. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали с использованием ДХМ (3x30 мл). Объединенные ДХМ-экстракты концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле с последующей ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,087 г, 30%).
М8 (Е8): масса/заряд = 433,1 [М+Н]+.
Соединения примеров 156-162 получали, по существу, так, как описано в примере 155, с использованием подходящей бороновой кислоты.
Пример Структура Соединение Выход (%) М8 (ЕЗ) [М+Н]*
156 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3’- (3 — трифторметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 44 417
157 Αχ 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)—3'—(3,4— дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 38 385
158 ίΥ^ л Αχ Ρ 4 -(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)—3'—(3,5— дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 38 385
159 Αχ 4 - (1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илмётил) фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н(1,2']бипираэин 51 367
160 φΥ γ Ρ 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(2,3дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 9 385
161 πΎ ρΎ λ Αχ 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(2, 5цифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2н[1,2’1 бипиразин 9 385
162 X/ 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3' - (2,4дифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 27 385
- 66 016529
Пример 163. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(3-хлор-4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н -[1,2'] бипиразин
К продуваемому азотом раствору 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила (104 мг, 0,34 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) и обескислороженной воде (1 мл) добавляли 2-хлор-4-фторбензолбороновую кислоту (71 мг, 0,41 ммоль). Добавляли карбонат калия (113 мг, 0,82 ммоль), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,002 г, 0,0017 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г, 20%).
М8 (Е8): масса/заряд = 401 [М+Н]+.
Соединения примеров 164-167 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 163, с использованием подходящей бороновой кислоты.
Пример Структура Соединение о 1 ИЗ Ζί <ез> ' [М+Н]*
164 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3’-(4-фтор-Зметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 18 381
165 ОкА а 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(4-хлор-Зметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 23 397
166 4- (1,3-Диметил-1н-пиразол-4илметил)-3'-(2-хлорфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 11 383
167 Чу 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(3-хлорфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразин 41 383
Пример 168. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-хлор-3-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н -[1,2'] бипиразин
К продуваемому азотом раствору 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила (200 мг, 0,65 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и обескислороженной воде (2 мл) добавляли 4-хлор-3-фторбензолбороновую кислоту (125 мг, 0,72 ммоль). Добавляли карбонат калия (215 мг, 1,72 ммоль), затем тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,004 г, 0,0035 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г, 14%).
М8 (Е8): масса/заряд = 401 [М+Н]+
Пример 169. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(2-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразин
- 67 016529
К продуваемому азотом раствору 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила (200 мг, 0,65 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и обескислороженной воде (2 мл) добавляли 2-фторбензолбороновую кислоту (215 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,72 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (0,004 г, 0,0035 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты концентрировали и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,130 г, 54%).
М8 (Е8): масса/заряд = 367 [М+Н]+.
Пример 170. 3'-(2,5-Дифторфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (дегазированном путем продувания азота; 2 мл) в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), затем 2,5-дифторбензолбороновую кислоту (95 мг, 0,60 ммоль) и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли обескислороженную воду (1 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,003 г, 0,003 ммоль), затем продували азотом в течение 10 мин. Нагревали при 115°С в течение 24 и 42 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (4x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 18Т Рйазе 8ерага!ог Еп!®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя приблизительно 2 М аммиаком в метаноле. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)). Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН, затем пропускали через ионообменный 8СХ-2®картридж (который промывали метанолом и элюировали 7 М раствором аммиака в метаноле). Концентрировали с получением свободного основания. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (25 мг, 12%).
М8 (Е8): масса/заряд = 385 [М+Н]+.
Пример 171. 3'-(5-Хлор-2-метилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл). Добавляли карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), затем 5-хлор-2-метилбензолбороновую кислоту (204 мг, 1,20 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,012 г, 0,01 ммоль), затем воду (1 мл) и продували азотом в течение 30 мин. Нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 18Т Рйазе 8ерага!ог Еп!®. Фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1. Добавляли воду и лиофилизировали, затем очищали путем 8СХ-2®-хроматографии (промывая колонку метанолом и элюируя 4 М раствором аммиака в метаноле). Концентрировали, дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и затем пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж (который промывали метанолом и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле) с получением свободного основания. Полученные кристаллы свободного основания растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (278 мг, 64%).
М8 (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
Пример 172. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
- 68 016529
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (614 мг, 2,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (20 мл). Добавляли карбонат калия (662 мг, 4,80 ммоль), 4-метоксибензолбороновую кислоту (334 мг, 2,40 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,023 г, 0,02 ммоль), затем воду (10 мл) и продували азотом в течение 30 мин. Нагревали при 110°С в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйазе Зерага!ог Тгй®. Фильтрат концентрировали и очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии (промывая колонку метанолом и элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле). Дополнительно очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка темно-желтого цвета (754 мг, 92%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 379 [М+Н]+.
Соединения примеров 173-176 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 172, с использованием подходящей бороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила или 3'-хлор-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
Пример Структура Соединение Выход (%) МЗ (ЕЗ) [М+Н]+
173 НС! Л Л αΥ 3'-(4Циклопропилметоксифенил)4- (1,5-диметил--1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,24 бипиразина гидрохлорид 86 419
174 НС| АААт ΛΝγΝΆ А\ Ύ О 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,2 т }бипиразинил-3’ил]фенил}этанона гидрохлорид 97 391
175 НС| ΠΥ Αν' О 1—{4—[4—(1,3,5-Триметил1Н~пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-31 ил]фенил}этанона гидрохлорид 89 405
176 4- (1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3 г-(4этоксифенил)- 3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипираэина гидрохлорид 43 393
Пример 177. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-(2-метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2]бипиразина гидрохлорид
К 2-метилфенилбороновой кислоте (116 мг, 0,85 ммоль) и карбонату калия (236 мг, 1,7 ммоль) добавляли раствор 3 '-хлор-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (208 мг, 0,7 ммоль) в сухом обескислороженном Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл). Добавляли обескислороженную воду (1,5 мл) и данную смесь дополнительно продували азотом в течение 10 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (82 мг, 0,07 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, затем органический экстракт разделяли с использованием гидрофобного фритта и упаривали при пониженном давлении с получением масла коричневого цвета (800 мг). Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования градиент метанола в ДХМ (2-8%), с получением свободного основания в виде масла оранжевого цвета (168 мг). Полученное свободное основание перерастворяли в ГРА (3 мл) и диэтиловом эфире (3 мл) и добавляли раствор НС1 в диэтиловом эфире (2 М, 0,33 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество желтого цвета сушили при 60°С при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения в виде
- 69 016529 стеклообразного твердого вещества желтого цвета (60 мг, 22%).
М8 (Е8): масса/заряд = 349 [М+Н]+.
Соединения примеров 178-183 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 177, с использованием подходящей бороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила или 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (Е8) [М+Н]*
178 νν1 на С/ 4- (1-Метил-1Н-пиразол-4илмегил)-3'-мета-толил3,4, 5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 38 349
179 . Ч—нс, О О 3 ' - (5-Фтор-2-метилфенил)4- (1-метил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид 25 367
180 . НС1 /=Х Ν—\ О о 3'-(4-Фтор-2-метилфенил)4-(1-метил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2’]йипиразина гидрохлорид 42 367
181 /=\ Ν, ,Ν НС| .¾. 4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'-(4фтор-2-метилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']-бипиразина гидрохлорид 45 3Θ1
182 4-(1,3-Диметил-1Нпиразол-4~илметил)—3’—(2— трифторметоксифенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 46 433
183 -ЛА кд С1Н ' 4- (1,3-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'-(2метоксифенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 43 379
Пример 184. 3'-(2-Хлорфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина фумарат
о
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (дегазированном путем продувания азота, 2 мл) в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), затем 2-хлорбензолбороновую кислоту (94 мг, 0,60 ммоль) и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли обескислороженную воду (1 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,003 г, 0,003 ммоль) и затем продували азотом в течение 10 мин. Нагревали при 115°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (4x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 18Т РЕаке 8ерагаЮг РгЕ®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии (промывая колонку метанолом и элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле). Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла (140 мг). Масло растворяли в метаноле и добавляли фумаровую кислоту (1,0 экв.), концентрировали и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и ДХМ. Полученное вещество вместе с диэтиловым эфиром (30 мл) обрабатывали ультразвуком, декантировали растворитель и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета (185 мг, 74%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
- 70 016529
Соединения примеров 185-192 могут быть получены, по существу, так, как описано в примере 184, с использованием подходящей бороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина, 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина или 3'-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [М+Н)+
185 ОЧ 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3' - (4метоксифенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[ 1,2']бипиразина фумарат 79 365
186 О, ./½. о 4 - (1,3-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'(4-метилфенил)-3,4,5,6гетрагидро-2Н(1,2']бипиразина фумарат 80 3 63
137 4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3'(4-метилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина фумарат 75 363
188 О Ау 3'-(2,3-Дифторфенил)-4(1,5-диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина фумарат 64 385
189 Р О 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(3,4,5трифторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразина фумарат 77 389
190 усгу о З-Метил-4-[4-(1-метил1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3’ил]бензонитрила фумарат 76 374
191 ООО* а 0 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4илметил)-3'~(4метилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[ 1,2']бипиразина фумарат 69 349
192 N 3-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензонитрила фумарат 55 374
Пример 193. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина гидрохлорид
Перемешиваемую смесь 3 '-хлор-4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (208 мг, 0,7 ммоль), фенилбороновой кислоты (104 мг, 1,2 экв.) и карбоната калия (236 мг, 2,4 экв.) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и воде (1,5 мл) продували азотом. В атмосфере азота добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (82 мг, 0,1 экв.) и нагревали до 110°С в течение 4 ч. Разбавляли водой (1,5 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (3,5 мл) и затем экстрагировали с использованием ДХМ (3х). Объединенные экстракты промывали водой, сушили и полученный раствор концентрировали с получением масла желтого цвета (450 мг). Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (2:98-8:92), с выходом свободного основания в виде прозрачной смолы (144 мг). Полученное свободное основание растворяли в изопропаноле (3 мл) и диэтило
- 71 016529 вом эфире (3 мл) и обрабатывали НС1 (0,3 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире). Фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 26%).
М8 (Е8): масса/заряд = 335 [М+Н]+.
Пример 194. 4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина гидрохлорид
4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил гидрохлорид получали, по существу, так, как описано в примере 196, с использованием 3'-хлор-4-(1,3-диметил1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (200 мг, 0,65 ммоль) и фенилбороновой кислоты (96 мг, 1,2 экв.), выполняя реакцию при 110°С в течение 20 ч (83 мг).
М8 (Е8): масса/заряд = 349 [М+Н]+.
Пример 195. 2-{4-[3'-(3-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этанола гидрохлорид
2-[4-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1-ил]этанол (187 мг,
0,579 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,6 мл) и воде (0,8 мл). Добавляли карбонат калия (176 мг, 1,27 ммоль), затем 3-фторбензолбороновую кислоту (113 мг, 0,811 ммоль) и продували азотом в течение 15 мин. Добавляли три-н-бутилфосфинтетрафторборат (6,7 мг, 0,0231 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10,5 мг, 0,0115 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 6 раз экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2 М аммиак в метаноле:ДХМ (6:94)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Масло растворяли в метаноле, добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,177 г, 73%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Соединения примеров 196-198 получали, по существу, так, как описано в примере 195, с использованием подходящей бороновой кислоты и 2-[4-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил)пиразол-1 -ил]этанола.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 <ЕЗ) [М+Н]+
196 /=\ 2-{4-[3'-(3Трифторметилфенил)-2,3,5,6тетрагидро[ 1,2т]бипиразинил-4илметил]пиразол-1-ил}этанола гидрохлорид 83 433
197 2- [4-(3'-пара-Толил-2,3,5,6тетрагидро[1,2’]бипиразинил-4илметил)пиразол-1-ил]этанола гидрохлорид 70 379
198 ? НС| Щ он 2 - [4-(3'-Фенил-2,3,5,6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил)пиразол-1-ил]этанола гидрохлорид 71 365
- 72 016529
Пример 199. 1-(3 -(3-(4-((1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)этанона гидрохлорид
В пробирку для микроволновой печи вносили 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,150 г, 0,490 ммоль), 10 мол.% связанного с полимером бис[(дифенилфосфинил)метил]амин палладия(11) дихлорида (0,032 г, 0,049 ммоль), 3-ацетилфенилбороновую кислоту (0,096 г, 0,588 ммоль), №1НСО3 (0,182 г, 1,72 ммоль) и 3 мл МеОН. Пробирку герметизировали, нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь наносили на ЗСХ-колонку, предварительно промытую 10 мл МеОН. Колонку промывали 10 мл МеОН и элюировали 20 мл 2н. раствора ΝΗ3 в МеОН. Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали с получением масла коричневого цвета. Дополнительно очищали путем хроматографии с обращенной фазой (изократическое элюирование: 22% СН3СН0,01 М ΝΗ.-НСОз в воде; скорость потока: 80 мл/мин; время: 8 мин; колонка: С18 Х1егга (30x75 мм)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета (0,115 г, выход 60%, ЕЗ+ (масса/заряд): 391 [М+Н]). Полученное свободное основание растворяли в СН3СН (5 мл), добавляли 1н. НС1 в воде (0,294 мл, 0,294 ммоль). Через 5 мин полученный раствор замораживали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (126 мг, выход количественный, МЗ (ЕЗ+) (масса/заряд): 391 [М+Н]+).
Пример 200. 2-[4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил] бензонитрил, (Е)-бут-2-ендиовая кислота
С использованием 2-цианофенилбороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила синтезировали 2-[4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензамид в соответствии с вышеописанной методикой получения 4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3 '-ортотолил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорида. Следует отметить, что в условиях реакции Сузуки происходит частичный гидролиз нитрильной группы.
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 392 [М+Н]+.
Перемешиваемую суспензию 2-[4-( 1,3 -диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензамида (120 мг, 0,3 ммоль), трифенилфосфина (314 мг, 1,2 ммоль), четыреххлористого углерода (92 мг, 0,6 ммоль) в сухом ацетонитриле (1 мл) нагревали до 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили метанолом (1 мл) и наносили на ЗСХ-2®-картридж (10 г). Промывали метанолом и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением масла желтого цвета (167 мг). Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 3-8% метанол в ДХМ с получением масла (59 мг). Масло растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли горячий раствор фумаровой кислоты (18 мг) в этаноле (1 мл). Проводили кристаллизацию в атмосфере диэтилового эфира, образовавшиеся кристаллы белого цвета отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 43%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 374 [М+Н]+.
Пример 201. 4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
4-(1-Бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (1,69 г, 3,70 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (0,325 г) и формиат аммония (2,334 г, 37,0 ммоль). Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали, затем добавляли еще одну порцию палладия на углероде (0,325 г) и кипятили с обратным холодильником еще в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М
- 73 016529 раствор аммиака в метаноле: ДХМ (9:91)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета (0,390 г, 29%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 367 [М+Н]+.
Пример 202. 4-(3,5-Диметил-1 -пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,141 г, 0,385 ммоль) и 3-йодпиридин (0,158 г, 0,769 ммоль) растворяли ксилолами (1,5 мл) в герметично закрытой пробирке, затем добавляли комплекс трифторметансульфоната медиф с бензолом (11 мг, 0,0192 ммоль), 1,10-фенантролин (69 мг, 0,385 ммоль), 1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он (4,5 мг, 0,0192 ммоль) и карбонат цезия (138, мг 0,423 ммоль). Нагревали до 110°С в течение 18 ч, затем охлаждали и разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония. Данную смесь 3 раза экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (5:95)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета (0,130 г, 76%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 444 [М+Н]+.
Пример 203. 3'-(4-Фторфенил)-4-(1-изобутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,139, 0,379 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли гидрид натрия (0,018 г, 0,455 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25°С, затем охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 1-бром-2-метилпропан (0,058 мл, 0,531 ммоль), затем смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты 6 раз промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (6:94)) с получением свободного основания в виде бесцветного масла (0,043 г, 27%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле, добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 423 [М+Н]+.
Пример 204. 4-[1-(4-Фторбензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 203, с использованием 1-бромметил-4-фторбензола.
М8 (Е8): масса/заряд = 475 [М+Н]+.
Пример 205. 4-(1-Циклогексилметил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
- 74 016529
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 204, с использованием бромметил-циклогексана.
М8 (Е8): масса/заряд = 463 [М+Н]+.
Пример 206. 4-(3,5-Диметил-1-тиазол-2-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
2НС1
4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,106 г, 0,289 ммоль) и 2-бромтиазол (0,052 мл, 0,578 ммоль) растворяли ксилолами (3 мл) в герметично закрытой пробирке. Добавляли комплекс трифторметансульфоната медиД) с бензолом (8 мг, 0,0114 ммоль), 1,10-фенантролин (52 мг, 0,289 ммоль), 1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он (3,4 мг, 0,0114 ммоль) и карбонат цезия (104 мг, 0,318 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение 44 ч, охлаждали и разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь 3 раза экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (5:95)) с получением свободного основания в виде твердого вещества белого цвета (0,088 г, 68%). Полученное свободное основание растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е8): масса/заряд = 450 [М+Н]+.
Пример 207. 4-[2-(3,5-Диэтил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина дигидрохлорид
Смешивали 2-[4-(2-бромэтил)-3,5-диэтилпиразол-1-ил]пиридин (0,15 г, 0,49 ммоль),
3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,12 г, 0,46 ммоль), йодид калия (0,01 г, 0,05 ммоль), карбонат калия (0,10 г, 0,74 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Очищали путем 8СХ-хроматографии с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:этилацетат (1:1)) и превращали в дигидрохлоридную соль путем обработки 1 М НС1 в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 22%).
ЖХ-М8: масса/заряд = 486,2 [М+Н]+.
Пример 208. 4-[2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,200 г, 0,604 ммоль) растворяли в ацетонитриле (12 мл). Добавляли карбонат калия (0,334 г, 2,415 ммоль), йодид калия (0,005 г, 0,030 ммоль) и 4-(2-бромэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол (0,135 г, 0,664 ммоль). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя для элюирования смесь ДХМ: ацетон (6:4), с получением свободного основания в виде смеси. Очищали путем хроматографии с обращенной фазой (43 г С-18, 0Ή30’Ν:1% водный раствор ТФУ (5-95%), 20 мин) с получением смеси. Очищали путем флэшхроматографии, используя для элюирования смесь хлороформ:метанол 0-10%, с получением 4-[2-(3,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (0,150 мг). Полученное свободное основание (0,150 г, 0,394 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (0,433 мл, 0,433 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляли органическую фазу и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0,144 г, выход 77%).
