KR20040085215A

KR20040085215A - 5-헤테로아릴 치환 인돌

Info

Publication number: KR20040085215A
Application number: KR10-2004-7013026A
Authority: KR
Inventors: 발레토마스; 안데르센킴
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2004-10-07
Also published as: IL163638A0; IS7390A; AR038553A1

Abstract

본 발명은 α₁-아드레날린수용체에 대한 고 친화성을 갖는 5-헤테로아릴 치환 인돌에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트에 대한 응답성인 질병 또는 질환의 치료에 유용하다고 여겨진다. 추가로, 일부 화합물이 선택성 α₁-아드레날린수용체 리간드임에 따라 이들이 PET 또는 SPECT 리간드로서 특히 유용하다.

Description

5-헤테로아릴 치환 인돌{5-HETEROARYL SUBSTITUTED INDOLES}

본 발명은 α₁-아드레날린수용체에 대한 고 친화성을 갖는 신규 5-헤테로아릴 치환 인돌에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트에 대한 응답성인 질병 또는 질환의 치료에 유용하다고 여겨진다. 추가로, 일부 화합물이 선택성 α₁-아드레날린수용체 리간드임에 따라 이들이 PET 또는 SPECT 리간드로서 특히 유용할 수 있다.

배경 기술

미국 특허 No. 4,710,500 에는 일반적으로 하기 화학식을 갖는 임의 5-치환 인돌 유도체가 개시되어 있다:

상기 화합물은 5 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, CF₃, 저급 알킬술포닐, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 디-알킬아미노로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있다. 상기 화합물은 효능이 있고 오래 지속되는 도파민 안타고니스트이며, 따라서 정신병의 치료에 유용함이 청구되고, 부가적으로 정신분열증 및 우울증의 부정적 징후의 치료에서 그리고 심장혈관 질병의 치료용으로 효과를 나타내는 강력한 5-HT 안타고니스트임이 청구되고 있다.

항정신병약으로서 하기 화학식을 갖는 서틴돌의 용도가 구체적으로 EP-A2-0 392 959 에 청구되고 있다:

상기 형태의 화합물이 또한 불안 (WO 92/00070), 인지 장애(cognitive disorder) (WO 92/15303), 남용 (WO 92/15302) 및 고혈압 (WO 92/15301)을 포함하는 기타 질환 범위의 치료에 유용함을 보여주고 있다.

WO 92/15301 에는 α₁-아드레날린수용체에 대한 친화성을 갖는 화합물이 개시되어 있지만, 상기 발명에서 개시된 화합물은 α₁-아드레날린수용체에 대해 선택성이 아니다.

WO 99/46259 및 WO 01/21614 는 본 발명의 화합물에 관련된 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트에 관한 것이지만, 피페라진, 피페리딘 및 테트라히드로피리딘 고리 상에서 매우 상이한 치환체를 갖는다. WO 01/21614 의 화합물은 인돌 고리의 5 위치에서 헤테로아릴기로 치환되지 않는다.

α₁-아드레날린수용체 안타고니스트의 개발 관심은 심혈관 질병의 치료용 치료제에 주로 집중하여 왔다 (Hieble et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657). 프라조신 (prazosin) 은 매우 효능이 있는 말초적 효과를 갖는 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트의 원형이다. 비록 프라조신이 불량한 CNS 침투를 갖는다고 여겨져도, 프라조신은 또한 일부 동물 모델에서 중추 신경계에서 지시된 효과를 갖는다.

α₁-아드레날린수용체 신경전달의 차단이 정신병의 치료에 유익할 수 있다는 것을 나타내는 증거가 존재한다. 클로자핀 (clozapine) 을 포함하는 가장 고전적인 항정신병약은 [³H]프라조신 또는 [³H]WB-4101 로 표시된 α₁-아드레날린수용체에 효능이 있도록 결합한다. 일부 연구는 클로자핀의 부정형 프로파일용 α₁-성분의 중추적 역할을 나타내는 것 같다 (Baldessarini, et al., Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 12-16 및 Prinssen, et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 262, 167-170).

몇몇 계열의 증거는 α₁-아드레날린수용체 신경전달 단독의 차단이 정신분열증의 치료에 유익할 수 있다는 것을 나타낸다. 신진대사 및 사후 (post- mortem) 연구는 정신병 환자에서 노르아드레날린계 (noradrenergic system) 의 과잉활성을 나타낸다 (R.J. Baldessarini, D. Huston-Lyons, A. Campbell, E. Marsh,B.M. Cohen, Br J Psychiatry Suppl 12 (1992)). 래트에서 중뇌 도파민 신경 단위 세포의 발화 패턴은 프라조신 투여 (J. Grenhoff, T.H. Svensson, Eur J Pharmacol 233, 79 (1993)) 그리고 청반 (locus coeruleus) 에서 노르아드레날린성 신경 단위 세포의 전기 자극 (J. Grenhoff, M. Nisell, S. Ferre, G. Aston-Jones, T.H. Svensson, J Neural Transm Gen Sect 93, 11 (1993)) 에 의해 조절된다. 또한, 프라조신은 펜시클리딘 (phencyclidine) (PCP) 에 의해 유도되는 래트에서 청각 놀람 응답 (acoustic startle response) 의 프리펄스 (prepulse) 억제의 방해를 뒤집었다 (V.P. Bakshi, M.A. Geyer, J Pharmacol Exp Ther 283, 666 (1997) 및 B.S. Carasso, V.P. Bakshi, M.A. Geyer, Neuropharmacology 37, 401 (1998)).

추가로, 프라조신과 할로페리돌 (haloperidol) 의 반복된 공동 투여는 흑질 구역에서 도파민 신경 단위 세포의 발화시 할로페리돌의 효과를 감소시킨다는 것을 알아내었고, 조합이 추체외로 부작용 (EPS) 의 발생 없이 항정신병 치료로서 효과적임을 제시하였다 (Chiodo, et al., J. Neurosci. 1985, 3, 2539-2544).

도파민 D₂안타고니스트 라클로프리드 (raclopride) 와 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트 프라조신과의 아역치 (sub-threshold) 투여량의 공동 투여는 강직증의 유도 없이 래트에서 조건화된 회피 행동의 상당히 강화된 억제를 유발시켰다 (M.L. Wadenberg, et al, J Neural Transm 107, 1229 (2000)). 낮은 D₂수용체 점유의 존재 하에 α₁-아드레날린수용체 차단이 항정신병 효능을 향상시키고 이에 의해 추체외로 부작용에 관한 치료 시간대 (therapeutic window) 를 향상시킨다는것을 제시하였다.

중추적으로 작용하는 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트가 항조증 효과를 가지면서 대응 아고니스트가 우울증의 치료에 유익하다는 것이 또한 제안되고 있다 (Lipinsky, et al., Life Sciences, 1987, 40, 1947-1963).

중추적으로 작용하는 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트는 또한 외상후 스트레스 장애 (Post Traumatic Stress Disorder) 에 대한 효과를 가질 수 있다 (Raskind, M.A.; Dobie, D.J.; Kanter, E.D.; Petrie, E.C.; Thompson, C.E.; Peskind, E.R., J. Clin. Psychiatry, 2000, 61, 129-133 및 Taylor, F.; Raskind, M.A., J. Clin Psychopharmacol. 2002, 22, 82-85).

본 발명의 표시된 화합물은 α₁-아드레날린수용체에 대한 이들의 선택성으로 인해 귀중한 PET (양전자 방출 단층촬영; positron emission tomography) 리간드 및 SPECT 리간드로 여겨진다.

마지막으로, 말초적으로 작용하는 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트가 양성 전립선 비대증, 고혈압 및 심장성 부정맥의 치료 및 안압의 감소용으로 유용함이 널리 입증되고 있다.