- 75 016529
М8 (Е8): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
Пример 209. 3'-(4-Фторфенил)-4-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,200 г, 0,604 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат калия (0,334 г, 2,415 ммоль), йодид калия (0,005 г, 0,030 ммоль) и 4-(3-бромпропил)-1-метил-1Н-пиразол (0,184 г, 0,906 ммоль). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя для элюирования смесь хлороформ:метанол (19:1), с получением 3'-(4-фторфенил)-4-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пропил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (0,194 г). Растворяли в ацетонитриле (1 мл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (0,561 мл, 0,561 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляли органическую фазу и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (0,189 г, 75% выход).
М8 (Е8): масса/заряд = 381 [М+Н]+.
Пример 210. 4-(1-Бензолсульфонил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин
К раствору 4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (0,160 г, 0,4 ммоль, 1 экв.) добавляли бензолсульфонилхлорид (56 мкл, 0,4 ммоль), затем пиридин (1 мл). При перемешивании нагревали до 120°С в течение 4 ч. Добавляли воду и 3 раза экстрагировали этилацетатом (20 мл), сушили (сульфатом магния), концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат: ДХМ (25:75-75:25)). Лиофилизировали из раствора 50% ацетонитрила в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (138 мг, 68%).
М8 (Е8): масса/заряд = 507,1 [М+Н]+.
Пример 211. 3'-(4-Фторфенил)-4-(1-метансульфонил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин
К раствору 4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (0,250 г, 0,7 ммоль, 1 экв.) добавляли метансульфонилхлорид (63 мкл, 0,8 ммоль), затем пиридин (2 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (100 мкл, 1,4 ммоль, 2 экв.). Перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (63 мкл, 0,8 ммоль, 1,2 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (10 мл), объединенные органические экстракты сушили (сульфатом магния), концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование градиентом [0:100-10:90] метанол: ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (207 мг, 66%).
М8 (Е8): масса/заряд = 445,1 [М+Н]+.
Пример 212. 3-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}пропионитрила гидрохлорид
- 76 016529
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,125 г, 0,369 ммоль), 3-бромпропионитрил (0,059 г, 0,443 ммоль) и карбонат калия (0,076 г, 0,554 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (гексаны:этилацетат (50:50), затем гексаны:этилацетат (0:100), затем метанол:этилацетат(10:90)) с получением свободного основания (0,144 г, 100%). Полученное свободное основание (0,143 г, 0,365 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,019 г, 0,365 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (156 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 392 [М+Н]+.
Пример 213. {4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}ацетонитрила гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 212, с использованием бромацетонитрила (14%).
М8 (Е8): масса/заряд = 378 [М+Н]+.
Пример 214. 5-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1илметил}оксазолидин-2-он
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,125 г, 0,369 ммоль), 5-хлорметил-2-оксазолидинон (0,060 г, 0,443 ммоль) и карбонат калия (0,077 г, 0,554 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 145°С в течение 25 мин. Добавляли 5-хлорметил-2-оксазолидинон (0,060 г, 0,443 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при 145°С в течение 25 мин. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат (0:100), затем метанол:этилацетат (10:90), затем метанол:этилацетат (20:80)) с получением свободного основания (0,045 г, 28%). Полученное свободное основание (0,043 г, 0,099 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,005 г, 0,099 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 438 [М+Н]+.
Пример 215. 2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]-5-метилпиразол-1-ил}этанол
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,500 г, 1,94 ммоль) и (5-метилпиразол1-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (0,416 г, 2,48 ммоль) смешивали в этаноле (8 мл). Добавляли уксусную кислоту (801 мкл, 14 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (401 мкл). Нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 5 ч. Добавляли уксусную кислоту (801 мкл, 14 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (401 мкл). Нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 3 ч. Концентрировали, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) с получением {4-[3'-(4-фторфенил)-
2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]-5-метилпиразол-1-ил}уксусной кислоты этилового эфира (139 мг, 16%).
М8 (Е8): масса/заряд = 439 [М+Н]+.
Данное промежуточное соединение (0,134 г, 0,306 ммоль) растворяли в ТГФ (2,7 мл). Охлаждали до -42°С в бане со смесью ацетонитрил/сухой лед. Обрабатывали, добавляя по каплям 1 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (1,22 мл, 1,22 ммоль). Перемешивали при -42°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия. Добавляли этилацетат и отделяли органический слой. Водный слой 3 раза экстраги
- 77 016529 ровали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат: гексаны (80:20-100:0), затем смесью метанол: этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 31%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
Пример 216. 2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1-ил}1-пирролидин-1 -илэтанон
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,150 г, 0,443 ммоль), 2-хлор-1-пирролидин-1-илэтанон (0,092 г, 0,621 ммоль) и карбонат калия (0,092 г, 0,665 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 25 мин. Охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывая ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле ([метанол:этилацетат (0:100)]-[метанол:этилацетат (20:80)]) с получением свободного основания (127 мг, 64%). Полученное свободное основание (0,120 г, 0,268 ммоль) растворяли в ацетонитриле (300 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (322 мкл, 0,322 ммоль). Встряхивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды. Лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 100%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 450 [М+Н]+.
Пример 217. (2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этил)метиламина дигидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,450 г, 1,33 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли твердый гидроксид натрия (0,186 г, 4,65 ммоль). Через 30 мин добавляли (2-хлорэтил)метиламина гидрохлорид (0,190 г, 1,46 ммоль) и тетрабутиламмония бисульфат (18 мг, 0,0531 ммоль), затем данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, затем упаривали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 2н. аммиак в метаноле:ДХМ (6:94), с получением масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,139 г, 23%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 396 [М+Н]+.
Пример 218. №(2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этил)-№метилметансульфонамида гидрохлорид
(2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1-ил}этил)метиламин (0,124 г, 0,314 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл), содержащем триэтиламин (66 мкл, 0,470 ммоль). В ДХМ (1 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (26 мкл, 0,329 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (4,5:95,5)) с получением масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,154 г, 97%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 474 [М+Н]+.
- 78 016529
Пример 219. Н-(2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1ил}этил)-Н-метилметансульфонамида гидрохлорид
2-{4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1-ил}этиламин получали в соответствии с методиками, описанными в примере 217, с использованием 2-хлорэтиламина гидрохлорида (76%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 382 [М+Н]+.
Затем это этиламинное промежуточное соединение превращали в указанное в заголовке соединение (83%) с использованием методик, описанных в примере 218.
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 460 [М+Н]+.
Пример 220. 3 '-(4-Фторфенил)-4-[1 -(2-метансульфонилэтил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,192 г, 0,567 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл). Добавляли 1-бром-2-метансульфонилэтан (0,375 г, 1,99 ммоль) и карбонат калия (0,118 г, 0,851 ммоль) и данную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 15 мин при 150°С. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью 2 М раствор аммиака в метаноле:ДХМ (4,5:95,5)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,174 г, 64%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 445 [М+Н]+.
Соединения примеров 221-223 получали, по существу, так, как описано в примере 223, с использованием подходящего хлорида или бромида и 3'-(4-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
Пример Структура Соединение Выход (%) М5 (Е5) [М+Н]+
221 4-[1-(2Этансульфонилэтил)-ΙΗпиразол- 4 -илметил] -3' (4-фторфенил)-3, 4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразина гидрохлорид 2529768 60 459
222 Ν- (2-{4-[3'- (4Фторфенил)-2,3,5, 6тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил]пиразол-1ил)этил)ацетамида гидрохлорид 34 424
223 НС1 Л Л 3-{4-[3'-[4-Фторфенил)2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил]пиразол-1-ил}Ν,Ν-диметилпропионамида гидрохлорид 18 438
Пример 224. 4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид
- 79 016529
3'-(4-Фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,200 г, 0,591 ммоль) растворяли в ДХМ (1,6 мл). Добавляли триэтиламин (115 мкл, 0,827 ммоль) и охлаждали в бане со смесью лед/метанол. Добавляли диметилкарбамилхлорид (65 мкл, 0,709 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли диметилкарбамилхлорид (130 мкл, 1,42 ммоль), триэтиламин (115 мкл, 0,827 ммоль) и ДХМ (2 мл) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле ([метанол:этилацетат (0:100)]-[метанол:этилацетат (10:90)]) с получением свободного основания (166 мг, 69%). Полученное свободное основание (0,164 г, 0,401 ммоль) растворяли в ацетонитриле (481 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (481 мкл, 0,481 ммоль). Встряхивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 84%).
М8 (Е8): масса/заряд = 410 [М+Н]+.
Пример 225. (1Я,2Я)-2-(4-((4-(3 -(4-Фторфенил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1 ил)циклопентанола гидрохлорид
2-(4-((1Н-Пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-фенилпиразин (100 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 1 мл ацетонитрила в пробирке объемом 7 мл. Добавляли цис-1,2-эпоксициклопентан (390 мг, 4,58 ммоль), затем карбонат цезия (200 мг, 610 ммоль). В пробирку помещали мешалку, пробирку герметизировали, нагревали и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После окончания перемешивания смесь охлаждали, добавляли метиленхлорид и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали снова метиленхлоридом, полученные фильтраты объединяли и пропускали через 8СX-картридж (5 г), тщательно промывая метанолом. Продукт элюировали 2н. раствором аммиака в метаноле и выпаривали растворитель с получением 116 мг (89%) свободного основания. Свободное основание превращали в НС1-соль и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8): масса/заряд = 423 [М+Н]+.
- 80 016529
Соединения примеров 226-234 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 225, с использованием подходящего эпоксида.
Пример Структура Название Выход М5 ί ΕΞ) [м+н]+
226 ОХ· (23,35)-3-(4-((4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ола гидрохлорид 68 411
227 (В)-1-Фтор~3-(4- ((4-(3Фенилпиразин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-ΊΗ-пиразол-!ил)пропан-2-ола гидрохлорид 50 415
228 ΟΥ ν -н {2К,ЗЮ-3-(4-( (4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)пилеразин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ола гидрохлорид 74 411
229 ΟΎν ί Τ Υ0” Ν Υλ Ηα (К)-1-(4-( (4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)лентан-2-ола гидрохлорид 82 425
230 II I π Ζ—γ- Ύ, (3)-1-(4-( (4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)лилеразин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ола гидрохлорид 89 411
231 γ Ν ιιί οη НС1 (К)-1-(4-( (4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-лиразол-1ил)бутан-2-ола гидрохлорид 86 411
232 'ДУД № ОН ЧД-р (К)-4,4,4-Трифтор-1-(4((4-(3-(4фторфенил)пиразин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)бутан-2-ола гидрохлорид 95 465
233 ГАД \ Υ,- (К)-1-(4-((4-(3-(4Фторфенил)пиразин-2ил)пипераэин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)-З-метилбутан-2-ола гидрохлорид 72 425
234 ДА ч НС| он 1-(4-((4-(3-(4Фторфенил)пираэин-2ил)пиперазин-1ил)метил)-1Н-пиразол-1ил)-2-метилпропан-2-ола гидрохлорид 96 411
Пример 235. {4-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]-1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил}метанола гидрохлорид
3'-(4-Фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (120 мг, 0,465 ммоль) и (1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метанол (64 мг, 0,511 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в этаноле (2 мл) в пробирке для микроволновой печи. Добавляли уксусную кислоту (150 мкл), затем добавляли по каплям формальдегид (125 мкл, 37 мас.% раствор в воде) и закрывали пробирку крышкой. Нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната на
- 81 016529 трия. Органическую фазу отделяли и промывали солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Очищали путем хроматографии на силикагеле (ацетон-гексан (1:1-2:1)) с получением свободного основания (25 мг, выход 14%). Растворяли в минимальном количестве смеси ацетонитрил:вода (1:1), добавляли 1 М НС1 (171 мкл, 0,171 ммоль) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
М8 (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
Пример 236. 3'-(4-Фторфенил)-4-(3-метоксиметил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 235, с использованием (1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метоксиметил эфира и 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила (14%).
М8 (Е8): масса/заряд = 411 [М+Н]+.
Препарат 1т. 3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л вносили 2,3-дихлорпиразин (78,7 г, 0,532 моль), пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100 г, 0,537 моль), карбонат калия (88,2 г, 0,638 моль), затем Ν,Ν-диметилацетамид (0,780 л) и полученную суспензию нагревали до 110°С в атмосфере азота при интенсивном перемешивании. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (0,390 л) и трет-бутилметиловый эфир (0,390 л) и смесь перемешивали в течение 60 мин. Перемешивание прекращали и разделяли слои. Органический слой промывали водой (2x200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 145 г 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде сиропа желтого цвета (91% выход).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8,10 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 3,59 (м, 4Н), 3,40 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
Препарат 2т. 3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
К 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (6,80 г, 22,76 ммоль) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли 1,4-диоксан (40 мл) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Дополнительно добавляли НС1 в 1,4-диоксане (40 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли хлороформ (400 мл), промывали 2н. гидроксидом натрия (200 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (сульфатом магния) и концентрировали с получением 3'-хлор3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде масла желтого цвета, которое со временем кристаллизовалось с образованием твердого вещества (4,0 г, 88%).
М8 (Е8): масса/заряд = 199,1 [М+Н]+.
Препарат 3т. 3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид.
К 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (3,00 г, 10,0 ммоль, 1 экв.) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (100 мл, 400 ммоль, 40 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Порошок сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 3'-хлор-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида в виде порошка бледно-желтого цвета (2,11 г, 78%).
М8 (Е8): масса/заряд = 199 [М+Н]+.
Препарат 4т. 3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л вносили 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (39 г, 0,196 моль), 1,2-дихлорэтан (780 мл), затем 1,5-диметил-1Н-пиразол-4карбальдегид (25,5 г, 0,206 моль) и интенсивно перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Через 10 мин в три приема добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45,77 г, 215 ммоль). Медленно добавляли метанол (100 мл) и перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали с выходом пены белого цвета. Пену растворяли в метиленхлориде и добавляли в силикагелевый р1ид (1 кг). Продукт элюировали смесью 5-10% изопропиловый спирт/ДХМ и фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде масла желтого цвета (37 г, 60%).
М8 (Е8): масса/заряд = 307,0 [М+Н]+.
- 82 016529
Препарат 5т. 3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л вносили метанол (95 мл), охлаждали до 2°С и в атмосфере азота медленно добавляли по каплям ацетилхлорид (7,62 мл, 0,107 моль). Отдельно в трехгорлой колбе объемом 1 л растворяли в толуоле (365 мл) 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (36,5 г, 0,107 моль). Данный раствор за один прием добавляли к полученному раствору НС1 в метаноле. Интенсивно перемешивали в течение 1 ч, концентрировали до половинного объема и фильтровали с получением 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета (25,5 г, 87%).
М8 (Е8): масса/заряд = 307,0 [М+Н]+.
Препарат 6т. 3'-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (3,43 г, 17,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,244 г, 20,38 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,32 г, 20,4 ммоль), реакционную смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. К данной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), затем 2н. гидроксид натрия (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (2x200 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Егй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-8:92)) с получением 3'-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде кристаллического твердого вещества (5,21 г, 92%).
М8 (Е8): масса/заряд = 293,1 [М+Н]+.
Препарат 7т. 3'-Хлор-4-(1,3-димстил-1 Н-пираг>>ол-4-илмстил)-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-|1.2'|бипиразинил.
К раствору 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (3 г, 15,1 ммоль, 1 экв.) и 1,3-диметил1 Н-пиразол-4-карбальдегида (2,0 г, 16,6 ммоль, 1,1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (75 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,8 г, 22,6 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли 2н. гидроксид натрия (100 мл), слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали ДХМ (75 мл), сушили (сульфатом магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)). Объединяли только фракции, содержащие основной компонент, и концентрировали с получением 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде вязкого масла желтого цвета (2,14 г, 46%). Объединяли все остальные фракции, которые содержали основной компонент плюс примеси, концентрировали, затем повторяли данные стадии хроматографии с получением дополнительного количества вещества (1,6 г, 35%, общий выход 81%).
М8 (Е8): масса/заряд = 307,1 [М+Н]+.
Препарат 8т. 3'-Хлор-4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
К суспензии 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида (2,11 г, 7,77 ммоль, экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,61 г, 11,65 ммоль, 1,5 экв.). Перемешивали в течение 10 мин и за один прием добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,20 г, 19,40 ммоль, 2,5 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, затем добавляли еще одну порцию 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,50 г,
3.6 ммоль, 0,47 экв.). Перемешивали в течение 30 мин, медленно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x50 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Егй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (2:98-5:95)) с получением 3'-хлор-4-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде порошка белого цвета (2,468 г, 98%).
М8 (Е8): масса/заряд = 321 [М+Н]+.
Препарат 9т. 3'-Хлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил.
Смесь 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (1,6 г, 8,43 ммоль) и 1-фенил-1Н-пиразол-4карбальдегида (2,17 г, 12,6 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,68 г,
12.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Επί®. Концентрировали, очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (5:95)) и концентрировали все фракции, содержащие желаемый продукт. Смесь пропускали через СВА-колонку, удерживая продукт, колонку промывали метанолом и затем элюировали
М раствором аммиака в метаноле. Полученный аммиак-метанольный раствор упаривали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-5:95)). Концентрировали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи с получением 3'-хлор-4-(1-фенил-1Н
- 83 016529 пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде порошка коричневого цвета (2,25 г, 76%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 355 [М+Н]+.
Препарат 10т. 3 '-Хлор-4-(5-метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
Смесь 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (1,6 г, 8,43 ммоль) и 5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-карбальдегида (2,35 г, 12,6 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,68 г, 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x50 мл) и пропускали через КТ Рйаке ЗерагаЮг Ρηΐ®. Концентрировали, очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95)) и концентрировали все фракции, содержащие продукт. Смесь пропускали через СВА-колонку, удерживая продукт, колонку промывали метанолом и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Проводили кристаллизацию из горячего этанола и сушили в вакуумной печи с получением 3'-хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде кристаллов белого цвета (2,08 г, 65%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 369 [М+Н]+.
Препарат 11т. 2-[4-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1-ил]этанол.
К раствору 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (0,789 г, 4,01 ммоль) и
1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,562 г, 4,01 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (35 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,28 г, 6,02 ммоль) и уксусную кислоту (0,382 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали ДХМ, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол (с 2н. аммиаком):ДХМ (6:94), с получением 2-[4-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4илметил)пиразол-1-ил]этанола в виде масла желтого цвета (1,16 г, 90%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 323 [М+Н]+.
Препарат 12т. 3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,92 г, 21,1 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (184 мл). Добавляли 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (4,97 г, 18,3 ммоль), триэтиламин (5,9 мл, 42,3 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (6,72 г, 31,7 ммоль) и уксусную кислоту (1,98 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и 4 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:9020:80)) с получением 3'-хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (5,2 г, 88%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 321 [М+Н]+.
Препарат 13т. 3'-Хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,500 г, 1,84 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (19 мл). Добавляли 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,396 г, 2,13 ммоль), триэтиламин (594 мкл, 4,26 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,677 г, 3,20 ммоль) и уксусную кислоту (200 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и 4 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (0:100-100:0)) с получением 3'-хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (597 мг, 88%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 369 [М+Н]+.
Препарат 14т. 3 '-Хлор-4-(1-этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
В дихлорэтане (50 мл) смешивали 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (2,21 г, 8,18 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,3 г, 9,40 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл, 9,40 ммоль). Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,85 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (2,99 г, 14,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М раствором аммиака):ДХМ (4,5:95,5)) с получением 3'-хлор-4-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде масла желтого цвета (1,702 г, 65%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 321 [М+Н]+.
- 84 016529
Препарат 15т. 3 '-Хлор-4-(3-метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметид)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
Смесь 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (2,00 г, 10,07 ммоль) и 5-метил-1-фенил1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,25 г, 12,08 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,20 г, 15,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и пропускали через !8Т Рйаке 8ерага1ог Гп1®. Концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-5:95)). Концентрировали и сушили в вакуумной печи с получением свободного основания в виде масла коричневого цвета (3,585 г, 96,5%).
М8 (Е8): масса/заряд = 369 [М+Н]+.
Препарат 16т. 3 '-Хлор-4-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил.
3'-Хлор-4-(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил получали, по существу, так, как получали 3'-хлор-4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил, (3,313 г, 86%).
М8 (Е8): масса/заряд = 383 [М+Н]+.
Препарат 17т. [2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанол.
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (336 мг, 0,585 ммоль) и трициклогексилфосфина (383 мг, 1,37 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли (4-бром-2-фторфенил)метанол (4,00 г, 19,5 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (5,20 г, 20,5 ммоль) и ацетат калия (2,87 г, 29,3 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) с получением [2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанола в виде твердого вещества желтого цвета (4,079 г, 83%).
М8 (Е8): масса/заряд = 275 |М+№1|'.
Препарат 18т. 2-Метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионитрил.
[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетонитрил (2,43 г, 10,0 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 1,6 г, 40,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем добавляли йодистый метил (2,01 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и часть растворителя выпаривали под вакуумом. Добавляли воду (20 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (5x20 мл), пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Егй® и концентрировали. Добавляли воду (20 мл), фильтровали и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионитрила в кристаллической форме (340 мг, 12%).
СС-М8: масса/заряд = 271 [М+].
Препарат 19т. 5-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазол.
К 1,4-диоксану (80 мл) добавляли 5-(4-бромфенил)-1,3-оксазол (21,78 ммоль, 4,88 г), затем добавляли 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (26,14 ммоль, 6,64 г), ацетат калия (65,34 ммоль, 6,41 г), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1,09 ммоль, 603,74 мг) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорид (1,09 ммоль, 889,34 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в смесь 2 М гидроксида натрия (приблизительно 50 мл) и этилацетата (приблизительно 100 мл), фильтровали через целит, органические слои отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества черного цвета. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексан (0:100-20:80)) с получением 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]оксазола в виде твердого вещества белого цвета (1,90 г; выход 32%).
М8 (Е8): масса/заряд = 272 [М+Н]+.
Препарат 20т. 2-[4-(1-Метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан.
1-Бром-4-(1-метоксиэтил)бензол: 1-(4-бромфенил)этанол (0,79 мл, 6,62 ммоль) растворяли в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 397 мг, 9,93 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли йодистый метил (0,50 мл, 7,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 23 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x30 мл), пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог ГгЦ® и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:изогексан (0:100-20:80), с получением 1-бром-4-(1-метоксиэтил)бензола в виде прозрачного масла (1,39 г, 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,47 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 4,25 (кв, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 1,40 (д, 3Н).
- 85 016529
2-[4-(1-Метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан.
Смесь 1-бром-4-(1-метоксиэтил)бензола (1,39 г, 6,46 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (1,80 г, 7,11 ммоль), ацетата калия (1,90 г, 19,38 ммоль) и ацетата палладия (87 мг, 0,39 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл).
Реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин, затем нагревали до 85°С в течение 40 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x50 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ РНабс 8ерага1ог Ргй®. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) с получением порошка белого цвета (400 мг, выход 24%).
Ή-НМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,80 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 4,30 (кв, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 1,42 (д, 3Н).
Препарат 21т. 2-[4-(2-Метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан.
2-Бром-4-(1-метоксиэтил)бензол: 2-(4-бромфенил)этанол (0,98 мл, 7,0 ммоль) растворяли в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 420 мг, 10,5 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли йодистый метил (0,52 мл, 8,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 66 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x30 мл), пропускали через КТ РРаке 8ерага1ог Ргй® и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат: изогексан (0:10020:80), с получением 2-бром-4-(1-метоксиэтил)бензола в виде прозрачного масла (1,211 г, 80%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,4 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,8 (т, 2Н). 2-[4-(2-Метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан.
Смесь 2-бром-4-(2-метоксиэтил)бензола (1,21 г, 5,63 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (1,57 г, 6,19 ммоль), ацетата калия (1,66 г, 16,89 ммоль) и ацетата палладия (76 мг, 0,34 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин, затем нагревали до 85°С в течение 40 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и ДХМ (20 мл). Экстрагировали с использованием ДХМ (3x50 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ РРаке 8ерага1ог РгЦ®. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) с получением прозрачного масла (274 мг, выход 19%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) 7,74 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,89 (т, 2Н), 1,33 (с, 12Н).
Препарат 22т. 2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид.
2-(4-Бромфенил)ацетамид.
К раствору аммиака в диоксане (0,5 М, 15 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(4-бромфенил)ацетилхлорид (1,00 г, 4,28 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин, затем гасили водой. Экстрагировали с использованием ДХМ (10 мл), пропускали через КТ РРаке 8ерагаЮг Рп1® и концентрировали до появления осадка. Осадок собирали путем фильтрации, порошок промывали ДХМ, затем растворяли в метаноле, фильтровали и концентрировали с получением порошка белого цвета (1,0 г, 109%).
Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 7,48 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 3,50 (с, 2Н).
2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид.
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (74 мг, 0,13 ммоль) и трициклогексилфосфина (84 мг, 0,30 ммоль) перемешивали в диоксане (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли 2-(4-бромфенил)ацетамид (4,28 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (1,96 г, 4,71 ммоль) и ацетат калия (630 мг, 6,42 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в солевой раствор (50 мл) и экстрагировали в ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ РРаке 8ерага1ог РгП®. Фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80), затем (50:50-100:0)) с получением продукта в виде порошка беловатого цвета (464 мг, 42%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,80 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 5,48 (ушир.с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 1,34 (с, 12Н). Препарат 23т. 1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1Н-Пиразол-4-карбальдегид (0,110 г, 1,14 ммоль), 2-бромэтанол (0,172 г, 1,37 ммоль) и карбонат калия (0,236 г, 1,71 ммоль) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением 1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,155 г, 97%).
СС-М8: масса/заряд = 140 [М+].
- 86 016529
Препарат 24т. 3'-(4-Гидроксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир растворяли (1,29 г, 4,35 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и воде (6 мл). Добавляли карбонат калия (1,32 г, 9,56 ммоль), затем 4-гидроксиметилбензолбороновую кислоту (0,924 г, 6,08 ммоль) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 15 мин. Добавляли три-н-бутилфосфин тетрафторборат (50 мг, 0,174 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (80 мг, 0,0869 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М раствором аммиака):ДХМ (3:97)) с получением масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Раствор упаривали с получением 3'-(4-гидроксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде полутвердого вещества желтого цвета (0,565 г, 35%).
М8 (Е8): масса/заряд = 371 [М+Н]+.
Препарат 25т. [4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанол.
3'-(4-Гидроксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (0,560 г, 1,51 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 6 ч. Раствор упаривали, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол (с 2 М раствором аммиака):ДХМ (8:92)) с получением [4-(3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанола в виде твердого вещества желтого цвета (340 мг, 83%).
М8 (Е8): масса/заряд = 271 [М+Н]+.
Препарат 26т. [4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанола дигидрохлорид.
3'-(4-Гидроксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (2,76 г, 7,45 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 6 ч. Раствор упаривали, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические слои сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (элюирование смесью метанол (с 2 М раствором аммиака):ДХМ (8:92)), затем полученное твердое вещество растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония, затем смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Раствор упаривали с получением [4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил)фенил]метанола дигидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета (1,303 г, 65%).
М8 (Е8): масса/заряд = 271 [М+Н]+.
Препарат 27т. 3'-(4-Метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид.
3'-(4-Метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,00 г, 3,26 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл). Добавляли карбонат калия (1,29 г, 9,36 ммоль), 4-метоксиметилбензолбороновую кислоту (649 мг, 3,90 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0225 г, 0,034 ммоль), затем воду (5 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 30 мин. Нагревали при 110°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). ДХМ-экстракты объединяли и пропускали через 18Т Рйазе 8ерага!ог Еп!® и концентрировали. В результате очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (20:80)) получали 3'-(4метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде масла желтого цвета (1,32 г, 105%).
М8 (Е8): масса/заряд = 385 [М+Н]+.
3'-(4-Метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид.
3'-(4-Метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (1,3 г, 3,26 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли НС1 в диоксане (4 М, 10 мл), перемешивали в течение 2 ч, затем отфильтровывали твердое вещество желтого цвета. Промывали диоксаном, затем диэтиловым эфиром с получением 3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета (935 мг, 80%).
М8 (Е8): масса/заряд = 285 [М+Н]+.
- 87 016529
Препарат 28т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}этанон.
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (921 мг, 3,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл). Добавляли карбонат калия (996 мг, 7,2 ммоль), 4-ацетилбензолбороновую кислоту (590 мг, 3,6 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0174 г, 0,015 ммоль), затем воду (3 мл). Нагревали при 120°С в течение 17 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (15 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) получали 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанон в виде порошка желтого цвета (1,135 г, 97%).
М8 (Е8): масса/заряд = 391 [М+Н]+.
Препарат 29т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}пропионовая кислота.
Перемешивали смесь 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (921 мг, 3,00 ммоль), [4-(2-этоксикарбонилэтил)бензол]бороновой кислоты (994 мг, 3,6 ммоль), карбоната калия (996 мг, 7,2 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0174 г, 0,015 ммоль) и воды (3 мл) в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали при 120°С в течение 20 ч. Наносили на 8СХ-2 колонку, элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол:ДХМ (15:85-30:70)). Концентрировали с получением 3-{4-[4-(1,5диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионовой кислоты в виде порошка (1,01 г, 80%).
М8 (Е8): масса/заряд = 421 [М+Н]+
Препарат 30т. 4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенол.
Перемешивали смесь 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила (920 мг, 3,00 ммоль), 4-(гидрокси)бензолбороновой кислоты (497 мг, 3,6 ммоль), карбоната калия (996 мг, 7,2 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,018 г, 0,015 ммоль) и воды (6 мл) в Ν,Ν-диметилацетамиде (12 мл) при 120°С в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x30 мл) и пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ®. Очищали путем 8СХ-хроматографии, используя для элюирования 2,5 М раствор аммиака в метаноле, и дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)). Концентрировали и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенола в виде порошка светло-желтого цвета (936 мг, 86%).
М8 (Е8): масса/заряд = 365 [М+Н].
Препарат 31т. 3'-(4-Хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид.
{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}метанол (1,00 г, 2,64 ммоль) растворяли в ДХМ (60 мл). Добавляли тионилхлорид (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали под вакуумом с получением 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорида в виде твердого вещества желтого цвета (1,20 г, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
Препарат 32т. 3-Этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
К раствору 2-бутанона (2,15 мл, 24,00 ммоль) в этаноле (90 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (1,00 мл, 17,45 ммоль) и фенилгидразин (1,98 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем под вакуумом удаляли растворитель с получением №[1-метилпроп-(Е)-илиден]-Ы'-фенилгидразина в виде неочищенного масла оранжевого цвета (3,21 г, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 163 [М+Н]+.
К охлажденному до 0°С раствору Ν,Ν-диметилформамида (4,59 мл, 59,36 ммоль) и оксихлорида фосфора (5,52 мл, 59,36 ммоль) добавляли по каплям раствор №[1-метилпроп-(Е)-илиден]-Ы'фенилгидразина (3,21 г, 19,79 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Нагревали до комнатной температуры, затем нагревали до 75°С в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры и вливали в охлажденный до 0°С раствор насыщенного карбоната калия. Экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ® и концентрировали. В результате очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:изогексан (0:100-20:80)) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (600 мг, 15%).
- 88 016529
М8 (Е8): масса/заряд = 201 [М+Н]+.
Препарат 33 т. 3 '-[4-(Ацетиламинометил)фенил] -2,3,5,6-тетрагидро [1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
В карусельную пробирку вносили карбонат калия (553 мг, 4 ммоль), 2333216 (500 мг, 1,67 ммоль), (4-ацетамидометилфенил)бороновую кислоту (393 мг, 2,02 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (39 мг, 0,033 ммоль) в смеси с БМА (5 мл) и воды (2,5 мл). Продували азотом и оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл) и удаляли водный слой. Концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:циклогексан (20:80-100;00), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 94%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,17 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,41 (м, 4Н), 3,14 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 1,45 (т, 9Н).
Препарат 34т. №[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензил]ацетамид.
К раствору 3'-[4-(ацетиламинометил)фенил]-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (650 мг, 1,58 ммоль) в ДХМ (6,5 мл) добавляли ТФУ (0,6 мл, 7,94 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Вещество концентрировали досуха. Перерастворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли ТФУ (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч. Смесь очищали путем 8СХ2® ионообменной хроматографии (элюирование 2 М NНз в МеОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (454 мг, 92%).
' Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,14 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 5,81 (ушир.с, 1Н),
4.49 (д, 2Н), 3,17 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н).
Препарат 35т. {4-[4-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}метанол.
В карусельную пробирку вносили карбонат калия (545 мг, 3,94 ммоль), 1-(2-хлорпиридин-3-ил)-4(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)пиперазин (600 мг, 1,63 ммоль), (4-гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (304 мг, 1,96 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (42 мг, 0,036 ммоль) в БМА (6 мл) и воде (3 мл). Продували азотом и оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл), удаляли водный слой. Концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования метанол: ДХМ (2:98-12:88), с получением указанного в заголовке соединения (474 мг, 66%).
'Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,09 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,38 (м,
4Н), 7,20 (т, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,44 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н).
Препарат 36т. 3 '-(4-Хлорметилфенил)-4-(3 -метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2'] бипиразинил.
К раствору {4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанола (474 мг, 1,08 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли тионилхлорид (0,4 мл,
5.49 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч. Концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде вещества желтого цвета (545 мг).
М8 (Е8): масса/заряд = 459/460/461[М+Н]+.
Пример 1т. {4-[4-(1-Этил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}метанола гидрохлорид
[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанол дигидрохлорид (0,177 г, 0,516 ммоль), 1-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,064 г, 0,516 ммоль) и триэтиламин (0,144 мл, 1,03 ммоль) смешивали в дихлорэтане (4 мл). Добавляли ледяную уксусную кислоту (42 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,153 г, 0,722 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (4,5:95,5)) с получением твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,178 г, 83%).
М8 (Е8): масса/заряд = 379.
- 89 016529
Пример 2т. {4-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}метанола гидрохлорид
он [4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанол (0,175 г, 0,647 ммоль) и 1-метил1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,071 г, 0,647 ммоль) смешивали в дихлорэтане (6 мл). Добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,206 г, 0,971 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком): ДХМ (4,5:95,5)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,224 г, 86%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 365 [М+Н].
Пример 3т. {4-[4-(1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}метанола гидрохлорид
[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанол (0,140 г, 0,518 ммоль) и 1-этил-3метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,072 г, 0,518 ммоль) смешивали в дихлорэтане (5 мл). Добавляли ледяную уксусную кислоту (48 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,165 г, 0,777 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (4,5:95,5)) с получением свободного основания в виде твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,193 г, 87%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 393.
Пример 4т. {4-[4-(1-Бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил-3' -ил] фенил } метанола гидрохлорид
[4-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)фенил]метанола дигидрохлорид (0,210 г, 0,612 ммоль), 1-бензил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,131 г, 0,612 ммоль) и триэтиламин (0,171 мл, 1,22 ммоль) смешивали в дихлорэтане (5 мл). Добавляли ледяную уксусную кислоту (50 мкл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,181 г, 0,856 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали с использованием ДХМ. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (4,5:95,5)) с получением масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,241 г, 78%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 469.
- 90 016529
Пример 5т. 3'-(4-Метоксиметилфенил)-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид .Ν нс:
3'-(4-Метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (312 мг, 0,87 ммоль) перемешивали в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли 1,3-диметил-1Н-пиразол-4карбальдегид (138 мг, 0,87 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (171 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 17 ч, затем при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Егй®. Концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол:ДХМ (2:98-5:95)). Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали, затем свободное основание очищали с использованием ионообменного 8СХ-2®-картриджа. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН. Пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 3 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества яркожелтого цвета (80 мг, 22%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Пример 6т. №{4-[4-(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}метансульфонамида гидрохлорид
Смесь 4-сульфонамидометилбензолбороновой кислоты (291 мг, 1,27 ммоль), 3'-хлор-4-(1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (339 мг, 1,06 ммоль), карбоната калия (354 мг, 2,54 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (56 мг, 5 мкмоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре. Нагревали до 120°С в течение 17 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры, очищали путем 8СХхроматографии и дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (5:95-20:80). Растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (413 мг, 77%).
М8 (Е8): масса/заряд = 470 [М+Н].