본 발명

본 발명에 있어서, 하기 화학식 (I) 을 갖는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공한다:

[식중,

Het 는 하나 이상의 질소 원자를 고리 원(member)으로서 함유하고, C_1-6알킬로 임의 치환되는 5원 또는 6원 방향족, 복소환형 고리이고;

n 은 0 또는 1 이고;

G 는 N, C 또는 CH 이고; G 가 C 인 경우 점선은 결합을 의미하고 G 가 CH 또는 N 인 경우 결합을 의미하지 않고;

Ar 은 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐이거나, Ar 은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이고;

R², R³, R⁴및 R⁵는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 C_1-6디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

m 은 1, 2 또는 3 이고;

X 는 결합, -CH₂-, -O-, -S-, -NH-, -NHCO- 또는 -CONH- 이고;

Y 는 시아노, C_1-6알킬옥시, 히드록시로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시이거나 Y 는 할로겐, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C_1-6알콕시, C_1-6알킬카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노, C_1-6디알킬아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있는 페닐이거나, Y 는 할로겐, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C_1-6알콕시, C_1-6알킬카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 C_1-6디알킬아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있는 단 1 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 1환형 또는 2환형 복소환형 고리이고; 단 X 가 0, S, NH, NHCO 또는 CONH 인 경우 Y 는 시아노가 아니며; X 가 0, S 또는 NH 인 경우 Y 는 C_1-6알콕시가 아니다].

본 발명의 특정 구현예에서, Het 는 임의 치환 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리디닐 또는 이미다졸릴이다. 적합하게는, Het 는 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 또는 피리딘-3-일이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은, Y 가 시아노, 히드록시로 치환된 C_1-6알킬,C_1-6알콕시, 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시이거나 Y 가 임의 치환 페닐인 화학식 (I) 의 화합물, 특히 Y 가 히드록시로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시이거나 Y 가 임의 치환 페닐인 화합물 군에 관한 것이다.

제 3 구현예에서, Y 는 결합, -CH₂-, 0 또는 S, 바람직하게는 0 또는 S 이다.

제 4 구현예에서, Y 는 단 1 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환, 방향족 2환형 복소환형 고리, 예를 들어 임의 치환 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 디히드로-1,4-벤조디옥시닐이다.

제 5 구현예에서, X 는 -NHCO- 또는 -CONH- 이다.

제 6 구현예에서, Y 는 임의 치환 페닐이다.

제 7 구현예에서, 본 발명은 Y 가 히드록시로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시인 화합물에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 Y 가 시아노인 화합물들의 군에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 효능이 있는 α₁-아드레날린수용체 안타고니스트이고 그러므로 화합물은 α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질환 또는 질병의 치료용으로 유용하다.

본 발명의 일부 화합물은 α_1b-아드레날린수용체 및 α_1d-아드레날린수용체보다 α_1a-아드레날린수용체에 대해 더욱 강력한 친화성을 갖는다.

그래서, 또다른 측면에서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은, α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질환 또는 질병의 치료용 약학 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 산 부가염 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분의 용도에 관한 것이다.

그리고, 여전히 또다른 측면에서, 본 발명은 정신병 치료용 약제의 제조를 위한 상기와 같은 화학식 I 의 화합물 및 항정신병 활성을 갖는 임의 제 2 제제 (agent)의 용도에 관한 것이다.

α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질병 및 질환은 정신병, 조병(mania), 양성 전립선 비대증, 고혈압, 외상후 스트레스 장애 및 심장성 부정맥을 포함한다. α₁-아드레날린수용체의 안타고니스트는 또한 안압의 감소에 유용하다.

추가 측면에서, 본 발명은, 상기와 같은 화학식 I 의 화합물 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질환 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

여전히 또다른 측면에서, 본 발명은, 상기와 같은 화합물 및 항정신병 활성을 갖는 임의 제 2 제제를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 정신병의 치료 방법에 관한 것이다.

상기 언급된 제 2 약학적 활성 구성성분은 항정신병 활성을 갖는 또다른 제제, 예를 들어 도파민 D₂길항작용성 효과를 갖는 제제일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 조합이 추체외로 효과의 유발 없이 정신병의 치료에 유리할 수 있음을 나타내는 증거가 존재한다.

마지막으로, 본 발명은 각종 생물학적 분석물 및 PET 연구 또는 SPECT 연구에서 화학식 (I) 의 방사성 표시된 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명에서 사용되는 경우 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

용어 C_1-6알킬은, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필과 같은 기를 포함하여, 탄소수 1 내지 6 내포성 분지형 또는 비(非)분지형 알킬기를 참조한다.

용어 C_1-6알콕시, C_1-6알킬아미노, C_1-6디알킬아미노 등은 C_1-6알킬이 상기 정의된 바와 같은 상기 기를 지정한다.

고리 원으로서 하나 이상의 질소를 함유하는 5원 방향족 복소환형 고리를 의미하는 Het 는 하기를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다: 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸 -2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사트리아졸-4-일 및 티아트리아졸-4-일로부터 선택되는 복소환형 고리.

고리 원으로서 하나 이상의 질소를 함유하는 6원 방향족 복소환형 고리를 의미하는 Het 는 하기를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일.

단 1 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 1환형 또는 2환형 복소환형 고리를 의미하는 Y 는 하기를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다: 고리 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조푸란-4-일,벤조푸란-5-일, 벤조푸란-6-일, 벤조푸란-7-일, 이소벤조푸란-1-일, 이소벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-4-일, 이소벤조푸란-5-일, 이소벤조푸란-6-일, 이소벤조푸란-7-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-5-일, 벤조티엔-6-일, 벤조티엔-7-일, 이소벤조티엔-1-일, 이소벤조티엔-3-일, 이소벤조티엔-4-일, 이소벤조티엔-5-일, 이소벤조티엔-6-일, 이소벤조티엔-7-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일.

본 발명의 화합물의 산 부가염은 비독성 산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 유기 염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산을 갖는 것, 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린이다. 상기 무기 염의 예는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 갖는 것이다.

α₁-아드레날린수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 이들을 각종 생물학적 분석물 및 PET 연구 또는 SPECT 연구에서 유용한 방사성 표시된 리간드의 개발에 특히 유용하도록 한다.

비(非)표시 전구체 분자와 [¹¹C] 메틸 요오다이드, [¹¹C] 메틸 트리플레이트, 또는 [¹¹C] 이산화탄소로부터 유도된 기타 [¹¹C] 표시된 시약과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물을 표시할 수 있다. 화합물을 또한¹⁸F,¹²³I 또는¹²⁵I 로 표시할 수 있다.

본 발명의 화합물의 방사성 표시는 종래 기술에 공지되고 사용되는 방사성 표시 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 언급된 바와 같이,¹¹C 표시 시약 예컨대 [¹¹C] 메틸 요오다이드 및 [¹¹C] 메틸 트리플레이트를 포함하여, 방사성 표시된 시약과 적당한 전구체의 반응으로 화합물을 표시할 수 있다.

또한 화합물을¹⁸F 또는¹²³I 으로 표시하는 것은 방사성 의약품 기술의 당업자의 지식 내이다. [¹⁸F]F^-와의 반응에 의해 적당한 이탈기(예컨대 니트로, 브로모, 요오도 또는 트리플레이트)를 함유하는 전구체 분자의 방향족 친핵성 치환으로¹⁸F 로 방사성 표시된 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 인돌 N-1 에 부착된 페닐기의 4 위치에서¹⁸F 로 방사성 표시할 수 있다. [¹⁸F]F^-와의 반응에 의해 적당한 이탈기(예컨대 니트로, 브로모, 요오도 또는 트리플레이트)를 함유하는 전구체 분자의 방향족 친핵성 치환으로 화합물을 제조할 수 있다. 1 개 또는 2 개의 전자 끄는기, 예컨대 포르밀기(들)로 방향족 고리의 적당한 활성화 후. 상승 온도의 디옥산에서 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)와의 반응에 의해 방사성 플루오르화 후 포르밀기를 용이하게 제거할 수 있다 (Sobrio, F.; Amokhtari, M.; Gourand, F.; Dhilly, M.; Dauphin, F.; Barre, L., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2511-2518).