- 91 016529
Соединения примеров 7-9 получали, по существу, так, как описано в примере 6, с использованием подходящей бороновой кислоты.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (Е5) [М+Н]
7т Ах % 3'-(4-Метоксиметилфенил)—4— (1,3,5-триметил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 83 407
8т Ап ~ ΗΝ^Ο Ν-{4-[4-(1,3,5-Триметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразинил-3’ил]бензил]ацетамида гидрохлорид 99 434
9т НС1 Л Л 1 аХХ1 Ах^ {4-[4-(1,3,5-Триметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил]ацетонитрила гидрохлорид 64 402
Пример 10т. {4-[4-(1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипирази-
Смесь 4-(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты (182 мг, 1,2 ммоль), 3'-хлор-4-(1,3,5-триметил1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (321 мг, 1,0 ммоль), карбоната калия (332 мг, 2,4 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (58 мг, 5 мкмоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре. Нагревали до 120°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Охлаждали до комнатной температуры, очищали путем 8СХ-хроматографии и дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (5:95-20:80). Растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желто-оранжевого цвета (405 мг, 94%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н].
Пример 11т. {2-Фтор-4-[4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}метанола гидрохлорид
Е ОН
Смесь 3'-хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (184 мг, 0,50 ммоль), [2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанола (151 мг, 0,60 ммоль), карбоната калия (166 мг, 1,20 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,006 г, 0,003 ммоль) и воды (1 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем нагревали при 120°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМэкстракты пропускали через 18Т РЬаке 8ерага!ог Егй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)). Сушили в вакуумной печи в течение ночи, затем полученный порошок желтого цвета растворяли в ацетонитриле. Добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (203 мг, 82%).
М8 (Е8): масса/заряд = 459 [М+Н].
- 92 016529
Соединения примеров 12-15 получали, по существу, так, как описано в примере 11, с использованием подходящего хлорида и бороновой кислоты или сложного эфира.
Пример Структура Соединение Выход (%> МЗ (ЕЗ) [М+Н]
12т НС1 ] Υ а Ν-{4-[4-(1-Фенил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бен зил)ацетамида гидрохлорид 55 468
13т он { 4 - [ 4- (1-Фенил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}метанола гидрохлорид 73 427
14т ίΥΓ Υ О Ε ОН 12-Фтор-4-[4-(1-фенил-1Нпиразол-4~илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипира зинил-3'ил]фенил}метанола гидрохлорид 73 445
15т Ή НС1 Υ ό 3'-(4-Метоксиметилфенил)-4(1-фенил-1Н-пираэол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2 Η-[1,2']бипиразинила гидрохлорид 32 441
Пример 16т. {4-[4-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}ацетонитрила гидрохлорид
Смесь 3'-хлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (177 мг, 0,50 ммоль), 4-(цианометил)бензолбороновой кислоты (97 мг, 0,60 ммоль), карбоната калия (166 мг, 1,20 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,006 г, 0,003 ммоль) и воды (1 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем нагревали при 120°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке 8ерага1ог Επί®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)). Сушили в вакуумной печи в течение ночи, затем дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН. Пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (136 мг, 58%). Μδ (Εδ): масса/заряд = 436 [М+Н]+.
Пример 17т. 2-{4-[3'-(4-Метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил]пиразол-1-ил}этанола гидрохлорид
2-[4-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1-ил]этанол (0,201 г,
0,623 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,7 мл) и воде (0,9 мл). Добавляли карбонат калия (189 мг, 1,37 ммоль), затем 4-метоксиметилбензолбороновую кислоту (145 мг, 0,872 ммоль) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 15 мин. Добавляли три-н-бутилфосфин тетрафторборат (7,2 мг,
- 93 016529
0,0249 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11,4 мг, 0,0124 ммоль) и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 6 раз экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком): ДХМ (6:94)) с получением масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,191 г, 75%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 409 [М+Н]+.
Пример 18т. Ν-{4-[4-( 1 -Этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,204 г, 0,636 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,75 мл) и воде (0,9 мл). Добавляли карбонат калия (0,193 г, 1,40 ммоль), затем 4-ацетамидометилбензолбороновую кислот (0,172 г, 0,890 ммоль) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 15 мин. Добавляли три-н-бутилфосфин тетрафторборат (7,4 мг, 0,0254 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12 мг, 0,0127 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Сушили (сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол (с 2 М аммиаком):ДХМ (4,5:95,5)) с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле и добавляли хлорид аммония (1 экв.), затем данную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Полученный раствор упаривали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,172 г, 51%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 434 [М+Н].
Соединения примеров 19-21 получали, по существу, так, как описано в примере 18, с использованием соответствующей бороновой кислоты и 3'-хлор-4-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [М+Н]
19т 4- (1-Этил-3-метил-1Нпиразол-4-илметил)-3 1 -(4метоксиметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 23 407
20т {4-[4-(1-Этил-3-метил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразинил-3'ил]фенил)ацетонитрила гидрохлорид 40 402
21т Л Ν-(4-[4-(1-Этил-З-метил-1Нпиразол-4-илметил}-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил]метансульфонамида гидрохлорид 78 470
Пример 22т. {4-[4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}метанола гидрохлорид
- 94 016529
3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 0,935 ммоль), карбонат калия (0,310 г, 2,24 ммоль), 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,170 г,
1,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) смешивали в
Ν,Ν-диметилацетамиде (1,9 мл). Добавляли воду (940 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч.
Продолжали нагревание при 70°С в течение 18 ч. Добавляли 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,085 г, 0,56 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) и нагревали до 115°С в течение 6 ч. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат: гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (306 мг, 83%). Полученное свободное основание (0,262 г, 0,667 ммоль) растворяли в ацетонитриле (801 мкл) и добавляли водный раствор 1н. НС1 (801 мкл, 0,801 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (288 мг, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Пример 23т. N-{4-[4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 0,935 ммоль), карбонат калия (0,310 г, 2,24 ммоль), (4-ацетамидометилфенил)бороновую кислоту (0,216 г, 1,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) смешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,9 мл). Добавляли воду (940 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (384 мг, 95%). Полученное свободное основание (0,381 г, 0,880 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,06 мл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (1,06 мл, 1,06 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (416 мг, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 434 [М+Н]+.
Пример 24т. 4-( 1 -Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 0,935 ммоль), карбонат калия (0,310 г, 2,24 ммоль), 4-метоксиметилфенилбороновую кислоту (0,186 г,
1,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) смешивали в
Ν,Ν-диметилацетамиде (1,9 мл). Добавляли воду (940 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол: этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (256 мг, 67%). Полученное свободное основание (0,254 г, 0,624 ммоль) растворяли в ацетонитриле (748 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (748 мкл, 0,748 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (273 мг, 99%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 407 [М+Н]+.
- 95 016529
Пример 25т. {4-[4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}ацетонитрила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 0,935 ммоль), карбонат калия (0,310 г, 2,24 ммоль), (4-цианометилфенил)бороновую кислоту (0,180 г,
1,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) смешивали в
Ν,Ν-диметилацетамиде (1,9 мл). Добавляли воду (940 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Нагревание продолжали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (196 мг, 52%). Полученное свободное основание (0,194 г, 0,482 ммоль) растворяли в ацетонитриле (579 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (579 мкл, 0,579 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 95%).
М8 (Е8): масса/заряд = 402 [М+Н]+.
Пример 26т. №{4-[4-(1-Этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}метансульфонамида гидрохлорид
0'1
3'-Хлор-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,300 г, 0,935 ммоль), карбонат калия (0,310 г, 2,24 ммоль), (4-метансульфониламинометилфенил)бороновую кислоту (0,257 г, 1,12 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) смешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,9 мл). Добавляли воду (940 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Нагревание продолжали при 70°С в течение 18 ч. Добавляли (4-метансульфониламинометилфенил)бороновую кислоту (0,129 г, 0,56 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,009 ммоль) и нагревали до 115°С в течение 6 ч. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол: этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (371 мг, 85%). Полученное свободное основание (0,367 г, 0,781 ммоль) растворяли в ацетонитриле (938 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (938 мкл, 0,938 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (397 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 470 [М+Н]+.
Пример 27т. {4-[4-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанола гидрохлорид
он
3'-Хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,290 г, 0,786 ммоль), карбонат калия (0,261 г, 1,89 ммоль), 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,143 г, 0,943 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,009 г, 0,008 ммоль) смешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,6 мл). Добавляли воду (790 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,072 г, 0,471 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,009 г, 0,008 ммоль) и нагревали до 110°С в течение 3,5 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол:этилацетат (10:90)) с получением
- 96 016529 указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (198 мг, 57%). Полученное свободное основание (0,195 г, 0,443 ммоль) растворяли в ацетонитриле (531 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 (531 мкл, 0,531 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 98%).
М8 (Е8): масса/заряд = 441 [М+Н]+.
Пример 28т. №{4-[4-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,290 г, 0,786 ммоль), карбонат калия (0,261 г, 1,89 ммоль), (4-ацетамидометилфенил)бороновую кислоту (0,182 г, 0,943 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,009 г, 0,008 ммоль) смешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,6 мл). Добавляли воду (790 мкл) и данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли ДХМ и промывали водой. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью этилацетат:гексаны (50:50-100:0), затем смесью метанол: этилацетат (10:90-20:80)) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (365 мг, 96%). Полученное свободное основание (0,363 г, 0,754 ммоль) растворяли в ацетонитриле (904 мкл) и добавляли 1н. водный раствор НС1 раствор (904 мкл, 0,904 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили лиофильным способом с получением указанного в заголовке соединения (392 мг, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 482 [М+Н]+.
Пример 29т. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил, (Е)-бут-2-ендиовая кислота
3'-Хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (146 мг, 0,50 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (дегазированном путем продувания азотом в течение 0,5 ч) (2 мл). Добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), затем 4-метоксиметилбензолбороновую кислоту (100 мг, 0,60 ммоль) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 15 мин. Добавляли обескислороженную воду (1 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,003 г, 0,003 ммоль) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 10 мин. Нагревали при 115°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (4x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 18Т Рйазе 8ерага!ог Еп!®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета (183 мг, выход 94%). Полученное масло растворяли в метаноле, добавляли фумаровую кислоту (1 экв.), концентрировали и образовавшееся твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета (50 мг, 20%).
М8 (Е8): масса/заряд = 379 [М+Н]+.
Пример 30т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(тиофен-2-илметоксиметил)фенил]-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл). Добавляли карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), затем 4-[(2-тиенилметокси)метил]бензолбороновую кислоту (298 мг, 1,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,012 г, 0,01 ммоль). Добавляли воду (1 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 30 мин, затем нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединен
- 97 016529 ные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Ргй®. Фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 50%).
М8 (Е8): масса/заряд = 475 [М+Н]+.
Пример 31т. №{4-[4-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}метансульфонамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,00 ммоль), карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), (4-метансульфониламинофенил)бороновую кислоту (275 мг, 1,20 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,058 г, 0,05 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли воду (1 мл) и нагревали при 120°С в течение 17 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Ргй®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3 М раствором аммиака в метаноле.
В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (1:99-10:90)) получали свободное основание в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желто-коричневого цвета (378 мг, 77%).
М8 (Е8): масса/заряд = 456 [М+Н]+.
Пример 32т. №{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
о
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), (4-ацетамидометилбензол)бороновую кислоту (116 мг, 0,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,006 г, 0,005 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли воду (1 мл) и нагревали при 120°С в течение 17 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Ргй®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) получали свободное основание в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением №{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорида в виде порошка светло-коричневого цвета (73 мг, 16%).
М8 (Е8): масса/заряд = 420 [М+Н]+.
Пример 33т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}пропан-1-ола гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), [4-(3-гидроксипропил)фенил]бороновую кислоту (108 мг, 0,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,006 г, 0,005 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли воду (1 мл) и нагревали при 120°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл).
- 98 016529
Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке 8ерага1ог Егй®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и концентрировали с получением свободного основания в виде твердого вещества. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (147 мг, 66%).
М8 (Е8): масса/заряд = 407 [М+Н]+.
Пример 34т. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-оксазол-2-илфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), 2-(4-бороновая кислота-фенил)оксазол (113 мг, 0,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,006 г, 0,005 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). Добавляли воду (0,5 мл), дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 120°С в течение 17 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке 8ерага1ог ГгЦ®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН. Пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,060 г, 27%).
М8 (Е8): масса/заряд = 416 [М+Н]+.
Пример 3 5т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3 '-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
I
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (267 мг, 0,87 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл). Добавляли карбонат калия (289 мг, 2,09 ммоль), 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (274 мг, 1,05 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0050 г, 0,0044 ммоль), затем воду (2 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 10 мин. Нагревали при 120°С в течение 20 ч, затем очищали путем 8СХ2®-хроматографии, промывая колонку метанолом. Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и концентрировали. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (285 мг, 74%).
М8 (Е8): масса/заряд = 407 [М+Н]+.
Пример 36т. №(2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил] фенил}этил)метансульфонамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл). Добавляли карбонат калия (331 мг, 2,4 ммоль), 4-сульфониламиноэтилбензолбороновую кислоту (292 мг, 1,2 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)
- 99 016529 палладий(0) (0,0050 г, 0,0058 ммоль), затем воду (2 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 10 мин. Нагревали при 120°С в течение 20 ч, затем очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом. Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и концентрировали. Проводили перекристаллизацию из смеси ДМСО:метанол (1:1), фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением порошка беловатого цвета. Полученный порошок растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (365 мг, 71%).
М8 (Е8): масса/заряд = 470 [М+Н]+.
Пример 37т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил] фенил }-2-метилпропионитрила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл). Добавляли карбонат калия (332 мг, 2,4 ммоль), 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионитрил (300 мг, 1,2 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0050 г, 0,0058 ммоль), затем воду (2 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 10 мин. Нагревали при 120°С в течение 20 ч, затем очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом. Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и концентрировали. Очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН, затем пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (158 мг, 35%).
М8 (Е8): масса/заряд = 416 [М+Н]+.
Пример 38т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}ацетамида гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл). Добавляли карбонат калия (332 мг, 2,4 ммоль), 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамид (313 мг, 1,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0050 г, 0,0058 ммоль), затем воду (2 мл) и дегазировали, используя продувание азотом, в течение 5 мин. Нагревали при 120°С в течение 20 ч, затем очищали путем 8СХ-2®хроматографии, промывая колонку метанолом. Элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол:ДХМ (5:9520:80)) с получением масла. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (0,165 г, 37%).
М8 (Е8): масса/заряд = 406 [М+Н]+.
Пример 39т. 3'-(4-трет-Бутоксиметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл). Добавляли карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), затем 4-трет-бутоксиметилбензолбороновую кислоту (250 мг, 1,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,012 г, 0,01 ммоль), затем воду (1 мл) и дегазировали, используя проду- 100 016529 вание азотом, в течение 30 мин. Нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединенные ДХМэкстракты пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Егй®. Фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-10:90)) с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали, затем очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле, и концентрировали. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН. Пропускали через ионообменный 8СХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (274 мг, 58%).
М8 (Е8): масса/заряд = 435 [М+Н]+.
Пример 40т. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-оксазол-5-илфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (153 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль), 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]оксазол (163 мг, 0,60 ммоль) и тетракнс-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,006 г, 0,005 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли воду (1 мл), дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 120°С в течение 17 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Επί®. Фильтрат концентрировали и очищали путем 8СХ-2®хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2,5 М раствором аммиака в метаноле. Проводили перекристаллизацию из смеси ДМСО:метанол (50:50, 2,4 мл), фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Собирали осадок из фильтрата, затем все порции твердого вещества объединяли с получением свободного основания 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-оксазол-5-илфенил)-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде твердого вещества желтого цвета (147 мг, 71%). Полученное свободное основание (82 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ацетонитриле, добавляли 2 М водный раствор НС1, затем воду. Лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (65 мг, 72%).
М8 (Е8): масса/заряд = 416 [М+Н].
Соединения примеров 41 и 42 получали, по существу, так, как описано в примере 40, нагревание реакционной смеси проводили в течение 1-3 суток.
Пример Структура Соединение Выход (%) М3 (ЕЗ) [М+Н]
41т Ж 4- (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(4метоксиметилфенил)-3,4,5, 6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 98 393
4 2т М 4- (1,5-Диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3'-(4гидроксиметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 90 379
Пример 43т. {4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}ацетонитрила гидрохлорид
- 101 016529
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (921 мг, 3,00 ммоль), карбонат калия (996 мг, 7,20 ммоль), (4-цианометилбензол)бороновую кислоту (579 мг, 3,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,017 г, 0,015 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл). Добавляли воду (3 мл), дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 120°С в течение 24 ч. Очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-20:80)) получали свободное основание в виде твердого вещества желтого цвета (1,24 г, 100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 388 [М+Н]+.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 41, с выходом указанного в заголовке соединения (93%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 388 [М+Н].
Пример 44т. Н-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}метансульфонамида гидрохлорид
о
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (921 мг, 3,00 ммоль), карбонат калия (996 мг, 7,20 ммоль), (4-метансульфониламинометилбензол)бороновую кислоту (825 мг, 3,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,017 г, 0,015 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл). Добавляли воду (3 мл) и нагревали при 120°С в течение 17 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (15 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 1ЗТ РЕаке Зерага1ог Επί®. Фильтрат концентрировали и очищали путем ЗХС-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) получали свободное основание в виде порошка желтого цвета (1,349 г, 99%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 456 [М+Н]+.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 41, с выходом указанного в заголовке соединения (98%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 456 [М+Н].
Пример 45т. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид, изомер 1
Пример 46т. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид, изомер 2
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (390 мг, 1,27 ммоль), рацемический 2-[4-(1-метоксиэтил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (400 мг, 1,53 ммоль), карбонат калия (421 мг, 3,05 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 6 мкмоль) и воду (2 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Дегазировали в течение 10 мин, затем перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. Проводили еще одну очистку путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН и пропускали через ионообменный ЗСХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением рацемата свободных оснований. Изомеры разделяли путем ЗЕС (сверхкритической флюидной хроматографии) с использованием АИ-Н-колонки, которую элюировали градиентом 10% этанола (с 0,2% изопропиламином) при скорости потока 3 мл/мин, с получением свободного основания изомера 1 в виде масла (176 мг, 34%) и свободного основания изомера 2 в виде масла (178 мг, 34%).
Изомер 1: [α]20 ϋ=-31,8° (с=0,5 г/100 мл) в метаноле. Время удержания изомера 1 = 10,44 мин.
Изомер 2: [α]20 ϋ=+37,3° (с=0,5 г/100 мл) в метаноле. Время удержания изомера 2 = 11,47 мин.
Каждое из свободных оснований растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и изомеры лиофилизировали по отдельности с получением изомера 1 4-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(1 -метоксиэтил)фенил] -3,4,5,6-тетрагидро
- 102 016529
2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорида в виде порошка желтоватого цвета (219 мг, 102%, М8 (Е8): масса/заряд = 407 [М+Н]+) и изомера 2 4-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(1 -метоксиэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорида в виде порошка желтоватого цвета (194 мг, 114%, М8 (Е8): масса/заряд = 407 [М+Н]+).
Пример 47т. №{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлоридную соль (0,5 г, 1,63 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) и воде (2 мл). Добавляли 4-ацетамидофенилбороновую кислоту (1,2 экв., 0,35 г, 1,96 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,01 экв., 0,019 г, 0,016 ммоль). Добавляли карбонат калия (3,6 экв., 0,54 г, 3,9 ммоль). Нагревали при 90°С в течение 10 ч. Очищали путем хроматографии с нормальной фазой, используя для элюирования 6% 7н. аммиак-метанол/этилацетат, с получением №{4-[4-(1,5-диметил1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}ацетамида (0,25 г, 38%).
М8 (Е8): масса/заряд = 406,2 [М+Н].
Полученное свободное основание (0,25 г, 0,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (4 мл). Добавляли 1н. водный раствор НС1 (1 экв., 0,60 ммоль, 0,60 мл). Полученный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Раствор помещали в лиофильную сушилку на 48 ч с получением указанной в заголовке соли соединения (0,26 г, 99%).
М8 (Е8): масса/заряд = 406,2 [М+Н].
Пример 48т. {4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}карбаминовой кислоты метилового эфира гидрохлорид
Смесь 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (307 мг, 1,00 ммоль), 4-(метоксикарбониламино)бензолбороновой кислоты (234 мг, 1,2 ммоль), карбоната калия (332 мг, 2,4 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,006 г, 0,005 ммоль) и воды (2 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем нагревали при 120°С в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры, очищали путем 8СXхроматографии и дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (5:95-15:85). Растворяли в ацетонитриле и добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светложелтого цвета (253 мг, 55%).
М8 (Е8): масса/заряд = 422 [М+Н].
Пример 49т. Метил 4-(3-(4-(( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2ил)бензоата гидрохлорид
В пробирку для микроволновой печи вносили 3'-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,150 г, 0,490 ммоль), связанный с полимером бис[(дифенилфосфанил)метил]амин палладия(П) дихлорида (0,061 г, 0,049 ммоль, 0,1 экв.), 4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (0,176 г, 0,98 ммоль, 2 экв.), карбонат натрия (0,192 г, 1,8 ммоль, 3,7 экв.) и 3 мл этанола. Пробирку с реакционной смесью герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, неочищенное вещество наносили на 8СX-колонку, предварительно промытую 10 мл метанола. Колонку промывали 10 мл метанола и продукт элюировали 20 мл 2н. раствора аммиака в метаноле. Неочищенное масло коричневого цвета очищали путем хроматографии с обращенной фазой (изократическое элюирование: 28% ацетонитрил/0,01 М бикарбонат аммония в воде; скорость потока: 80 мл/мин; время: 8 мин; колонка: С18 Xΐе^^а (30x75 мм)) с получением метил 4-(3-(4-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин2-ил)бензоата в виде твердого вещества белого цвета (0,051 г, выход 26%, Е8+(масса/заряд): 407 [М+Н]).
- 103 016529
Данное очищенное вещество превращали в гидрохлоридную соль путем перемешивания раствора свободного основания (0,045 г, 0,294 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре и добавления 1н. НС1 в воде (0,294 мл, 0,294 ммоль) с получением раствора желтого цвета. Через 5 мин полученный раствор замораживали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,056 г, 100% выход, ЕЗ+ (масса/заряд: 407 [М+Н]).
Пример 50т. 4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]бензиламина дигидрохлорид
3'-Хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (921 мг, 3,00 ммоль), карбонат калия (996 мг, 7,20 ммоль), 4-бензил(карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир)бороновую кислоту (940 мг, 3,60 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,017 г, 0,015 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (6 мл). Добавляли воду (3 мл), дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 120°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМэкстракты пропускали через КТ Рйаке Зерага!ог Рп1®. Фильтрат концентрировали и очищали путем ЗСХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)) получали N-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде масла (1,3 г, 91%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 478 [М+Н]+.
Полученное масло (316 мг, 0,66 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем под вакуумом удаляли растворитель. Пропускали через ионообменный ЗСХ-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 3,5 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, данный продукт концентрировали с получением 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламина в виде твердого вещества желтоватого цвета (230 мг, 92%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 378 [М+Н]+.
Соответствующую дигидрохлоридную соль получали так, как описано в примере 40, с выходом указанного в заголовке соединения (100%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 378 [М+Н]+.
Пример 51т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}этанола гидрохлорид
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (69 мг, 0,12 ммоль) и трициклогексилфосфина (79 мг, 0,28 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (8 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2-(4-бромфенил)этанол (0,56 мл, 4,00 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (1,04 г, 4,10 ммоль) и ацетат калия (589 мг, 6,00 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3'-хлор-4(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (614 мг, 2,00 ммоль) и карбонат калия (663 мг, 4,80 ммоль), затем воду (4 мл) и перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл) и пропускали через КТ Рйаке Зерага!ог РгЦ®. Концентрировали и очищали путем ЗСХ-2®хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (5:95-15:85)) получали свободное основание в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (601 мг, 70%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
- 104 016529
Пример 52т. №(2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил] фенил}-2-оксоэтил)ацетамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным в примере 51, с использованием №[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]ацетамида (0,286 г, выход 59%).
М8 (Е8): масса/заряд = 448 [М+Н]+.
Пример 53т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}-Ы-метилацетамида гидрохлорид
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (29 мг, 0,105 ммоль) и трициклогексилфосфина (29 мг, 0,045 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли 2-(4-бромфенил)-Ы-метилацетамид (342 мг, 1,50 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (394 мг, 1,55 ммоль) и ацетат калия (221 мг, 2,25 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,00 ммоль) и карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), затем воду (1,5 мл) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и очищали путем 8СХ-2®хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) получали свободное основание в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (370 мг, 81%).
М8 (Е8): масса/заряд = 420 [М+Н]+.
Пример 54т. {4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразод-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]-2-фторфенил}метанола гидрохлорид
е он
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (35 мг, 0,06 ммоль) и трициклогексилфосфина (39 мг, 0,06 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли (4-бром-2-фторфенил)метанол (410 мг, 2,00 ммоль), затем 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (521 мг, 2,05 ммоль) и ацетат калия (294 мг, 3,00 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,00 ммоль), карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль) и воду (2 мл), затем перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл) и пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ®. Концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95)) с получением свободного основания в виде порошка светло-коричневого цвета. Полученный порошок растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (367 мг, 84%).
М8 (Е8): масса/заряд = 397 [М+Н]+.
- 105 016529
Пример 55т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил (-Ν,Ν-диметилацетамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методик, аналогичных методикам, описанным в примере 54, с использованием 2-(4-бромфенил)-И,№диметилацетамида (0,404 г, выход 86%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 434 [М+Н]+.
Пример 56т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}пропионитрила гидрохлорид
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (69 мг, 0,12 ммоль) и трициклогексилфосфина (79 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли 3-(4-бромфенил)пропионитрил (840 мг, 4,00 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (1,04 г, 4,10 ммоль) и ацетат калия (589 мг, 6,00 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3'-хлор-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (614 мг, 2,00 ммоль) и карбонат калия (663 мг, 4,80 ммоль), затем воду (4 мл) и перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл) и пропускали через ΙδΤ Рйаке δοραπιΙΟΓ Ρήΐ®. Концентрировали и очищали путем δСX-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2,5 М раствором аммиака в метаноле. Дополнительно очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)), концентрировали и сушили в вакуумной печи с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали. Пропускали через ионообменный δСX-2®-картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 3 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания, продукт концентрировали. Дополнительно очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН, концентрировали и сушили в вакуумной печи с получением свободного основания в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета (425 мг, 50%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 402 [М+Н]+.
Пример 57т. Изомер 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}пропионитрила гидрохлорид
Смесь бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (35 мг, 0,06 ммоль) и трициклогексилфосфина (39 мг, 0,06 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли рацемический 2-(4-бромфенил)пропионитрил (420 мг, 2,00 ммоль), затем 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (521 мг, 2,05 ммоль) и ацетат калия (294 мг, 3,00 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3'-хлор-4-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (307 мг, 1,00 ммоль), карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0050 г, 0,0056 ммоль) и воду (2 мл), затем перемешивали при 120°С в течение 8 ч. Охлаждали до комнатной температуры, очищали путем δСX-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-20:80)) получали 2-{4-[4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионитрил в виде рацемата
- 106 016529 свободных оснований (порошок, 433 мг, 107%).
М8 (Е8): масса/заряд = 402 [М+Н]+.
Хиральная хроматография.
Изомеры разделяли путем 8ЕС с использованием ΆΌ-Н колонки, которую элюировали градиентом 30% этанола (с 0,2% изопропиламином) при скорости потока 5 мл/мин, с получением изомера 1 2-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионитрила в виде твердого вещества (171 мг, 39%).
М8 (Е8): масса/заряд = 402 [М+Н]+.
Оптическое вращение: [α]20 ϋ = +6° (с=0,22 г/100 мл) в ДХМ.
Время удержания на хиральной колонке = 1,47 мин. Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 40, с выходом изомера 1 2-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионитрила гидрохлорида (97%).
М8 (Е8): масса/заряд = 402 [М+Н].
Пример 58т. Изомер 2 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}пропионитрила гидрохлорид
Получение рацемата свободных оснований и хиральную хроматографию выполняли так, как описано в примере 41, с выходом изомера 2 2-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионитрила в виде твердого вещества (177 мг, 40%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Оптическое вращение [α]20 ϋ = -6° (с=0,22 г/100 мл) в ДХМ.
Время удержания на хиральной колонке = 1,79 мин.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 41, с выходом изомера 2 2-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}пропионитрила гидрохлорида (90%).
М8 (Е8): масса/заряд = 402 [М+Н].
Пример 59т. Рацемический 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}этанол, гидрохлорид
он
1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}этанон (825 мг, 2,11 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), затем добавляли боргидрид натрия (120 мг, 3,17 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем под вакуумом удаляли часть растворителя. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), добавляли воду (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл).
Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Егй® и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-30:70)) с получением рацемата свободных оснований в виде масла (393 мг, 47%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 40, с выходом рацемического 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанола, гидрохлорида (100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н].
Пример 60т. Изомер 1 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил-3' -ил] фенил } этанола, гидрохлорид
он
Изомеры рацемического 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанола разделяли путем 8ЕС с использованием О1-Н колонки, которую элюировали градиентом 10% метанола (с 0,2% изопропиламином) при скорости потока 5 мл/мин, с получением изомера 1 в виде твердого вещества (181 мг, 22%).
- 107 016529
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Оптическое вращение: [α]20 ϋ=-0,214° (с=1,0 г/100 мл) в ДХМ.
Время удержания на хиральной колонке = 2,01 мин.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 40, с выходом изомера 1 1-{4-[4(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанола, гидрохлорида (100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н].
Пример 61т. Изомер 2 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил] фенил}этанола, гидрохлорид
он
Изомеры рацемического 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанола разделяли путем 8ЕС с использованием О1-Н колонки, которую элюировали градиентом 10% метанола (с 0,2% изопропиламином) при скорости потока 5 мл/мин, с получением изомера 2 в виде твердого вещества (197 мг, 24%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н]+.
Оптическое вращение: [α]20 ϋ=+0,210° (с=1,0 г/100 мл) в ДХМ.
Время удержания на хиральной колонке = 2,87 мин.
Соответствующую НС1-соль получали так, как описано в примере 40, с выходом изомера 2 1-{4-[4(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}этанола, гидрохлорида (100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 393 [М+Н].
Пример 62т. №{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}-2-метоксиацетамида гидрохлорид
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]бензиламин (0,2 г, 0,53 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл). Добавляли метоксиацетилхлорид (1 экв., 0,058 г, 0,53 ммоль). Добавляли связанный с полимером морфолин (1,1 экв., 0,234 г, 0,58 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В результате очистки путем 8СХхроматографии и последующей хроматографии с обращенной фазой получали №{4-[4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}-2-метоксиацетамид в виде свободного основания (0,051 г, 21%).
М8 (Е8): масса/заряд = 450,3 [М+Н].
Полученное свободное основание (0,051 мг, 0,114 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (4 мл). Добавляли 1н. водную НС1 (1 экв., 0,114 ммоль, 0,114 мл). Полученный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Раствор помещали в лиофильную сушилку на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,058 г, 100%).
М8 (Е8): масса/заряд = 450,3 [М+Н].
- 108 016529
Соединения примеров 63-72 получали с использованием методики, описанной в примере 62. Приведенный выход продукта относится к двум стадиям: ацилирования и получения НС1-соли.
Пример Структура Соединение Выход % М3 (ЕЗ) [М+Н]
63т Ν НС| О Н-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил}-3метоксипропионамида гидрохлорид 31 464,3
64т ΗΝ^Ο 7 Ν-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпираэол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил]-3-метилбутирамида гидрохлорид 49 462, 3
65т нА^о Ν-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1бипиразинил-3'ил)бензил}-2-метилбутирамида гидрохлорид 67 462, 3
66т ТА ΗΝχ^Ο Ν-[4-[4-(1,5-Диметил-ΙΗпиразол- 4 -илметил) -3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил]пропионамида гидрохлорид 31 434,2
67т ТА Нгк^О Г Н-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3’ил]бензил}бутирамида гидрохлорид 56 448,3
68т 1гЧ НС1 нАу£м* О ' 3—Метип—ЗН—имидазол—4— карбоноаой кислоты 4-[4-(1,5циметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил)бензиламид, гидрохлорид 3 486, 3
69т .....я Пентановой кислоты 4-[4-(1,5диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро2 Η-[1,2']бипира зинил-3'ил]бензиламид, гидрохлорид 44 4 62, 3
70т {4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипираэинил-3'ил]бензил(карбаминовой кислоты этиловый эфир, гидрохлорид 43 450, 3
71т Го, у Циклопропанкарбоновой кислоты 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3’ил]бензиламид, гидрохлорид 11 446, 3
72т НС1 Ύ [4-(4-(1,5-Диметил-ΙΗпира зол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил}карбаминовой кислоты 2-фторэтиловый эфир, гидрохлорид 42 4 68,3
- 109 016529
Пример 73т. Рацемический тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламид, гидрохлорид о
Рацемическую тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (0,067 г, 0,58 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл). Добавляли бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (РуВОР) (0,453 г, 0,87 ммоль). Добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,118 г, 0,87 ммоль). Добавляли 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (0,24 г, 0,63 ммоль), растворенный в метиленхлориде (5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли диизопропилэтиламин (0,113 г, 0,87 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Очищали путем хроматографии с нормальной фазой (4% 7н. аммиакметанол/этилацетат) с получением рацемического тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламида (0,107 г, 39%).
М8 (Е8): масса/заряд = 476,3 [М+Н].
Данный рацемат (0,107 г, 0,23 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (4 мл). Добавляли 1н. водную НС1 (1 экв., 0,23 ммоль, 0,23 мл). Полученный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Раствор помещали в лиофильную сушилку на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г, 94%).
М8 (Е8): масса/заряд = 476,3 [М+Н].
Пример 74т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-1,1-диметилмочевины гидрохлорид о
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,06 ммоль), затем диметилкарбамоилхлорид (0,04 мл, 0,53 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и органический слой удаляли с использованием ΙδΤ Рйаке 8ерага1ог РгЦ®. Концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)). После объединения фракций получали свободное основание в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали. Пропускали через ионообменный картридж δСX-2®, который промывали метанолом, и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле с получением соответствующего свободного основания. Концентрировали и полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (178 мг, 63%).
Μδ (Е8): масса/заряд = 449 [М+Н]+
Пример 75т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-3-метилмочевины гидрохлорид о
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли карбонилдиимидазол (94 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 2 мл, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ДХМ (2x10 мл) и пропускали через ΙδΤ Рйаке δера^аΐо^ РгЦ®. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)), концентрировали и сушили в вакуумной печи в течение вы- 110 016529 ходных с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (66 мг, 28%).
М8 (Е8): масса/заряд = 435 [М+Н].
Пример 76т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-3-этилмочевины гидрохлорид
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (0,35 г, 0,93 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Добавляли изоцианатоэтан (1 экв., 0,06 г, 0,84 ммоль). Добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,05 экв., 0,005 г, 0,043 ммоль). Нагревали при 50°С в течение 17 ч. Очищали путем хроматографии с нормальной фазой, используя для элюирования 4% 7н. аммиак-метанол/этилацетат, с получением 1-{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}-3-этилмочевины (0,252 г, 62%).
М8 (Е8): масса/заряд = 449,3 [М+Н].
Полученный продукт (0,252 г, 0,56 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (4 мл). Добавляли 1н. водную НС1 (1 экв., 0,56 ммоль, 0,56 мл). Полученный раствор замораживали при -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Раствор помещали в лиофильную сушилку на 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,250 г, выход 97%).
М8 (Е8): масса/заряд = 449,3 [М+Н].
Пример 77т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-3-пропилмочевины гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, в соответствии с методиками, описанными в примере 76, с использованием изоцианатопропана (выход 19%).
М8 (Е8): масса/заряд = 463,3 [М+Н].
Пример 78т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-3-метилтиомочевины гидрохлорид
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (115 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) в атмосфере азота, затем добавляли метилизотиоцианат (22 мг, 0,30 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 22,5 ч при комнатной температуре. Добавляли еще одну порцию метилизотиоцианата (10 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через 18Т РЬаке 8ерага!ог Επί®, затем концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) с получением свободного основания в виде масла светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (92 мг, 63%).
М8 (Е8): масса/заряд = 451 [М+Н]+.
Пример 79т. {4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}карбаминовой кислоты метиловый эфир, гидрохлорид
- 111 016529
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиламин (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,06 ммоль), затем метилхлорформиат (0,04 мл, 0,53 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и органический слой удаляли с использованием 1ЗТ РЕаке Зерага1ог Επί®. Концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтоватого цвета (213 мг, 84%).
мЗ (ЕЗ): масса/заряд = 436 [М+Н]+.
Пример 80т. Диметилкарбаминовой кислоты 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиловый эфир, гидрохлорид
{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанол (200 мг, 0,53 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 32 мг, 0,79 ммоль), перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли диметилкарбамоилхлорид (0,04 мл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл), затем насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМэкстракты пропускали через 1ЗТ РЕаке ЗерагаЮг Ргй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)) с получением свободного основания в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (79 мг, 30%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 450 [М+Н]+.