¹²⁵I 또는¹²³I 로의 방사성 표시는 대응 주석 치환 (유기주석) 전구체의 할로탈금속화, 예를 들어, 유기주석 전구체의 에탄올성 용액을 Na¹²⁵I 또는 Na¹²³I 로 클로르아민-T 및 수성 염산의 존재 하에 처리시킴으로써 Foged 등에 의해 기재된 공정과 유사하게 수행될 수 있다 (Foged, C.; Halldin, C.; Hiltunen, J.; Braestrup, C.; Thomsen, C.; Hansen, H.C.; Suhara, T.; Pauli, S.; Swahn, C.-G.; Karlsson, P.; Larsson, S. and Farde, L., Nucl. Med. Biol. 1996, 23, 201-209).

저온의 THF 에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과의 반응, 이후 트리알킬주석 할라이드 예컨대 트리메틸주석 클로라이드 또는 트리부틸주석 클로라이드와의 반응에 의해 1-(4-브로모페닐) 또는 1-(4-요오도페닐) 치환 5-헤테로아릴-인돌로부터 본 발명의 화합물의 유기주석 전구체를 용이하게 제조할 수 있다. 마그네슘 금속화 중간체를 또한 리튬 대신 사용할 수 있다. 대안적으로, 헥사알킬디스탄난(hexaalkyldistannane)과의 팔라듐 촉매화 반응은 또한 대응 유기주석 전구체를 제공할 수 있다. (Ali, H.; Johan, and van Lier, J.E., Synthesis 1996, 423-445)

대안적으로, 4-[¹⁸F]플루오로요오도벤젠을 문헌에 기재된 바와 같이 제조할수 있고 (Shah, A.; Widdowson, D. A.; Pike, V. W., J.Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 40, 65-67), N-비치환 인돌과 반응시켜 최종 방사성 표시된 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물을 하기 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다:

a) 하기 화학식 (II) 의 인돌 유도체를 하기 화학식 (III) 의 4-피페리돈과 반응시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, R⁵, Ar, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같다],

[식중, m, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, A 는 산소 원자 또는 -O-(CH₂)_q-O- 사슬(여기에서 q 는 2 또는 3 이다)이다];

b) 하기 화학식 (IV) 의 화합물에서 테트라히드로피리딘 이중 결합을 환원시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, R⁵, m, X, Y, Ar, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같다];

c) 금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (V) 의 화합물을 화학식 Ar-hal (여기에서 Ar 은 상기 정의된 바와 같고 "hal" 은 할로겐이다) 의 화합물과 반응시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, R⁵, m, X, Y, G, 점선, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같다];

d) 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 화학식 L-(CH₂)_m-X-Y (여기에서, m, X, 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고 L 은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다) 의 시약과 반응시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, R⁵, G, 점선, Ar, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같다];

e) 하기 화학식 (VII) 의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, R⁵, G, 점선, Ar, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같고 R⁸은 (CH₂)_(m-1)-X-Y (여기에서 m, X, 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다) 이다];

f) 하기 화학식 (VIII) 의 화합물을 탈카르복실화시킨 후, 하기 화학식 (IX) 의 피페라진과 반응시키는 공정:

[식중, R², R³, R⁴, Ar, Het 및 n 은 상기 정의된 바와 같다],

[식중, m, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다];

g) 화학식 (I) (여기에서 Het 는 하나 이상의 피롤형 질소 원자 상에서 비치환된다) 의 화합물에서 기 Het 를 알킬화 시약, 예컨대 C_1-6알킬-L (여기에서 L 은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다) 로 알킬화시키는 공정.

방법 g) 를 따라서 방사성 표시된 알킬기, 예컨대 [¹¹C] 메틸 요오다이드, [¹¹C] 메틸 트리플레이트 등을 도입하는데 사용할 수 있다.

상기 방법에서 사용되는 출발 물질의 제조 방법은 미국 특허 No. 4,710,500, WO 92/00070, WO 99/46259 및 Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992.(35), 1092- 1101 에 기재되어 있거나, 본 발명에서 기재된 공정과 유사하게 제조될 수 있다.

대응 5-시아노-인돌을 아지드와 반응시킴으로써 기 Het 가 테트라졸-5-일인출발 물질을 제조할 수 있다.

기 Het-(CH₂)_n- 이 테트라졸-5-일메틸인 출발 물질을 유사하게 아지드와의 반응으로 5-시아노메틸기를 함유하는 대응 인돌로부터 제조할 수 있다. 5-시아노메틸-인돌은, 대응 5-시아노-인돌의 가수분해, 히드록시메틸에 대해 수득된 카르복실산 작용기의 환원, 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 대응 5-클로로메틸-인돌을 형성한 후 시아니드와 반응하여 5-시아노메틸-인돌을 형성함으로써 제조될 수 있다.

N-boc-보호 5-브로모-1-Ar-3-피페리디닐-1H-인돌은 3 단계로 5-브로모-1-Ar- 1H-인돌로부터 제조된다. 산성 조건을 이용한 4-피페리딘-2-온 히드로클로라이드, 수화물과 5-브로모-Ar-플루오로페닐)-1H-인돌과의 반응 이후 공개된 공정과 유사한 촉매적 수소화 (Perregaard, et al. J Med Chem 1992, 35, 1092) 는 비치환 피페리딜 화합물을 초래한다. 마지막으로, boc-무수물과의 반응은 목적 출발 물질을 제공한다.

N-boc-보호 5-브로모-1-Ar-3-피페리디닐-1H-인돌의 5 위치에서 헤테로아릴기의 도입은 2 개의 대안적 방법 A 및 B 로 달성된다.

방법 A 에서, N-boc-보호 5-브로모-1-Ar-3-피페리디닐-1H-인돌을 n-부틸리튬으로 처리한 후 금속 교환 반응시켜 대응 염화아연을 수득하였다. 적당한 헤테로아릴 할라이드 및 5 몰% 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 첨가는 대응 헤테로아릴 치환 중간체를 제공한다. 반대 방법 B 에서 헤테로아릴 유도체의 탈양성자화 또는 헤테로아릴 할라이드의 할로겐/금속 교환 반응 후 대응 염화아연으로의 금속 교환 반응 및 N-boc-보호 5-브로모-1-Ar-3-피페리디닐-1H-인돌을 이용한 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매화 크로스 커플링(cross-coupling)은 대응 5-헤테로아릴-인돌을 초래한다.

방법 A 및 B 로 수득되는 boc-보호 유도체는 탈보호되고 하기 기재된 방법 d) 용 출발 물질로서 사용된다.

방법 a), b), c) 및 e) 용 출발 물질을 적당한 보호 출발 물질을 이용하여 유사하게 제조할 수 있다.

방법 a) 에서, 가열에 의해 강산성 조건 하에 반응을 수행한다. 트리플루오로아세트산 또는 에탄올내 HCl 이 산성 촉매로서 바람직하다.

방법 b) 에서, 환원을 바람직하게는 카본 블랙 상의 플라티늄 또는 팔라듐의 존재 하에 저 수소 압력 (3 Ato.) 에서 실시한다.

방법 c) 에서, 아릴화는 바람직하게는 약 160 - 210 ℃ 에서 염기로서 K₂CO₃및 촉매로서 구리를 이용하여 비양성자성 극성 용매 예컨대 N-메틸-2-피롤로딘 또는 헥사메틸인산 트리아미드에서 실시한다.

방법 d) 에서, 알킬화는 적당한 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 디이소프로필 에틸 아민을 이용하여 상승 온도 (50 - 120 ℃) 에서 비양성자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴에서 수행한다.

방법 e) 에서, 환원을 바람직하게는 THF 또는 디에틸에테르 내 LiALH₄또는THF 내 디보란으로 실시한다.

방법 f) 는, 화합물 (VIII) 을 먼저 극성 용매, 예컨대 디글라임, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈중 무기 염 예를 들어 LiCl 또는 MgCl₂의 존재 하에 상승 온도 (120 - 150 ℃) 에서 탈카르복실화하는 2 단계 공정이다. 마지막으로, 적당한 피페라진을 첨가하고 온도를 약 200 ℃ 로 상승시키고 대응 인독실이 TCL 분석에 따라 사라질 때까지 유지시킨다. 화학식 (VIII) 의 화합물을 Unangst et al., J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709 에 보고된 공정에 따라 편리하게 제조한다.

방법 g) 에서, 알킬 요오다이드 또는 브로마이드와의 알킬화를 비양성자성 용매 예컨대 아세톤 또는 디메틸포름아미드에서 적당한 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 디이소프로필 에틸 아민을 이용하여 상승 온도 (40 - 90 ℃) 에서 수행한다.

하기에서, 본 발명을 추가로 실시예 방식으로 설명하지만, 제한적으로 유추되지 않아야 한다.

실시예

일반. 전체 반응을 질소 또는 아르곤의 양압 (positive pressure) 에서 실시하였다. 감수성(water sensitive) 반응용 유리 제품을 150 ℃ 의 오븐에서 밤새 건조시켰다. THF 를 나트륨/벤조페논으로부터 신선하게 증류시켰다. DMF 를 계속해서 건조시키고 3 Å 분자 체 상에 저장하였다. ZnCl₂를 진공내 불꽃 건조시키고 건조 THF 에서 1.0 M 로 용해시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 알킬화반응용 아세톤 및 CH₃CN 은 HPLC 등급이었다. HCl 기체를 이용한 MeOH 의 포화로 포화 HCl/MeOH 용액을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피를 위해 타입 Kieselgel 60, 230-400 메쉬 ASTM 의 실리카 겔 또는 Biotage Flash4O (50 또는 100 g 칼럼) 을 사용하였다.¹H NMR 스펙트럼을 Bruker AC 250 상의 250 MHz 에서 또는 Bruker Avance DRX500 장비 상의 500 MHz 에서 전체 신규 화합물을 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8 %D) 또는 DMSO-d₆(99.9 %D) 를 용매로서 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로서 사용하였다. 화학적 이동값을 ppm 값으로 표현한다. 하기 약어는 다양한 NMR 신호에 대해 사용한다: s = 단일선 (singlet), d = 이중선 (doublet), t = 삼중선 (triplet), q = 사중선 (quartet), dd = 이중 이중선 (double doublet), dt = 이중 삼중선 (double triplet), tt = 삼중선의 삼중선 (triplet of triplets), m = 다중선 (multiplet). 산성 양성자에 대응하는 NMR 신호는 일반적으로 생략한다. 융점은 보정없이 보고된다. 원소 분석 샘플내 용매 잔류물을 가열 속도 10 ℃/분으로 TA-장비 TGA 2950 상에서 칼 피셔 적정 (Karl Fisher titration) (H₂0) 또는 열중량 분석 (Thermo Gravimetric Analysis) (TGA) 로 측정하였다. 용매의 성질을¹H-NMR 로 동정하였다. 용매 잔류물을 NMR 데이터에 보고하지 않는다. 분석 및 분취 HPLC 를 2 개의 Shimadzu LC-8A 펌프를 이용한 Shimadzu HPLC 시스템에서 운행하였다. 254 nm에서 작동하는 Shimadzu SPD-10A 검출기를 이용하여 UV 미량을 수득하였다.42 ℃ 및 2.3 바에서 작동하는 Sedere Sedex 55 검출기를 이용하여 ELSD 미량을 수득하였다. 분석 HPLC-MS 를 위해 Perkin Elmer API 150EX 질량 분광계는 Perkin Elmer SCIEX Heated Nebulizer (APCI) 이온 소스를 갖춘다. 전체 이온 전류 (total ion current; TIC) 를 양성 방식으로 m/z 100-1000 amu 에 대해 기록하였다. 10 ㎕ 를 Waters Symmetry C-18 (4.6x3O mm, 3.5 ㎛) 칼럼에 주입함으로써 분석 HPLC 를 운행하였다. 하기 용매 혼합물의 구배로 샘플을 용리시켰다: A: 물/TFA 100/0.05 및 B: 아세토니트릴/물/TFA 95/5/0.035 구성성분: A/B 90/10 →0/100 4 분 동안, 그 다음 등용매용리 A/B 90/10 1 분 동안. 유속은 내내 2 mL/분이었다. A/B 80/20 →0/100 7 분 동안, 그 다음 등용매용리 80/20 1 분 동안의 구배를 갖는 YMC RP18 (5Ox2O mm) 칼럼 상에서 190 ㎕ 주입으로 분취 HPLC-MS 를 운행하였다. 유속은 내내 22.7 ㎕/분이었고 스플릿(split) 시스템에서 MS (TIC) 신호를 이용하여 검출을 수행하였다. 보고된 순도는 UV 및 ELSD 스펙트럼에서 피크의 통합에 기재한다.

시약:

하기 시약을 공개된 공정에 따라 제조하였다: 3-(2-클로로에틸)이미다졸리딘 -2-온 (Perregaard, et al. Med Chem 1992, 35, 1092 및 Johnston, et al., J Med Chem 1963, 6, 669), 3-(2-클로로에틸)-옥사졸리딘-2-온 (Robinson, et al., J Am Chem Soc 1972, 94, 7883), 3-(2-클로로에틸)-1-메틸-2-피롤리딘-2-온 (Sucrow, et al., Chem. Ber. 1972. 105, 1621), 1-메틸-1,2,3-트리아졸 (Begtrup, et al,, Acta Chem Scand 1990, 44, 1050), 4-브로모-1-메틸-1,2,3-트리아졸 (Huettel, etal., Liebigs Ann Chem 1955, 593, 207), 2-브로모-1-메틸-1,3,4-트리아졸 (Bernardini, et al., Soc Chim 1975, 5, 647), 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (Bernardini, et al., Soc Chim 1975, 5, 647) 및 3-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸,⁷3-요오도-1-메틸피라졸 (Balle, et al, Synthesis 2002, 1509-1512).

출발 물질의 제조

4-(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1).

5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인돌 (125 g, 0.33 mol) (Perregaard et al J Med Chem 1992, 35, 1092 에 기재된 바와 같이 제조) 및 1:1 THF/H₂0 혼합물 (1 L) 내 디-tert-부틸 디카르보네이트 (260 g, 1.2 mol) 의 용액을 밤새 K₂CO₃(300 g, 2.2 mol) 로 60 ℃ 에서 교반시켰다. EtOAc (1 L) 를 첨가하였다. 2 상의 분리 후, 수상을 EtOAc (3 x 0.5 L) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하였다. 조 생성물 (115 g) 을 냉 MeOH 로 세척하여 97 g 의 1 을 백색 결정으로서 수득하였다: Mp 160-162 ℃ (헵탄);¹H-NMR (CDCl₃): 1.49 (s, 9H), 1.65 (q, 2H), 2.04 (d, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 4.25 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.78 (s, 1H); MS m/z (상대 강도): 473 + 475 (MH+, 1%), 417 + 419 (40 %), 373 + 375(100 %); 분석 (C₂₄H₂₆BrFN₂0₂): C, H, N.