Пример 81т. Метилкарбаминовой кислоты 4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензиловый эфир, гидрохлорид
{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанол (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли карбонилдиимидазол (94 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 2 мл, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ДХМ (2x10 мл), пропускали через 1ЗТ РЕаке ЗерагаЮг Επί® и концентрировали. Очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН и пропускали через ионообменный ЗСХ-2®-картридж, промывая метанолом и затем элюируя 3 М раствором аммиака в метаноле с получением свободного основания. Полу ченное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (28 мг, 12%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 436 [М+Н]+.
Пример 82т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}-И-метилпропионамида гидрохлорид
3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил}пропионовую кислоту (420 мг, 1,0 ммоль) перемешивали в тионилхлориде (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали под вакуумом, затем перемешивали в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 10 мл) и
- 112 016529 перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем растворители частично выпаривали под вакуумом. Добавляли воду (10 мл), экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и объединенные ДХМэкстракты пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Ргй®. Фильтрат концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-15:85)) с получением продукта в виде масла желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка темно-желтого цвета (210 мг, 45%).
М8 (Е8): масса/заряд = 434 [М+Н].
Пример 83т. 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-пиразол-1-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
К раствору пиразола (0,183 г; 2,69 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,172 г, 60 мас.% суспензия в вазелиновом масле; 2,59 ммоль). Данную смесь охлаждали до 5°С, перемешивали в течение 30 мин, удаляли охлаждающую баню, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,253 г; 0,540 ммоль) в 6 мл ДМФА и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором уксусной кислоты (9 мл), добавляли метанол (минимальный объем, необходимый для получения гомогенного раствора) и наносили на 8СХ-колонку (5 г, νηΓίηη; предварительно промытую МеОН). Неочищенный продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (18 мл) и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 0-10% метанол/дихлорметан, с получением 4-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3 '-(4-пиразол-1 -илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила (0,140 г; 61%).
М8 (Е8+) масса/заряд = 429 (М+Н)+.
Очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и концентрировали с получением чистого свободного основания. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 1 экв. 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтоватого цвета (126 мг).
М8 (Е8): масса/заряд = 429 [М+Н]+.
Пример 84т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-имидазол-1 -илметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
Имидазол (116 мг, 1,84 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 74 мг, 1,85 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (200 мг, 0,43 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке 8ерага1ог Ргй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-15:85)) с получением свободного основания в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета (119 мг, 65%).
М8 (Е8): масса/заряд = 429 [М+Н]+.
Пример 85т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-[4-(2-метилимидазол-1-илметил)фенил]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
2-Метилимидазол (164 мг, 2,00 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 77 мг, 2,00 ммоль), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н
- 113 016529 пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (233 мг, 0,50 ммоль) при комнатной температуре, затем йодид натрия (75 мг, 0,50 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке Зерага!ог РгЦ®. концентрировали, очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и концентрировали с получением свободного основания. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 1 экв. 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-коричневого цвета (124 мг, 52%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 443 [М+Н]+.
Пример 86т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-[1,2,4]триазол-1 -илметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
1,2,4-Триазол (138 мг, 2,00 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 77 мг, 2,00 ммоль), затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (233 мг, 0,50 ммоль) при комнатной температуре, затем йодид натрия (75 мг, 0,50 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Рйаке Зерага!ог Ргй®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-15:85)) с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (118 мг, 53%).
МЗ (ЕЗ): масса/заряд = 430 [М+Н]+.
Соединения примеров 87, 88 получали, по существу, так, как описано в примере 86, с использованием подходящего гетероцикла и 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила дигидрохлорида.
Приведен выход продукта в результате двустадийного превращения бензилхлорида в конечную НС1-соль.
Пример Структура Соединение Выход (%) МЗ (ЕЗ) [М+Н]
87т АА А нс> 4~(1,5-Диметил-1Н-пиразол4-илметил)-3'-(4[1,2,3]триазол-1илметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинила гидрохлорид 23 430
88т АА Ύχ о НС1 ААААА о 1-{4-[4-(1,5-Диметил-ΙΗпира зол- 4 -илме тип) -3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-31 ил]бензил]-имидазолидин-2она гидрохлорид 21 447
Пример 89т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}пиперидин-2-она гидрохлорид
К раствору пиперидин-2-она (0,270 г; 2,73 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,175 г, 60 мас.% суспензия в вазелиновом масле; 2,62 ммоль). Данную смесь охлаждали до 5°С, перемешивали в течение 30 мин, удаляли охлаждающую баню, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (0,253 г; 0,540 ммоль) в ДМФА (6 мл) и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором уксусной
- 114 016529 кислоты (9 мл), добавляли метанол (минимальный объем, необходимый для получения гомогенного раствора) и наносили на 8СХ-колонку (5 г, Уапаи; предварительно промытую МеОН). Неочищенный продукт элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (18 мл) и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования 0-10% метанол/ДХМ, с получением 1-{4-[4-(1,5диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}пиперидин-2-она (0,180 г; 73%).
М8 (Е8+) масса/заряд = 460 (М+Н)+.
Очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой при высоких рН и концентрировали с получением свободного основания. Полученное свободное основание растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 1 экв. 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка коричневого цвета (164 мг, 66%).
М8 (Е8): масса/заряд = 460 [М+Н]+.
Пример 90т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}пирролидин-2-она гидрохлорид
Пирролидинон перемешивали (0,14 мл, 1,85 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 74 мг, 1,85 ммоль) и затем еще одну порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (5 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при 40°С в течение 30 мин. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (200 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре, затем йодид натрия (69 мг, 0,46 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили водой (15 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ®, концентрировали и очищали путем 8СХ2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) получали свободное основание в виде масла светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка розового цвета (142 мг, 64%).
М8 (Е8): масса/заряд = 446 [М+Н]+.
Пример 91т. 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}оксазолидин-2-она гидрохлорид
Оксазолидин-2-он (160 мг, 1,85 ммоль) перемешивали в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 74 мг, 1,85 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (200 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре, затем йодид натрия (69 мг, 0,46 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через Ι8Τ Рбаке 8ерага1ог Ρηΐ®, концентрировали и очищали путем 8СХ-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-15:85)) получали свободное основание в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка розового цвета (142 мг, 64%).
М8 (Е8): масса/заряд = 448 [М+Н]+.
Соединения примеров 92, 93 получали, по существу, так, как описано в примере 91, с использованием подходящего гетероцикла и 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила дигидрохлорида.
Приведен выход продукта в результате двустадийного превращения бензилхлорида в конечную НС1-соль.
- 115 016529
Пример Структура Соединение Выход (%} М3 <ЕЗ) [М+Н]
92т нс> г° 4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4и“метил)-3'-[4-(1,1-диоксо-1А6[1,2]тиазинан-2илметил)фенил]-3,4,5,6тетрагидро-2Н[ 1,2']бипиразинила гидрохлорид 60 496
93т Τι № на ΕΑγ-ν ь 3-{4-[4-(1,5-Диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1бипиразинил-3'ил]бензил}тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид 25 478
Пример 94т. №{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетракидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил [-Ν-метилацетамида гидрохлорид
о
Ν-Метилацетамид (187 мг, 2,55 ммоль) растворяли в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 102 мг, 2,55 ммоль), перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Нпиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (300 мг, 0,64 ммоль) и йодид натрия (96 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч, гасили водой (10 мл). Экстрагировали с использованием ДХМ (4x10 мл) и пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Επί®. Очищали путем 8СХ-2-хроматографии, используя для элюирования 3 М раствор аммиака в метаноле, и дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле (элюирование смесью метанол: ДХМ (5:95)). Полученное прозрачное масло растворяли в ацетонитриле, добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета (87 мг, 29%).
М8 (Е8): масса/заряд = 434 [М+Н].
Пример 95т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-
{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанол (189 мг, 0,50 ммоль) растворяли в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 24 мг, 0,60 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 2-хлор-И-метилацетамид (56 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и пропускали через Ι8Τ Рйаке 8ерага!ог Επί®. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) и концентрировали с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка коричневого цвета (90 мг, 40%).
М8 (Е8): масса/заряд = 450 [М+Н].
Пример 96т. 2-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенокси}ацетамида гидрохлорид
- 116 016529
4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенол (182 мг, 0,50 ммоль) растворяли в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 24 мг, 0,60 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли хлорацетамид (49 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и пропускали через КТ Ркаке 8ерага1ог Επί®. Очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (5:95-20:80)) и концентрировали с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка ярко-желтого цвета (164 мг, 72%).
М8 (Е8): масса/заряд = 422 [М+Н].
Пример 97т. №{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}-И-метилметансульфонамида гидрохлорид
№{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}метансульфонамид (200 мг, 0,44 ммоль) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли трифенилфосфин (173 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли метанол (0,02 мл, 0,53 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,09 мл, 0,53 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл), объединенные ДХМ-экстракты пропускали через КТ Ркаке 8ерага!ог Επί® и концентрировали. Очищали (хроматография на силикателе, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-15:85)) с получением свободного основания в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (120 мг, 53%).
М8 (Е8): масса/заряд = 470 [М+Н]+.
Пример 98т. 1-{4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]бензил}пирролидин-2,5-диона гидрохлорид
О
Сукцинимид (99 мг, 1,0 ммоль) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли трифенилфосфин (408 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли {4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]фенил}метанол (378 мг, 1,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,19 мл, 1,1 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Добавляли воду (10 мл), экстрагировали с использованием ДХМ (2x5 мл). Объединенные ДХМэкстракты пропускали через КТ Ркаке 8ерага1ог Επί®, концентрировали и очищали путем 8СХ-2®хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 2 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-5:95)) получали свободное основание в виде масла светло-желтого цвета. Проводили еще одну очистку путем ВЭЖХ с обращенной фазой при низких рН и пропускали через ионообменный 8СХ-2®картридж, который промывали метанолом, и затем элюировали 3,5 М раствором аммиака в метаноле с получением свободного основания. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета (127 мг, 26%).
М8 (Е8): масса/заряд = 460 [М+Н]+.
- 117 016529
Пример 99т. 4-( 1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-метансульфонилметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинила гидрохлорид
Метансульфинат натрия (188 мг, 1,84 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила дигидрохлорид (200 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре, затем йодид натрия (69 мг, 0,46 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ РРаке δеρа^аΐο^ РгЦ®. концентрировали и очищали путем δСX-2®-хроматографии, промывая колонку метанолом и затем элюируя 3,5 М раствором аммиака в метаноле. В результате дополнительной очистки (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол:ДХМ (0:100-15:85)) получали свободное основание в виде прозрачного масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле и превращали в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления 2 М водного раствора НС1. Добавляли воду и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (36 мг, 17%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 441 [М+Н]+.
Пример 100т. №{4-[4-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
В карусельную пробирку вносили карбонат калия (185 мг, 1,34 ммоль), 3'-хлор-4-(3-метил-1-фенил1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (200 мг, 0,54 ммоль), (4-ацетамидометилфенил)бороновую кислоту (127 мг, 0,65 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (13 мг, 0,011 ммоль) в ΌΜΆ (2 мл). Продували азотом и оставляли перемешиваться в атмосфере азота при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл) и удаляли водный слой. Концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:ДХМ (2:98-5:95), и последующей препаративной ВЭЖХ с получением свободного основания (101 мг). Соответствующую гидрохлоридную соль получали путем добавления НС1 и полученный раствор лиофилизировали с выходом указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (86 мг, 30%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 482 [М+Н]+.
Пример 101т. №{4-[4-(3,5-Диметил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамида гидрохлорид
К раствору №[4-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензил]ацетамида (215 мг, 0,69 ммоль) и 3,5-диметил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида (208 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (231 мг, 1,04 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч и реакционную смесь гасили путем добавления NаНСОз (5 мл). Экстрагировали с использованием ДХМ (3x10 мл) и удаляли водную фазу путем фильтрации через ΙδΤ РРаке δеρа^аΐο^ Рп1®. Концентрировали досуха и очищали путем препаративной ВЭЖХ, затем очищали путем ионообменной δСX2®-хроматографии, используя для элюирования 2 М ΝΗ3 в МеОН, с получением свободного основания. Соответствующую гидрохлоридную соль получали путем добавления НС1 и полученный раствор лиофилизировали с выходом указанного в заголовке соединения (200 мг, 54%).
Μδ (Εδ): масса/заряд=497 [М+Н]+.
- 118 016529
Пример 102т. 4-(3 -Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-[1,2,3]триазол-2-илметилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила гидрохлорид
К раствору 1Н-1,2,3-триазола (308 мг, 4,33 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (173 мг, 4,33 ммоль). Перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 1 ч, затем добавляли йодид натрия (162 мг, 1,08 ммоль) и раствор 3'-(4-хлорметилфенил)-4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (495 мг, 1,08 ммоль) в ДМФА (8 мл). Перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл), промывали ДХМ (3x10 мл) и удаляли водную фазу. Концентрировали досуха с получением смеси 4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-[1,2,3]триазол-1-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинила и 4-(3 -метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-[1,2,3]триазол-2илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила. Сначала очищали с использованием препара тивной ВЭЖХ, затем путем ионообменной δСX-2®-хроматографии, используя для элюирования 2 М МН3 в МеОН, с получением 4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3'-(4-[1,2,3]триазол-2илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (98 мг).
Μδ (Εδ): масса/заряд=492 [М+Н]+ 2 мин.
Соответствующую гидрохлоридную соль получали путем добавления НС1 и полученный раствор лиофилизировали с выходом указанного в заголовке соединения (98 мг, 18%, Μδ (Εδ): масса/заряд = 492 [М+Н]+).
Пример 103т. {4-[4-(5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}ацетонитрила гидрохлорид
Смесь 3'-хлор-4-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила (177 мг, 0,480 ммоль), 4-(цианометил)бензолбороновой кислоты (93 мг, 0,576 ммоль), карбоната калия (159 мг, 1,15 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,003 г, 0,003 ммоль) и воды (1 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем нагревали при 120°С в течение 4 ч. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с использованием ДХМ (3x20 мл). Объединенные ДХМ-экстракты пропускали через ΙδΤ Рйаке δеρа^аΐо^ Επί®, концентрировали и очищали (хроматография на силикагеле, элюирование смесью метанол: ДХМ (0:100-5:95)). Сушили в вакуумной печи в течение ночи и полученное масло желтого цвета растворяли в ацетонитриле. Добавляли 2 М водный раствор НС1 и воду, затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка темно-желтого цвета (168 мг, 72%).
Μδ (Εδ): масса/заряд = 450,2 [М+Н].
- 119 016529
Соединения примеров 104-107 получали, по существу, так, как описано в примере 103, с использованием подходящего хлорида и бороновой кислоты.
Пример Структура Соединение Выход (%) МЗ (ЕЗ) [М+Н]
104т ί !4-[4-(3,5-Диметил-1фенил-1Н-пиразол-4илме ти л) - 3, 4,5, 6 тетрагидро-2Н[1,24 бипиразинил-3 ’ ил]фенил)ацетонитрила гидрохлорид 62 464,2
105т А, ь ΗΥ о Ν-{4-[4-(3,5-Диметил-1фенил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3' ил]бензил]ацетамида гидрохлорид 69 496
10 6т γυίΛ Αί> НС1 1 ί {4-[4-(З-Метил-1-фенил1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2’]бипиразинил-31 ил]фенил)ацетонитрила гидрохлорид 52 450
107т ?А.ь {2-Фтор-4-[4-(З-метил-1фенил-1Н-пиразол-4илметил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил]фенил(метанола гидрохлорид 59 459
Пример 108т. {4-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил3'-ил]фенил}метанол
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, в соответствии с методиками, описанными для №{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'ил]бензил}метансульфонамида, с использованием 4-гидроксиметилбороновой кислоты (0,380 г, 100%).
Μδ (Е8): масса/заряд = 379 [М+Н]+.
Антагонисты рецептора 5-НТ7 согласно настоящему изобретению обладают относительной селективностью в отношении рецептора 5-НТ7. Соединения согласно настоящему изобретению обладают особенно выраженной относительной селективностью в отношении рецептора 5-НТ7 по сравнению с другими подтипами 5-НТ-рецепторов и, в особенности, по сравнению с рецепторами 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-НТш. Эта селективность показана в следующем анализе связывания с рецептором и анализе антагонистической активности.
Приготовление мембран.
Мембраны для тестов на аффинность и антагонистическую активность получали, по существу, как описано ниже. Клетки АV-12, стабильно экспрессирующие рецептор 5-НТ7, выращивали в виде монослоя в 5хТ-150 матрасах (плоских флаконах) в среде ΌΜΕΜ/Ε12 (3:1), содержащей 5% эмбриональной бычьей сыворотки (ЕВ δ), 20 мМ №2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновой кислоты (НЕРЕ8), 400 мг/мл генетицина, 50 мг/мл тобрамицина. После того как клетки образовывали на 90% непрерывный, среду удаляли и замещали средой НуЬп1ес11. содержащей 2% лошадиной сыворотки, 100 мг/мл сульфата декстрана, 1 мг/мл нуцеллина, 1 мг/мл трансферрина человека (частично насыщенного железом), 50 мг/мл тобрамицина, 20 мМ НЕРЕ8, 100 мг/мл генетицина, 0,04% Плуроник Е68. Клетки выращивали в течение ночи, чтобы они кондиционировали среду. На следующее утро кондиционированную среду (суммарный объем ~150 мл) удаляли и отставляли в стерильном контейнере. Клетки обрабатывали трипсином и собирали в кондиционированную среду. Добавляли свежую суспензионную среду до получения суммарного объема 500 мл и плотности клеток 5х105 клеток/мл. Объем суспензионной культуры несколько раз увеличивали в течение следующих 3 недель до желаемого объема и плотности, затем клетки собирали (целевая плотность клеток - приблизительно 3,5-4,0х106 клеток/мл). Клетки собирали центри
- 120 016529 фугированием при 1500д и 4°С в течение 30 мин. Супернатант сливали и клеточный осадок ресуспендировали в ледяном фосфатно-солевом буферном растворе (ФБР). Суспензию клеток распределяли аликвотами по центрифужным пробиркам объемом 50 мл и центрифугировали при 1500д на 4°С в течение 15 мин. Супернатант удаляли, осадки взвешивали и затем замораживали на сухом льду.