중간체의 제조 (방법 A)

4-(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1) 과 헤테로아릴 할라이드와의 크로스 커플링

THF (20 mL) 내 4-(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1) (10 g, 21.1 mmol) 를 2 분 동안 THF (210 mL) 내 n-부틸리튬(39.6 mL, 63.4 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 3 분 동안 교반 후 THF 내 ZnCl₂(105.6 mL, 105.6 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 추가로 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 헤테로아릴 할라이드 (하기 특정량) 를 Pd(PPh₃)₄(1.2 g, 5 mol %) 및 DMF (60 mL) 와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, H₂0 (300 mL) 및 EtOAc (500 mL) 를 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기상을 H₂0 (200 mL) 및 포화 수성 CaCl₂(3 x 100 ㎖) 로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 용매를 진공내 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 시약 및 용매의 양을 사용된 1 의 실제량에 따라 칭량하였다.

하기 유도체를 방법 A 에 따라 제조하였다.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a).

THF 내 1 (6.8 g, 14.4 mmol) 의 용액을 1-메틸-3-요오도피라졸 (3.0 g,14.4 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20/80 →50/50) 로 정제시켜 4.31 g (63 %) 의 2a 를 백색 결정으로서 수득하였다: Mp. 145.3 - 145.6 ℃ (EtOAc/헵탄);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.68 (q, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (s, broad, 2H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H); MS m/z: 475 (7 %, MH+), 419 (100 %), 375 (73 %); 분석 (C₂₈H₃₁N₄FO₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2b).

THF 내 1 (10 g, 21.1 mmol) 의 용액을 1-메틸-4-브로모피라졸 (4.2 g, 31.7 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20/80 →30/70) 로 정제시켜 2.8 g (28 %) 의 2b 를 백색 결정으로서 수득하였다: Mp 133-136 ℃ (EtOAc/헵탄);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.71 (q, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.05 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.27 (s, broad, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); MS m/z: 475 (5 %, MH⁺), 419 (86 %), 375 (100 %); 분석 (C₂₈H₃₁N₄FO₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2c).

THF 내 1 (20 g, 42 mmol) 의 용액을 3-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (8.8 g, 55 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/MeOH 50/50/0 →100/0/0 →90/0/10) 로 정제하고 Et₂O 로부터 결정화시켜 8 g (40 %) 의 2c 를 백색 결정으로서 수득하였다: Mp 189-191 ℃ (Et₂O);¹H-NMR (CDCl₃) 1.50 (s, 9H), 1.70 (q, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.13 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.28 (s, broad, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); MS m/z: 476 (72 %, MH⁺), 420 (66 %), 376 (100 %); 분석 (C₂₇H₃₀N₅F0₇·2.17 % Et₂O): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1,3,4-트리아졸-2-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2d).

THF 내 1 (10 g, 21.1 mmol) 의 용액을 2-브로모-1-메틸-1,3,4-트리아졸 (2.8 g, 17.3 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/MeOH 30/70/0 →100/0/0 →90/0/10) 로 정제시켜 2.5 g (31%) 의 2d 를 백색 결정으로서 수득하였다: Mp 156-158 ℃ (톨루엔/헵탄 1:1);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.70 (q, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.26 (s, broad, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.41-7.50 (m,3H), 7.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H); MS m/z: 476 (100%, MH⁺), 420 (51 %), 376 (83 %); 분석 (C₂₇H₃₀N₅FO₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2e).

THF 내 1 (7.5 g, 15.8 mmol) 의 용액을 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (2.1 g, 13 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/MeOH 30/70/0 →100/0/0 →90/0/10) 으로 정제시켜 2.8 g (45 %) 의 2e 를 담황색 발포물로서 수득하였다:¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.70 (q, 2H), 2.09 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.07 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.28 (s, broad, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); MS m/z: 476 (100 %, MH⁺), 420 (33 %), 376 (41 %); 분석 (C₂₇H₃₀N₅FO₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2f).

THF 내 1 (18 g, 38 mmol mmol) 의 용액을 2-브로모피리미딘 (10 g, 75 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10/90 →EtOAc/MeOH 90/10) 으로 정제하고 Et₂O 로부터 결정화하여 12 g (67 %) 의 2f 를백색 결정으로서 수득하였다: Mp. 164-166 ℃ (Et₂O);¹H-NMR (CDCl₃) 1.50 (s, 9H), 1.71 (q, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.16 (t, 1H), 4.27 (s, broad, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.77-8.81 (m, 3H); MS m/z: 473 (11%, MH⁺), 417 (100%), 373 (84%); 분석 (C₂₈H₂₉N₄FO₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2g).

THF 내 1 (10 g, 21.1 mmol) 의 용액을 5-브로모피리미딘 (5g, 31.6 mmol) 과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/NEt₃30/70/4 →70/30/4) 로 8.2 g 을 수득하고 이것을 톨루엔/헵탄 1:1 로부터 재결정화시켜 5.0 g (50%) 의 2g 를 수득하였다: Mp 144-146 ℃ (톨루엔/헵탄 1:1); MS m/z: 473 (MH+, 3 %), 417 (100%), 373 (33 %);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.75 (q, 2H), 2.13 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.08 (t, 1H), 4.28 (s, broad, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H) 7.57 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.19 (s, 1H); 분석 (C₂₈H₂₉FN₄0₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2h).

THF 내 1 (4.7 g, 10 mmol) 의 용액을 4-브로모-1-메틸-1,2,3-트리아졸 (1.1 g, 6.8 mmol) 과 반응시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20/80 →100/0) 으로 정제하여 900 mg (28 %) 의 2h 를 백색 발포물로서 수득하였다:¹H-NMR (CDCl₃) 1.50 (s, 9H), 1.69 (q, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.09 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.28 (s, broad, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); MS m/z: 476 (4%, MH⁺), 420 (46%), 376 (100%): 분석 (C₂₇H₃₀N₅FO₂·2.70 % EtOAc): C, H, N.

중간체의 제조 (방법 B)

헤테로아릴아연 클로라이드와 4-(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1) 와의 크로스 커플링

4-(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1) (8.3 g, 16.9 mmol) 를 THF 내 헤테로아릴아연 클로라이드 (양 및 제조는 아래 특정됨) 와 Pd(PPh₃)₄(5 mol%) 및 DMF (THF 양의 30 %) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 워크업을 방법 A 에 기재된 대로 수행하였다. 시약 및 용매의 양을 사용된 1 의 실제량에 따라 칭량하였다.

하기 유도체를 방법 B 에 따라 제조하였다:

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸피라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 a).

THF (200 mL) 내 1-메틸피라졸 (3.2 g, 39 mmol) 을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (43 mL, 26.9 mmol) 을 5 분 동안 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 실온으로 천천히 가열시키고 다시 -78 ℃ 로 냉각시켰다. THF (120 mL, 120 mmol) 내 ZnCl₂를 첨가하고 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 1 (14.2 g, 30 mmol) 과의 반응을 하기 방법 B 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/NEt₃30/70/5 →50/50/5) 및 CH₂Cl₂로부터 재결정화로 11.5 g (80%) 의 3a 을 수득하였다: Mp 166-168 ℃ (CH₂Cl₂);¹H-NMR (CDCl₃): 1.49 (s, 9H), 1.72 (q, 2H), 2.07 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.05 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.26 (s, broad, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H); 분석 (C₂₈H₃₁FN₄0₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3b).

THF (195 mL) 내 1-메틸이미다졸 (1.39 g, 16.9 mmol) 을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (14.7 mL, 23.5 mmol) 을 2 분 동안 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 -78 ℃에서 교반하고 THF (60 mL, 60 mmol) 내 ZnCl₂를 첨가하였다. -78 ℃에서 1 시간 동안 교반 후 1 (8.30 g, 16.9 mmol) 과의 반응을 하기 방법 B에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/NEt₃30/70/4 →70/30/4) 로 6.77 g 을 수득하고 이것을 톨루엔/헵탄 1:1 로부터 재결정화시켜 4.73 g (59 %)을 수득하였다: Mp 189-191 ℃ (톨루엔/헵탄 1:1);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 7.69 (q, 2H), 2.10 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.05 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, broad, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.4-7.55 (m, 4H), 7.97 (s, 1H); 분석 (C₂₈H₃₁FN₄0₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3c).

1-메틸-1,2,3-트리아졸 (1.71 g, 20.6 mmol) 을 THF (200 mL) 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (15.4 mL, 24.7 mmol) 을 2 분 동안 첨가하고 용액을 추가로 5 분 동안 교반시킨 후 THF (61.8 mL, 61.8 mmol) 내 ZnCl₂를 첨가하였다. -78 ℃에서 30 분 후 1 (9.75 g, 20.6 mmol) 과의 반응을 하기 방법 B 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/EtOH 30/70/2) 에 의한 정제로 6.8 g을 수득하고 이것을 톨루엔/헵탄 1:2 로부터 재결정화시켜 4.3 g (44 %) 의 3c를 수득하였다: Mp 137-141 ℃ (톨루엔/헵탄 1:2);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.70 (q, 2H), 22.08 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.05 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.30 (s, broad, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.40-7.50 (m,2H), 7.45 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 분석 (C₂₇H₃₀FN₅0₂): C, H, N.

4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3d).

3-브로모피리딘을 Furneaux et al. Tetrahedron 1997, 53, 2915 에 의해 기재된 바와 같이 석화하였다. THF (200 mL) 를 -100 ℃ (Et₂O/액체 N₂) 로 냉각시키고 n-부틸리튬 (19 mL, 30.4 mmol) 을 첨가하였다. 3-브로모피리딘 (4.00 g, 25.3 mmol) 을 2 분 동안 첨가하였다. -100 ℃ 에서 2O 분 후 THF (60 mL, 60 mmol) 내 ZnCl₂를 첨가하였다. 이에 의해 백색 침전물을 형성하였다. 온도를 짧게 -30 ℃ 로 상승시켜 침전물을 용해시키고 이후 -78 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 1 (10 g, 21.1 mmol) 과의 반응을 하기 방법 B 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/NEt₃30/70/5) 로 8.3 g 을 수득하고 이것을 EtOAc/헵탄 1:1 로부터 재결정화시켜 6.0 g (60 %) 의 3d 를 수득하였다: Mp 160-162 ℃ (EtOAc/헵탄 1:1); MS m/z: 472 (MH+, 3%), 416 (100%), 372 (37 %);¹H-NMR (CDCl₃) 1.49 (s, 9H), 1.74 (q, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.10 (t, 1H), 4.29 (s, broad, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (dt, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H); 분석 (C₂₉H₃₀FN₃0₂): C, H, N.

본 발명의 화합물의 제조

5-헤테로아릴 치환 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a-h, 3a-d) 의 탈보호 및 알킬화 방법 C

5-헤테로아릴 치환 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a-h, 3a-d) (6.3 mmol) 을 THF (20 mL) 에 용해시키고 HCl/MeOH (30 mL) 를 첨가하였다. 용액을 4 시간 동안 교반하고 용매를 진공하 제거하였다. 4-메틸-2-펜타논 (30 mL) 을 첨가하고 용매를 다시 진공하 제거하였다. K₂CO₃(5 g, 36 mmol), KI (0.5 g, 3 mmol), 4-메틸-2-펜타논 (100 mL) 및 알킬 할라이드 (다른 특별한 언급이 없는 한 9.5 mmol) 를 첨가하고 용액을 환류하에 8 시간 동안 교반하였다. 시약 및 용매의 양을 사용된 5-헤테로아릴 치환 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 실제량에 따라 칭량하였다.

워크업 공정 1: H₂O (50 mL) 를 따뜻한 혼합물에 첨가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 CH₂Cl₂(100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 H₂O 및 포화 수성 CaCl₂로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 진공하 제거하였다. 생성 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

워크업 공정 2: H₂O (50 mL) 를 따뜻한 혼합물에 첨가하고 상들을 분리시켰다. 수상을 CH₂Cl₂(100 mL) 로 추출하였다. Kieselgel 을 조합된 유기상에 첨가하고 용매를 진공하 제거하였다. Kieselgel 에 흡수된 생성 화합물을FZIM-0035 고체 주입 모듈을 갖춘 Biotage flash 40을 이용하여 정제하였다.

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}프로피오니트릴-옥살레이트 (4a).

2c (1.2 g, 2.5 mmol) 와 3-브로모-프로피오니트릴 (1.1g, 8.2 mmol) 과의 반응을 방법 C 이후 워크업 공정 2 에 따라 수행하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 50/50 →EtOAc/MeOH 90/10) 로 정제하고 EtOH 로부터 옥살산과 함께 침전시켜 0.45 g (34 %) 의 옥살레이트의 4a 를 수득하였다: Mp. 216-217 ℃ (EtOH);¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.95 (qd, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.02-3.15 (m, 3H), 3.32 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); MS m/z: 429 (100%, MH⁺), 388 (12%), 241 (3%); 분석 (C₂₅H₂₅FN₆·C₂H₂0₄·0.55 % H₂0): C, H, N.

하기 유도체를 2f 로부터 따라서 제조하였다.

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (4b).

유리 염기를 EtOAc/CH₂Cl₂90/10 으로부터 재결정화시켜 0.96 g (63%) 의 4b 를 수득하였다: Mp 182-183 ℃ (EtOAc/CH₂Cl₂);¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.81 (q, 2H),2.03 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.60-2.70 (s, broad, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.02 (d, 2H), 3.33 (s, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H) 8.31 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (d, 2H); MS m/z: 426 (100%, MH⁺), 384 (95%), 373 (95%); 분석 (C₂₆H₂₄FN₅): C, H, N.

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (4c).

2c (1.0 g, 2.10 mmol) 와 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠 (0.75 g, 4.4 mmol) 과의 반응을 방법 C 이후 워크업 공정 2 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 70/30 →EtOAc/MeOH/NEt₃90/10/2) 로 오일 (0.20 g) 을 수득하고 이것을 EtOAc 로부터 결정화시켜 0.13 g (12 %) 의 화합물 4c 를 수득하였다: Mp 152-153 ℃ (EtOAc);¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.80 (qd, 2H), 2.00 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.07 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.84 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H); MS m/z: 510 (100%, MH⁺); 분석 (C₃₁H₃₂FN₅0): C, H, N.

1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-[1-(2-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-1H-인돌 (4d).

2c (1.0 g, 2.10 mmol) 와 (2-브로모-에틸)-벤젠 (0.81 g, 4.4 mmol) 과의 반응을 방법 C 이후 워크업 공정 2 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 70/30 →EtOAc/MeOH/NEt₃90/10/2) 으로 0.80 g 을 수득하고 이것을 EtOAc/헵탄 1/3 로부터 제결정화시켜 0.30 g (30 %) 의 4d 를 수득하였다: Mp 244-245 ℃ (EtOAc/헵탄 1/3);¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.90 (s, broad, 4H), 2.10 (s, broad, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.90 (s, broad, 4H), 3.05 (s, broad, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52 (s, broad, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62-6.68 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); MS m/z: 480 (100 % MH⁺); 분석 (C₃₀H₃₀FN₅): C, H, N.

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}프로판-1-올 (4e).