Чтобы получить мембраны, указанные осадки ресуспендировали в ледяном Τπ 5-буфере (20 мМ Шк-НО, рН 7,4 при 23°С, 5 мМ ЭДТА) и гомогенизировали с помощью гомогенизатора тканей \Уйеа1оп. Затем лизат центрифугировали при 200x2 в течение 5 мин при 4°С, чтобы осадить большие обломки, которые выбрасывали. Супернатант собирали и центрифугировали при 40000x2 в течение 60 мин при 4°С. Полученный осадок ресуспендировали в конечном буфере, содержащем 50 мМ Τηκ-ΒΟ и 0,5 мМ ЭДТА, рН 7,4. Препараты мембран мгновенно замораживали на сухом льду и хранили при -80°С. Концентрации белка определяли методом Брэдфорд. Апа1. Вюсйет., 72:248-254, 1976.
Для функциональных тестов на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) упоминавшиеся выше клетки, экспрессирующие 5-НГ7, выращивали в 150 см2 матрасах и обрабатывали, по существу, как описано ниже. Среду из матрасов удаляли путем аспирации и клетки промывали 1 мл ФБР. Клетки трипсинизировали и ресуспендировали в полной среде. Подсчитывали клетки в образце и оставшиеся клетки центрифугировали, как описано выше, в течение 3 мин. Полученный осадок клеток ресуспендировали в ФБР при концентрации, равной 1ж 106 клеток/мл, и использовали непосредственно в тесте на цАМФ, как описано.
Аффинность рецептора 5-ΒΤ7: тест на связывание с радиолигандом.
Тест на связывание [ЗЩ-З-Н!’ выполняли, применяя модификации условий теста, описанных Кай1 и др. (1. Вюто1. 8сгееп, 2:33-40 (1997)), по существу, как описано ниже. Тесты на связывание с радиолигандом проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах, в суммарном объеме, равном 125 мкл, содержащих следующий реакционный буфер: 50 мМ Τηκ, 10 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТА, 10 мМ паргилин, 0,1% аскорбат, рН 7,4, при комнатной температуре. Конкурентное связывание осуществляли, применяя одиннадцать концентраций тестируемого соединения в диапазоне от 0,1 до 10000 нМ, в присутствии 1 нМ [3Н]-5-НГ. Немеченый 5-4Τ (10 мкМ) применяли для определения неспецифического связывания. Реакцию связывания инициировали добавлением 0,15 мкг гомогената мембран (2,5 мкг/мкл) и 0,5 мг флуоресцентных микросфер из сцинтилляционного теста на близость. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем регистрировали сигнал на сцинтилляционном счетчике Τη1υχ МюгоЬе!а™, чтобы обнаружить связанный с рецептором радиолиганд. Результаты связывания анализировали с помощью выполняемой с применением компьютера 4-параметрической аппроксимации данных (ΙΌ Вп51пе55 8о1п11оп5 Ый., Гилдфорд, Суррей, Великобритания). Значения Ю50 преобразовывали в значения К1, применяя уравнение Ченга-Прусоффа (Вюсйет. Рйагтасой, 22:3099-3108 (1973)).
Значения аффинности связывания соединений согласно настоящему изобретению можно определить, по существу, как описано выше. Было обнаружено, что они, как правило, содержат превосходную аффинность к 5-НГ7 рецептору. Значения К1, как правило, были <500 нМ. Предпочтительные соединения содержат константы К1<50 нМ. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые содержат константы К1<20 нМ. Типичные соединения исследовали, по существу, как описано, и обнаружили, что они содержат константы К1<200 нМ. Соединение из примера 142 тестировали, по существу, как описано, обнаружили, что оно имеет К1, равную приблизительно 44 нМ.
Аффинность к другим подтипам рецепторов серотонина, а также адренергическим рецепторам к альфа 1 и 2 можно легко определить с помощью модификации описанного выше теста на связывание радиолиганда рецептором, используя мембраны, полученные из клеток, стабильно экспрессирующих желаемый подтип рецептора, включая подтипы рецептора 5-Н71А, 5-НГ1В и 5-ΒΤιυ подтипы, а также 5-ШЮ, 5-ΒΤ2Β, 5-^20, 5-НГ4, 5ΉΤ5 и 5-4Τ6. Соотношение селективности К1-х/К1-5-Нт7, где К1-х представляет собой К1 для сравниваемого рецептора, является показателем относительной аффинности соединения к 5-Н17 рецептору. Можно определить значения аффинности связывания соединений согласно настоящему изобретению к этим дополнительным типам рецепторов. Было обнаружено, что они, как правило, содержат соотношения селективности >2,0 относительно других серотонинергических рецепторов. Предпочтительные соединения содержат соотношения селективности >10. Как правило, соотношения селективности относительно адренергических рецепторов составляли >20-100. Исследовали типичные соединения и обнаружили, что они содержат соотношения селективности относительно других серотонинергических рецепторов >2, а относительно адренергических рецепторов >2. Соединение из примера 142 тестировали, по существу, как описано, и было обнаружено, что оно имеет следующий профиль селективности.
- 121 016529
Рецептор Кг (нМ)
5-ΗΤια 1250
5-ΗΤιβ >3580
5-НТю >2400
5-НТ2А >7470
5~НТ2в >3160
5-НТ2с >8200
5-НТ4 >6310
5-НТ5 >7020
5-НТб >1790
5-НТ7 44
альфа 1 адренергический >1440
альфа 2 адренергический 933
Функциональный тест на активность антагониста: измерение образования цАМФ.
Рецептор 5-НТ7 функционально связан с С-белком. Количественно эту связь определяют по способности серотонина и серотонинергических лекарственных препаратов стимулировать продукцию цАМФ в клетках СНО, трансфицированных 5-НТ7 рецептором (Киа! и др., Ргосеебтдз о£ !йе №11юпа1 Асабету о£ 8с1епсез (И8А), 90:8547-8551, 1993). Соответственно, функциональную активность рецептора можно измерить путем измерения активности аденилатциклазы с применением коммерчески доступного основанного на клеточной системе гомогенного, позволяющего измерять флуоресценцию во времени набора, например набора, производимого С1зЪю-и8, 1пс. (Бедфорд, Массачусетс). Действуя, по существу, как описано, и применяя протокол и реагенты, предоставленные изготовителем, использовали приблизительно 20000 клеток АУ-12, экспрессирующих рецептор человека 5-НТ7 (как описано выше) при концентрациях доз тестируемого соединения в диапазоне, описанном для теста на связывание. Параллельно измеряли кривые доза ЕС-90-ответ для 5-НТ, чтобы продемонстрировать конкурентный антагонизм. Также в каждом эксперименте строили калибровочную кривую цАМФ. После того как сигналы с планшетов для тестирования были считаны в измерительном приборе Епу1зюп™ (Регкш-Е1тег, Веллесли, Массачусетс), результаты нормировали по калибровочной кривой и преобразовывали в процент ингибирования для анализа результатов методом, описанным выше для результатов теста на связывание с рецептором. Кь (нМ) вычисляли как меру антагонистической эффективности соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению можно тестировать, по существу, как описано выше. Было обнаружено, что они, как правило, являются антагонистами рецептора 5-НТ7. Предпочтительные соединения являются полными антагонистами рецептора 5-НТ7. Другие предпочтительные соединения представляют собой такие соединения, которые содержат процент ингибирования >75%. К другой группе предпочтительных соединений относятся такие соединения, которые содержат Кь<50 нМ. Соединение из примера 74 тестировали, по существу, как описано, и было обнаружено, что оно является полным антагонистом, проявляющим Кь, равную приблизительно 44 нМ (ингибирование = приблизительно 96%).
Модель на животных экстравазации белков плазмы (РРЕ) в твердую мозговую оболочку.
Модель экстравазации белков плазмы в твердую мозговую оболочку представляет собой общепризнанную модель мигрени. Способность тестируемого соединения уменьшать экстравазацию белков плазмы в твердую мозговую оболочку в условиях теста считается свидетельством того, что указанное соединение способно уменьшать или предотвращать воспаление твердой мозговой оболочки, которое считают симптоматическим для мигрени (см. ккпзоп, К.^., е! а1., №игогероп, 8 (1997), 2237-2240).
Чтобы протестировать соединения на их способность уменьшать или предотвращать экстравазацию белков плазмы в твердую мозговую оболочку, самцов крыс 8ргадие-ОаМеу от Наг1ап (250-350 г) анестезировали пентобарбиталом натрия (65 мг/кг, интраперитонеально (и. п)) и помещали в стереотаксическую рамку (Όηνί6 Кор£ 1пз!гитеп!з), при этом режущую пластинку устанавливали на -2,5 мм. После срединного сагиттального разреза скальпа через череп просверливали 2 пары билатеральных отверстий (3,2 мм постериально, 1,8 и 3,8 мм латерально, все координаты указаны по отношению к брегме). В отверстия в обоих полушариях погружали пары стимулирующих электродов из нержавеющей стали, изолированные по всей длине, за исключением кончиков (КЪобез Мебюа1 8уз!етз, 1пс.), погружали на глубину 9,2 мм.
Тестируемое соединение вводили внутривенно (в.в) в бедренную вену в объеме дозы 1 мл/кг. Приблизительно через 8 мин после инъекции животным вводили дозу бычьего сывороточного альбумина, меченного флуоресцеинизотиоцианатом (Е1ТС-В8А) (20 мг/кг, внутривенно). Е1ТС-В8А выполняет функцию маркера экстравазации белка. Через 10 мин после инъекции тестируемого соединения левый ганглий тройничного нерва стимулировали электричеством в течение 5 мин при силе тока, равной 1,0 мА (5 Гц, 5-миллисекундный импульс каждые 200 мс), с помощью Сгазз 1пз!гитеп! 8бти1а!ог модели 848 с
- 122 016529 блоком фотоэлектрической развязки РδIυ6 (Сга88-Те1еГас1ог).
В альтернативном варианте крысам, лишенным на ночь воды и пищи, перорально вводили дозу тестируемого соединения через желудочный зонд в объеме 2 мл/кг. Приблизительно через 50 мин после введения дозы животных анестезировали и помещали в стереотаксическую рамку, как описано выше. Животным вводили дозу НТС-ΒδΆ (20 мг/кг, внутривенно) через 58 мин после перорального введения дозы. Через 60 мин после введения дозы соединения животных стимулировали электричеством, как описано выше.
Через 5 мин после окончания стимуляции животных умерщвляли путем замены крови на 40 мл физиологического раствора. Верхушку черепа удаляли и брали образцы твердой оболочки из обоих полушарий, ополаскивали водой и распределяли по поверхности предметных стекол. После высыхания ткани заклеивали покровными стеклами в 70% растворе глицерин/вода.
Определяли количество НТС-ΒδΆ в каждом образце с помощью флуоресцентного микроскопа (ΖεΪ88), оборудованного монохроматором с дифракционной решеткой, спектрофотометром и платформой, управляемой компьютером. Измерения флуоресценции осуществляли в 25 точках в сетке 5x5 в 500 мкм шагах на каждом образце твердой мозговой оболочки при возбуждающей длине волны приблизительно 490 нм, интенсивность испускания измеряли приблизительно на 535 нм. Определяли среднее и квадратичное отклонение для 25 измерений.
Экстравазация, индуцируемая электрической стимуляцией ганглия тройничного нерва, представляет собой ипсилатеральный эффект (т.е. происходит лишь на той стороне твердой мозговой оболочки, ганглий тройничного нерва в которой был стимулирован). Это позволяет использовать другую (нестимулированную) половину твердой мозговой оболочки в качестве контроля. Вычисляли отношение степени экстравазации в твердую мозговую оболочку для стимулированной стороны к степени экстравазации на нестимулированной стороне. Для контрольных животных, которым вводили только физиологический раствор, получали отношение, равное приблизительно 2,0. В отличие от этого, соединение, которое эффективно предотвращало экстравазацию в твердую мозговую оболочку для стимулированной стороны, даст отношение, равное приблизительно 1,0.
Соединения согласно настоящему изобретению можно тестировать, по существу, как описано выше, и обычно они демонстрируют значительное уменьшение экстравазации в твердой мозговой оболочке. Предпочтительными являются соединения, которые эффективно предотвращают экстравазацию. Соединение из примера 127 тестировали, по существу, как описано, и было обнаружено, что отношение для него равно приблизительно 1,16.
Формалиновая модель персистирующей боли.
Формалиновая модель персистирующей боли, в частности для воспалительной боли и невропатической боли, хорошо известна и ее можно применять для тестирования соединений на блокирование боли и/или аналгетическую активность (см. 8Ь1Ьа1а М. и др., Раш (1989), 38:347-352 и Т)о1веп А. и др., Рат (1992), 51:5-17).
Самцов крыс διιπίβΐκ ИаМеу (Наг1ап ЬаЬб, Индианаполис, Индиана) массой 200-250 г держали при постоянной температуре (21-23°С) и освещении (12 ч света/12 ч темноты) со свободным доступом к пище и воде в течение 7 дней перед тестированием. Все тесты осуществляли во время световой фазы цикла после ночного голодания и комнатную температуру при тестировании поддерживали на постоянном уровне (21-23°С).
Измерение связанного с болью поведения после инъекции формалина в тыльную или подошвенную поверхность задней лапы крысы обычно включает ручную оценку времени, затраченного на вылизывание или подергивание лапы, в которую сделали инъекцию (ЫнЬа1а М. и др., выше). Оценку также можно автоматизировать, основываясь на способе 1ей и М1сРе1боп (1ей М.Р. и МюРекоп δ. (1996), Тке Гогшакп 1еЫ ίη га1: уаШайоп оГ ап ан1ота1ей 8у81ет, Рат. 64:19-25), с применением коммерчески доступных камер испуга (Модель δΡ-Ρ-аЬ. δаη О|едо 1п8йитепк, Сан-Диего, Калифорния), которые позволяют обнаружить движения крыс посредством акселерометра.
Животным вводили либо среду, либо тестируемое соединение и помещали по отдельности в фиксирующие цилиндры. В определенные моменты времени крыс вынимали из цилиндров, вводили им формалин (50 мкл 5% раствора в физиологическом растворе) подкожно в подошвенную поверхность правой задней лапы и незамедлительно помещали обратно в цилиндры. Цилиндры затем помещали на динамические датчики системы детектирования и отслеживали ответ непрерывно в течение 60 мин с 1-секундными интервалами (т.е. периодами взятия показаний). Как было описано ранее у 1ей и М1сРе1боп, индуцированные формалином движения, события, обнаруживаемые системой, включают вылизывание и подергивание пораженной лапы. Суммировали количество событий [количество 1-секундных интервалов с нагрузкой >20 единиц (фоновые движения)] за 5-минутные интервалы. Введение формалина приводит к событиям, которые происходят в 2 фазах: ранней фазе событий через 0-5 мин после введения формалина (соответствующей ранней фазе формалинового теста в ручном методе) и поздней фазе в течение последующего 10-40-минутного периода (соответствующей поздней фазе формалинового теста ручным способом).
- 123 016529
Результаты оценивали методом однофакторного дисперсионного анализа (ΑNОVΑ) и соответствующие различия анализировали с помощью критерия Дуннетта для двусторонних сравнений, применяя программу для статистического анализа 1МР (версия 5.1.1 8А8 [П8(11и1е Шс., Кери, Северная Каролина). Различия рассматривали как значимые, если значение р было меньше чем 0,05. Результаты представлены в виде средних значений со стандартными ошибками среднего (±8.Е.М).
Соединения согласно настоящему изобретению можно тестировать, по существу, как описано выше, и они, как правило, демонстрируют значительное уменьшение количества событий по сравнению с вводимой отдельно средой. Соединение из примера 19 тестировали, по существу, как описано, и было обнаружено, что оно активно как в ранней, так и в поздней фазах.
Модель механизмов персистирующей боли с лигированием (перевязыванием) нервов Ь5/Ь6.
Модель перевязывания нервов Ь5/Ь6 (модель Чанга) является общепризнанной моделью для персистирующей боли, особенно невропатической боли. Хирургическую операцию выполняли на самцах крыс 8ргадие Эа\\'1еу (Наг1ап, Индианаполис, Индиана), весящих 150-200 г на момент проведения хирургической операции, как было описано ранее (К1т и Сйипд, 1992). Вкратце, невропатическое повреждение вызывали путем сильного перевязывания левых Ь5 и Ь6 спинномозговых нервов под газовой анестезией смесью изофлурана (3% для индукции и 2% для поддержания) и О2. После хирургической операции распространение невропатической боли оценивали ежедневно путем измерения механической чувствительности поврежденной лапы к волокнам фон Фрея с постепенно возрастающими изгибающими силами (0,5-15 г), как описано у СНар1ап и др., 1994. Считали, что у животного развилась невропатия, если оно проявляло механическую аллодинию, т. е. поведенческий ответ подергиванием лапы на приложение изгибающей силы, меньшей чем 2 г, в течение 2 дней. Тестируемый лекарственный препарат или среду вводили интраперитонеально и измеряли механический порог для подергивания лапой через 0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения дозы. Измерение механического порога для подергивания лапой также осуществляли перед хирургической операцией (предоперационный контроль). Результаты выражены в виде пороговой силы, необходимой для того, чтобы вызвать ответ (г), как средние значения ±8.Е.М. (стандартная ошибка среднего).
Соединения согласно настоящему изобретению можно тестировать, по существу, как описано выше, и они, как правило, демонстрируют значительное увеличение пороговой силы, необходимой для того, чтобы вызвать ответ, по сравнению со средой отдельно. Соединение из примера 186 тестировали, по существу, как описано, и было обнаружено, что оно активно.
Модель тревожности с индуцированием путем приложения электрического разряда к лапе повышения уровней цГМФ.