2c (1.0 g, 2.10 mmol) 와 3-브로모-1-프로판올 (0.34 g, 2.40 mmol) 과의 반응을 방법 C 이후 워크업 공정 2 에 따라 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 EtOAc/MeOH/NEt₃(100/0/2 →75/25/2) 로 500 mg 의 조 생성물을 수득하고 이것을 EtOAc/헵탄 (70/30) 으로부터 결정화시켜 250 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. Mp. 138-139 ℃ (EtOAc/헵탄);¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.65 (q, 2H), 1.80 (qd, 2H), 2.02 (d, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.90 (t, 1H), 3.05 (d, 2H), 3.32(s, broad, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).

본 발명의 추가 화합물의 제조

각각의 중간체 2a-h 및 3a-d (1 mmol) 을 THF (30 mL) 에 용해시키고 밤새 MeOH (15 mL) 내 HCl 의 포화 용액과 실온에서 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, H₂O 를 첨가하고 수성 수산화암모늄 (25 %) 의 첨가로 pH 를 10 으로 조정하였다. 수상을 CH₂Cl₂로 추출하고 조합된 유기상들을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, DMSO 의 첨가로 0.2 M 로 용해시킴으로써 피페리디닐 유도체의 원액을 제조하였다. 할라이드를 가능한 한 최소 DMF 에 용해시킴으로써 알킬 할라이드의 원액을 제조하였다. CH₃CN 의 첨가로 용액을 계속해서 0.2 M 로 희석시켰다. 블록 (프릿(frit)이 장착된 96 개의 1.2 mL 반응기를 함유하는 Multisyntech Microchem Blocks (MultisynTech GmbH. 2002) 에 K₂CO₃(40 mg, 0.3 mmol) 및 KI (10 mg, 0.06 mmol) 을 하중하였다. 원액으로부터 피페리디닐 유도체 (0.15 mL, 0.03 mmol), 알킬 할라이드 (0.225 mL, 0.045 mmol) 및 CH₃CN (0.3 mL) 을 첨가하고 반응기를 밀폐시키고 70 ℃ 의 오븐에서 14 시간 동안 회전시켰다. 50 ℃ 로 냉각 후 이소시아네이트 수지 (30 mg, 1 mmol/g) 를 첨가하고 반응기를 다시 밀폐시키고 50 ℃에서 2 시간 동안 회전시켰다. 실온에서 냉각 후, 고체를 여과제거시키고 CH₃CN (2 x 0.3 mL) 으로 세척시켰다. 조합된 유기상을 하기와 같은 SCX 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제시켰다: 칼럼 (Varian Bond Elut-SCX 500 mg/3 mL) 을 메탄올 (10%, 3 mL) 내 아세트산으로 조건화하였다. 샘플로부터 조합된 유기상을 첨가하고 MeOH (3 mL) 및 CH₃CN (3 mL) 로 세척시켰다. 마지막으로, 샘플을 MeOH (3 mL, 4 M) 내 암모니아로 용리시켰다. 각 단계 사이에 약간의 공기 압력을 적용하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 용액을 DMSO 에서 2 mM 으로 희석시켰다. 화합물의 동정 및 순도를 UV 및 ELSD 검출을 갖는 BPLC/MS 분석으로 측정하였다. 순도 70 % 이상의 화합물을 생물학적 평가용으로 제출하였다. 나머지 화합물을 분취 LC/MS (Zeng, et al., Comb Chem High Throughput Screen JID - 9810948, 1998, 1, 101) 로 정제하였다.

하기 알킬화제를 사용하여 아래 나열된 예를 제조하였다:

3-브로모-프로피오니트릴, 3-(2-클로로에틸)-옥사졸리딘-2-온, 3-(2-클로로에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온, 3-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘-2-온, 1-(2-클로로 -에틸)-4-메톡시-벤젠, 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄, 3-브로모-N-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온아미드, 3-브로모-N-(2,5-디메톡시-페닐)-프로피온아미드, 5-(3-브로모-프로폭시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 1-(2-클로로-에톡시)-프로판, 2-(3-브로모-프로폭시)-벤조니트릴, 1-(3-브로모-프로폭시)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠, 3-(2-브로모-에틸)-벤조푸란, 3-(2-브로모-에틸)-1H-인돌, 3-(3-브로모-프로필)-1H-인돌.

하기 예를 일반 공정 d) 에 따라 제조하였다:

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5aa): Rf = 2.02; 순도 UV/ELSD: 97.2/99.8

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌 (5ab): Rf = 2.47; 순도 UV/ELSD: 78.9/96.7

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌 (5ac): Rf = 2.38; 순도 UV/ELSD: 99.0/100.0

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5ad): Rf = 1.59; 순도 UV/ELSD: 91.5/100.0

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일]-5-피리딘-3-일-1H-인돌 (5ae): Rf = 1.92; 순도 UV/ELSD: 94.7/100.0

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌 (5af): Rf = 2.04; 순도 UV/ELSD: 95.0/99.1

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌 (5ag): Rf = 1.95; 순도 UV/ELSD: 90.1/99.0

3-{1-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5ah): Rf = 2.37; 순도 UV/ELSD: 90.0/99.0

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5ai): Rf = 2.40; 순도 UV/ELSD: 70.0/95.8

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (5aj): Rf = 2.47; 순도 UV/ELSD: 70.0/95.5

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리미딘-2-일-1H-인돌 (5ak): Rf = 2.55; 순도 UV/ELSD: 70.0/91.3

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5al): Rf = 1.46; 순도 UV/ELSD: 90.0/100.0

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5am): Rf = 1.76; 순도 UV/ELSD: 95.0/100.0

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5an): Rf = 1.85; 순도 UV/ELSD: 90.0/100.0

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌 (5ao): Rf = 1.78; 순도 UV/ELSD: 79.2/97.2

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5ap): Rf = 2.28; 순도 UV/ELSD: 70.0/97.5

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5aq): Rf = 1.83; 순도 UV/ELSD: 78.0/99.2

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5ar): Rf = 1.96; 순도 UV/ELSD:90.0/98.3

3-{1-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5as): Rf = 2.16; 순도 UV/ELSD: 90.0/100.0

3-{1-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5at): Rf = 2.18; 순도 UV/ELSD: 80.0/98.3

2-(2-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-에탄올 (5au): Rf = 1.73; 순도 UV/ELSD: 84.8/99.9

2-(2-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-에탄올 (5av): Rf = 1.81; 순도 UV/ELSD: 84.6/100.0

2-(3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조니트릴 (5aw): Rf = 2.42; 순도 UV/ELSD: 90.0/99.9

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5ax): Rf = 2.30; 순도 UV/ELSD: 71.0/98.7

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5ay): Rf = 2.33; 순도 UV/ELSD:72.9/98.2

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5az): Rf = 2.41; 순도 UV/ELSD: 70.8/97.3

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5ba): Rf = 1.96; 순도 LTV/ELSD: 85.1/99.2

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴 (5bb): Rf = 2.10; 순도 UV/ELSD: 85.8/99.4

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-피리미딘-2-일-1H-인돌 (5bc): Rf = 2.49; 순도 UV/ELSD: 96.2/99.5

N-(2,5-디메톡시-페닐)-3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피온아미드 (5bd): Rf = 2.12; 순도 UV/ELSD: 93.3/99.6

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5be): Rf = 2.42; 순도 UV/ELSD: 90.0/99.4

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5bf): Rf = 2.29; 순도 UV/ELSD: 92.9/99.5

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5bg): Rf = 2.37; 순도 UV/ELSD: 99.0/99.1

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌 (5bh): Rf = 2.20; 순도 UV/ELSD: 80.3/98.3

3-[1-(3-1H-인돌-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 (5bi): Rf = 2.39; 순도 UV/ELSD: 89.9/98.9

3-[1-(3-1H-인돌-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 (5bj): Rf = 2.49; 순도 UV/ELSD: 87.9/98.7

약리학적 시험

본 발명의 화합물을 널리 인식되고 신뢰성 있는 방법을 이용하여 시험하였다. 시험은 하기와 같았다.

시험관내 래트 뇌에서 α₁-아드레날린수용체에 대한³H-프라조신 결합의 억제

상기 방법으로 래트 뇌로부터의 세포막에서 α₁-아드레날린수용체에 대한³H-프라조신 (0.25 nM) 의 결합의 약물에 의한 억제를 시험관내 측정하였다. 방법 및 결과 Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 1985, 44, 1615 - 1622: Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 323 - 340; Hyttel & Larsen, In: Research advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism (eds. Naranjo & Sellers). Elsevier 1985, pp. 107 - 119.

본 발명의 화합물은 α₁-아드레날린수용체에 대한 고 친화성을 보여준다. 화합물 대부분은 상기 시험에서 30 nM 미만의 IC₅₀값을 갖는다는 것을 알아내었다.

클로닝된 α_1a, α_1b및 α_1d-아드레날린수용체에 대한³H-프라조신 결합의 억제

셀 라인(cell line): 소 α_1a, 래트 α_1b수용체 및 헴스터 α_1d수용체를 발현하는 셀 라인을 분석물에서 사용하였다.

시험관내 결합 분석: 간단히, Ultra-Turrax 및 사용될 때까지 얼음 상에 유지되거나 -80 ℃ 에 저장되는 균질 현탁액을 이용하여, 빙냉된 50 mM Tris, pH 7.7 에서 셀을 균질화시켰다. 계속해서 사용되는 분석 완충액은 50 mM Tris, pH 7.7을 함유하였다. 비특이적 여과기(displacer)는 α_1a, α_1b및 α_1d분석물용 WB-4101 (1 μM) 이었다. 전체 분석물을 25 ℃에서 20 분 동안 배양시켰다.

GF/B 필터 상에서 진공 여과시킴으로써 전체 분석물을 종결시키고 섬광 계수기(scintillation counter) (Wallac Trilux)에서 계수하였다. 사용된 방사성 리간드는 [³H]프라조신이었다.

본 발명의 화합물의 일부가 α_1b-아드레날린수용체 및 α_1d-아드레날린수용체 보다 α_1a-아드레날린수용체에 대해 더 강한 친화성을 갖는다는 것을 알아내었다.

추가로, 본 발명의 화합물 다수는 D₂및 5-HT₂수용체와 비교하여 α₁-아드레날린수용체에 대해 훨씬 강한 친화성을 갖는다.

약학 조성물

본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명에 따라 제조되는 것을 임의 적당한 경로 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구로 또는 주사용 용액의 형태로 비경구로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 제조를 위해, 종래 기술에 널리 공지된 방법을 사용할 수 있고, 종래 기술에 통상 사용되는 임의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.

편리하게, 본 발명의 화합물을 약 0.01 내지 100 mg 의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여한다.

총 일일 투여량은 일반적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 - 500 mg 범위, 가장 바람직하게는 약 0.1 - 50 mg 이다.

제형예

본 발명의 약학 제형을 종래 기술의 종래 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어 활성 구성성분을 일반 아주반트, 담체 및/또는 희석제와 혼합하고 계속해서 혼합물을 종래 타정기에서 압착시킴으로써 정제를 제조할 수 있다. 아주반트, 담체 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 상기 목적에 일반적으로 사용되는 임의 기타 아주반트 또는 희석제 예컨대 착색제, 풍미제, 보존제 등을 제공할 수 있지만 단 이들은 활성 구성성분과 혼화성이다.

활성 구성성분 및 가능한 첨가제, 바람직하게는 살균수를 주사용 용매의 일부에 용해시키고, 용액을 목적 부피로 조정하고, 용액을 살균하고 적당한 앰풀 또는 바이알에 채움으로써 주사용 용액을 제조할 수 있다. 종래 기술에 일반적으로 사용되는 임의 적당한 첨가제, 예컨대 긴장제, 보존제, 산화방지제 등을 첨가할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

[화학식 I]

[식중

Het 는 하나 이상의 질소 원자를 고리 원(member)으로서 함유하고, C_1-6알킬로 임의 치환되는 5원 또는 6원 방향족, 복소환형 고리이고;

n 은 0 또는 1 이고;

G 는 N, C 또는 CH 이고; G 가 C 인 경우 점선은 결합을 의미하고 G 가 CH 또는 N 인 경우 결합을 의미하지 않고;

Ar 은 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 페닐이거나, Ar 은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이고;

R², R³, R⁴및 R⁵는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 C_1-6디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고;

m 은 1, 2 또는 3 이고;

X 는 결합, -CH₂-, -O-, -S-, -NH-, -NHCO- 또는 -CONH- 이고;

Y 는 시아노, C_1-6알킬옥시, 히드록시로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시이거나 Y 는 할로겐, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C_1-6알콕시, C_1-6알킬카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노, C_1-6디알킬아미노, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있는 페닐이거나, Y 는 할로겐, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, C_1-6알콕시, C_1-6알킬카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 C_1-6디알킬아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있는 단 1 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 1환형 또는 2환형 복소환형 고리이고; 단 X 가 0, S, NH, NHCO 또는 CONH 인 경우 Y 는 시아노가 아니며; X 가 0, S 또는 NH 인 경우 Y 는 C_1-6알콕시가 아니다].
제 1 항에 있어서, Het 가 임의 치환 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리디닐 또는 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, Het 가 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 또는 피리딘-3-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Y 가 히드록시로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알킬카르보닐옥시이거나, Y 가 임의 치환 페닐인 화합물.
제 4 항에 있어서, X 가 결합, -CH₂-, 0 또는 S 인 화합물.
제 5 항에 있어서, X 가 0 또는 S 인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Y 가 단 1 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환, 방향족 2환형 헤테로환형 고리인 화합물.
제 7 항에 있어서, Y 가 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 디히드로-1,4-벤조디옥시닐인 화합물.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, X 가 결합, -CH₂-, 0 또는 S 인 화합물.
제 4 항에 있어서, X 가 -NHCO- 또는 -CONH- 인 화합물.
제 10 항에 있어서, Y 가 임의 치환 페닐인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Y 가 시아노인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-프로피오니트릴;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-[1-(2-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-1H-인돌;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-피리딘-3-일-1H-인돌;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌;

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-1H-인돌;

3-{1-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-피리미딘-2-일-1H-인돌;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일)-프로피오니트릴;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

3-{1-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

3-{1-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일옥시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

2-(2-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-에탄올;

2-(2-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-에톡시)-에탄올;

2-(3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로폭시)-벤조니트릴;

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌;

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피오니트릴;

1-(4-플루오로-페닐)-3-{1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-피리미딘-2-일-1H-인돌;

N-(2,5-디메톡시-페닐)-3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로피온아미드;

3-{1-[3-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-벤조푸란-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌;

3-[1-(2-1H-인돌-3-일-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;

3-[1-(3-1H-인돌-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인돌 및

3-[1-(3-1H-인돌-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌,

3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일}-프로판-1-올.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 방사성 표시되는 화합물.
제 14 항에 있어서, [¹¹C]-메틸로 방사성 표시되는 화합물.
제 14 항에 있어서,¹⁸F,¹²³I 또는¹²⁵I 로 방사성 표시되는 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 포함하는 약학 조성물.
α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질환 또는 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분의 용도.
정신병 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염 및 임의로 항정신병 활성을 갖는 제 2 제제의 용도.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염 및 임의로 제 2 약학적 활성 구성성분을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서 α₁-아드레날린수용체의 길항작용에 응답성인 질환 또는 질병의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염 및 임의로 항정신병 활성을 갖는 제 2 제제를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서 정신병의 치료 방법.
방사성 표시된 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산 부가염의 용도.