Модель тревожности с индуцированием путем приложения электрического разряда к лапе повышения уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) является общепризнанной моделью тревожности, в которой стресс от неизбежного электрошока лап индуцировал повышение уровней цГМФ в мозжечке. Это повышение уменьшается или блокируется при предварительном введении анксиолитических соединений (8е111у и О1еп (1991), Рйагтасо1оду В1осйет1к1гу & Вейауюг, том 39, с. 379-382). Вкратце, взрослых самцов мышей СР-1 (25-30 г, Наг1ап, Индианаполис, Индиана) поселяли при 12-часовом цикле свет/темнота в условия с контролируемыми температурой и влажностью. Мышей приучали к этим условиям в течение по меньшей мере 3 дней и все исследования проводили между 9:00 и 12:00, чтобы уменьшить влияние суточных колебаний. Мышам, задействованным в эксперименте, однократно делали интраперитонеальную инъекцию тестируемого соединения или контроля (среда представляла собой 3% диметилсульфоксид (ДМСО), 20% концентрированный раствор эмульфора, 10% концентрированный раствор молочной кислоты) и умерщвляли приблизительно через 30 мин после введения дозы, применяя пучок лучей микроволнового излучения (микроволновая система фиксации модели СА5013; Сегйпд АррНеб Епдтеегшд, Модесто, Калифорния), сфокусированный на черепе в течение 0,5 с при большой мощности. Этот способ позволяет сохранить содержание цГМФ в ткани. После микроволнового облучения небольшой кусочек (10-20 мг) коры мозжечка быстро извлекали из черепа. Ткань взвешивали и затем гомогенизировали в 2 мл 1,0% перхлорной кислоты. Гомогенат ткани выдерживали на льду в течение 30 мин, а затем помещали на 5 мин в кипящую водяную баню. Гомогенат затем центрифугировали при 11700д в течение 20 мин, 1 мл супернатанта, затем ацетилировали 40 мкл триэтиламина и 20 мкл уксусного ангидрида, встряхивали на вортексе и центрифугировали при 13000д в течение 20 мин при 4°С. Ацетилированные образцы мозжечка мыши хранили при 4°С вплоть до анализа на цГМФ радиоиммунным методом с применением набора Ό-цГМФ Р1аШ Р1а1е для радиоиммуноанализа (Регк1иЕ1тег ЫГе апб Апа1убса1 8с1епсек, Бостон, Массачусетс) в двух повторностях образцов из каждого животного, следуя инструкциям производителя.
Для перенесших стресс групп мышей через 30 мин после инъекции мышей подвергали действию электрошока 1,0 мА (в лапу) в течение 10 с в клетке НаЬбек! Орегаир оборудованной блочным электрошоковым полом (НаЬбеЧ Моби1аг Тек! 8уйет, Сои1Ьоигп ИМгитепК Аллентаун, Пенсильвания). Мышей затем умерщвляли и обрабатывали образцы коры мозжечка, как описано.
- 124 016529
Для каждого животного уровни цГМФ нормировали на вес влажной ткани и использовали для расчета средних значений и З.Е.М. в каждой группе (обычно 4-6 мышей на группу). Все результаты анализировали на логарифмической шкале, чтобы скорректировать погрешности, связанные с неоднородностью дисперсии. Проводили статистический анализ, применяя дисперсионный анализ, а затем метод Дуннетта, чтобы сравнить каждую лечебную группу с контрольной группой. Соединение из примера 189 тестировали, по существу, как описано выше, применяя известные анксиолитики хлордиазепоксид (ЪЮгшт®) и алпразолам (Хапах®), а также известный 5-НТ7 антагонист ЗВ-269970, в качестве эталонных соединений, и обнаружили, что оно значительно уменьшает индуцированное стрессом повышение уровня цГМФ.
Соединение Среда/ стресс 1 мг/кг (и. п. , 30 мин)/ стресс 3 мг/кг (и . п. , 30 мин)/ стресс 10 мг/кг (и.л . , 30 мин)/ стресс 30 мг/кг (и.п., 30 мин)/ стресс 60 мг/кг (И.П.г 30 мин)/ стресс
Пример 186 239* (22,5) 278 (33,9) 264 (25, 6) 234 (34,4) 117* (25, 1)
ЗВ-269970 240 (22,5) 270 (33,0) 225 (29, 0) 171* (20,4)
Хлордиазепоксид ΪΘ7’ (14,4) 129 (17,5) 106* (16,5) 71* (5,3)
Алпразолам ΪΘ7* (14,4) 60* (9,91
Все результаты нормировали на группы животных, которым вводили среду и которых не подвергали действию электрошока лап (представлено в виде процента). Результаты представлены в виде средних значений (З.Е.М.).
# р<0,01 против группы среда/без стресса; *р<0,05 против группы среда/стресс.
Хотя соединения, используемые в способах согласно настоящему изобретению, можно вводить непосредственно без использования какой-либо лекарственной формы, указанные соединения, как правило, вводили в виде фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель. Такие композиции можно вводить множеством путей, включая пероральный, интраназальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и пульмональный. Такие фармацевтические композиции и процессы их получения хорошо известны в данной области. См., например, ВеттдЮп: ТЕе Заепсе апб РгасРсе οί РЕагтасу (А. Сеппаго, и др., ред., 19-е изд., Маск РиЬйкЫпд Со., 1995).
Композиции предпочтительно содержат приготовленные в виде лекарственной формы, содержащей одну дозу, причем каждая доза содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мг, чаще от приблизительно 1,0 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин лекарственная форма, содержащая одну дозу относится к физически раздельным единицам, которые можно использовать в качестве единиц дозирования для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, которое согласно расчетам вызывает желаемый терапевтический эффект, совместно по меньшей мере с одним подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем.
Соединения, как правило, являются эффективными в широком диапазоне дозировок. Например, дозировки в день обычно будут лежать в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг, например в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг/день, в виде однократной или разделенных доз. Тем не менее, должно быть очевидно, что количество соединения, которое фактически вводят, будет определять лечащий врач с учетом значимых обстоятельств, включая патологическое состояние, которое лечат, выбранный путь введения, конкретное соединение или соединения, которые вводят, возраст, вес и ответ на лечение отдельного пациента, а также тяжесть симптомов пациента, и, следовательно, упомянутые выше диапазоны дозировок не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом. В некоторых случаях уровни дозировок ниже указанного нижнего предела могут оказаться достаточными, тогда как в других случаях можно применять даже еще большие дозировки.
Тип используемой лекарственной формы для введения соединений, используемых в способах согласно настоящему изобретению, может быть обусловлен конкретным используемым соединением, типом фармакокинетического профиля, который желательно получить при выбранном пути введения, и состоянием пациента.
- 125 016529

Claims (20)

1. Соединение формулы (I) где каждый из А и В независимо представляет собой -С(Н)= или -Ν= при условии, что по меньшей мере один из А и В представляет собой -Ν=;
η имеет значение 1, 2 или 3;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3;
В1 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίί) (С1-С6)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси, циано или от 1 до 5 атомов фтора или, альтернативно, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси и от 1 до 3 атомов фтора, ίίί) (С3-С7)циклоалкил(С0-С2)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителя гидрокси, ίν) (С1-С2)алкил-О-(С1-С2)алкила-,
ν) РЬ1-(С0-С2)алкила-, νί) Аг!-(С0-С2)алкила-, νίί) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С0-С3)алкила-, ίχ) Аг!-8(О)2-,
х) (С1-С2)алкил-НН-(С1-С2)алкила-, χίίί) ((С1 -С2)алкил)2-И-С(О)-(С0-С2)алкила-, χίν) пирролидин-1-ил-С(О)-(С0-С2)алкила-, χν) (С1-С2)алкил-С(О)-ИН-(С1-С2)алкила- и χνίί) (С1-С2)алкил-8(О)2-НН-(С1-С2)алкила-;
В2 выбран из группы, состоящей из:
ί) атома водорода, ίν) (С1-С4)алкила-, необязательно содержащего в качестве заместителей гидрокси или от 1 до 5 атомов фтора, и
ν) (С1-С2)алкил-О-(С0-С2)алкила-;
В3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и (С1-С4)алкила-;
каждый В4 независимо выбран из группы, состоящей из:
ί) атома галогена, ίί) (С1-С2)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ίίί) (С1-С2)алкокси, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ίν) циклопропил(С0-С1)алкил-О-,
ν) циано, νί) (С1-С2)алкил-8(О)2- и νίί) (С1-С4)алкил-С(О)-, или, альтернативно, когда т имеет значение 1 или 2, один заместитель В4 выбран из группы, состоящей из:
νίίί) (С1-С4)алкила, дополнительно содержащего заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С4)алкокси, циано и амино, ίχ) (С1-С2)алкил-О-С(О)-,
х) (С1 -С2)алкил-8(О)2-(С1 -С2)алкила-, χί) (С1-С4)алкил-С(О)-И-(В6)-, χίί) (С1 -С4)алкил-С(О)-И-(В6)метила-, χίίί) циклопропил-С(О)-№Н-метила-, χίν) (С1 -С2)алкил-8(О)2-И-(В6)-(С1 -С2)алкила-, χν) (С1 -С2)алкил-О-(Со-С2)алкил-С(О)-И-(В6)-, χνί) (С1-С2)алкил-О-(Со-С2)алкил-С(О)-И-(В6)-метила-, необязательно содержащего в качестве заместителя фторгруппу, χνίί) (В^вУ-СЮНС -С2)алкила-, χνίίί) (С1 -С2)алкил-С(О)-ЯН-метил-С(О)-, χίχ) (В^В^-С^ЖЮ-метила-, хх) (В^В^-С^ЖЮ-метила-, χχί) (В6)(В7)Н-С(О)-О-метила-.
χχίί) (В6)(В7)N-С(О)-метокси- и
- 126 016529 χχΐΐΐ) (К6)(К7)N-С(О)-метоксиметила-, и второй заместитель К4, если присутствует, представляет собой атом фтора или атом хлора;
К6 представляет собой атом водорода или метил;
К7 представляет собой атом водорода или (СгС3)алкил;
РЬ1 представляет собой необязательно замещенный фенил, где заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена и (СгС2)алкокси;
Аг1 представляет собой гетероарильную группировку, выбранную из пиридила, пиримидила, имидазолила, изоксазолила и тиазолила, каждый из которых необязательно может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из метила и этила;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. Соединение по п.1, в котором каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из: ΐ) атома галогена, ΐΐ) (С1-С2)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ΐΐΐ) (С1-С2)алкокси, необязательно содержащего в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, ίν) циклопропил(С0-С1)алкил-О-,
ν) циано, νΐ) (С|-С2)алкилА(О)2- и νΐΐ) (С1-С4)алкил-С(О)-, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором каждый из А и В представляет собой -Ν=.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором η имеет значение 1.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором т имеет значение 1 или 2.
6. Соединение по п.1 формулы где К1 выбран из:
ΐ) атома водорода, ΐΐ) необязательно монозамещенного (СгС3)алкила-, содержащего в качестве заместителя гидрокси, ΐΐΐ) фенила и
ν) пиридила;
К2 выбран из атома водорода и (С1-С3)алкила-;
К3 выбран из атома водорода и (С1-С3)алкила-;
К4 выбран из группы, состоящей из:
ΐ) (С1-С4)алкила, содержащего заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С4)алкокси, циано и амино, ΐΐ) (С1-С2)алкил-О-С(О)-, ΐΐΐ) (СгС2)алкилЛО)2-(СгС2)алкила-, ΐν) (С1-С4)алкил-С(О)-N-(К6)-,
ν) (С1-С4)алкил-С(О)-И-(К6)-метила-, νΐ) циклопропил-С(О)-ЫН-метила-, νΐΐ) (С1-С2)алкил-δ(О)2-N-(К6)-(С 10)алкила-, νΐΐΐ) (С1-С2)алкил-О-(Сο-С2)алкил-С(О)-N-(К6)-, ΐχ) (С1-С2)алкил-О-(Сο-С2)алкил-С(О)-N-(К6)-метила-, необязательно содержащего в качестве заместителя фторгруппу,
х) (К6)(К7)N-С(О)-(С1-С2)алкила-, χΐ) (ЛЛ^лкил-СЛуКН-метил-СЛ)-, χΐΐ) (К6)(К7)N-С(О)-N(Н)-метила-, χΐΐΐ) (К6)(К7)N-С(δ)-N(Н)-метила-, χΐν) (КАк^-СО-О-метила-, χν) (К6)(К7)N-С(О)-метокси- и χνΐ) (К6)(К7)N-С(О)-метоксиметила-;
К5 представляет собой атом фтора или атом хлора;
К6 представляет собой атом водорода или метил;
К7 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкил;
р имеет значение 0 или 1;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 127 016529
7. Соединение по п.6, где К.1 представляет собой метил, этил или фенил; Я2 представляет собой атом водорода или метил; Я3 представляет собой атом водорода или метил; р имеет значение 0 и Я4 выбран из группы, состоящей из гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиметила, цианометила, метил-С(О)-Ы(Н)метила- и метил-8(О)2-Ы(Н)-метила-.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-[4-(3'-фенил-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-илметил)пиразол-1-ил]этанол, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой №{4-[4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил]бензил}ацетамид, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая селективностью в отношении рецептора 5-НГ7, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в терапии расстройств, ассоциированных с рецептором 5-НГ7.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения мигрени у человека.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для профилактического лечения мигрени у человека.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения персистирующей боли у млекопитающих.
15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения тревожности у млекопитающего.
16. Применение соединения по любому из пп.14, 15, отличающееся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
17. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарства для лечения мигрени.
18. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарства для профилактического лечения мигрени.
19. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарства для лечения персистирующей боли.
20. Применение соединения по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарства для лечения тревожности.
4^8)
EA200971052A 2007-05-11 2008-05-07 2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht EA016529B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91743107P 2007-05-11 2007-05-11
US97420907P 2007-09-21 2007-09-21
PCT/US2008/062834 WO2008141020A1 (en) 2007-05-11 2008-05-07 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines and pyridines and 3-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-2-phenyl pyridines as 5-ht7 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971052A1 EA200971052A1 (ru) 2010-04-30
EA016529B1 true EA016529B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=39629131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971052A EA016529B1 (ru) 2007-05-11 2008-05-07 2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8202873B2 (ru)
EP (1) EP2155717B1 (ru)
JP (1) JP5210375B2 (ru)
KR (1) KR101119294B1 (ru)
CN (1) CN101861312B (ru)
AU (1) AU2008251584B2 (ru)
BR (1) BRPI0811446A2 (ru)
CA (1) CA2684563C (ru)
CY (1) CY1113457T1 (ru)
DK (1) DK2155717T3 (ru)
EA (1) EA016529B1 (ru)
ES (1) ES2395872T3 (ru)
HR (1) HRP20120919T1 (ru)
MX (1) MX2009012126A (ru)
PL (1) PL2155717T3 (ru)
PT (1) PT2155717E (ru)
WO (1) WO2008141020A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410277B2 (en) 2007-12-26 2013-04-02 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Method for manufacturing heterocycle substituted pyridine derivatives
ES2525489T3 (es) 2009-07-31 2014-12-23 Syngenta Participations Ag Procedimientos para la alquilación de pirazoles
JPWO2011062194A1 (ja) 2009-11-18 2013-04-04 武田薬品工業株式会社 アミノピリジン誘導体
US8877795B2 (en) 2010-05-07 2014-11-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification of stabilizers of multimeric proteins
PT2603494T (pt) * 2010-08-10 2017-02-03 Syngenta Participations Ag Processo para a preparação de 3-haloalquilopirazóis
US10351535B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Piperazine derivatives having multimodal activity against pain
WO2016025129A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Alhamadsheh Mamoun M Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
CN104592199A (zh) * 2015-01-22 2015-05-06 杭州利巴医药科技有限公司 一种取代的1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸及其衍生物和制备方法
CN104945325B (zh) * 2015-06-19 2017-04-05 浙江永太科技股份有限公司 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法
WO2018151815A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Eidos Therapeutics, Inc. Processes for preparing ag-10, its intermediates, and salts thereof
CN112218632A (zh) 2018-03-23 2021-01-12 文涵治疗有限公司 用ag10治疗ttr淀粉样变性的方法
EA202190561A1 (ru) 2018-08-17 2021-05-26 Эйдос Терапьютикс, Инк. Препараты ag10

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0714896A1 (en) * 1994-06-21 1996-06-05 Vita-Invest, S.A. Indol derivatives useful for the treatment of migraine, composition and utilization
WO2004067703A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Pfizer Products Inc. 5ht7 antagonists and inverse agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1676844A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
US20050080076A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Xanodyne Pharmacal, Inc. N-desmethyl levomepromazine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0714896A1 (en) * 1994-06-21 1996-06-05 Vita-Invest, S.A. Indol derivatives useful for the treatment of migraine, composition and utilization
WO2004067703A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Pfizer Products Inc. 5ht7 antagonists and inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN101861312A (zh) 2010-10-13
JP5210375B2 (ja) 2013-06-12
AU2008251584A1 (en) 2008-11-20
EP2155717B1 (en) 2012-10-24
EA200971052A1 (ru) 2010-04-30
AU2008251584B2 (en) 2013-04-11
US8202873B2 (en) 2012-06-19
MX2009012126A (es) 2009-11-23
CY1113457T1 (el) 2016-06-22
PL2155717T3 (pl) 2013-03-29
BRPI0811446A2 (pt) 2014-10-29
CA2684563C (en) 2013-08-13
PT2155717E (pt) 2012-12-21
CA2684563A1 (en) 2008-11-20
EP2155717A1 (en) 2010-02-24
WO2008141020A1 (en) 2008-11-20
JP2010526819A (ja) 2010-08-05
CN101861312B (zh) 2014-09-03
HRP20120919T1 (hr) 2012-12-31
DK2155717T3 (da) 2012-11-19
KR101119294B1 (ko) 2012-04-12
KR20090127436A (ko) 2009-12-11
ES2395872T3 (es) 2013-02-15
US20100120785A1 (en) 2010-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016529B1 (ru) 2-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-3-фенилпиразины и -пиридины и 3-[4-(пиразол-4-илалкил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-ht
ES2212192T3 (es) Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos.
RU2266282C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция
JP5405303B2 (ja) 置換されたスルホンアミド誘導体
CN1867336B (zh) 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
KR20190084954A (ko) Dhodh의 억제제로서 유용한 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론
CN109195963A (zh) 作为apj激动剂的6-羟基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-甲酰胺
JP2008501698A (ja) 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置
BRPI0616245A2 (pt) modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
MX2008002014A (es) Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.
JP2007516298A (ja) 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物
CA2471880A1 (en) 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
EP0822814A1 (en) ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
TW201835072A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
TW200922932A (en) Heterocyclic compound and pharmaceutical composition thereof
WO2008109104A1 (en) Bivalent inhibitors of akt protein kinase
AU2008234017A1 (en) Imidazolidinone derivatives
US20060058329A1 (en) Pyrazole inhibitors of the transforming growth factor
BR112020027064A2 (pt) derivados de quinazolina do tipo éter biarílico
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
EA017809B1 (ru) Замещённые пиперазинилпиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт
EA016787B1 (ru) Антагонисты рецептора 5-нт
SK7572001A3 (en) Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine as neurokinine receptor-antagonists, preparation thereof and medicaments
KR20180098439A (ko) 신규한 페닐피페라진 아릴 유레아 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2012517461A (ja) 三位で置換された３−ベンゾフラニル−インドール−２−オン誘導体、この調製およびこの治療的使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU