BG106168A - Индолилпиперидинови производни като антихистаминови и антиалергични средства - Google Patents

Индолилпиперидинови производни като антихистаминови и антиалергични средства Download PDF

Info

Publication number
BG106168A
BG106168A BG106168A BG10616801A BG106168A BG 106168 A BG106168 A BG 106168A BG 106168 A BG106168 A BG 106168A BG 10616801 A BG10616801 A BG 10616801A BG 106168 A BG106168 A BG 106168A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ethoxy
piperidin
indol
ethyl
benzoic acid
Prior art date
Application number
BG106168A
Other languages
English (en)
Inventor
Santacana Lluis Pages
Pou Silvia Fonquerna
Duran Carles Puig
Forner Dolors Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma, S.A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S.A.
Publication of BG106168A publication Critical patent/BG106168A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията са с подобрена антихистаминова или антиалергична активност и имат формула, в която А1 е алкилен, алкиленокси, алкилентио, алканоил или хидроксиалкиленова група; А2 означава единична връзка, алкиленова или алкениленова група; W представлява единична връзка или фениленова или фураниленова група, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, алкоксигрупи и/или алкилови групи; R2 означава водород или халогенен атом или алкилова или алкоксигрупа; и R3 е карбоксилна или тетразолилна група

Description

Изобретението се отнася до нови индолилпиперидинови съединения и техните фармакологично приемливи соли, които притежават антихистаминова активност и антиалергична активност и са полезни като препарати за лечение на бронхиална астма, алергични ринити, конюктивити, дерматозис, уртикария и др. подобни.
Изобретението също се отнася до метод за получаване на индолилпиперидиновите съединения, фармацевтични състави, полезни за лечение на алергични заболявания и бронхиална астма, които съдържат ефективно количество от индолилпиперидиновото съединение.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са някои антихистаминови и антиалергични средства, които притежават индолилпиперидинови структури.
Примери за индолилпиперидинови съединения със следната формула:
Н / където R =Н, OH, OR’ и η =2-6/ са описани в Arch. Pharm.
/1996/.,329/1/,3-10.
Понататък, като съединения, полезни за лечение на алергични заболявания, ЕР 224919 описва например съединенията представени със следната формула:
/ където R2 = по желание заместена амино група; R2=H, нисш алкил или арил; R3=H, NO2, по желание заместена амино група, ОН, или нисш алкокси; А= нисш алкилен; Q=H или халоген /.
Повечето от тези съединения са охарактеризирани като антиалергични средства, полезни за лечение на алергична астма, ринити, конюктивити и уртикария.
Съществуващите понастоящем антихистамини не могат да се считат за напълно задоволителни от гледна точка на безопасността и проблемите по отношение на неблагоприятните реакции, такива като сънливост, умора, хидродипсия, мидриазис, палпитация и аритмия, предавани посредством тяхното нежелано проникване в централната нервна система, антиацетилхолинергичната активност, активността срещу сърдечно съдовата система и други подобни. Следователно съществува клинична необходимост от антихистаминови и антиалергични средства, които до голяма степен избягват успокоителните и сърдечно съдовите странични ефекти.
Същност на изобретението
Изобретението осигурява нови индодилпиперидинови съединения, които притежават подобрена антихистаминова и антиалергична активност.
Изобретението осигурява също нови индодилпиперидинови съединения, които благодарение на липсата на липофилни свойства са почти напълно неспособни да проникват в мозъка и оттук не предизвикват успокояващи странични ефекти.Може също да се разбира, че съединенията, съгласно изобретението, имат понижени сърдечно съдови странични ефекти.
Допълнителен обект на изобретението е метод за получаване на споменатите съединения.
Друг допълнителен обект е осигуряване на фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество от споменатите съединения.
Съгласно изобретението новите индодилпиперидинови съединения са представени с формула /1/:
където:
А1 означава алкиленова, алкиленокси, алкилентио, алканоил на или хидроксиалкиленова група;
А2 означава единична връзка, алкиленова или алкениленова група;
VV означава единична връзка или фениленова или фураниленова група, който е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, алкокси групи и / или алкилни групи;
R1 означава водороден атом или алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкинилоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, фенилалкилна група, където фенилният пръстен е незаместен или е заместен с един или повече халогенни атома или алкил, алкокси или арилалкокси / за предпочитане фенилабкокси/ групи, или циклоалкилалкилна група, където циклоалкилната група е незаместена или е заместена с един или повече халогенни атома, алкилни групи или алкокси групи;
R2 означава водороден или халогенен атом или алкил или алкокси група; и
R3 означава карбоксилна група или тетразолилна група;
и техните фармацевтично приемливи соли.
В посочената по-горе формула /1/, алкил, алкилен , алкенил, алкенилен, алкинил, алкиленокси, алкилентио, алканоил, хидроксиалкилен, и алкокси групи , споменати във връзка със значенията за групите A1, A2, R1 и R2 в съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат разклонени или правоверижни и за предпочитане са „нисши“ алкил, алкенил или алкинилни остатъци, които съдържат до 7 и за предпочитане до 5 въглеродни атома.
Циклоалкилната група, спомената във връзка с R1 може да бъде моно или полициклична, за предпочитане моно или бициклична и най вече моноциклична. Циклоалкилната група за предпочитане съдържа от 3 до 14, по-специално от 3 до 10 и най-вече от 3 до 7 въглеродни атома.
В съответствие с друго изпълнение на изобретението, изобретението осигурява метод за получаване на съединенията, представени с формула /1/.
В съответствие с понататъшно изпълнение на изобретението, изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество от съединението, представено с формула /1/ заедно с фармацевтично приемлив носител или покритие.
В съответствие с друго изпълнение на изобретението, изобретението осигурява метод за лечение на алергични заболявания или бронхиална астма, включващ етапа на предписване на ефективно количество от съединението, представено с формулата /1/.
Понататъшните характеристики и предимства на изобретението ще станат очевидни от Описанието на Предпочитаното изпълнение, които следват, когато се чете в светлината на приложените Примери.
В предпочитаните съединения, съгласно изобретението, А1 означава алкилен, алкиленокси, хидроксиалкилен или алкилентио група.
В предпочитаните съединения, съгласно изобретението, А2 означава единична връзка, или С14 алкилен или С2.5 алкениленова група.
В предпочитаните съединения, съгласно изобретението, VV означава фураниленова група или фениленова група, която е незаместена или заместена с един или два флуорни, хлорни или бромни атома, метилни групи или метокси групи. Трябва да се подразбира, че при съединенията, съгласно изобретението, когато VV е различно от единична връзка, фениленовата или фураниленовата група могат да бъдат
заместени с А1 и А2 или, в случая , когато А2 означава единична връзка, R3 може да бъде заместен във всяка комбинация на позициите в пръстена, които могат да бъдат заместени, например 1,2; 1,3; или 1,4. При съединенията, съгласно изобретението, където фениленът или фураниленовият пръстен е допълнително заместен, например с халогенни атоми, алкилни групи и /или алкокси групи, тогава допълнителните заместители могат да бъдат прикрепени към която и да е от останалите налични позиции на пръстена.
При предпочитаните съединения, съгласно изобретението, R1 означава С,.7 алкил, алкенил или алкинилна група, С25 алкоксиалкилна група, С3.7 алкенокси-алкилна група, С3.7 алкинокси-алкилна група, С3.7 алкокси-алкоксиалкилна група, бензилна или фенилетилна група, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, См алкил, метокси или бензилокси групи или циклоалкилалкилна група, където циклоалкилната група е циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или декалинилна, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, С14 алкил или метокси групи и алкилната част на циклоалкилалкилната група е метилен, етилен, пропилен или бутилен.
При предпочитаните съединения, съгласно изобретението, R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или метилна или метокси група. Трябва да се разбира, че заместителят R2 може да бъде прикрепен в 4, 5, 6 или 7 позиция на индолилното ядро.
По- предпочитани съединения от формулата /1/ са онези, при които А1 означава метилен, етилен, пропилен, бутилен, пентилен, хексилен, етиленокси, пропиленокси, хидроксибутилен, етилсулфанил или бутилсулфанилна група; А2 означава единична връзка или метилен, етилен, пропилен, метилетилен, бутилен или етениленова група; W означава незаместен фуранилен, незаместен фенилен, флуорофенилен, дибромофенилен, метилфенилен или метоксифениленова група; R1 означава водороден атом или пропил, бутил, изобутил, пентил, хексил, хептил, 2-метилпропил, 3метилбутил, алил, пропенил, пропинил, метоксиетил, метоксипропил, етоксиетил, пропоксиетил, изопропоксиетил, проп-2-инилоксиетил, проп-2-енилоксиетил, метоксиетоксиетил, 4-флуоробензил, 4-метоксибензил, 4/трец.-бутил/-бензил, 4-бензилоксибензил, 4метоксифенилетил, циклопропилметил, циклопропилетил или циклопропилпропилна група; R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, или метилна или метокси група; и R3 означава карбоксилна или тетразолилна група, фармакологично приемливите соли на съединенията, съгласно изобретението, представени с общата формула /1/ могат да бъдат присъединителни соли с киселини или с алкални. Примери на киселите присъединителни соли включват присъединителни соли с минерални киселини, такива като например, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, нитрат, фосфат, и присъединителни соли с органични киселини, такива като например ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартарат, малат, манделат, метансулфонат, и р-толуенсулфонат.
Примери на алкалните присъединителни соли включват неорганични соли, такива като например, натриева, калиева, калциева и амониеви соли и органични алкални соли, такива като например, етилендиаминова, етаноламинова, Ν,Ν9 диалкиленетаноламинова, триетаноламинова и соли с базични аминокиселини.
Съединенията, съгласно изобретението, представени с посочената по-горе формула /1/ могат да включват енантиомери в зависимост от тяхната асиметрия или диастереоизомери. Единичните изомери и смесите от изомери попадат в обхвата на изобретението.
Макар ,че предпочитаните индолилпиперидинови съединения, съгласно изобретението, да включват следните съединения, изобретението не трябва да бъде ограничавано до тези примери,
Ф 1. 2-/2-{4-[1-/4-флуоро-бензил /-1Н-индол-3-ил ] -пиперидин-1ил }-етокси /-бензоена киселина
2. 2-{2-[4-/1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси}-бензоена киселина
3. 4-{4- [1-/2-етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-1-ил}маслена киселина
4. 3-/-3-{4-[1-/4-фуоро-бензил /-!Н-индол-3-ил]-пиперидин-1ил}-пропокси /-бензоена киселина
5. 4-{3-[4-/1- пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил]- ф пропокси}-бензоена киселина
6. 2-[2-/4-{1-[2-/2-метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил /-етокси ]-бензоена киселина
7. 3-[2-/4-{1-{2-/2- метокси-етокси/-етил]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил/-етокси ]-бензоена киселина
8. 3-/2-{4-[1-/4- флуоро-бензил /- 1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1ил}-етокси /-бензоена киселина
9. 3-{2- [4- /1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ] етокси}-бензоена киселина
10. 3-/2-{ 4- [1- /2-етокси-етил /- 1Н-индол-3-ил ]- пиперидин-1ил}-етокси /- бензоена киселина
11. 4- [2-/4-(1-(2-/2- метокси-етокси /-етил]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил /- етокси ]-бензоена киселина
12. 4-(2-( 4-/1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }-бензоена киселина
13. 2-(3- /4-(1-(2- /2- метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил /-пропокси ]-бензоена киселина
14. 2-/3-(4- (1-/4- флуоро-бензил /- 1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-
1-ил }-пропокси /- бензоена киселина
15.2- {3- (4- /1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]- ф
пропокси}-бензоена киселина
16. 2- /3-(4-(1- /2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]- пиперидин-1ил}-пропокси /-бензоена киселина
17.3- (3-/4- (1- (2- /2- метокси-етокси /-етил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил /-пропокси ]-бензоена киселина
18.3- (3-(4-/1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]пропокси }-бензоена киселина
19. 3- /3-(4- (1- /2-етокси-етил /-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1ил}-пропокси /-бензоена киселина
Ф 20.4-(3- /4- (1- (2- /2-метокси-етокси /- етил]-1Н-индол-3-ил }пиперидин-1-ил /-пропокси ]-бензоена киселина
21. 4-/3-(4- (1- /2-етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }-пропокси /-бензоена киселина
22. 3-/4- (1- (2- /2- метокси-етокси /-етил ]-1Н-индол-3-ил }пиперидин-1-ил /-пропионова киселина
23. 3-(4-/1- пентил-1Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]пропионова киселина
24.4- /4-(1-(2- /2- метокси-етокси /- етил]-1Н-индол-3-ил }пиперазин-1-ил /-маслена киселина
25.4-{4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперазин-1ил}-маслена киселина
26. 4-[ 4- /1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил] -маслена киселина
27.3- {4-[2- /4- {1-[2- /2-метокси-етокси /- етил]- 1Н-индол-3ил}-пиперидин-1-ил /-етил]-фенил }-пропионова киселина
28. 3-{4- [1- /4-флуор°-бензил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1 ил}-пропионова киселина
29. 3-(4-/2- {4-[1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1ил}-етил/-фенил ]-пропионова киселина
30. 3-{4- [2-/4-{1-[2-/2-метокси-етокси /-етил]-1 Н-индол-З-ил }- ф пиперидин-1-ил/-етил ]-фенил }-акрилова киселина
31. 3-/4-{2- [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]-етил }-фенил /-акрилова киселина
32.3- [4-/2-{4-[1-/2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1ил}- етил/-фенил ]-акрилова киселина
33. 2-{4- [1- хидрокси-4- /4- {1-[2-/2-метокси-етокси /-етил ]1Н-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил /-бутил ]-фенил }-2-метилпропионова киселина
34. 2-/4- {1- хидрокси-4- [4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]-бутил }-фенил /-2-метил-пропионова ** киселина
35. 2-(4-/4-{4-[ 1 -/2- етокси-етил/- 1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1 ил }-1-хидрокси-бутил /-фенил ]-2-метил-пропионова киселина
36. [ 2-/4-{1 -[ 2-/2-метокси-етокси /-етил]-1 Н-индол-З-ил}- пиперидин-1-ил/- етокси]-оцетна киселина
37. /2- {4-[ 1 -/4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ] -пиперидин-1 -ил }-етокси /- оцетна киселина
I i
ΐ
I
38. {2-( 4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}оцетна киселина
39. /2- {4-(1-/2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил }етокси /-оцетна киселина
40. 5-/4-{1-[2-/2- метокси-етокси /- етил]-1Н-индол-3-ил }пиперидин-1-ил-метил /-фуран-2-карбоксилова киселина
41. 5-[4-/1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-илметил]-фуран-
2-карбоксилова киселина
42. 5-{4-[ 1 -/2-етокси-етил /-1 Н-индол-3-ил]-пиперидин-1 -илметил }-фуран-2-карбоксилова киселина
43.5-{4-[1-/4-флуоро-бензил /-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1илметил}-фуран-2-карбоксилова киселина
44. 2-( 4-/4-{4-( 1 -/4-флуоро-фенил /-1 Н-индол-З-ил] -пиперидин-
1- ил }-1-хидрокси-бутил /-фенил ]-2-метил пропионова киселина
45. 2-{2-[ 4-/1 -хептил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]- етокси}бензоена киселина
46. 2-/2-{4-( 1 -/4-терц.-бутил-бензил /-1 Н-индол-З-ил ] - пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
47. 2-/2-{4-[1-/4-метокси-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-
С ил }-етокси /-бензоена киселина
48. 2-/2-{4-( 1 -/4- бензилокси-бензил/-1 Н-индол-З-ил] - пиперидин-1 -ил}-етокси/-бензоена киселина
49. 2-{2-[ 4/1-изо-бутил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси }-бензоена киселина
50.2-[2-/4-{1-[2-/4-метокси-фенил /- етил]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил / -етокси]-бензоена киселина
51. 2-/4-{2-(4-/1Н- индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]- етил}-фенил /-
2- метил-пропионова киселина
52. -/4-(4-(4-/1 Н-индОА-З-ил /-пиперидин-1-ил]-бутирил }фенил /-2-метил-пропионова киселина
53. 2-[ 4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -илметил ] -бензоена киселина
54. 3- [4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-бензоена киселина
55.4-(4-/1 Н-индол-З-ил/- пиперидин-1-илметил]-бензоена киселина
56. /3-(2-(4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}-фенил /-оцетна киселина
57. /3-{3- [4-/1Н- индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]- пропокси}фенил /-оцетна киселина
58. /4-(2-( 4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}фенил/-оцетна киселина
59. /4- (3-(4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- пропокси}фенил/-оцетна киселина
60.3-/1-(3-( 3-/1 Н-тетразол-5-ил /-фенокси ]- пропил}пиперидин-4-ил /-1Н-индол
61. 2-метил-2-[4-/2- (4-(1-/3- метил-бутил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етил/-фенил ]-пропионова киселина
62. 2-(4-/2-(4-( 1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-
1-ил}-етил /-фенил ]-2-метил-пропионова киселина
63. 2-метил-2-[ 4-/4-(4-( 1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- бутирил/-фенил ]-пропионова киселина
64. 2-(4-( 1-/3-метил-бутил/-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1илметил }-бензоена киселина
65.2-(4-( 1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1-ил}бензоена киселина
66.3-(4-( 1-/2-етокси-етил /- 1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }бензоена киселина
67. 4-(4-( 1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1илметил }-бензоена киселина
68. [3-/2-(4-(1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-етокси /-фенил ]-оцетна киселина
69. [3-/2-(4-(1-/2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил}- етокси/- фенил]-оцетна киселина
70. [3-/3-(4-(1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-пропокси /- фенил]-оцетна киселина
71. [3-/3-(4-( 1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил }-пропокси /-фенил ]-оцетна киселина
72. [4- /2- (4-[ 1 -/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-етокси /-фенил ]-оцетна киселина
73. (4-/2-(4-( 1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /-фенил ]-оцетна киселина
74. [4-/3-(4- [1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1ил}-пропокси /- фенил]-оцетна киселина
75. [4- /3- (4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-
1-ил }-пропокси / -фенил ]-оцетно киселина
76. 2- (2- [4- /1-проп-2-инил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}-бензоена киселина
77. 2-метил-2-[4- /4- (4- [1- /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}- бутирил /-фенил ]-пропионова киселина
78.1- /2-етокси-етил/-3-/1-{3- [2- /2Н- тетразол-5-ил /-фенокси ]- пропил}-пиперидин-4-ил /-1Н-индол
79.1- /3-метил-бутил/-3-/1-(3-(2-/2Н-тетразол-5-ил /фенокси]- пропил}- пиперидин-4-ил/-1Н-индол
80.1-/3-метил-бутил/-3-/1-{3-[4-/2Н-тетразол-5-ил /-фенокси ]- пропил}-пиперидин-4-ил /-1Н-индол
81. 2-/2-{4- [1- /2- етокси-етил /- 5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил }-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
82. 2-/2-{4- [1- /2-етокси-етил /- 5-флуоро-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-етокси /-6- флуоро- бензоена киселина
83. 2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}- етокси/- 6-флуоро- бензоена киселина
84. 2-/2- {4-[1- /2-етокси-етил /-6-флуоро-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}- етокси/-6-флуоро-бензоена киселина
85. 2-/2- {4- [7-бромо-1- /2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-6-флуоро-бензоена киселина
86. 2-/2- {4- [5- хлоро-1- /2-етокси-етил /- 1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил }- етокси/- 6-флуоро-бензоена киселина
87. 2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидн-1ил }-етокси /- 6-флуоро-бензоена киселина
88.3.5- дибромо-2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 5-метокси-1Ниндол-3-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
89.3.5- дибромо-2-/2- {4- [1- /2-етокси-етил /- 5-флуоро-1Ниндол-3-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
90. 3,5-дибромо-2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
91.3.5- дибромо-2- /2- {4-[5-бромо-1-/2-етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
92. 3,5-дибромо-2- /2- {4- [7- бромо-1- /2- етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
93. 3,5-дибромо-2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
94. 2-/2- {4-[1-/2-етокси-етил/-6-флуоро-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-етокси /-5-метил- бензоена киселина
95. 2-/2- {4- [5-хлоро-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /- 5-метил-бензоена киселина
96. 2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 5-метокси-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}-етокси /-4-метокси- бензоена киселина
97. 2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }-етокси /-4-метокси-бензоена киселина
98. 2- /2- {4- [5-бромо-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси /- 4-метокси -бензоена киселина © 99. 2-/2- {4- [ 7- бромо-1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/-4-метокси бензоена киселина
100. 2-/2- {4- [5- хлоро-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }-етокси /-4-метокси- бензоена киселина
101. 2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
102. 2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 5-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
103. 2-/2- {4-(1-/2-етокси-етил /-6-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]- ф пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
104. 2-/2- {4-[5-бромо-1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
105. 2-/2- {4-(5-бромо-1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси-/- 5-метил- бензоена киселина
106. 2-/2- {4- [5- хлоро-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
107. 2-{2-[4-/1 -пропил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси }- бензоена киселина
108. 2-/2- {4-(1-/2-изо-пропокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/- бензоена киселина
109. 2- /2- {4- [1- /3- метокси-пропил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина
110. 2-/2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /- 4-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоена киселина
111. 2-/2- {4-(1( /2- етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси / -5-метил- бензоена киселина
112. 2-/2- {4-[1-/2-етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }-етокси /- 4-метокси- бензоена киселина © 113. 2-/2- {4-[4-флуоро-1-/2-метокси-етил/-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
114. 2-/2- {4- [4- флуоро-1- /2- метокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}-етокс /- 5-метил- бензоена киселина
115. 2-/2- {4-[4- флуоро-1- /2-метокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/- 4-метокси- бензоена киселина
116. 5-{4-[1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил }-пентаноенва киселина
117. 6- {4- [1-/2- етокси-етил /- 1Н- индол-3-ил ]- пиперидин- ф 1-ил }-хексаноена киселина
118. 7- {4- [1- /2- етокси-етил /- 1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1ил }- хептаноена киселина
119.3- /3- {4- [ 1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-
1-ил }-пропокси /-пропионова киселина
120. 2-/2- {4-[1-/2-етокси-етил /-7-метил-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /-5-метил- бензоена киселина
121. 2- /2- {4- [6- бромо-1-/2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/- бензоена киселина
122.2-/2- {4-[6- бромо-1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-5-метил- бензоена киселина
123. /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]- пиперидин-1ил}- етилсулфанил/- оцетна киселина
124. /4- {4-[1-/2-етокси-етил /- 1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил}- бутилсулфанил/- оцетна киселина
125. /3- { 3- [4- /1- циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]-пропокси }- фенил/- оцетна киселина
126. /4- {2-[4-/1-циклопропилметил-1 Н-индол-3-ил /пиперидин-1-ил]-етокси }- фенил/-оцетна киселина
127. /3-{2-[4-/1-циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]- етокси}-фенил /-оцетна киселина
128. 3-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-илметил]бензоена киселина
129. 5-[4-/6-флуоро-1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1илметил] -фуран-2-карбоксилова киселина
130. 3-[4-/6-флуоро-1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1илметил]-бензоена киселина
131. 2- /4-{4- [ 4- /1 - циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]- бутирил}-фенил /-2-метил- пропионова киселина
132. 3-{3- [4- /1- циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]-пропокси }-бензоена киселина
133. 2-{2- [4- /1- циклохексилметил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]- етокси}-бензоена киселина
134. 2-/2- {4- [ 1- /2- алилокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
135. 2- /2- {4- [ 1- /2- проп-2-инилокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
ИМ*·
136. 2-/2- {4- [1- /2- пропокси-етил /- 1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил }-етокси- /-бензоена киселина
137. 4-/2-(4- [1- /2-етокси-етил /-1Н-индол-3-ил ]- пиперидин-
1-ил}-етокси /-бензоена киселина
138. 2- /2- (4- [ 1[ /2- етокси-етил/- 1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-
1-ил }-етокси /-бензоена киселина
139. 2-/2- (4-(1-/3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоена киселина
140. 2-/2- (4- [ 1 - /2-метокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина ф 141. 2-{2- [4-/1- алил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси }- бензоена киселина
142. 2-/2- (4- [1- /2- етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/-5- метил-бензоена киселина
143. 2-/2- (4- [7-бромо-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/-5-метил -бензоена киселина
144. 2- /2- (4- [7- бромо-1- /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
145. 2-/2- (4- [1- /2- етокси-етил /-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]-
—. пиперидин-1-ил }- етокси/-5-метил-бензоена киселина
V
146. 2-/2- (4- [1- /2-етокси-етил /- 5-флуоро-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}-етокси /-4-метокси-бензоена киселина
147. 2-/2- (4- [1- /2- етокси-етил /-7-митшл-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
148. 2-{2- [4- /1- бутил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси }- бензоена киселина
149. 2-{2- [4-/1- хексил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]етокси }-бензоена киселина
150. 2-{2- [4- /1- циклопропилметил -6-флуоро-1 Н-индол-Зил/- пиперидин-1-ил]-етокси }-бензоена киселина
151. 2-{2- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }бензоена киселина
152.
153. 3-{4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-пропионова киселина
154. 2-/2-{4-[ 1-/2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-
1-ил}-етокси /-5-метил-бензоена киселина
155. 2- [4- /4- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-бутирил / -фенил-] -2-метилпропионова киселина
156. 1- /2- етокси-етил/-3- /1- {3- [4- /2Н- тетразол-5-ил /фенокси ]- пропил}-пиперидин-4-ил /-1Н-индол
157. 2-{2- [4[ /1 - циклопропил-метил-1 Н-индол -3-ил /пиперидин-1-ил] -етокси }- бензоена киселина
158. 3-(4-/1- циклопропил-метил-1Н-индол-3-ил/пиперидин-1-илметил ]-бензоена киселина
159. [4-/1- циклопропил-метил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1ил ]-пропокси }-фенил /- оцетна киселина
Новите индолилпиперидинови съединения, съгласно изобретението, представени с формулата /1/ могат да бъдат получени съгласно Схема 1, от съответните пиперидинови
в която R2 има посочените по-горе значения, с реактивоспособни междинни продукти с обща формула III:
Х-А1 -W-A2-R4 в която А1, А2 и VV имат посочените по-горе значения, R4 означава нитрилна група или -COOR5 група, където R5 означава С1-С4- алкилна група и X представлява отцепваща се група, такава като хлорен или бромен атом, или метан сулфонат, р- толуен сулфонат или бензен сулфонатна група.
За предпочитане взаимодействието се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като толуен, диоксан или метил изобутил кетон, при температура между 80°С и 140° С в присъствието на неорганична база, такава като карбонат или бикарбонат на алкален метал. При реакцията се образуват съответните алкилирани продукти с обща формула IV:
Съединението IV се алкилира при индолния азот с реактивоспособно междинно с обща формула V:
R1-X /V/ © където X представлява отцепваща се група, такава като хлорен или бромен атом или метан сулфонатна, р-толуен сулфонатна или бензен сулфонатна група и R1 има посочените по-горе значения.
Взаимодействието за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като диметилформамид, тетрахидрофуран или етилов етер, при температура между 0° С и 80° С в присъствието на неорганична база, такава като натриев хидрид или натриев ф амид. При взаимодействието, се получават съответните алкилирани продукти с общата формула VI / виж Схема 1 /.
A1, w - /\г- R*
Съответно, алкилиращата последователност, водеща до получаването на междинните продукти с формула VI може да бъде започната обратно от съединението с формула VII, където R2 има посочените по-горе значения.
Съединението с формула VII се алкилира при индолния азот с реактивоспособно междинно съединение с обща формула V:
R1-X където X означава отцепваща се група, такава като хлорен или бромен атом или метан сулфонатна, р-толуен сулфонатна еле бензен сулфонатна група и R1 има посочените по-горе значения. Тази реакция води до получаването на съединенията с формула VIII / виж Схема 1/, където R1 и R2 имат посочените по-горе значения.
Взаимодействието за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като диметилформамид,тетрахидрофуран или етилов етер, при температура между 0° С и 80° С в присъствието на неорганична база, такава като натриев хидрид или натриев амид.
Последващото отцепване на защитната група на съединения с формула /VIII/ / виж Схема 1 / първоначално посредством кипене в присъствието на излишък от натриев или калиев хидроксид в алкохолен разтворител, такъв като етанол, изопропанол или н.-бутанол при температура между 80°C и180°Сипоследваща неутрализацияс неорганична киселина, такава като солна или сярна киселина, води до получаването на съединения с общата формула / IX/ / виж Схема 1/, където R1 и R2 имат посочените по-горе значения.
/IX/
Следва алкилиране на съединението с формула /IX/ с ъс съединение с обща формула /III/:
X-A1-W-A2-R4 /III/ където А1, А2 и W имат посочените по-горе значения, R4 означава нитрилна група или -COOR5 група, в която R5 означава С1- С4 алкилна група и X представлява отцепваща се група, такава като хлорен или бромен атом, или метан сулфонатна, р-толуен сулфонатна или бензен сулфонатна група. Реакцията , за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като толуен, диоксан или метил изобутил кетон, при температура между 80° С и 140° С в присъствието на неорганична база, такава като карбонат или бикарбонат на алкален метал. При реакцията, се получава съответния алкилиран продукт с обща формула /VI/ / виж Схема 1/.
Съединенията с обща формула /VI/, в която R4 представлява алкил естер се обработват с натриев или калиев хидроксид и след това се обработват с неорганична киселина, такава като солна или сярна киселина, до получаването на съответното индолово производно с формула /I/, в която R3 означава карбоксилова киселина.
Реакцията за предпочитане се осъществява в разтварител, такъв като метанол, етанол, тетрахидрофуран или водна смес на един от споменатите по-горе, разтворители при температурата на кипене на разтворителя.
Когато R4 означава нитрилна група, реакцията за получаване на тетразола за предпочитане се осъществява в присъствието на натриев азид в органичен разтворител, такъв като N,N-диметил формамид или N- метил пиролидон, при температура между 60° С и 180° С в продължение на 10 до 20 часа, в присъствието на неорганична киселина, такава като солна киселина. Получават се съответните съединения с обща формула /X/:
където A1, A2, R1, R2 и W имат посочените по-горе значения.
От друга страна, съединения с обща формула /IV/ се алкилират при индолния азотен атом с 2-/2-бромо-етокси/тетрахидро-пиран до получаването на съединения с обща формула /XI/, където A1, A2, R2 и R4 имат посочените погоре значения / виж схема 2/.
Тази реакция за предпочитане се осъществява в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, тетрахидрофуран или етилов етер при температура между
0° С и 80° С в присъствието на неорганична база, такава като натриев хидрид или натриев амид.
Последващо отцепване на защитната група на съединение с формула /XI/ при кипене в присъствието на хлороводород в алкохолен разтворител, такъв като етанол, метанол или изопропанол води до получаване на съединение с общата формула /XII/, в която A1, A2, R2, R4 и W имат посочените по-горе знячения. Последващото алкилиране на съединение с формула /ХН/ със съединения с обща формула R6 -X /XIII/, в която R6 означава С1- СЗ алкил, алкенил или алкинилна група и X представлява отцепваща се група, такава като хлорен или бромен атом или метан сулфонатна, р-толуен сулфонатна или бензен сулфонатна група, води до получаването на съединение с обща структурна формула /XIV/, в която A1, A2, R2, R4, R6 и W имат посочените по-горе значения.
Тази реакция, за предпочитане, се осъществява в инертен разтворител, такъв като диметилформамид, тетрахидрофуран или етилов етер при темпе ратура между
0° С и 80° С в присъствието на неорганична база, такава като натриев хидрид или натриев амид.
Съединенията с обща формула /XIV!в която R4 означава алкил естер се обработват с натриев или калиев хидроксид и понататък се обработват с неорганична киселина до получаването на съответното индолово производно от формула /XV/, в която A1, A2, W, R2 и R6 имат посочените по-горе значения и R3 означава карбоксилова киселина.
/XV/
Тази реакция, за предпочитане, се осъществява в разтворител, такъв като метанол, етанол, тетрахидрофуран или водна смес на споменатите по-горе разтворители при температурата на кипене на разтворителя.
Продуктите се пречистват посредством хроматография или посредством кристализация.Обикновено се получават високи добиви , между 70% и 90%.
Ако е необходимо се използва излишък на реагента, за да се осигури пълното протичане на реакцията, и полимер, такъв като метил изоцианат полистирен и/или 3-/3меркапто-фенил/-пропан-амидо-метил полистирен може удобно да се прибави, за да реагира с излишъка от реагента. Изолирането на продуктите от реакционните смеси , където е използван полимер за свързване с излишния реагент, е далече по-опростено, изисквайки само филтруване при понижено налягане. Продуктът от тези реакции може да бъде пречистен посредством екстракциятвърда фаза, при използване на подходящ сорбент, такъв като Varian SCX , или Varian С18.
Пиперидиновите производни с обща формула /II/ могат да бъдат получени от 4- пиперидон, както е описано в литературата / J. Med. Chem. 1992,35,48134822/.Междинните продукти с формула /III/ могат да бъдат получени, както е описано в литературата.
X-R1 (V)
χ. A1 - W - A2 - R4 (III)
A1
(IV)
- W - A2 - R4
X-R1
Hydrolysis
(Hl)
Scheme 1
В обхвата на изобретението също са включени фармацевтичните състави, които съдържат като активен инградиент, поне едно индолилпиперидиново производно от общата формула /1/, или фармакологично- приемлива негова сол, заедно с фармацевтично- приемлив носител или раредител. За предпочитане съставът се приготовлява във форма, подходяща за орално или парентерално приложение.
Фармацевтично- приемливите носители или разредители, които се смесват с активното съединение или съединения, или с техните соли, за приготовляване на състава, съгласно изобретението, са добре познати по само себе си и действително използваните ексципиенти зависят между другото от възнамерявания метод за приемане на съставите.
Съставите, съгласно изобретението, за предпочитане са приспособени за орално приложение. В този случай, съставът за орално приложение може да бъде под формата на таблетки, капсули или ефервесцентни гранули или течни препарати, такива като елексири, сиропи или суспензии, всички съдържащи едно или повече съединения, съгласно изобретението; такива препарати могат да бъдат приготвени по методи, известни в тази област на техниката. Разредителите, които могат да бъдат използвани при приготовляване на съставите включват онези течни или твърди разредители,които подхождат на активния инградиент, заедно със средствата за оцветяване и прибаване на вкус, ако се желае.Обикновено таблетките или капсулите могат да съдържат от между 0.2 и 500 мг, за предпочитане от 1 до 100 мг активен инградиент или еквивалентно количество от неговата фармакологичноприемлива сол. Съединенията могат да бъдат включени в пелети, покрити с подходящи естествени или синтетични полимери, известни в тази област на техниката с това, че осигуряват удължено освобождаване или да бъдат включени с полимери в таблетни форми, за да осигурят същите характеристики.
Течните състави, пригодени за орално приложение, могат да бъдат под формата на разтвор или суспензия. Разтворите могат да бъдат воден разтвор на присъединителна сол с киселина на
индолилпиперидиновото производно заедно с, например, захароза или сорбитол до получаването на сироп. Суспензията може да включва неразтворима или микрокапсулирана форма на активното съединение, съгласно изобретението, заедно с вода или друга фармацевтично- приемлива течна среда заедно с суспендиращо средство или средство за подобряване на вкуса.
Съставът за парентерална инжекция може да бъде приготвен от разтворими соли на индолилпиперидиновото производно, които може да бъдат или може да не бъдат сушени чрез замразяване и които могат да бъдат разтворени във вода или в подходяща за парентерални инжекции, течност
При лечение на хора, дозите от съединението от общата формула /1/ зависят от желания ефект и от продължителността на лечението; дозите за възрастни са обикновено между 0.2 мг и 500 мг на ден и за предпочитане от 1 мг до 100 мг на ден. Общо, лекарят ще определя режима на дозировка вземайки предвид възрастта и теглото на пациента, който ще бъде лекуван.
Фармакологично действие
Следните примери илюстрират отличната фармакологична активност на съединенията, съгласно изобретението.
По-долу са поместени резултатите, получени от /1/ изследване на Хистамин-Н1 рецепторно свързване, /2/ хистамин- индуцирана кожно-васкуларна пропускливост у плъхове с наблюдаване на антиалергичната активност, /3/
изследване на Н, ex vivo свързване при мишки с наблюдаване на степента на проникване в мозъка и /4/ измерване на кръвното налягане и сърдечния пулс при плъхове в безсъзнание с наблюдаване на сърдечносъдовите ефекти.
/1/ опит за Хистамин-Н1 рецепторно свързване Свързването към хистамин-Н, рецепторите се осъществява в церебелумните мембрани на морско свинче, както е описано вече в литературата / Chang et al., 1979/. Накратко, Суспензии от мембрани /160 цг/мл/ се инкубират при 30°С с 0.7 пМ [3Н] -мепирамин и различни концентрации от изследваните съединения в краен обем от 250 цл. Свързващите реакции се определят чрез филтруване след 30 минути инкубиране и се определя свързаната радиоактивност. Специфичното свързване се измерва в присъствието на 10 μΜ прометазин.Афенитетът на всяко изследвано съединение към рецептора се определя при използване на шест различни концентрации и повторение. 1С50 се получават чрез не-линейна регресия посредством използване на SAS на DEC АХР компютър.
Съединение
Цетиризин фексофенадин Пример 1 Пример 2 Пример 3
Свързване към рецептор Н, /ICso пМ /
226
214
310
347
Пример 10
Пример 15
Пример 19
Пример 32
Пример 34
Пример 38
Пример 40
Пример 41
Пример 54
Пример 66
Пример 85
Пример 108
Пример 134
Пример 137
Пример 138
Пример 139
Пример 140
Пример 141
Пример 142
Пример 143
Пример 145
Пример 148
Пример 149
Пример 150
Пример 153
Пример 157
Пример 158
Пример159
145
127
174
210
111
106
248
152
275
150
205
386
222
116
127
142
121
245
140
104
Резултатите показват, че съединенията, съгласно изобретението, имат афинитети към Н, рецепторите, много подобни на тези на съединенията за сравнение.
/28 Хистамин-индуцирана кожно васкуларно пропускливост при плъхове
Мъжки плъхове от порода Wistar /180-210 г / се третират орално с изследваното съединение или с носител. След 1, 4, 8 и 24 часа, плъховете леко се упояват с етер. Кожната реакция се индуцира с две подкожни инжекции от по 50 цл хистамин /100 цг/мл / върху гърба, последвани от интравенозна инжекция с 3 мл /кг Evan· s Blue / 5 мг/мл/, и двете разтворени във воден разтвор на натриев хлорид. Шест минути по-късно, плъховете сде умъртвяват посредством цервикална дислокация и кожата на гърба се изрязва. Диаметърът / в милиметри/ на отрязъка се измерва в две направления и се пресмята площта.Резултатите се дават като % инхибиране при дадена доза , сравнена с групата, третирана само с носител.
Съединенията, описани в примери 2,41,108,138,140,141, 142,148,149,150,157 и 158 показват инхибиране >50% на хистамин-индуцирания участък при доза 3 мг/кг 4 часа след въвеждане /при същите експериментални условия, цетиризинът и фексофенадинът показват съответно инхибиране 36% и 21 %/.
/3/ Γή ex vivo свързване при мишки
Опитът се осъществява по същество, както е описано от Leysen et al., със следните изменения.Гладували цяла нощ мъжки мишки от порода Swiss albino /21 ± 2 г/ се третират
орално с различни дози от изследваните съединения /10 мл/ кг, р.о. / и 90 минути по-късно се умъртвяват. Целият мозък се отделя и се хомогенизира в 10 мл ледено-студен 0.05 М Na+/ К+ фосфатен буфер / pH 7.4 /. ! мл аликвотна част от хомогената се инкубира, трикратно, с 0.1 мл [3Н]мепирамин /2 пМ крайна концентрация , 27 Ci/ ммол, Amersham / в продължение на 40 минути при 30° С. Свързването на [3 Н ]- мепирамина към мембраната се определя посредством бързо филтруване на хомогената във вакуум върху филтри от стъклени влакна /Whatman GF/В /, последвано от три бързи промивки с 5 мл студен буфер, съдържащ 10 μΜ студен мепирамин.Свързаната във филтрите радиоактивност се определя посредством течна сцинтилационна спектрометрия. Не-специфичното свързване се определя посредством третиране на животните с 30 мг/кг р.о. Dхлорфенирамин малеат. Мишка, обработена с носител / метилцелулоза 0.5 % и твен 0.1% / се използва за определяне на общото свързване. Резултатите се изразяват като % специфично свързване при дадена доза от изследваното съединение.
Съединенията, съгласно изобретението, показват слабо или никакво проникване през кръвната мозъчна бариера. /4/ Измерване на кръвното налягане и сърдечния пулс на плъхове в безсъзнание с неконтролирана хипертензия Възрастни мъжки плъхове със спонтанна хипертензия /SHR/ се оперират, за да се имплантират сензори за кръвното налягане в абдоминалната аорта, точно над илиачната бифуркация. След възстановяване от анестезията, плъховете се поставят поотделно в клетки, поставени върху радио-честотни ресивери. За да се предотврати инфекция след операцията се дава амоксицилин /15 мг/кг, интрамускулно/. Плъховете се оставят да се възстановят поне 2 седмици след имплантирането. Артериалното налягане и сърдечният пулс се записват и анализират с помощта на системата Dataquest V /Data Science, St. Paul, MN/.През целия период на записа животните се държат на цикъл 112:12 часа светло-тъмно. След 18 часа гладуване при наличие на вода по желание, животните получават лекарствата през устата и след това им се дава храна. Хемединамични записи се снемат на всеки 15 минути, като се започва 4 часа преди приемането на лекарството и се продължава до 24 часа след приема. Всеки запис трае 10 сек., и хемодинамичната стойност на всички цикли в този период се усреднява.Всички животни се подлагат на всички третирания като между третирането на един и същ плъх се дават седем дни период на почивка.Ефектите от третиранията върху артериалното кръвно нолягане и сърдечния пулс се определят посредством анализ с помощта на системата /ANOVA/. Р стойност < 0.05 се счита за статистически значима.
Съединенията, съгласно изобретението, имат малък или никакъв ефект върху кръвното налягане и сърдечния пулс при дози от 3 до 30 мг / кг.
От споменатите по-горе резултати специалист в дадената област може лесно да разбере, че съединенията, съгласно изобретението, притежават отлична антихистаминова и антиалергична активност. Съединенията, съгласно изобретението, проявяват понижени странични ефекти върху сърдечно съдовата и централната нервна системи и така те са полезни за лечението на различни алергични състояния, например, бронхиална астма, ринити, конюнктивити, дерматити и уртикария.
Изобретението понататък ще бъде илюстрирано със следните Примери. Примерите са дадени само за илюстрация и не трябва да се считат като ограничение.
Примерно изпълнение
Пример 1
Получаване на 2-/2- {4-[1- /4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-Зил]- пиперидин-1 -ил}-етокси/-бензоена киселина
А. Получаване наЗ-/1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил/-1Ниндол
Индоло / 30 г, 0.26 мола/ се разтваря в разтвор на калиев хидроксид / 77.6 г, 1.38 мола/ в метанол / 692 мл/.4пиперидон монохидрат хидрохлорид /102.3 г, 0.66 мола/ се прибавят на един път и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 5 часа. Калиевият хлорид се утаява при охлаждане до стайна температура и солта се филтрува. Течната фаза секонцентрира до една трета от обема на течността в облодънна колба. Твърдото вещество, получено по време на концентрирането на течната фаза, се филтрува и промива внимателно с етанол и, накрая с етилов етер. Получават се 31.9 г / 63 % добив/ от крайния продукт.
Т.т. = 183-185°С.
Б. Получаване на 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол
19.03 г /0.096 мола/ от 3-/1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил/1Н-индол се хидрират в апарат на Пар в продължение на 18 ч при 40 пси с 2.2г Pd/C 10 % в 600 мл метанол.След обичайната обработка, се получават 16.76 г / 87 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 210-212°С.
В. Получаване на 2-/2-хлоро-етокси/ -бензоена киселина, метилов естер • Към 25 г / 0.16 мола/ метил салицилат в 250 мл метил етил кетон се прибавят 34 г / 0.25 мола/ калиев карбонат. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1 ч и се прибавят 27.3 мл / 0.35 мола/ 1-бромо-2-хлоро-етан и кипенето на обратния хладник продължава. Четири часа покъсно се прибавят 34 г / 0.25 мола/ допълнително калиев карбонат и 16.3 мл / 0.2 мола/ допълнително 1-бромо-2хлоро-етан. Тази операция се повтаря да завършване на реакцията. След това неорганичните соли се филтруват и течната фаза се разрежда със същия обем хексан. Тази органична фаза се промива двукратно с вода и се обработва по обичайния начин. Добивът от този етап е количествен и продуктът е достатъчно чист , за да се използва в следващия етап на синтез.
Г. Получаване на 2-{2{4-/1Н- индол-3-ил /- пиперидин-1-ил ] етокси}-бензоена киселина, метилов естер
0.22 г / 0.5 ммола/ 2-/2-хлоро-етокси/-бензоена киселина, метилов естер се прибавят към смес от 0.1 г / 0.5 ммола/ 3пиперидин-4-ил-1Н-индол, 0.08 г /0.6 ммола/ калиев
карбонат и 0.04 г / 0.2 ммола/ калиев йодид в 1.5 мл изобутил метил кетон в азотна атмосфера и реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 18
ч.След охлаждане до стайна температура се прибавят 1.5 мл дихлорометан и 0.08 г / 0.1 ммол/ полистирен метил изоцианат и сместа се разбърква при тази температура в продължение на 3 ч. След филтруване, разтворът се поставя директно в колона с йонообменна смола / 500 мг/ Varian SCX. Колоната се промива с 5 мл метанол и продуктът се елуира с 5 мл метанол/ амоняк 20:1, давайки след отстраняване на разтворителя при понижено налягане, 0.113 г / 60 % добив/ 2-{2-[4-/1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}-бензоена киселина, метилов естер под формата на жълто масло.
Д. Получаване на 2-/2-{4-[1-/4- флуоро-бензил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина 0.2 г / 0.42 ммола/ дисперсия на 60%-ен NaH в минерално масло се прибавят към разтвор на 0.06 г / 0.15 ммола/ 2-{2[4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1- ]- етокси}- бензоена киселина, метилов естер, приготвен в етап Г, в 1 мл безводен диметилформамид в азотна атмосфера.След разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура се прибавят 0.026 мл / 0.21 ммола/ 4-флуоробензил бромид и сместа се разбърква в продължение на 18
ч. След прибавяне на 0.09 г /0.12 ммола/ 3-/3- меркаптофенил/ пропанамидо-метил-полистирен в 1 мл диметилформамид, сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. 0.1 мл 2N-Ha HCI се прибавят към реакционната смес и суровият продукт се
филтрува.Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата смес се пречиства при използване на хроматографска колона с VarianC18, давайки 0.059 г / 84 % добив / от 2-/2-{4-[ 1 -/4-флуоро- бензил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина. ESI/MS m/e =473 [/ М+1 /+ , С26 Н32 F N2 О4 ] ЯМР: /300 MHz, CDCI3 / d=2.04 -2.06 /т, 4Н/, 2.45-2.46 /т, 2Н/, 2.90-2.91 /т, ЗН/, 3.18-3.22 /d, 2Н/, 4.20-5.00 /Ьгт, 1Н/, 5.23 / S, 2Н/, 6.94-7.23 /т, 10 Н/, 7.42-7.47 /t, 1Н/, 7.59-7.61 /d, 2Н/, 7.89-7.92 /d, 2Н/.
© Пример 2
Получаване на 2- {2- [4-/1- фенил-IH- индол-3-ил /пиперидин-1-ил ]- етокси}- бензоена киселина Методиката от Пример 1, се осъществява при използване на 0.1 г / 0.5 ммола/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.22 г / 0.5 ммола/ 2-/2- хлоро-етокси/- бензоена киселина, метилов естер. Полученият в етап Г суров продукт 0.06 г / 0.15 ммола/ след това се алкилира с 0.03 мл / 0.21 ммола/ фенил йодид до получаването на 0.052 г / 83 % добив / 2-{2-[ 4- /1 ф фенил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]-етокси}- бензоена киселина.
Т.т. = 113°С.
ESI/MS m/e =435 [/М+1/+ , С27 Н34 N2 03]
ЯМР: /CDCIg/ d= 0.86-0.90 /t, ЗН/, 1.25-1.36 /т, 6Н/,
1.74-1.84 /т, 2Н/, 2.05-2.14 /т, 4Н/, 2.55-2.70 /т, 2Н/,
2.94-3.12 /т, 5Н/, 3.24-3.28 /d, 2Н/, 3.99-4.06 /t, 2 Н/,
4.44-4.50 /т, 2Н/, 4.70-5.20 /bs, 1Н/, 6.89-7.31 /т, 5Н/,
7.38-7.43 Л, 1Н/, 7.55-7.58 / d, 1Н/, 7.84-7.86 /d, 1Н/.
Пример 3
Получаване на 4-{4-[ 1 -/2-етокси-етир /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }- маслена киселина
Методиката, описана в Пример 1 се повтаря при използване на 0.1 г /0.5 ммола/ от 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.22 г / 0.5 ммола/ етилов естер на 4-хлоро-маслената киселина.0.07 г /0.22 ммола/ от суровия продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.31 ммола/ брометил етилов естер, което води до получаването на 0.061 v 177% добив / от 4-{4-[ 1 -/2-етокси-етил /-1 Н-индол-Зил ]- пиперидин-1-ил}-маслена киселина.
ESI/MS т/е =359 [/М+1/+ , С21 НЗО N2 04] NMR/CDCI3/ d= 1.13-1.18 /t, ЗН /, 1.90-2.00 /т, 2Н/, 2.08-
2.20 /т, 4Н/, 2.84-2.86 /d, 2Н/, 2.95-3.00 /т, 1Н/, 3.383.48 /т, 4Н/, 3.70-3.74 /t, 2Н/, 4.22-4.26 /t, 2Н/, 5.00 / bs, 1Н/, 6.97-7.24 /т, ЗН/, 7.34-7.37 / d, 1Н/, 7.57-7.59 /d, 1Н/.
Пример 4
Получаване на 3-/3-{4-[1-/4-флуоро-бензол /-1Н-индол-3ил ]- пиперидин-1-ил}-пропокси /-бензоена киселина Методиката от Пример 1 се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммола/ 3-пиперидин-4-ил-1 Н-индол и 0.25 г /1.1 ммола / метилов естер на 3-/2-хлоропропокси/- бензоена киселина .0.08 г / 0.20 ммола/ от суровия продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.036 мл / 0.30 ммола/ 4фуоробензил бромид до получаването на 0.051 г / 53% добив / 3-/3- {4-[ 1 -/4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1 -ил} пропокси-/-бензоена киселина.
ESI/MS m/e = 487 [/M+1/+, C30 H31 F N2 03]
NMR /CDCI3/ d= NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 2.19-2.22 /m,
6Н/, 2.60-2.75 / m, 2H /, 3.02-3.07 / m, ЗН/, 3.40-3.60 /m,
2Н/, 4.11-4.15 /t, 2Н/, 5.23 /s, 2Н/, 6.93-7.25 /m, 8Н/,
7.51-7.65 / m, 5Н/.
Пример 5
Получаване на 4-{3-[ 4-/1- пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-
1-ил]-пропокси } - бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1 , се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1 ммола/ метилов естер на 4-/2-хлоропропокси/ бензоена киселина. 0.08 г / 0.20 ммола/ от суровия продукт, получен в етап Г, след това се алкилира с 0.04 мл / 0.30 ммола/ пентил йодид до получаването на 0.023 г / 26 % добив / от 4{3-[4-/1- пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-пропокси }- бензоена киселина.
ESI/MS m/e +449 [/М+1Л С28 Н36 N2 03] NMR /CDCI3/d= 0.85-0.95/т, ЗН/, 1.26-1.39 /т, 4Н/,
1.64-1.83 /т, 2Н/, 1.99-2.16 /t, 2Н/, 2.48-3.40 /т, 6Н/, 4.03-4.08 /t, 2Н/, 6.82-7.32 /т, 6Н/, 7.61-7.63 /d, 1Н/,
7.84-7.89 /d, 2Н/.
Пример 6
Получаване на 2-(2-/4- {1-[2- /2-метокси-етокси /- етил]-1Ниндол-3-ил }-пиперидин-1-ил ] -етокси /- бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г / 1ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.17 г/1.1 ммола/ метилов естер на 2-/2-хлоро-етокси/бензоената киселина. 0.07 г / 0.21 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилира с 0.04 мл / 0.31 ммола/ 1-бромо-2-/2-метокси-етокси/етан до получаването на 0.064 / 65 % добив / от 2-[ 2- /4- {1 - [ 2- /2-метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил ]-етокси /-бензоена киселина
ESI/MS т/е = 467 [/М+1/+, С27 Н34 N2 05] NMR/300MHZ, CDCI3/ d= 2.00- 2.46 /т, 4Н/, 2.50-2.89 / т, 2Н/, 2.92-3.20 /т, ЗН/, 3.24-3.35 /т, 2Н/, 3.38 / s, ЗН/, 3.48-3.51 /т, 2Н/, 3.54-3.57 /т, 2Н/, 3.783.82 /t, 2Н/, 4.24-4.29 /t, 2Н/, 4.44-4.48 /t, 2Н/, 4.60-
5.20 /bs, 1Н/, 6.98-7.59 /т,8Н/, 7.90-7.93 /dd, 1Н/. ф Пример 7
Получаване на 3-[2-/4-{1- [2-/2-метокси-етокси /-етил]1 Н-индол-З-ил}- пиперидин-1-ил/ -етокси ]- бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.17 г/1.1 ммола / метилов естер на 3-/2-хлоро-етокси/бензоена киселина . 0.06 г /0.19 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.31 ф ммжло/ 1-бромо-2-/2-метокси-етокси/-етан до получаването на 0.053 г / 60% добив / от 3-[2- /4- {1- [2- /2метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил /етокси] - бензоена киселина.
ESI/MS m/е + 467 [/М+1/+ , С27 Н34 N2 05]
NMR/CDCI3/ d= 2.21-2.39 /т, 4Н/, 2.84-3.07 /т, 4Н/,
3.32 /s, ЗН/, 3.35-3.53 /т, 5Н/, 3.75-3.79 /т, 4Н/,
4.23-4.27 /t, 2Н/, 4.50-4.53 /т, 2Н/, 6.99-7.35 /т, 5Н/,
7.59- 7.68 /т, 4Н /.
Пример 8
Получаване на 3-/2- {4- [ 1- /4- флуоро -бензил /-1 Н-индол-3ил ]-пиперидин-1-ил } -етокси /- бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1 Н-индол и 0.17 г /1.1 ммола / метилов естер на 3-/2-хлоро-етокси/бензоена киселина. 0.06 г / 0.19 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.28 ммола/ 4-флуоро-бензил бромид до получаването на 0.047 г / 52 % добив / от 3-/2- {4- [ 1- /4-флуоро-бензил /-1Ниндол-3-ил]-пиперидин-1-ил } -етокси /-бензоена киселина. ESI/MS m/е = 473 [/М+1/+ , С29 Н29 F N2 03]
NMR /300 MHz, CDCI3 / d=2.10-2.45 /т, 4Н/, 2.83-2.89 /т, 2Н/, 3.26-3.36 /т, ЗН/, 3.53-3.57 /т, 2Н/, 4.38-4.41 /t, 2Н/, 5.26 / S, 2Н/, 6.94-7.38 /т, 9Н/, 7.61-7.69 /т, 4Н /.
Пример 9
Получаване на 3-{2-[4-/1-пентил-1Н-индол-3-ил /пиперидин-1-ил ]- етокси} - бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря с използване на 0.2 г /1 ммола/ от 3-пиперидин-4-ил-1Н-инол и 0.17 г /1.1 ммола/ метилов естер на 3-/2-хлоро-етокси/-бензоена киселина . 0.06 г / 0.19 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, се алкилират след това с 0.035 мл /0.28 ммола/ пентил йодид до получаването на 0.037 г / 45 % добив / от 3-{2[4- /1-пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }бензоена киселина.
EMS/MS m/е = 435 [/1^+1/+, С27 Н34 N2 03 ] мШШ
NMR /300 MHz , CDCI3/ d= 0.86-0.90 /1, ЗН/, 1.30-1.41 / m, 4Н/, 1.60-1.85 /m,2H/, 2.00-2.20 /М, 4Н/, 2.60-2.80 /m, 2Н/, 2.95-3.05 / m, 1H /, 3.19-3.22 /1, 2Н/, 3.44-3.47 /d, 2Н/, 4.05-4.09 /t, 2Н/, 4.34-4.37 /m, 4H/, 6.94-7.67 / m, 9H /.
Пример 10
Получаване на
3- /2- { 4- [ 1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил } -етокси /-бензоена киселина
4- Методиката, описана в Пример 1 , се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.17 г /1.1 ммола/ метилов естер на 3-/2-хлоро-етокси/бензоена киселина. 0.06 г /0.19 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.28 мл / 0.28 ммола/ бромоетил етилов етер до получаването на 0.032 г / 38 % добив / от 3-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-Зил]- пиперидин-1-ил} -етокси /-бензоена киселина.
ESI/MS m/e = 437 [/М+1 /+, С26 Н32 N2 04]
NMR /300MHz, CDCI3 / d= 1.02 -1.14 /1, ЗН/, 2.10-2.30 / m, 4Н/, 2.75-2.90 /m, 2Н/, 2.95-3.15 / m, 1H /, 3.20-3.30 /m, 2Н/, 3.40-3.45 / q, 2Н/, 3.69-3.73 / m, 4H/, 4.21-4.24 / t, 2H /, 4.40-4.55 / m, 2H /, 6.99- 7.71 I m, 9H /.
Пример 11
Получаване на 4-(2-/4- {1-(2-/2-метокси-етокси /-етил]1 Н-индол-З-ил }- пиперидин-1-ил /- етокси]- бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.18 г /1.1 ммола/ етилов естер на 4-/2-хлоро48 етокси/бензоената киселина. 0.06 г / 0.19 ммола/ суров продукт, получев в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.28 ммола/ 1-бромо-2- /2 -метокси-етокси/-етан до получаването на 0.024 г / 28% добив / от 4- [ 2- /4- {1 - [ 2- /2метокси-етокси /- етил]-1 Н-индол-З-ил} -пиперидин-1-ил /етокси ]-бензоена киселина.
ESI/MS m/е = 467 [/М+1/+, С27 Н34 N2 05]
NMR / 300 MHz, CDCI3 / d= 1.80-2.00 /т, 2Н/, 2.05-2.20 / т, 2Н/,2.35-2.45 /т, 2Н/, 2.80-2.99 /т, ЗН/, 3.43 /S, ЗН/, 3.47-3.54 /т, 4Н/, 3.77-3.82 /t, 2Н/, 4.24-4.30 / е т, 4Н /, 6.94- 7.65 / т, 9Н /; 8.00- 8.02 / d, 2Н /.
Пример 12
I Получаване на 4{2-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]- етокси} - бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г / 1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.18 г /1.1 ммола/ етилов естер на 4-/2-хлоро-етокси/бензоената киселина. 0.06 г / 0.19 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.28 ф ммола/ пентил йодид до получаването на 0.028 г / 34% добив /от 4-{ 2- [ 4- /1 - пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил ] етокси} -бензоена киселина.
ESI/MS т/е =435 [/М+1/+, С27 Н34 N2 O3JNMR/ 300MHz, DMSO/ d = 0.81-0.91 /т, ЗН/, 1.20-1.38 /т,
I . <
I 4Н/, 1.65-1.74 /т, 4Н/, 1.91-1.94 / т, 2Н/, 2.00-2.15 / j т, 1Н/, 2.18-2.25 /т, 2Н/, 2.74-2.77 /т, 2Н/, 2.98j 3.Ό7 Μ; 2Η/, 4.03-4.17 /т, 4Н/, 6.93-7.15 /т, 5Н/, j 7.38-7.43 /т, 1Н/, 7.54-7.56 /d, 1Н/, 7.83-7.86 / т, 2Н
I А
I ί
Пример 13
Получаване на 2-(3-/4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]1 Н-индол-З-ил}- пиперидин-1-ил /-пропокси ]- бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1.ммола/ метилов естер на 2-/2-хлоро-пропокси/бензоената киселина. 0.082 г / 0.21 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се подлага на алкилиране с 0.04 мл / 0.31 ммола/ 1-бромо-2- /2- метокси-етокси/-етан до ф получаването на 0.056 г / 56% добив/ 2-[ 3- /4- {1 - [ 2- /2метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил /пропокси]- бензоена киселина.
ESI/Ms m/e = 481 [/М+1/+, С28 Н36 N2 05] NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 2.20- 2=28 / m, 6Н/, 2.75-2.92 /m, 2Н/, 3.00-3.10 / m, 1Н/, 3.19-3.24 /1, 2Н/, 3.33 /s, ЗН/, 3.45-3.54 / m, 4Н/, 3.62-3.67 / m, 2Н/, 3.74-3.78 /1, 2Н/, 4.19-4.25 /m, 4Н/, 5.20-5.60 / bs, 1Н/, 6.94-7.38 /m, 7H /, 7.54-7.57 /d, 1Н/, 7.97-8.00 /dd, 1Н/.
Пример 14 ©
Получаване на 2-/3- {4-(1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-Зил ]-пиперидин-1-ил } -пропокси /-бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1 ммола/ метилов естер на 2-/2-хлоро-пропокси/бензоената киселина. 0.082 г / 0.21 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, се алкилират с 0.04 мл / 0.31 ммола/ 4флуоро-бензил бромид до получаването на 0.062 г / 61 % добив / от 2- /3- { 4- [ 1 - /4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-Зил] -пиперидин-1-ил }-пропокси /-бензоена киселина. ESI/MS m/е = 487 [/М+1/+, СЗО Н31 F N2 03] NMR/300MHZ, CDCI3 / d= 2.20- 2.40 / т, 6Н/, 2.95-3.10 /т, 2Н/, 3.15-3.22 /т, 1Н/, 3.34-3.42 /т, ЗН/, 3.763.80 /d, 2Н/, 4.19-4.23 /т, 4Н/, 5.27 / s, 2Н/, 6.93-
7.36 /т, 10Н/, 7.59-7.61 /d, 1Н/, 7.85-7.88 /dd, 1Н . Пример 15
Получаване на 2-{3- [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]- пропокси}-бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/З-пиперидин-4-ил- 1Н-индол и 0.25 г/1.1 ммола/ метилов естер на 2-/2-хлоро-пропокси/бензоената киселина. 0.087 г /0.22 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, се алкилират с 0.04 мл /0.33 ммола / пентил йодид до получаването 0.057 г /57% добив / 2-{3[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]-пропокси }бензоена киселина.
ESI/MS m/е = 449 [/М+1/+, С28 Н36 N2 03] NMR/300MHZ, CDCIV d= 0.84-0.89 /t, ЗН/, 1.27-1.34 / т, 4Н/, 1.71-2.10 /т, 8Н/, 2.80-3.32 /т, 7Н/, 3.80-4.10 / т, 4Н /, 6.70- 7.95 / т, 9Н /.
Пример 16
Получаване на 2-/3- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-Зил]- пиперидин-1-ил}- пропокси/-бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.25 г /1.1 ммола/ метилов естер на 2-/2-хлоро-пропокси/ бензоената киселина. 0.087 г / 0.22 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, се алкилират след това с 0.03 мл / 0.33 ммола/ 2-бромо-етил етилов етер до получаването на 0.078 г / 78% добив / 2- /3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-Зил]-пиперидин-1-ил }-пропокси /- бензоена киселина. ESI/MS m/е = 451 [/М+1/+, С27 Н34 N2 04] NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.11-1.16 /t, ЗН/, 2.23-2.34 /т,8Н/, 2.90-2.98 /t, 2Н/, 3.00-3.18 /т, 1Н/, 3.29-3.33 /1, 2Н/, 3.69-3.79 /т, 4Н/, 4.19-4.27 /т, 4Н/, 6.94-6.97 /d, 1Н /, 7.07 -7.37 /т, 5Н/, 7.55-7.57 /d, 1Н/, 7.93-7.96 / dd, 1Н/.
Пример 17
Получаване на 3- [3- /4- {1- [2- /2- метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил /- пропокси]-бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1. ммола/ метилов естер на 3-/2- хлоро-пропокси/бензоената киселина. 0.080 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.30 ммола/ 1-бромо-2- /2-метокси-етокси/ етан до получаването на 0.065 г / 68 % добив / от 3- [ 3- /4- { 1 - [ 2- /2- метоксиетокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил /-пропокси ]-бензоена киселина.
ESI/MS т/е =481 [/М+1/+ С28 Н36 N2 05]
NMR / 300 MHz, CDCI3/ d= 2.10- 2.60 /т, 6Н/, 2.50-2.65 / т, 2Н/, 2.92-3.10 /т, ЗН/, 3.33 /s, ЗН/, 3.38-3.53 / т,
6Н/, 3.77-3.80 /t, 2Н/, 4.11- 4.15 /t, 2Н/, 4.25-4.29 /t,
2Н/, 6.99- 7.56 /т, 7Н/, 7.61- 7.63 / d, 1Н/.
Пример 18
Получаване на 3-{3-[4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]- пропокси} -бензоена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1. ммола/ метилов естер на 3- /2- хлоро-пропокси/бензоената киселина. 0.08 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.30 ммола/ пентил йодид до получаване на 0.042 г / 48 % добив /от 3- { 3- [4-/1- пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]ф пропокси } - бензоена киселина.
ESI/MS m/e = 449 [/М+1/+, С28 Н36 N2 03] NMR/300MHz, CDCI3 / d= 0.85-0.94 /m, ЗН/, 1.26- 1.39 /т, 4Н/, 1.69-1.85 /т, 2Н/, 2.10-2.25 /т, 6Н/, 2.582.66 /т, 2Н/, 2.98-3.03 /т, ЗН/, 3.49-3.53 /т, 2Н/, 4.03-4.08 /t, 2Н /, 4.10-4.14 /1, 2Н/, 6.93-7.56 /т, 8Н/, 7.60 - 7.63 /d, 1Н/.
Пример 19
Получаване на 3-/3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил р ]-пиперидин-1-ил } -пропокси /-бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1 , се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1. ммола/ метилов естер на 3- /2- хлоро-пропокси/ -бензоената киселина. 0.08 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.30 ммола/ бромоетил етилов етер до получаването на 0.055 г / 61 % добив / от -3 / 3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил } -пропокси /- бензоена киселина.
ESI/MS m/e =451 [/M+1/+, C27 H34 N2 04] NMR/300MHz, CDCI3/ d=1.10-1.15 /t, ЗН/, 2.17-2.22/ m, 6H /, 2.60 -2.75 / m, 2H /, 3.03 -3.08 / m, 3H /, 3.41 3.46 /t, 2Н/, 3.53-3.57 /m, 2Н/, 3,71- 3.74 /1, 2H/, 4.12-
4.16 /Т, 2Н/, 4.22-4.26 /1, 2H/, 6.96-7.55 / m, 8H/, 7.617.63 /d, 1Н/.
Пример 20
Получаване на 4-[3- /4- {1- [2- /2-метокси-етокси /- етил]1Н-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил /- пропокси]- бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.25 г /1.1 ммола/ метилов естер на 4-/2-хлоро-пропокси/бензоената киселина . 0.08 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл /0.30 ммола/ 1-бромо-2-/2 метокси-етокси/-етан до получаването на 0.033 г / 36 % добив / 4- [ 3- /4- {1 - {2- /2метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил} -пиперидин-1-ил/пропокси]- бензоена киселина.
ESI/MS m/e = 481 [/М+1/+, С28 Н36 N2 05]
NMR /300 MHz, CDCI3/, d= 2.14-2.19 /m, 6Н/, 2.40-2.55 /т, 2Н/, 2.95-2.99 /т, ЗН/, 3.29-3.57 /т, 6Н/, 3.73-3.77 / t, 2Н/, 4.15-4.18 Л, 2Н/, 4.21-4.25 /1, 2Н/, 6.71-6.74 /т, 2Н/, 6.94 /s, 1Н/, 7.02-7.07 /1, 1Н/, 7.14-7.20 /1, 1Н/, 7.26- 7.64 / т, 4Н /.
Пример 21
Получаване на 4-/3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-Зил]-пиперидин-1-ил }- пропокси/-бензоена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1 Н-индол и 0.25 г/1.1 ммола/ метилов естер на 4-/2-хлоро-пропокси /- бензоената киселина . 0.08 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.30 ммола/ бромоетил етилов етер до получаването на 0.029 г / 33 % добив / от 4- /3- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пипередин-1-ил}-пропокси /- бензоена киселина.
ESI/MS т/е =451 [/М+1/+, С27 Н34 N2 04 ] NMR /300MHz, CDCI3 / d= 1.07-1.12 /1, ЗН/, 2.11-2.17 / © m, 6Н/, 2.43-2.96 /т, 5Н/, 3.35- 3.42 /q, 2Н/, 3.50-3.54/ т, 2Н/, 3.66-3.70 / t, 2Н/, 4.16-4.22 /т, 4Н/, 6.71-6.74 / d, 2Н/, 6.92 /S, 1Н/, 7.02-7.07 /t, 1Н/, 7.14-7.20 /t, 1Н /, 7.27-7.33 /т, 1Н/, 7.59-7.62 /т, ЗН/.
Пример 22
Получаване на 3-/4- {1-(2-/2- метокси-етокси /- етил]-1Ниндол-3-ил}- пиперидин-1-ил /- пропоинова киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1 Н-индол и 0.15 г /1.1 ммола / етилов естер на 3-хлоро- пропионовата киселина. 0.08 г / 0.25 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.05 мл / 0.38 ммола/ 1бромо- 2- /2- метокси етокси/- етан до получаването на 0.078 г / 84 % добив / 3-/4- {1- [2-/2- метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил /-пропионова киселина
ESI/MS т/е = 375 [/М+1/+, С21 НЗО N2 04]
NMR/300MHz, CDCI3/d= 2.01-2.10 /т, 2Н/, 2.24-2.28 /т, 2Н /, 2.30 -2.45 /т, 4Н /, 2.57- 2.61 /t, 2Н /, 2.70- 2.80 / т, 2Н/3.04-3.08 /t, £Н/, 3.37 /s, ЗН/, 3.50-3.81 /т, 4Н
3.79-3.81 ft, 2Н/, 4.28-4.32 /1, 2Н/, 7.00/s, 1Н/,
7.09-7.14 /t, 1Н/, 7.20-7.25 / t, 1Н/, 7.36-7.39 /d, 1H /Пример 23
Получаване на 3- [ 4- /1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]- пропионова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.15 г/1.1. ммола/етилов естер на 3-хлоро-пропионовата киселина. 0.04 г / 0.14 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.21 ммола/ пентил йодид до получаването на 0.022 г /47% добив / 3-(4- /1пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- пропионова киселина
ESI/MS m/е = 343 [/М+1/+, С21 НЗО N2 02 ]
NMR /300MHz, CDCI3/ d=0.87-0.94 /т, ЗН/, 1.21-1.40 / т, 6Н/, 1.75-1.84 /т, ЗН/, 1.99-2.04 /т, 2Н/, 2.192.24 /т, 2Н/, 2.64-2.68 /т, 2Н /, 2.99-3.02 /d, 2Н/, 3.43-3.53 /т, 4Н/, 4.03-4.08 /t, 2Н/, 6.89 / s, 1Н/, 7.07-7.34 /т, ЗН/, 7.57-7.59 / d, 1Н/.
Пример 24
Получаване на 4- /4- {1- [?- /2- метокси-етокси /-етил ]- 1Ниндол-3-ил} -пиперидин-1-ил /- маслена киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.17 г /1.1 ммола/ етилов естер на 4-хлоро-маслената киселина. 0.07 г / 0.22 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл /0.33 ммола/ 1-бромо-
2-/2-метокси-етокси/ -етан до получаването на 0.068 г / 79
% добив / от 4- /4- {1- [2- /2- метокси-етокси /- етил]-1 Ниндол-3-ил }-пиперидин-1-ил /- маслена киселина
ESI/MS m/e = 389 [/М+1/+, С22 Н 32 N2 04] NMR/300MHZ, CDCI3 / d= 1.90-1.99 /m, 2Н/, 2.10-2.23 / m, 4Н /, 2.60 -2.79 / m, 6Н /, 2.89- 3.04 / т, ЗН /, 3.36 /
S, ЗН/, 3.48-3.57 /т, 4Н/, 3.78-3.82 /1, 2Н/, 4.26-4.30 /t, 2Н/, 7.02 / S, 1Н/, 7.08-7.10 /1, 1Н/, 7.19-7.24 /1, 1Н /, 7.35-7.38 /d, 1Н/, 7.55-7.58 /d, 1Н/.
Пример 25
Получаване на 4-{4- [1- /4-флуоро-бензил /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }- маслена киселина
Методиката, описана в Пример 1 , се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.17 г /1.1 ммола/ етилов естер на 4-хлоро-маслената киселина. 0.07 г / 0.22 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.33 ммола / 4-флуоробензил бромид до получаването на 0.074 г / 85% добив / 4{ 4- [1- /4 - флуоро-бензол /-1Н-индол-3-ил ]-пиперидин-1- ил }- маслена киселина
ESI/MS m/e = 395 [/М+1/+, С24 Н27 F N2 02] NMR/300Mhz, CDCI3 / d= 1.80-1.95 /m, 2Н/, 2.00-2.14 / m, 4Н/, 2.48-2.60 / m, 4Н/, 2.74-2.78 /t, 2Н/, 2.943.00 / m, 2Н/, 3.29-3.33 / m, 2Н/, 5.21 /s, 2Н/, 6.907.27 I m, 9H /, 7.59- 7.62 / m, 2H /.
Пример 26
Получаване на 4-(4-/1- пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин1-ил]- маслена киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г/1 ммол/3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.17 г /1.1. ммола/ етилов естер на 4-хлоро-маслената киселина. 0.06 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, се алкилират след това с 0.04 мл / 0.33 ммола/ пентил йодид до получаването на 0.054 г / 76 % добив / 4-(4-/1пентил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил J-маслена киселина. ESI/MS m/е = 357 (/М+1/+, С22 Н32 N2 02]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d = 0.87-0.92 /t, ЗН /, 1.27-
1.36 /т, 4Н/, 1.77-1.92 /т, 4Н/, 2.04-2.17 /т, 4Н/, 2.55-2.66 /т, 4Н/.2.81- 2.84 /1, 2Н/, 2.95- 3.05 /т, 1Н /, 3.35-3.39 /т, 2Н/, 4.03-4.08 /t, 2Н/, 6.91 /S, 1Н/, 7.07 • -7.09 /t, 1Н/, 7.19-7.34 /т, 2Н/, 7.57-7.60 /d, 1Н/.
Пример 27
Получаване на 3-{ 4- [2- /4- { 1-[2- /2- метокси-етокси /етил]-1Н-индол-3-ил } -пиперидин-1-ил /-етил ] -фенил }пропионова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се осъществява при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.31 г/1.1 ммола/ етилов естер на 3-/4-/2-бромо-етил/фенил/- пропионова киселина. 0.08 г / 0.20 ммола/ суров ф продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.33 ммола / 1 -бромо-2- /2-метокси-етокси/- етан до получаване на 0.066 г / добив 72% / 3- {4- (2- /4- {1 - (2- /2метокси-етокси /-етил ]-1Н-индол-3-ил } - пиперидин-1-ил/етил (-фенил } -пропионова киселина
ESI/MS т/е = 479 [/М+1/+, С29 Н38 N2 04]
NMR/300MHZ, CDCI3/ d= 2.00-2.22 /т, 4Н/, 2.61 -2.74 / т, 6Н/, 2.88-3.10 /т, 5Н/, 3.62- /s, ЗН/, 3.48-3.56 /т,
6Н/, 3.79-3.61 /d, 1Н/.
Пример 28
Получаване на 3- {4- [ 1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-3ил] -пиперидин-1-ил } - пропионова киселина Методиката, описана в Пример 1, се осъществява при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.15 г /1.1. ммола/ етилов естер на 3- хлоропропионова киселина. 0.08 г / 0.25 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл /0.38 ммола/ 4флуоробензил бромид до получаването на 0.067 г /71% добив / 3- {4- [ 1- /4-флуоробензил /-1 Н-индол-З-ил]♦ пиперидин-1-ил} - пропионова киселина.
ESI/MS m/e = 381 [/М+1/+, С23 Н25 F N2 02] NMR/300MHZ, CDCI3/, d= 2.06-2.14 /т, 2Н/, 2.30-2.34 /т, 2Н/, 2.55-2.60 /t, 2Н/, 2.90-2.98 /t, 2Н/, 3.10 - 3.22 /т, ЗН/, 3.59-3.63 /т, 2Н/, 5.26 /s, 2Н/, 6.96 - 7.29 /т, 8Н/, 7.59-7.62 / dd, 1Н/.
Пример 29
Получаване на 3- [ 4- /- { 4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-3ил ]-пиперидин-1-ил }-етил /-фенил ] - пропионова киселина |ф Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.31 г /1.1 ммола/ етилов естер на 3-/4-/2-бромоетил/фенил/ пропионова киселина. 0.08 г / 0.20 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл i j /0.33 ммола/ бромоетил етилов етер до получаването на
0.054 г / 64 % добив / от 3- [ 4- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил } - фенил/ - ]- пропионова ί
киселина.
ESI/MS m/e = 449 [/M+1/+, C28 H36 N2 03]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.13-1.18 /1, 3H/, 2.00-2.15 / m,
4Н/, 2.51-2.98 / m, 11Н/, 3.40-3.54 / m, 4H/, 3.70-3.74 / t, 2Н/, 4.22-4.26 /t, 2Н/, 6.87-7.26 / m, 7Н/, 7.33-7.36 / d, 1H/, 7.57-7.60 / dd, 1Н/.
Пример 30 Получаване на 3- {4- [2-/4- { 1- [2- /2- метокси-етокси /етил]- 1Н-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил /- етил]-фенил } акрилова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.2 г /1.1 ммола/ етилов естер на 3-/4-/2-бромо-етил/фенил /- акрилова киселина. 0.04 г / 0.10 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.02 мл /0.15 ммола/ 1-бромо-2-/2-метокси-етокси/-етан до получаването на 0.020 г / 41 % добив / от 3- {4- [2- /4- { 1[2- /2- метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-3-ил}-пиперидин-1ил /-етил ]-фенил } - акрилова киселина
ESI/MS m/е = 477 [/М+1Л, С29 Н36 N2 04] NMR/300MHZ, CDCI3/, d= 2.10-2.22 /т, 4Н/, 2.60-2.65 /т, 6Н/, 3.76-3.80 /t, 2Н/, 4.24-4.28 /t, 2Н /, 6.31-6.37 /d, 1Н/, 6.99-7.62 /т, 10Н/.
Пример 31
Получаване на 3- /4- { 2- [4- /1- пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]-етил }- фенил/- акрилова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се осъществява при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.2 г/1.1 ммола/ етилов естер на 3-/4-/2-бромо-етил/фенил/- акриловата киселина. 0.03 г / 0.08 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.02 мл /0.15 ммола/ пентилйодид до получаването на 0.013 г /36 % добив / от 3- /4- {2- [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]-етил }- фенил/- акрилова киселина.
ESI/MS m/e = 445 [/М+1/+, С29 Н38 N2 02]
NMR/300 MHz, CDC3/ d= 0.85 -0.94 / m, ЗН/, 1.22-
2.20 / m, 12Н/, 2.38-2.45 / m, 2H/, 2.96- 3.04 /m, ЗН/, 3.45-3.49 /m, 2H/, 4.01- 4.06 /1, 2H/, 6.22- 6.27 /d, 1H /, 6.89-7.62 /m, 10 Н/.
Пример 32
Получаване на 3-( 4- /2- {4-(1- /2- етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил ]-пиперидин-1-ил }-етил /-фенил ]-акрилова киселина Методиката, описана в Пример 1, се прилага при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.2 г /1.1 мола/ етилов естер на 3 -[4- /2- бромо-етил /фенил ] -акриловата киселина. 0.03 г / 0.08 ммола / суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.02 мл /0.15 ммола / бромоетил етилов етер до получаването на 0.018 г / 51 % добив / от 3-[ 4- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил} -етил /-фенил ]- акрилова киселина.
ESI/MS m/e = 447 [/М+1/+, С28 Н34 N2 03 ] NMR/300MHZ, CDCI3/ d= 1.11-1.53 /1, ЗН/, 2.00-2.20 / m, 4H/, 2.40-2.60 / m, 2Н/, 2.80-3.20 /m, 5Н/, 6.26 -6.31 /d, 1H /, 6.96-7.44 /т,9Н/, 7.50-7.62 / d, 1Н/.
Пример 33
Получаване на 2-{4- [ 1 - хидрокси -4- /4- {1 - [ 2- /2-метоксиетокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }- пиперидин-1-ил/-бутил ]фенил } -2-метил пропионова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.31 г/1.1 ммола/ метилов естер на 2-[4- /4-хлоро-1хидрокси-бутил /-фенил ]- 2- метил- пропионова киселина. 0.04 г / 0.1 ммола / суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с0.02 мл /0.15 ммола/ 1-бромо-2-/2метокси-етакси/-етан до получаването на 0.027 г / 49 % добив / от 2- [ 4- [ 1 - хидрокси -4- /4- {1 - [ 2- /2-метоксиетокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил /-бутил ]фенил}-2-метил пропионова киселина.
ESI/MS m/e = 537 [/М+1/+, С32 Н44 N2 05]
NMR/300 MHz, CDCI3/ d= 1.58 /s, 6Н/, 1.70-1.95 /m, 2H /, 2.20 - 2.61 / m, 8H /, 2.70- 2.85 / m, 2H /, 2.90 - 3.07 / m, 2Н/, 3.36 / s, ЗН/, 3.40-3.56 /m, 4Н/, 3.78-3.82 /t, 2Н/, 4.27 -4. 30 /t, 2Н/, 4.55-4.62 /m, 1Н/, 7.01-7.41 / m, 8Н/, 7.61- 7.63 /d, 1Н/.
Пример 34
Получаване на 2- /4- {1 -хидрокси -4-( 4- /1 -пентил-1 Н-индолЗ-ил /-пиперидин-1-ил ]- бутил}-фенил /-2-метил пропионова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и0.31г/1.1 ммола/ метилов естер на 2-[4-/4-хлоро-1хидрокси-бутил /-фенил ]- 2-метил пропионовата киселина. 0.05 г / 0.1 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.02 мл / 0.15 ммола/ пентилб йодид до получаването на 0.022 г / 41 % добив / от 2- /4- (1-хидрокси .4. [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]-бутил }фенил /- 2-метил -пропионова киселина.
ESI/MS m/e = 505 [/M+1/+, C32 H44 N2 03]
NMR/300 MHz, CDCI3/ d= 0.86-0.92 /1, ЗН/, 1.27-1.36 / m, 4H/, 1.57 / s, 6Н/, 2.05-2.60 / m, 9Н/, 2.89- 3.10 / m,
1Н/, 3.55-3.80 / m, 2H/, 4.00-4.06 /t, 2Н/, 2.75-2.85 / m,
1Н/, 6.97- 7.32 /m, 8Н/, 7.59 -7.61 / d, 1Н/.
Пример 35
Получаване на 2- [ 4- /4- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил]- пиперидин-1-ил} - 1-хидрокси-бутил /-фенил ]- 2-метилпропионова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.31 г /1.1 ммола / метилов естер на 2- [4- /4- хлоро-1хидрокси-бутил /-фенил ]- 2-метил-пропионовата киселина. 0.05 г / 0.1 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.02 мл / 0.15 ммола / бромоетил етилов етер до получаването на 0.046 г / 91 % добив /от 2- [ 4-/4{ 4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-
1-хидрокси-бутил /-фенил ]- 2- метил-пропионова киселина. ESI/MS m/e =507 [/М+1/+, С31 Н42 N2 04 ] • NMR /300 MHz, CDCI3 / d=1.12-1.17 /t, ЗН/, 1.57 /s, 6H /, 1.77-2.42 /m, 8H/, 2.82-3.09 /m, 5Н/, 3.41-3.61 / m, 6Н/, 3.65-3.72 /t, 2Н/, 4.21- 4.25 /1, 2Н/, 4.67-4.71 / m, 1H /, 7.00-7.37 / m, 8H /, 7.59-7.62 /d, 1Н/.
Пример 36
Получаване на [ 2- /4- [ 1 - [ 2- /2- метокси-етокси /- етил] 1 Н-индол-З-ил}- пиперидин-1-ил /-етокси ]-оцетна киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.18 г /1.1 ммола / етилов естер на /2-хлоро-етокси/63 оцетната киселина. 0.06 г /0.18 ммола / суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.27 ммола / 1-бромо-2-/2-метоксси-етокси/-етан до получаването на 0.056 г / 77 % добив / от [2- /4- {1- [2/2-метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил / -етокси- ]- оцетна киселина.
ESI/MS m/e = 405 [/М+1/+, С22 Н32 N2 05] NMR/300MHZ, CDCI3 / d= 2.05-2.40 /т, 4Н/, 2.89-3.05 /т, 5Н/, 3.36 / S, ЗН/, 3.47-3.57 /т, 4Н/, 3.67-3.81 /т, 4Н/, 3,87-3.91 /t, 2Н/, 4.10 / S, 2Н/, 4.24-4.28 /t, 2Н/, 7.02- 7.27 /т, ЗН/, 7.35-7.37 /d, 1Н/, 7.56-7.58 /d, 1Н/. Пример 37
Получаване на /2- {4- [ 1 - /4-флуоро -бензил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/-оцетна киселина
Методиката, описана в Пример 1 , се повтаря при използване на0.2г/1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.18 г /1.1 ммола / етилов естер на /2-хлоро-етокси/оцетната киселина. 0.06 г /0.18 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.27 ммола / 4-флуоробензил бромед до получаването на 0.059 г / 80 % добив / от /2- {4- [ 1 - /4-флуоро-бензил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил} - етокси/- оцетна киселина. ESI/MS m/e = 411 [/М+1Л, С24 Η 27 F N2 03] NMR/300 MHz, CDCI3/ d= 2.25-2 .40 /m, 4Н/, 2.96-
3.10 / m, 5Н/, 3.58-3.63 / m, 2H/, 3.87- 3.91 /t, 2Н/, 5.24 / s, 2Н/, 6.97- 7.28 / m, 8Н/, 7.57 -7.60 / d, 1Н/. Пример 38
Получаване на {2- [4-/1- пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]- етокси}-оцетна киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на0.2г/1 ммол/З-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.18 г /1.1 ммола / етилов естер на /2-хлоро-етокси/оцетната киселина. 0.06 г / 0.18 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.27 ммола / пентил йодид до получаването на 0.047 г / 74 % добив/от {2-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1ил ]- етокси }-оцетна киселина.
ESI/MS m/e= 373 [/М+1/+, С22 НН32 N2 03]
NMR/300 MHz, CDCIg/ d= 0.87- 0.91 / t, ЗН/, 1.28-1.36 / © m, 4Н/, 1.79-1.84 /m, 2Н/, 2.21-2.32 /ш, 4Н/, 2.89- 2.96
Im, 2Н/, 3.04- 3.07 /t, 2Н/, 4.11 Is, 2Н/, 4.40-4.80 / bs, 1H/, 6.97-7.34 Im, 4Н/, 7.56-7.58 /d, 1Н/.
Пример 39
Получаване на 12- {4- [ 1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил } - етокси /-оцетна киселина Методиката, описана в Пример 1, се осъществява при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил1Н-индол и 0.18 г / 1.1 ммола / етилов естер на /2-хлоро-етокси/ф оцетната киселина. 0.06 г / 0.18 ммола / суров продукт, получен след етап Г, след това се алкилират с 0.03 мл / 0.27 ммола/ бромоетил етилон етер до получаването на 0.049 г / 76 % добив / от /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил} етокси-/- оцетна киселина.
ESI/MS m/e = 375 [/М+1/+, С21 НЗО N2 04]
NMR /300MHz, CDCI3 / d= 1.13-1.18 /t, ЗН/, 2.20- 2.40 /
4Н/, 2.80-3.08 /т, 5Н/, 3.43-3.57 /т, 4Н/, 3.72-3.76 /t,
2Н/, 3.87-3.91 /t, 2Н/, 4.08 / S, 2Н/, 4.23-4.27 /t, 2Н/,
7.06-7.28 /т, ЗН/, 7.36-7.39 / d, 1Н/, 7.55-7.58 / d, 1Н/.
Пример 40
Получаване на 5-/4- {1 - [ 2- /2-метокси-етокси /-етил ] -1Ниндол-3-ил }-пиперидин-1-ил-метил /- фуран-2-карбоксилова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол/ 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.19 г /1.1 ммола/ етилов естер на 5-бромо-метил-фуран-2карбоксиловата киселина. 0.08 г / 0.22 ммола/ суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.33 ммола / 1-бромо-2-/2-метокси-етокси/-етан до получаването на 0.034 г / 36 % ДОБИВ / ОТ 5-/4- {1- [2” /2метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил метил/-фуран-2-карбоксилова киселина.
Т.т. . 159° С.
ESI/MS m/e = 427 [/М+1/+, С24 НЗО N2 05]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 2.05- 2.90 / m, 9Н/, 3.32 / s, ЗН /, 3.39-3.48 /т, 1Н/, 6.92-7.33 /т, 5Н/, 7.53-7.56 / d, 1Н/.
Пример 41
Получаване на 5-(4-/1 пентил-1 Н-индол-З-ил- /-пиперидин-
1-ил ]-фуран-2-карбоксилова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и 0.19 г/1.1 ммола / етилов естер на 5-бромо-метил-фуран-2карбоксиловата киселина. 0.08 г / 0.22 ммола/ сурав продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.33 ммола / пентил йодид до получаването на 0.064 г / 70 % добив / от 5-[ 4- /1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 ил-метил ]- фуран -2-карбоксилова киселина.
ESI/MS m/e = 395 [/M+1/+, C24 H30 N2 03]
NMR/300 MHz, CDCI3/ d= 0.79-0.84 /t, ЗН/, 1.20-2.29 /m, 12Н/, 2.50-2.70 / m, 1Н/, 2.89- 2.96 / m, 2Н/, 3.363.49 / m, 2Н/, 3.80-4.00 / m, 2Н/, 5.80-6.00 / m, 1Н/,
6.70-7.23 /m, 5Н/, 7.50-7.53 /d, 1Н/.
Пример 42
Получаване на 5-{4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил-метил }-фуран -2-карбоксилова киселина Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и ф 0.19 г/1.1 ммола / етилов естер на 5-бромо-метил-фуран-2карбоксиловата киселина. 0.08 г / 0.22 ммола / суров продукт, получен в етап Г, след това се алкилират с 0.04 мл / 0.33 ммола / бромоетил етилов етер до получаването на 0.069 г / 75 % добив / от 5- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил-метил } - фуран -2карбоксилова киселина.
ESI/MS m/e = 397 [/М+1/+, С23 Н28 N2 04 ]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.05-2.00 /t, ЗН/, 1.80-3.10 φ / m, 9H /, 3.32- 3.34 / d, 2H /, 3.50 -3.80 / m, 4H /, 4.00 -4.20 /m, 2Н/, 6.00-6.20 /m, 1Н/, 6.81-7.20 /m, 5Н/, 7.50-
7.53 /d, 1Н/.
Пример 43
Получаване на 5-{4- [ 1 - /4-флуоробензил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил-метил }-фуран -2-карбоксилова киселина
Методиката, описана в Пример 1, се повтаря при използване на 0.2 г /1 ммол / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол и
0.19 г /1.1 ммола / етилов естер на 5-бромометил-фуран-2карбоксиловата киселина. 0.08 г / 0.22 ммола / суров продукт, получен в етап Г, се алкилират след това с 0.04 мл / 0.33 ммола / 4-флуоробензил бромид до получаването на 0.031 г / 32 % добив / от 5-{4- [ 1 - /4-флуоробензил /-1Ниндоли-3-ил ]-пиперидин-1-ил-метил }- ф уран-2карбоксилова киселина.
ESI/MS m/е = 433 [/М+1Л, С26 Н25 F N2 03]
NMR /300 MHz, DMSO/ d= 1.65- 1.72 / т, 2Н/, 1.921.96 / т, 2Н/, 2.16- 2.23 /t, 2Н/, 2.60-2.80 /т, 1Н /, 2.92- 2.96 /т, 2Н/, 3.45 Is, 2Н /, 6.49-6.50 /d, 1Н/, 6.95- 7.27 /т, 8Н/, 7.38-7.41 /d, 1Н/, 7.55-7.58 / d, 1Н /.
Примери 44-133
Следните съединения са синтезирани при прилагане на основната методика, описана в Пример 1, при използване на съответните реагенти. Данните за ESI/MS и добиви са събрани в Таблица 2.
Пример ESI/MS m/e Структурна формула Добив [/М+1/+] /%/
2-[ 4- /4- {4-[ 1 - /4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-3ил ] -пиперидин-1 - ил }-1 -хидрокси-бутил /- фенил ]- 2метил -пропионова киселина
543 С34 Н39 F N2 03 46
2- {2- [ 4- /1 - хептил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил ]-етокси }- бензоена киселина
463 С29 Н38 N2 03 52
2-/2- {4-[1-/4-терт.-бутил-бензил /-1Н-индол-3
-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена кисе лина
511 СЗЗ Н38 N2 0344
2-/2-(4- [1-/4-метокси-бензил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил-}- етокси/- бензоена киселина
485 СЗО Н32 N2 0448
2-/2- (4- [ 1- /4-бензилокси-бензил /- 1Н-ивдол-3ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
561 С36 Н36 N2 0461
2- (2- [4-/1- изо-бутил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин -1-ил ]-етокси }-бензоена киселина
421 С26 Н32 N2 04 38
2-[2- /4- (1-[2-/4-метокси-фенил/-етил]-1Н-индол -3-ил }-пиперидин-1-ил / -етокси ]-бензоена кисе лина
499 С31 Н34 N2 04 58
2- /4- (2- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]етил}-фенил /-2-метил -пропионова киселина
391 С25 НЗО N2 02 70
2-/4- (4- [ 4- /1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1 -ил ] бутирил }- фенил/-2-метил-пропионова киселина
433 С27 Н32 N2 03 67
2-[4-/1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1 -илметил ]бензоена киселина
335 С21 Н22 N2 02 58
3-[ 4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -илметил] - бензоена киселина
335 С21 Н22 N2 02 85
4-[4- /1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1-илметил]- бензоена киселина
335 С21 Н22 N2 02 74 /3- {2-[4-/1 Η- индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ] -етокси }-фенил /- оцетна киселина
379 С23 Н26 N2 03 35 /3- {3- [ 4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил] -пропок си }- фенил/-оцетна киселина
393 С24 Н28 N2 03 29 /4-{2- [4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-еток- си }-фенил /-оцетна киселина
379 С23 Н26 N2 03 31 /4- {3- [ 4- /1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1 -ил] - пропок си }-фенил /-оцетна киселина
393 С24 Н28 N2 03 52
3-/1 - [ 3- [ 3- /1Н- тетразол -5-ил /- фенокси] - пропил}- пиперидин-4-ил /-1Н-индол
403 С23 Н26 N6 О 66
2- метил -2- [ 4- /2- {4- [ 1 - /3-метил-бутил /-1 Н-индолЗ-ил]- пиперидин-1- ил}-етил /- фенил]-пропионова киделина
461 СЗО Н40 N2 0214
2- [ 4- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил} -етил/-фенил ]-2-метил-пропионова киселина
463 С29 Н38 N2 0349
2-метил -2- [4-/4-{4-[1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З- ил ]- пиперидин-1-ил} бутирил/-фенил]- пропионова киселина
503 С32 Н43 N2 0335
2- {4- [ 1 - /3- метил-бутил /-1 Н-индол-з-ил ] -пиперидин-
1-илметил } -бензоена киселина
405 С26 Н32 N2 0268
2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-3- ил ]- пипери- дин-1-илметил} -бензоена киселина
407 С25 НЗО N2 0322
3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] -пиперидин
-1-илметил }-бензоена киселина
407 С25 НЗО N2 0327
4-{4- [1- /3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-илметил}-бензоена киселина
405 С26 Н32 N2 0238 [3- /2- {4- [ 1 - /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]-пипе- ридин-1-ил }- етокси/-фенил ]- оцетна киселина
449 С28 Н36 N2 0336 [3- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил } -етокси /-фенил ]-оцетна киселина
451 С27 Н34 N2 0441 [ 3- /3- {4- [ 1 - /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил] - пиперидин-1-ил}-пропокси /-фенил ]-оцетна киселина
463 С29 Н38 N2 0335 [ 3- /3- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] - пиперидин-1-ил}- пропокси/-фенил ]-оцетна киселина
465 С28 Н36 N2 04 70 [4- /2- {4- [ 1- /3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-фенил ]-оцетна киселина
449 С28 Н36 N2 03 25 [4- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /-фенил]-оцетна киселина
451 С27 Н34 N2 04 45 [ 4- /3- {4- [ 1 - /3-метил-бутил / -1 Н-индол-З-ил ] -пипе- ридин-1-ил }-пропокси /- фенил]-оцетна киселина 463 С29 Н38 N2 03 19 [ 4- /3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] - пиперидин-1-ил} -пропокси/- фенил ]-оцетна киселина
465 С28 Н36 N2 04 46
2- {2- [ 4- /1 - проп-2-инил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-
1-ил]- етокси}-бензоена киселина
403 С25 Н26 N2 03 20
2-метил -2- [4-/4-{4-[1-/3-метил-бутил/-1Н-индол-3 -3-ил ]-пиперидин-1-ил }-бутирил /- фенил]-пропионова киселина
503 С32 Н42 N2 03 52
1 - /2- етокси-етил /- 3- /1 - {3- [ 2- /2Н-тетразол -5-ил / фенокси ]-пропил }- пиперидин-4-ил /-1Н-индол
475 С27 Н34 N6 02 38
1-/3-метил-бутил /-3-/1-{3-[2-/2Н-тетразол-5-ил/-
-фенокси]- пропокси} - пиперидин-4-ил/-1Н-индол
473 С28 Н36 N6 О 40
1 - /3- метил-бутил / - 3- /1 - {3- [ 4- /2Н -тетразол-5-ил /- фенокси]-пропил }-пиперидин-4-ил /-1Н-индол
473 С28 Н36 N6 О 21
2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-Зил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-6-флуоро -бензоена киселина
485 С27 НЗЗ F N2 Ο 25
2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил / -5-флуоро-1 Н-индол-З- ил]-пиперидин-1-ил } -етокси /-6-флуоро-бензоена
киселина
473 С26 НЗО F2 N2 04 33
2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /- 6- флуоро-1 Н-индол-З- ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
473 С26 НЗО F2 N2 04 33
2- /2- {4- [ 5-бромо-1 - /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З- ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
534 С26 НЗО Br F N2 04 40
2- /2- {4- [ 7-бромо-1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З- ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
534 С26 НЗО Br F N2 04 40
2- /2- {4- [ 5-хлоро-1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З- ил]- пиперидин-1-ил}- етокси/- 6-флуоро-бензоена киселина
489 С26 НЗО Cl F N2 04 51
2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил}-етокси /-6- флуоро-бензоена киселина
455 С26 Н31 F N2 04 22
3,5- дибромо- 2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-5-метокси-5-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил}- етокси /бензоена киселина
625 С27 Н32 Вг2 N2 04 25
3,5-дибромо-2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /- 5-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
613 С26 Н29 Вг2 N2 04 33
3,5-дибромо -2- /2- {4-[1- /2-етокси-етил /-6-флуоро
-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
613 С26 Н29 Br2 F N2 04 36
3,5- дибромо-2- /2- {4- [5-бромо-1 - /2- етокси-етил /-
Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
674 С26 Н29 ВгЗ N2 04 23
3,5-дибромо-2- /2- {4-[7-бромо-1- /2-етокси-етил /- 1Н индол-3-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
674 С26 Н29 ВгЗ N2 04 25
3,5-дибромо-2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-Зил ]-пиперидин-1-ил}- етокси /-бензоена киселина
595 С26 НЗО Вг 2 N2 04 25
2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /- 6-флуоро-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1-ил }-етокси /-5-метил-бензоена киселина 469 С27 НЗЗ F N2 04 33
2 - /2- {4- [ 5- хлоро-1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }-етокси/-5-метил-бензоена киселина 486 С27 НЗЗ CI N2 04 47
2-/2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил- }-етокси /-4-метокси-бензоена кисе лина
498 С28 Н36 N2 04 63
2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-6-флуоро-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил- }-етокси /-4-метокси-бензоена киселина
485 С27 НЗЗ F N2 05 46
2-/2- {4-[5-бромо-1- /2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси/-4-метокси бензоена киселина
546 С27 НЗЗ Вг N2 05 24
2- /2- {4- [7-бромо-1- /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил } етокси-/-4-метокси бензоена киселина
546 С27 НЗЗ Вг N2 05 71
100 2- /2- {4- [ 5-хлоро-1 - /2-етокси-етил/ -1 Н-индол-З-ил- ] пиперидин-1-ил- }-етокси -/-4-метокси бензоена киселина
502 С27 НЗЗ CI N2 05 24
101 2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоена киселина
467 С27 Н34 N2 05 33
102 2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /- 5-флуоро-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
455 С26 Н31 F N2 04 28
103 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил} -етокси /-бензоена киселина
455 С26 Н31 F N2 04 56
104 2- /2- {4- [ 5- бромо-1 -/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] - пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
516 С26 Н31 Br N2 04 25
105 2- /2- {4- [ 5-бромо-1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил} -етокси-/-5-метил бензоена киселина
530 С27 НЗЗ Вг N2 04 47
106 2- /2- {4- [ 5- хлоро-1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил } -етокси-/-бензоена киселина
471 С26 Н31 CI N2 0428
107 2- {2- [ 4- /1 - пропил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил ] етокси }-бензоена киселина
407 С25 НЗО N2 0322
108 2- /2- {4- [ 1 - /2-изо-пропил-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
451 С27 Н34 N2 0432
109 2- /2- {4- [ 1 - /3- метокси-пропил / -1 Н-индол-З-ил-] пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
437 С26 Н32 N2 0437
110 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
455 С26 Н31 F N2 04 24
111 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /- 4-флуоро -1 Н-индол-З- ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /- 5-метил бензоена киселина
469 С27 НЗЗ F N2 04 22
112 2- /2- { 4- [ 1 - /2- етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-Зил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /- 4-метокси бензоена киселина
485 С27 НЗЗ F N2 05 20
113 2- /2- {4- [4-флуоро-1- /2-метокси-етил /-1 Н-индол-З- ил ]- пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина 441 С25 Н29 F N2 04 25
114 2- /2- {4- [4-флуоро-1 - /2-метокси-етил /-1 Н-индол-Зил ]- пиперидин-1-ил}-етокси /-5- метил бензоена киселина
455 С26 Н31 F N2 05 25
115 2- /2- {4- [ 4-флуоро-1 - /2-метокси-етил /-1 Н-индол-З- ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /- 4-метокси бензоена киселина
471 С26 Н31 F N2 05 32
116 5- {4- [ 1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин -1-ил }-пентанова киселина
373 С22 Н32 N 2 03 41
117 6- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] -пиперидин-
1-ил } - хексанова киселина
387 С23 Н34 N2 03 46
118 7- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] -пиперидин-
1-ил}- хептанова киселина
401 С24 Н36 N2 03 41
119 3- /3- {4- [ 1 -/2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] -пипери- дин-1-ил }-пропокси /- пропионова киселина
403 С23 Н34 N2 04 46
120 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил / -7-метил-1 Н-индол-3- ил] пиперидин-1 -ил} -етокси /-5-метил бензоена киселина
465 С27 Н34 N2 04 55
121 2- /2- {4- [ 6- бромо-1 - /2-етокси-етил / -1 Н-индол-З-ил
]- пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
516 С26 Н31 Вг N2 04 34
122 2- /2- {4- [ 6- бромо-1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З- ил ]- пиперидин-1-ил}-етокси /-5-метил бензоена киселина
530 С27 НЗЗ Вг N2 04 29
123 /2- {4- [1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин -1-ил }-етилсулфанил /-оцетна киселина
391 С21 НЗО N2 03 S 72
124 /4- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] - пиперидин-1-ил}-бутилсулфанил /-оцетна киселина
419 С23 Н34 N2 03 S 68
125 /3- {3- [ 4- /1 -циклопропил-метил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-пропокси}-фенил /-оцетна киселина
447 С28 Н34 N2 03 49
126 /4-{2-[4-/1- циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }-фенил /-оцетна киселина
433 С27 Н32 N2 03 36
127 /3- {2- [4-/1- циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /-пи- перидин-1-ил ]- етокси}-фенил /-оцетна киселина 433 С27 Н32 N2 03 43
128 3- [ 4- /1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1 -ил метил]-бензоена киселина
405 С26 Н32 N2 02 35
129 5- [ 4- /6- флуоро-1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-
1-ил метил]-фуран.-2-карбоксилова киселина
413 С24 Н29 F N2 03 41
130 3- [ 4- /6-флуоро-1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин
1- илметил] -бензоена киселина
423 С26 Н31 F N2 02 44
131 2-/4- {4- [4-/1 -циклопропил метил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]-бутирил }- фенил/-2-метил пропионова киселина
487 С31 Н38 N2 0338
132 3- {3- [ 4- /1 - циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- пропокси}- бензоена киселина
433 С27 Н32 N2 0345
133 2- {2- [ 4- /1 - циклохексилметил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]- етокси}- бензоена киселина
461 С29 Н36 N2 0343
Пример 134
Получаване на 2- /2- {4- [ 1- /2- алилокси-етил /-1 Н-индол-Зил] -пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
А. Получаване на метилов естер на 2- [ 2- /4- {1 -[ 2- /тетрахидро-пиран-2-илокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил /- етокси]- бензоена киселина
Към суспензия на 0.29 г / 7 ммола / на дисперсия на 60 %ен натриев хидрид в 10 мл безводен ДМф в инертна атмосфера се прибавя разтвор на 1.5 г / 4 ммола / метилов естер на 2- {2- [4- /1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси}- бензоената киселина, получен в Пример 1, етап Г, в 5 мл ДМф. След 30 мин. при стайна температура се прибавя разтвор на 1.09 г / 5.2 ммола / 2-/2- бромоетокси/тетрахидро-2Н-пиран в 2 мл ДМф. Реакционната смес се разбърква при стайна темепратура в продължение на 15 мин. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровмата смес се екстрахира с вода и етил ацетат. Органичната фаза се отделя, суши се и след това се филтрува, разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровата смес се пречисдтва посредством флеш хроматография върху силикагел до получаването на 1.3 г / добив 65 % / от желания продукт.
MS=507 [М+1/+, СЗО Н38 N2 05]
Б. Получаване на 2-/2-(4-[1-/2-хидрокси-етил /-1Н-индол3-ил]-пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина
Към разтвор на 0.7 г /1.4 ммола/ метилов естер на 2- [2/4- {1- [2- /- тетрахидропиран-2-илокси /-етил ]- 1Н-индол-3ил}-пиперидин-1-ил /-етокси ]- бензоената киселина в 10 мл метилов алкохол се прибавят 10 мл разтвор метолв алкохол, наситен с хлороводород. Суровата смес се нагрява при 700 С в продължение на 1 час и разтворителят се отстранява при понижено налягане. След прибавяне на 20 мл вода, суровата смес се неутрализира с 2-нормален натриев хидроксид и водната фаза се екстрахира с хлороформ. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получават 0.5 г от желания продукт. MS = 423 [/М+1/+, С25 НЗО N2 04]
В. Получаване на 2-/2-{4-[1-/2-алилокси-етил/-1 Н-индолЗ-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
Към суспензия на 0.012 г / 0.04 ммола/ дисперсия на 60%ен натриев хидрид в 0.5 мл ДМф, се прибавя разтвор на
0.042 г / 0.01 ммола / 2-/2-(4- [ 1 - /2-хидрокси-етил /-1Ниндол-3-ил]- пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина в
0.5 мл ДМф. След разбъркване при стайна температура в
продължение на 30 мин. се прибавя разтвор на 0.014 г / 0.12 ммола / алил бромид в 0.3 мл ДМф. Суровата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 ч. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и суровата смес се разтваря в 1 мл етанол.Прибавят се 0.2 мл воден 2-нормален разтвор на натриев хидроксид и сместа се нагрява при 600 С в продължение на 3 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и след прибавянето на 1 мл вода, сместа се неутрализира с 2-нармална солна киселина и се екстрахира с хлороформ. Суровият продукт се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел до получаването на 0.015 г / 33 % добив / от желания продукт.
MS=449 [/М+1/+, С27 Н32 N2 04]
RMN/CDCIg/ d= 2.01 -2.05 /т,4Н/, 2.35-2.62 /т, 2Н/, 2.83-2.89 /т, ЗН/, 3.13-3.19 /d, 2Н/, 3.72-3.77 /1, 2Н/, 3.91-3.95 Л, 2Н/, 4.23-4.29 /t, 2Н/, 4.41-4.46 /1, 2Н/, 5.12-5.25 /т,2Н/, 5.74-5.90 /т, 1Н/, 6.97-7.45 /т, 7Н /, 7.55-7.58 /d, 1Н/, 7.88-7.93 /dd, 1Н/.
Примери 135 и 136 Съединенията, описани в Примери 135 и 136 се получават следвайки методиката, описана в Пример 134. Данните за ESI/MS и добива са събрани в Таблица 3.
Пример ESI/MS m/е Молекулна формула Добив
Е/М+1Л] /%/
135 2-/2- {4- [ 1 - /2- пропо-2-инилокси-етил /-1 Н-индол
-3-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена кисе·.· '·......
ц дина
447 С27 НЗО N2 04 44
136 2- /2- {4- [ 1 - /2-пропокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина 451 С27 Н34 N2 04 51
Пример 137
Получаване на 4- /2- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/-бензоена киселина
А. Получаване на трет.-бутилов естер на 4- /2-хлороетокси/-бензоената киселна
Разтвор на 2 г /13.2 ммола / метилов естер на 4-хидроксибензоената киселина в 30 мл безводен ДМф се прибавя към суспензия на 0.68 г /17 ммола / 60 %-ен натриев хидрид в 30 мл безводен ДМф при 0°С в азотна атмосфера. След разбъркване в продължение на 40 мин. при стайна температура, се прибавят 2.2 мл /17 ммола / бензил бромид и разбъркването продължава още 2 ч. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат, органичнияг слой се суши над магнезиев сулфат и след филтрувмане и отстраняване на разтворителя при понижено налягане, суровата смес се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел до получаването на 3.18 г / 99 % добив / от метилов естер на 4бензилокси-бензоената киселина.
мл 2 нормален воден разтвор на литиев хидроксид се прибавя към разтвор на 3.0 г /12.5 ммола / метилов естер на 4-бензилокси-бензоена киселина вбОмлТХф и сместа се кипи на обратен хладник впродължение на една
8i нощ.Реакционната смес се подкислява с 6 -нормална солна киселина и се екстрахира с етил ацетат до получаване след филтруването и отстраняването на разтворителя при понижено налягане, на 2.8 г / 93 % добив / 4-бензилоксибензоена киселина.
При кипене на обратен хладник към разнтвор на 0.96 г / 4.2 ммола / 4-бензилокси-бензоена киселина в бензен се прибавят бавно в продължение на 20 мин., 3.45 г /17 ммола / ди-трет.-бутоксиметил-диметил-амин и сместа се кипи на обратен хладник още 40 мин.След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и след филтруване и отстраняване на разтворителя при понижено налягане, суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел до получаването на 1.2 г трет.-бутилов естер на 4бензилокси-бензоената киселина.
0.36 г 10 %-ен паладий върху активиран въглен се прибавят към разтвор на 1.2 г / 4.3 ммола/ трет.-бутилов естер на
4-бензилокси-бензоената киселина в 45 мл етанол и тази смес се хидрогенира при 20 пси налягане в продължение на 3 ч. След филтруване върху целит и отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получават 0.79 г / 95 % добив / от трет.-бутилов естер на 4-хидроксибензоената киселина.
Смес, съдържаща 0.79 г / 4.1 ммола / трет.-бутилов естер на 4-хидрокси- бензоената киселина, 1.13 г / 8.14 ммола/ калиев карбонат и 1.6 мл /16.3 ммола / 1-бромо-28?
хлоро-етан в 10 мл изобутил метил кетон се кипи на обратен хладник в продължение на 5 ч. След филтруване, разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на 0.98 г / 94 % добив / от трет.-бутилов естер на 4-/2-хлоро-етокси/-бензоената киселина.
Б. Получаване на 4- /2- {4- [1- /2- етокси-етил/-1Н-индол-3ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина /2- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}етокси/- бензоената киселина се получава при използване на общата методика, описана в Пример 1, част Г, като се излезе от 0.1 г / 0.5 ммола / 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол, 0.26 г / 0.5 ммола / трет.-бутилов естер на 4- /2-хлороетокси/-бензоената киселина, 0.08 г /0.6 ммола / калиев карбонат и 0.04 г 8 0.2 ммола / калиев йодид в 1.5 мл изобутил метил кетон за първия етап на алкилиране до получаването на 0.09 г / 44 % добив / от 4- {2- [4- /1Ниндол-3-ил/ -пиперидин-1-ил-]-етокси }- бензоена киселина. 0.5 г / 0.11 ммола / 4-{2- [4- /1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1ил]- етокси}-бензоена киселина се подлага на N-индол алкилиране при използване на 0.028 г / 0.68 ммола / 60%-тен натриев хидрид и 0.02 мл / 0.15 ммола / 2бромоетокси-етил в 1 мл безводен ДМф до получаването на О.Обг /100% добив / от 4-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил / 1 Н-индол-З-ил] -пиперидин-1-ил} -етокси /- бензоена киселина.
MS=437 [/М+1/+, С26 Н32 N2 04]
NMR /CDCI3/, d= 1.11-1.16 /t, ЗН/, 2.27-2.45 /т, 4Н/, 2.96-3.10 /т, 4Н/, 3.41-3.45 /т, 2Н/, 3,71-3.80 /т, 6
8V
И
Η/, 4.10-4.25 / m, 2Н/, 4.40-4.60 / m, 2Н/, 6.84-7.85 /т,
9Н /.
Пример 138
Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина
А. Получаване на метил 2-{2-[4-/1Н-индол-3-ил /пиперидин-2-ил]-етокси }-бензоат
Юг/0.05мола / от4-/3- индолил/-пиперидин, 16.1 г /0.075 мола / от метилов естер на 2- /2-хлоро-етокси /бензоената киселина, и двата получени в Пример 1 / етапи А ф и Б /, 31.1 г / 0.225 мола / калиев карбонат и 1.33 г / 0.008 мола / калиев йодид се суспендилат в 90 мл метил изобутил кетон. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 24 ч. След като реакцията е завършена, неорганичните соли се филтруват и течната фаза се изпарява до сухо. Останалият материал се разтваря отново в дихлорометан и вода и се обработва по обичайния начин. Суровата смес се пречиства с помощта на флеш хроматография върху силикагел до получаването на 9.58 г / ф добив 51 %/ от метил 2-{2-[4-/1Н-индол-3-ил /пиперидин-1 -ил] -етокси }-бензоат.
Т.т.. 124-125° С.
Б. Получаване на метил 2- /2- {4- [1- /2-етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоат
8.0 г / 0.021 мола / от метил 2- {2- [ 4- /1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоат се разтварят в 125 мл ДМф, при стайна температура, 1.12 г / 0.028 мола / от %-ен натриев хидрид се прибавят внимателно. Тази смес се разцбърква в продължение на половин час. 2.9 bs мл / 0.023 мола / 2-бромоетил етилов етер се прибавят на капки и разбъркването продължава още 4 ч. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се преработва по обичайния начин. Суровата смес се пречиства с помощта на флеш-хроматография върху силикагел до получаването на 4.12 г / 54 % добив / от метил 2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоат.
В. Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина • 1.5 г /2.33 ммола / 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоат се разтварят в 30 мл етанол. Разтвор на 0.19 г / 4.66 ммола / натриев хидроксид в 30 мл вода се прибавя към предишния разтвор и цялата смес се нагрява при 60° С в продължение на 2 ч. След разреждане с вода и неутрализация с 6- нормална солна киселина, водната фаза се екстрахира три пъти с хлороформ. Органичният разтвор се промива с наситен разтвор на натриев ф хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо. 4.06 г суров материал се прекристализира из ацетонитрил до получаването на
2.54 г / 64 % добив / от 2- /2- {4- [ 1- /2-етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина.
Т.т . 147.6-148.9° С.
MS=437 [/М+1/+, С26 Н32 N2 04]
RMN /CDCI3/ d= 1.05 /t, ЗН/, 1.9 /m, 5Н/, 2.6 /1, 1Н/,
2.9 /m, ЗН/, 3.2 / m, 2H/, 3.4 / q, 2Н/, 3.7 /1, 2Н/, 4.3 /t, 2Н/, 5.5 /m, 1Н/, 4.5 /m, 2Н/, 7.0-7.7 / m, 8Н/.
Пример 139
Получаване на 2- /2- {4- [1- /3- метил-бутил I -1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / като се излезе от 3 г / 7.9 ммола / метил • 2- {2-[4-/1 Н-индол-З-ил-/-пиперидин-1-ил ]-етокси}-бензоат,
054 г /13.5 ммола / натриев хидрид 60 %-ен в минерално масло и 1.67 г /11.08 ммола / 3-метилбутил йодид. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 2.7 г / 77 % добив / от желания продукт.
Т.т .= 150-151°С
ESI/MS m/e = 435 [/М+1/+, С27 Н34 N2 03]
NMR /300MHz, DMSO/ d= 0.91-0.93 /d, 6Н/, 1.48-1.67 / m, ЗН/, 1.92- 1.98 /m, 4Н/, 2.62-2.66 /m, 2Н/, 2.882.99/m, ЗН/, 3.21-3.25 /d, 2Н/, 4.09-4.14 /t, 2Н/, 4.42-
4.54 /t, 2Н/, 4.90-5.10 /bs, 1Н/, 6.96- 7=14 / m, 4Н/, 7.21-7.24 /d, 2Н/, 7.36-7.39 /m, 2Н/, 7.53-7.56 /dd, 1H /, 7.63-7.66 /d, 1Н/ Пример 140 Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2-метокси-етил /-1 Н-индол-Зил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 3 г /7.9 ммола / метил 2-{2-[ 4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси}-бензоат, 0.54 г /13.5 ммола/ натриевхидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 1.04 мл /11.08 ммола / бромоетилметилов етер.. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 1.3 г / 39 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 139-140°С
ESI/MS m/e =423 [/М+1/+, С25 НЗО N2 04 ]
NMR /300 MHz, DMSO/ d= 1.91 -1.98 /hi, 4Н/, 2.61-2.69 / m, 2Н/, 2.91-2.99 /m, ЗН/, 3.62-3.65 /t, 2Н/, 4.25-4.29 /t, 2Н/, 4.42-4.45 /1, 2Н/, 5.20 -6.00 / bs, 1Н/, 6.97-7.14 /m, 4Н/, 7.22-7.24 /d, 1H /, 7.36-7.42 / m, 2Н/, 7.53-7.55 /d, 1H /, 7.63-7.66 /d, 1Н/.
Пример 141
Получаване на 2-{2-[4- /1-алил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 2.8 г / 7.4 ммола/ метил 2-{2-[4-/1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]етокси }-бензоат, 0.38 г / 9.6 ммола / натриев хидрид, 60 %ен в минерално масло, и 0.77 мл / 8.9 ммола / алил бромид. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В /, и се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел до получаването на 0.62 г / 23 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 123-125° С
ESI/MS m/e =405 [/М+1/+, С25 Н28 N2 03]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.96-2.32 / m, 4Н/, 2.34-2.41 / m, 2Н/, 2.83-2.91 / m, ЗН/, 3.12-3.16 /d, 2Н/, 4.40-4.35 /1, 2H /,4.66- 4.68 / m, 2H /, 5.08 - 5.21 / m, 2H /, 5.93- 6.92 / m, ЗН/, 7.00 / s, 1Н/, 7.03-7.31 / m, 5Н/, 7.40-7.46 /t, 1Н/, 7.57-7.60 /d, 1Н/, 7.88-7.91 / dd, 1Н/.
Пример 142
Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил/-5-метокси-1 Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-5-метил бензоена • киселина
А. Получаване на етилов естер на 2- /2- хлоро-етокси/ -5метил-бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 1 / част В / и се излезе от 5 г / 27.8 ммола / етилов естер на 2-хидрокси-5-метил-бензоената киселина, 7.9 мл / 55.5 ммола / 1-бромо-2-хлоро-етан и 7.7 г / 55.5 ммола / калиев карбонат. След обработка и пречистване се получават 4.5 г / 68 % добив / от желания ¢. продукт.
NMR /300 Mhz, CDCI3 / d= 1.37-1.42 /1, ЗН/, 2.31 /s, ЗН /, 3.82-3.86 /t, 2Н/, 4.24-4.28 /t, 2Н/, 4.32- 4.39 / q, 2H /, 6.86- 6.89 /d, 1Н/, 7.23- 7.26 /m, 1Н/, 7.59-7.60 / d, 1Н/
Б. Получаване на 5-метокси-З-пиперидин-4-ил-1Н-индол
Това съединение се получава по методиката, описана в
Пример 1 / части А и Б /, като се излезе от 5 г / 33.9 ммола/ 5-метоксииндол, 13.2г /86.2 ммола / 4пиперидон монохидрат хидрохлорид. След обичайната обработка се получават 6.5 г / 83 % добив / от желания продукт.
ESI/Ms m/e = 231 [/М+1/+, С14 Н18 N2 0 ]
В. Получаване на 2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /- 5-метокси1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /- 5-метил бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / като се излезе от 1.4 г / 3.2 ммола / етилов естер на 2-{2-[4-/5-метокси-1 Н-индол-Зил /- пиперидин-1-ил]-етокси }-5-метил бензоената киселина / получен в Пример 138, част А /, 0.17 г /4.2 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и от 0.43 мл / 3.8 ммола / бромоетил етилов етер. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел до получаването на 0.470 г / 35 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 144- 146°С.
ESI/MS m/e = 481 [/М+1/+, С28 Н36 N2 05]
NMR /300MHz, CDCI3/ d= 1.02- 1.07 / m, ЗН/, 1.902.05 /m, 4Н/, 2.10-2.25 /m, ЗН/, 2.50-2.65 /m, 2Н/,
2.80-3.05 /m, ЗН/, 3.20-3.23 / d, 2Н/, 3.26-3.39 / m, 2H /, 3.50-3.64 /m, 2Н/, 3.80 / s, ЗН/, 4.10-4.25 / m, 2Н/, 4.30-4.45 /m, 2Н/, 6.73-6.76 /d, 1Н/, 7.09-7.15 / m, 4H /, 7.31-7.35 /m, 2Н/.
Пример 143
Получаване на 2- /2- {4- [ 7- бромо-1 - /2- етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/- 5-метил-бензоена киселина
А. Получаване на 7-бромо-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 1 / части А и Б / и се излезе от 0.95 г / 4.8 ммола / 7-бромоиндол и 1.89 г/12.3 ммола / 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид. След обичайната обработка се получават 1.1 г / 89 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e =280 [/M+1f, С13 Н15 Br N2]
Б. Получаване на
2-/2- {4- [7- бромо-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /- 5-метил бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 1.6 г / 3.3 ммола / метилов естер на 2-{2- [ 4- /7-бромо-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }-5-метил бензоената киселина, / получена както в Пример 138, част А /, 0.17 г /4.2 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен, в минерално масло, и от 0.45 мл / 4 ммола / бромоетил етилов етер.Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В /, и се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел, до получаването на 0.26 г / 34 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 530 [/М+1/+, С27 НЗЗ Вг N2 04] NMR/300MHZ, CDCI3 / d= 1.12-1.18 /1, ЗН/, 1.97- 2.00 / m, 4Н/, 2.32 / s, ЗН /, 2.73- 3.09 / m, 5Н/, 3.09-3.13 / d, 2Н/, 3.41-3.48 /q, 2Н/, 3.76- 3.80 /t, 2Н/, 4.384.41 /t, 2Н/, 4.66-4.70 /t, 2Н/, 6.88-6.97 /m, ЗН/, 7.23-7.25 / m, 1Н/, 7.50-7.52 / d, 1Н/, 7.73-7.74 /d, 1Н /.
Пример 144
Получаване на 2- /2- {4- [ 7- бромо-1- /2-етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ] -пиперидин-1-ил }- етокси /- бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 /част Б / и се излезе от 1.4 г / 3.1 ммола / метилов естер на 2- {2- [4- /7-бромо-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси } - бензоената киселина / получен както в Пример 138, част А/, 0.16 г /3.7 ммола/ натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 0.42 мл / 3.7 ммола / бромоетилетилов етер. Суровата смес се хидролизира като ф се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 0.34 г / 28 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 516 [/М+1/+, С26 Н31 Br N2 04 ]
NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.13-1.52 /t, ЗН/, 1.98- 2.04 /m, 4Н/, 2.32-2.38 / m, 2Н/, 2.78-2.88 / m, ЗН/, 3.11-
3.14 /d, 2Н/, 3.40-3.48 /m, 2Н/, 3.72-4.42 /m, 2Н/, 4.42-4.45 / t, 2Н/, 4.66- 4.70 /1, 2H/, 5.75-5.84 /bs, 1H ф /, 6.88-6.97 /m, 2Н/, 7.05-7.13 / m, 2H/, 7.32-7.34 /d,
1Н/, 7.49 -7.53 / m, 2Н/, 7.91- 7.95 / d, 1Н/.
Пример 145
Получаване на 2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /-5-флуоро-1Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил}- етокси/- 5-метил бензоена киселина
А.Получаване на 5-флуоро- 3-пиперидин-4-ил-1Н-индол
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 1 / части А и Б / и се излезе от 0.7 г / 5.5 ммола / 5-флуороиндол и 2.1 г /13.6 ммола / 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид. След обичайната обработка се получават 0.8 г / 67 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 219 [/М+1/+, С13 Н15 F N2 ]
Б. Получаване на 2-/2-{4-[1- /2-етокси-етил 5-флуоро1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 /част Б 8 и се излезе от 0.014 г / 0.034 ммола/ метилов естер на 2-{2-[4- /5-флуоро-1Ниндол-3-ил /- пиперидин-1-ил]- етокси}-5-метил- бензоената ® киселина, / получен както в Пример 138 / част А/, 0.003 г /
0.08 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и от 0.046 мл / 0.044 ммола / бромоетилетилов етер.Суровата смес се хидзролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В 8 и се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел, до получаването на 0.005 г / 33% добив / от желания продукт.
ESI/MS т/е=469 [/М+1/+, С27 НЗЗ F N2 04] NMR /300MHz, CDCI3/ d= 1.02-1.06 /т, ЗН/, 1.87-2.05 0 /т, 4Н/, 2.15-2.25 /т, ЗН/, 2.60-2.73 /т, 2Н/, 2.87-
3.10 /т, ЗН/, 3.20-3.24 /d, 2Н/, 3.35-3.38 /т, 2Н/, 3.64-3.67 /t, 2Н/, 4.25-4.29 /t, 2Н/, 4.35-4.42 /т, 2Н/,
6.95- 7.49 / т, 7Н /.
Пример 146
Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-5-флуоро-1 Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }- етокси /- 4-метокси-бензоена киселина
А. Получаване на метилов естер на 2-/2-хлоро-етокси/4- метокси- бензоената киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 1 / част В / и се излезе от 5 г / 27.4 ммола / метилов естер на 2-хидрокси-5-метил- бензоената киселина, 9 мл / 60.3 ммола / 1-бромо-2-хлоро-етан и 5.9 г / 42.8 ммола / калиев карбонат. След обичайната обработка и пречистването се получават 6.6 г / 99 % добив / от желания продукт.
NMR/300MHz, CDCI3/ d= 3.81- 3.89 / m, 8Н/, 4.264.30 /t, 2Н/, 6.48-6.49 / d, 1Н /, 6.54- 6.58 / dd, 1Н /,
7.85- 7.88 /d, 1Н/
Б. Получаване 2-/2-{4- [1-/2- етокси-етил /- 5-флуоро-1 Ниндол-3-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /- 4-метокси-бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 0.024 г / 0.056 ммола / метилов естер на 2-{2- [4- /5-флуоро-1 Ниндол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }- 4-метоксибензоената киселина / получен както в Пример 138, част А /, 0.005 /0.12 ммола / натриев хидрид 60 %-ен минерално масло, и от 0.076 мл / 0.072 ммола / бромоетилетилов етер. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 0.012 г / 44 % добив / от желания продукт. ESI/MS m/e= 485 [/М+1/+, С27 НЗЗ F N2 05 ] NMR/300MHZ, DMSO/ d= 1.01- 1.06 / t, ЗН/, 1.81- 2.05 / m, 4Н/, 2.58 - 2.70 /т, 2Н/, 2.81- 2.91 /т, 2Н/, 2.953.08 /т, ЗН/, 3.29-3.69 /т, 5Н/, 3.77 /s, ЗН/, 4.25-4.28 /t, 2Н/, 4.38-4.42 /t, 2Н/, 6.61-6.65 /dd, 1Н/, 6.7794
6.78 /d, 1H /, 7.21 / s, 1H /, 7.36-7.40 / dd, 1H /, 7.44-
7.48 / dd, 1H /, 7.63- 7.66 /d, 1Н/
Пример 147
Получаване на 2- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил / - 7-метил-1 Ниндол-3-ил]- пиперидин-1-ил} -етокси/- бензоена киселина А. Получаване на 7-метил-3-пиперизин-4-ил-1Н-индол Това съединение се получава като се следва описаната в Пример 1 / части А и Б / методика и се излезе от 1 г / 7.6 ммола / 7-метилиндол и 2.9 г /19 ммола / 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид. След обичайната обработка се получават 0.8 г / 50 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 215 [/М+1/+, С14 Н18 N2]
Б. Получаване 2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-7-метил-1 Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б 8 и се излезе от 0.068 г / 0.172 ммола / метилов естер на 2-{2-[4-/7-метил-1Ниндол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси} - бензоената киселина/получен както в Пример 138, част А/, 0.010 г / 0.26 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 0.023 мл /0.22 ммола / бромоетилетилов етер. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В/ и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 0.074 г / 93 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 451 [/М+1/+, С27 Н34 N2 04]
NMR/300 MHz, DMSO/ d= 1.02 -1.07 /t, ЗН/, 1.92-
2.11 /m, 4H/, 2.65- / s, ЗН/, 2.69 - 2.78 / m, 2Н/, 2.81-3.04 /m, ЗН/, 3.24-3.28 /d, 2Н/, 3.32- 3.40 /q, 2Н/, 3.6295
3.66 /t, 2Н/, 4.43- 4.47 /m, 4Н/, 5.00-5.18 /bs, 1H/,
6.85-6.91 /m, 2Н/, 7.00-7.05 ! m, 2Н/, 7.22- 7.24 /d, 1H /, 7.37-7.47 /m, 2Н/, 7.54-7.56 / d, 1Н/ Пример 148
Получаване на 2-{2- [ 4- /1 -бутил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]- етокси}- бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 0.119 г / 0.31 ммола / метилов естер на 2-{2-[ 4-/1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]- етокси}- бензоената киселина, 0.022 г / 0.53 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 0.044 мл / 0.41 ммола / бутил йодид. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства посредством хроматография върху силикагел до получаването на 0.054 г / 42 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/е = 421 [/М+1/+, С26 Н32 N2 03 ]
NMR /300MHz, DMSO/ d= 0.86-0.91 /1, ЗН/, 1.21-1.29 /т, 2Н/, 1.68-1.96 /т, 6Н/, 2.32-2.43 /т, 2Н/, 2.80-
2.84 /т, ЗН/, 3.12-3.16 /d, 2Н/, 4.08-4.12 /t, 2Н/, 4.224.26 /t, 2Н/, 6.85-7.25 /т, 6Н/, 7.31-7.33 /d, 1Н/, 7.397.42 / d, 1Н/, 7.59-7.61 / d, 1Н/.
Пример 149
Получаване на 2- {2- [ 4- /1 -хексил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]-етокси }-бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 0.119 г /0.31 ммола / метилов естер на 2-{2- [4- /1Н -индол-3-ил /пиперидин-1-ил]- етокси} - бензоената киселина, 0.022 г /
0.52 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 0.058 мл / 0.41 ммола / хексил йодид. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В /, и се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел до получаването на 0.047 г / 34 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e = 449 [/М+1/+, С28 Н36 N2 03]
NMR/300 MHz, DMSO/ d= 0.81- 0.85 / m, ЗН/, 1.20-1.25 /m, 6Н/, 1.68 -1.94 /m, 6Н/, 2.29-2.36 / m, 2Н/, 2.73-
2.84 / m, 2H/, 3.10-3.14 /d, 2Н/, 4.06- 4.10 /t, 2Н/, • 4.15- 4.21 / m, 2Н/, 6.87- 7.12 / m, 5H/, 7.19-7.25 / m,
1H /, 7.37-7.41 /m, 2Н/, 7.58- 7.60 /d, 1Н/.
Пример 150
Получаване на 2-{2- [ 4- /1 -циклопропилметил-6-флуоро-1 Hиндол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]- етокси}- бензоена киселина А. Получаване на метилов естер на 2-{2- [4- /6-флуоро-1Ниндол-3-ил /-пиперидин-1-ил] - етокси} - бензоената киселина
Това съединение се получава като се следва методиката,
|) описана в Пример 138 / част А / и се излезе от 1.2 г / 5.5 ммола / 6-флуороиндол, получен както в Пример 1 / части А и Б /, и 1.53 г / 7.2 ммола / метилов естер на 2- /2-хлороетокси/-бензоената киселина до получаването на 2.1 г / 96 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/е = 397 [/М+1/+, С23 Н25 F N2 03]
Б. Получаване на 2-{2- [4- /1-циклопропилметил-6-флуоро1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 138 / част Б / и се излезе от 2 г / 5.1 ммола / метилов естер на 2-{2- [4- /6-флуоро-1 Н-индол-Зил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоената киселина, 0.51 г /12.8 ммола / натриев хидрид, 60 %-ен в минерално масло, и 0.99 мл/10.2 ммола / циклопропилметил бромид. Суровата смес се хидролизира като се следва методиката, описана в Пример 138 / част В / и се пречиства с помощта на флешхроматография върху силикагел до получаването на 0.32 г / 18 % добив / от желания продукт.
• Т.т. = 97°С
ESI/MS m/e =437 [/М+1/+, С26 Н29 F N2 03] NMR/300 MHz, CDCI3/ d= 0.33- 0.38 /m, 2Н/, 0.59-0.66 /m, 2Н/, 1.21-1.27 / m, 1Н/, 1.95- 2.10 / m, 4Н/, 2.332.41 / m, 2Н/, 2.80-2.85 /m, ЗН/, 3.13-3.17 /m, 2Н/, 3.84-3.86 /m, 2Н/, 4.41- 4.44 /1, 2Н/, 6.50 / bs, 1Н/,
6.80-6.87 /t, 1Н/, 6.96- 7.12 /m, 4Н/, 7.41-7.47 /m, 2H /, 7.90-7.93 /t, 1Н/.
Пример 151 Получаване на 2- {2- [4- /1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]етокси }- бензоена киселина
Разтвор на 1.33 г / 33 ммола / на натриев хидроксид в 120 мл вода се прибавя към суспензия на 6.31 г /16.6 ммола / метилов естер на 2- {2- [ 4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 ил ]-етокси }- бензоената киселина / получен както в Пример 1, част Г / в 120 мл етанол. Тази смес се нагрява при 60° С в продължение на 3 ч и разтворителят се отстранява при понижено налягане. След прибавянето на 50 мл вода, суровата смес се неутрализира с 2 нормална солна киселина и образуваното твърдо вещество се изолира. След прекристализация из ацетонитрил се получават 2.6 г / 43 % добив / от бяло твърдо вещество, съответстващо на желания продукт.
Т.т. = 230° С
ESI/MS m/е = 365 [/М+1/+, С22 Н24 N2 03] NMR /300 MHz, CDCI3/ d= 1.91- 2.07 /т, 4Н/, 2.532.72 /т, 2Н/, 2.86- 2.98 /т, ЗН/, 3.19-3.23 /d, 2Н/, 4.38-4.44 /т, 2Н/, 6.93- 7.09 /т, 4Н/, 7.21- 7.24 /d, 1Н/, 7.33- 7.42 /т, 2Н/, 7.54-7.56 /d, 1Н/, 7.62-7.64 / • d, 1Н/.
Пример 152
Получаване на 4- {2- [4-/1- /2-етокси-етил / -1Н-индол-3ил-/-пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоена киселина / друг начин на получаване /
А. Получаване на етилов естер на 4-/1 Н-индол-З-ил/- 3,6дихидро-2Н-пиридин-1 -карбоксиловата киселина г 3- /1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил / -1Н-индол , получен в Пример 1 / част А /, се разтварят в 25 мл дихлорометан и © 3.22 г триетиламин се прибавят къмразтвора. При поддържане на температурата между 20 и 25° С на капки се прибавят 3.14 г етил хлороформиат. Сместа се разбърква в продължение на 2 ч и се прибавят след това 20 мл вода. Органичният слой се отделя и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 5.22 г безцветно масло.
Б. Получаване на етилов естер на 4/1 Н-индол-З-ил/пиперизин-1- карбоксиловата киселина
В запечатан стоманен съд 5.1 г етилов естер на 4- / 1Ниндол-3-ил /-3,6- дихидро-2Н-пиридин -1-карбоксиловата киселина се разтварят в 13.5 мл етанол.Разтворът се подлага на хидрогениране при 8-10 Кр/см2 налягане, при използване на 0.8 г 10 % -ен паладий / въглен като катализатор. Сместа се разбърква при 20- 25° С в продължение на 12 ч. Катализаторът се отстранява и разтворителят се отдестилира. Прибавя се смес от метанол / вода 85 :15 и се събират 4.12 г / 80 % добив / бяло твърдо вещество.
• Т.т. = 114-116° С.
В. Получаване на етилов естер на 4-[ 1- /2- етокси-етил /1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-карбоксиловата киселина 0.75 г 60 %-тна суспензия на натриев хидрид в минерално масло се суспендира в 20 мл сух ДМф и към сместа се прибавят 4 г етилов естер на 4 /1Н-индол-3-ил/-пиперидин-
1-карбоксиловата киселина. При стайна температура на капки се прибавят 1.91 г 2-хлороетил етилов етер и сместа се разбърква в продължение на 16 ч при 20 -25° С. Прибавя се внимателно вода и се използва етил ацетат като екстрахиращ разтворител. Органичният слой се отделя и се промива с вода. Рзатворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 4.58 г безцветно масло. Продуктът след това се прекристализира из метилтрет.бутилов етер/хексан до получаването на бяло твърдо вещество,
Т.т. = 56-58 °C
Г. Получаване на 4-[ 1 - /2- етокси-етил /- индол-3-ил]пиперидин
100 г етилов естер на 4- [ 1 - /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1- карбоксиловата киселина и 3.81 г калиев хидроксид / 85 %-ен / се прибевят към 14 г 2-пропанол и сместа се нагрява при 95 -100° С в продължение на 16. Разтворителят се отдестилира и се прибавя вода. Сместа се екстрахира с толуен и органичният слой се отделя, промива се с вода и се концентрира. Остатъкът се разтваря в смес от 10 мл етилов алкохол / 96 %-ен / и 6 мл 2пропанол и се прибавят 1.4 г фумарова киселина. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 30 мин. След охлаждане до 0-5° С в продължение на 30 мин. се образува твърдо вещество, което се изолира чрез филтруване при понижено налягане. Като сол на продукта с фумаровата киселина се извличат 4.05 г под формата на бяло твърдо вещество.
Т.т. = 166-168°С
Д. Получаване на 4-{2-[4-/1-/2-етокси-етил /-1Н-индол-3ил/-пиперидин-1-ил ]- етокси}-бензоена киселина
0.5 г /1.84 ммола/ 4-[1-/2-етокси-етил /-индол-3-ил ]ф пиперидин и 0.55 г / 2.4 ммола / етил 4-хлоро-етоксибензоат се разтварят в 6 мл 4-метил-2-бутанон и се прибавят 0.38 г / 2.76 ммола / калиев карбонат. Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 18 ч и след това се охлажда, прибавя се вода, органичният слой се отделя, промива се с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Разтворителят се отдестилира. Полученият суров продукт се разтваря в 3 мл етилов алкохол / 96 %-ен / и се прибавят 2 мл 2-нормален воден разтвор на натриев хидроксид. След разбъркване при
101 стайна температура в продължение на 18 ч сместа се неутрализира с 10 %-ен разтвор на сярна киселина.
Образуваното твърдо вещество / 0.390 г, 65 % добив / се събира, промива се с вода и се суши.
Т.т. = 85°С.
Пример 153
Получаване на 3- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- пропионова киселина
Към разтвор на 0.5 г /1.84 ммола / 4-[ 1- /2-етокси-етил /индол-3-ил]-пиперидин, получен както в Пример 152 / част Г /, в 6 мл етилов алкохол, се прибавят 0.240 г / 2.4 ммола / етил акрилат.Сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 18 ч и след това разтворителят се отстранява при понижено налягане.Остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат. Суровият продукт , получен след отстраняване на разтворителя, се разтваря с 3 мл етилов алкохол и към него се прибавят 2 мл 2нормален воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 ч и след това се неутрализира с 6 нормална солна киселина.След екстракция с хлороформ и отстраняване на разтворителя се изолират 0.420 г / 67 % добив / жълто масло.
ESI/MS m/e = 345 [/М+1/+, С20 Н28 N2 03]
NMR/300MHZ, DMSO/ d= 1.01-1.06 /t, ЗН/, 1.83-2.05 / m, 4Н/, 2.61- 2.75 /т, 4Н/, 2.95-3.15 /т, ЗН/, 3.293.41 /т, 4Н/, 3.63-3.67 /т, 2Н/, 4.21- 4.27 /т, 2Н/,
6.93-7.07 /т, 1Н/, 7.11 -7.15 /т, 2Н/, 7.43 /d, 1Н/, 7.59
-7.61 / d, 1Н/.
102
Пример 154
Получаване на 2-/2-{4-[1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}- етокси/- 5-метил-бензоена киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 152 / части Г и Д /, и се излезе от 0.85 г / 3.1 ммжло / 1-/2- етоксиетил /- 3- пиперидин-4-ил-1 Н-индол, 0.97 г / 4.0 ммола / метилов естер на 2- /2- хлороетокси /-
5-метил-бензоената киселина, 0.65 г / 4.7 ммола / калиев карбонат и 0.38 г / 2.3 ммола / калиев йодид. След осапунване и пречистване през силикагел се получават 0.52 • г / 36 % / от съответната карбоксилова киселина.
Т.т. = 109-112° С
ESI/MS m/e =451 [/М+1/+, С27 Н34 N2 04]
NMR/300MHZ, CDCI3/ d= 1.12-1.19 /t, ЗН/, 2.01-2.05 / m, 4Н/, 2.31/s, ЗН/, 2.36-2.39 /m, 2Н/, 2.80-2.84 /t, 2H /, 2.85-2.90 /m, 1Н/, 3.13-3.16 /d, 2Н/, 3.42-3.49 /q, 2Н/, 3.72- 3.76 /t, 2Н/, 4.22-4.27 /t, 2H/, 4.38-4.42 /t, 2Н/, 6.10-6.20 / bs, 1Н/, 6.94- 7.26 /m, 5Н/, 7.33- 7.36 • /d, 1Н/, 7.56-7.59 /d, 1H /, 7.71 / s, 1Н/.
Пример 155
Получаване на 2- [ 4- /4- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }-бутирил /- фенил]- 2-метилпропионова киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 152 / части Г и Д /, и се излезе от 0.1 г /
0.37 ммола / 1-/2-етоксиетил/-3-пиперидин-4-ил-1 Н-индол,
0.142 г /0.48 ммола/ метилов естер на 2-(4-/4хлоробутирил /-фенил ]- 2-метил-пропионовата киселина ,
103
0.07 г / 0.48 ммола / калиев карбонат и 0.04 г / 0.24 ммола / калиев йодид.
ESI/MS m/e = 505 [/М+1/+, С31 Н40 N2 04]
NMR/300 MHz, DMSO/ d= 1.02-1.06 /t, ЗН/, 1.51 / s, 6H /, 1.98-2.50 /m, 6Н/, 2.73-2.96 / m, 5Н/, 3.10-3.14 /t, 2Н/, 3.31-3.42 /m, 4Н/, 3.64-3.67 /1, 2Н/, 4.24-4.27 /t, 2Н/, 6.97-7.02/1, 1Н/, 7.09 - 7.14 / m, 2H/, 7.437.62 /m, ЗН/, 7.62- 7.64 /d, 1Н/, 7.94-7.96 / m, 2Н/. Пример 156
Получаване на 1-/2- етокси-етил /-3- /1- {3- [4- /2Нтетразол-5-ил /-фенокси ]- пропил}- пиперидин-1-ил/- lHиндол
А. Получаване на 4-/3- {4- [ 1 - /2- етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил ]-пиперидин-1-ил }-пропокси /- бензонитрил
Разтвор на 0.32 г /1.34 ммола / 4- /3-бромопропокси/бензонитрил в 1 мл изобутилметил кетон се прибавя към смес на 0.28 г /1.03 ммола / 1-/2-етоксиетил/-3пиперидин-4-ил- 1Н-индол, получен както в Пример 142 / част Г /, 0.21 г /1.6 ммола / калиев карбонат и 0.13 г / 0.8 ммола / калиев йодид в 4.5 мл изобутилметил кетон. Реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 16ч и след това се филтруват неорганичните соли, разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровата смес се пречиства посредством флеш хроматография върху силикагел до получаването на 0.31 г / 70 % добив / от 4-/3- {4- [ 1 - /2етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-пропокси /бензонитрил.
104
NMR/300MHZ, CDCI3/ d= 1.12-1.19 /t, 3H/, 1.87-2.26 / m, 8H /, 2.57 - 2.64 /1, 2H /, 2.80 -.92 / m, H /, 3.07- 3.13 /d, 2Н/, 3.37-3.48 /q, 2Н/, 3.69-3.74 /t, 2Н/, 4.07-4.13
Л, 2Н/, 4.21-4.27 /t, 2Н/, 6.93-7.35 / m, 5Н/, 7.357.65 / m, 4H /,
Б. Получаване на 1-/2- етоксиетил /-3- /1- {3- [4- /2Нтетразол-5-ил /-фенокси]-пропил }- пиперидин-1-ил/- lHиндол
Към разтвор на 0.108 г / 0.25 ммола / на 4-/3- {4- [ 1- /2етоксиетил / -1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил }-пропокси /• бензонитрил в 1.5 мл безводен ДМф, се прибавят 0.110 г/ ммола / амониев хлорид и 0.135 г / 2 ммола / натриев азид. Суровата смес се нагрява при 110° С в продължение на 18 ч и след това се охлажда до стайна температура, прибавя се 1 мл 2 нормален воден разтвор на натриев хидроксид. РН на сместа се нагласява на 6 и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. След пречистване с помощта на флеш хроматография върху силикагел се получават 0.05 г / 41 % добив / от желания продукт.
• ESI/MS m/e = 475 [/М+1/+, С27 Н34 N6 02]
NMR/300MHZ, DMSO/ d= 1.02- 1.07 /t, ЗН/, 1.92-2.11 /т, 2Н/, 2.14-2.49 /т, 4Н/, 2.49 -3.02 /т, ЗН/, 3.11-
3.16 /t, 2Н/, 3.47-3.51 /d, 2Н/, 3.64-3.68 /t, 2Н/, 4.12-
4.16 /t, 2Н/, 4.25-4.29 /t, 2Н/, 6.98-7.18 /т, 5Н/, 7.447.47 /d, 1Н/, 7.62-7.64 /d, 1Н /, 7.94-7.97 /т, 2Н/. Пример 157
Получаване на 2-{2-[4-/1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси }- бензоена киселина
105
A. Получаване на етилов естер на 4-/1 Н-индол-З-ил/пиперидин-1 -карбоксиловата киселина мл /0.18 мола / етил хлороформиат се прибавят към суспензия на 30 г / 0.15 мола / 4-/3-индолил/-пиперидин и 28 мл /0.18 мола / триетиламин в 185 мл дихлорометан, при поддържане на температурата между 20 и 25 ° С. Сместа се разбърква при стайна температура за 2 ч и се прибавят 150 мл вода.Органичният слой се отделя и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 36 г / 88 % добив / от желания продукт. Б. Получаване на етилов естер на 4-/1-циклопропилметил1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-карбоксиловата киселина Към разтвор на 0.76 г /19 ммола / 60%-тна суспензия на натриев хидроксид, в минерално масло, в 15 мл безводен ДМф, се прибавя разтвор на 4 г /15 ммола / етилов естер на 4-/1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-карбоксиловата киселина в 5 мл безводен ДМф. След 30 мин. при стайна температура се прибавя разтвор на 1.71 мл /18 ммола / циклопропилметил бромид в 5 мл ДМф. Суровата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14ч и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровата смес се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след филтруване разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 4.7 г от желания продукт. ESI/MS m/e = 327 [/М+1/+, С20 Н26 N2 02]
B. Получаване на 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Ниндол
106
Разтвор на 4.95 г / 75 ммола / калиев хидроксид в 25 мл изопропанол се прибавя към 4.7 г /15 ммола / етилов естер на
4-/1 -циклопропилметил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1 карбоксиловата киселина и сместа се нагрява при 95-100°С в продължение на 16 ч .Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата смес се разпределя между вода и толуен. Органичният слой се суши над натриев сулфат и след филтруване разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 3.2 г / 89 % добив / от желания продукт.
ESI/MS m/e= 255 [/М+1/+, С17 Н22 N2 ]
Г. Получаване на 2- {2- [4-/1- циклопропилметил-1 Ниндол-3-ил /- пиперидин-1-ил]- етокси}- бензоена киселина Суспензия, съдържаща 3.6 г /14 ммола / 1циклопорпилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол, 3.7 /18 ммола / метилов естер на 2-/2-хлоро-етокси/- бензоената киселина / получен в Пример 1, част В /, 2.9 г / 21 ммола / калиев карбонат и 1.7 г /11 ммола / калиев йодид в 70 мл изо-бутил метил кетон, се нагрява при 90° С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата смес се разпределя между вода и дихлорометан. Органичният слой се суши над натриев сулфат и след филтруване разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на 6.5 г безцветно масло. Суровата смес се разтваря в 350 мл етанол и 14 мл 2 нормален воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се разбърква в продължение на 16 ч при стайна температура и разтворителят се отстранява при понижено налягане, сслед което се прибавят 50 мл вода. Суровата
107 смес се неутрализира, екстрахира се с хлороформ и се пречиства с флеш хроматография върху силикагел до получаването на 2.27 г / 39 % добив / от желания продукт. Т.т. = 145-147 °C
ESI/MS m/e =419 [/М+1Л С26 НЗО N2 03] NMR/300 MHz, DMSO/ d= 0.36-0.39 I m, 2Н/, 0.47 -0.51 /m, 2Н/,
1.17 -1.24 /m, 1Н/, 1.92-1.99 / m, 4Н/, 2.60-2.69 /m, 2H /, 2.90-2.97 /m, 3H/, 3.20-3.24 /d, 2Н/, 3.97-3.99 / d, 2Н/, 4.42- 4.45 /t, 2Н/, 6.10 /bs, 1Н/, 6.97-7.04 / m, 2Н/, 7.09-7.14 /t, 1Н/, 7.20-7.24 /m, 2Н/, 7.36-7.47 /m, 2Н/, 7.52-7.54 / d, 1Н/, 7.64-7.66 / d, 1Н/.
Пример 158
Получаване на 3- [4-/1- циклопропилметил-1 Н-индол-З-ил пиперидин-1-илметил ]-бензоена киселина
Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 157 / част Г / и се излезе от 1.5 г /6 ммола / 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол, 1.8 г / 7.8 ммола / метилов естер на 3-бромометилбензоената киселина, 1.2 г / 9 ммола / калиев карбонат и 0.9 г / 4.5 ммола / калиев йодид в 25 мл изо-бутил метил кетон.Суровата смес се пречиства чрез флеш хроматография върху силикагел до получаването на 0.63 г / 27 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 207°С . ESI/MS m/e= 389 [/Μ+1/+, С25 Н28 N2 02 ]
NMR/300Mhz, DNSO/ d= 0.33-0.37 /m, 2Н/, 0.460.50 / m, 2Н/, 1.17 -1.25 / m, 1Н/, 1.70-1.78 /m, 2Н/,
1.92-1.97 /d, 2Н/, 2.20- 2.27 / t, 2Н/, 2,75-2.82 / m, 1H /, 2.94 -2.98 / d, 2Н/, 3.66 /s, 2Н/, 3.95-3.98 / d, 2Н/,
108
6.95- 7.00 /t, 1Н /, 7.07- 7.12 /t, 1Н /, 7.20 /s, 1Н /, 7.437.62 /т, 4Н/, 7.85-7.88 /d, 1Н/, 7.96 / s, 1Н/.
Пример 159
Получаване на /4-{3- [4- /1 -циклопропилметил-1 Н-индол-Зил /-пиперидин-1-ил ]-пропокси }-фенил/-оцетна киселина Това съединение се получава като се следва методиката, описана в Пример 157 / част Г / и се излезе от 1.5 г / 6 ммола / 1-циклопропилметил-3-пиперидин-4-ил-1Н-индол, 2г/6.6 ммола/ етилов естер на [4-/3-хлоро-пропокси/-фенил]оцетната киселина, 1.7 г /12 ммола / калиев карбонат и 1 г / 6.15 ммола / калиев йодид в 32 мл изо-бутил метил кетон. Суровата смес се пречиства чрез флеш хроматография върху силикагел до получаването на 1.6 г /58 % добив / от желания продукт.
Т.т. = 83-85°С
ESI/MS m/e = 447 [/М+1/+, С28 Н34 N2 03]
NMR/300 MHz, DMSO/ d= 0.35-0.37 /m, 2Н/, 0.47-0.50 /m, 2Н/, 1.13- 1.20 / m, 1Н/, 1.66-1.76 / m, 2Н/, 1,891.97 / m, 4Н/, 2.05-2.13 /1, 2Н/, 2.46- 2.50 /m, 2Н/, 2.71- 2.78 / m, 1Н/, 2.97-3.00 /d, 2Н/, 3.45 /s, 2Н/,
3.95- 4.01 /m, 4Н/, 6.85-6.88 /m, 2Н/, 6.95-7.00 /t, 1H /, 7.07- 7.18 /m, 4Н/, 7.42-7.45 / d, 1Н/, 7.54-7.56 /d, 1Н/.
Пример 160
Получаване на фармацевтичен състав: Сироп
1000 бутилки / с обем 150 мл /, всяка от които съдържаща разтвор на 750 мг 2-/2- {4-(1-/4- флуоро-бензил /-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1 -ил}-етокси /-бензоена киселина, се приготовляват както следва:
109
2-/2- {4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]-
-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина 750 г глицерин 15,000 г хидрогенирано рициново масло-етилен оксид 1,500 г натриев метил пара-хидроксибензоат 240г натриев пропил пара-хидроксибензоат 60г захарин натрий300 г средство за подобряване вкуса и ароматаq.s.
натриев хидроксид q.s. рН=4 деминерализирана вода q.s. 150 литра
Методика:
Към разтвор на натриев метил / и пропил / парахидроксибензоат и захарин натрий в 30 л деминерализирана вода, се прибавят воден глицеринов разтвор и хидрогенираното рициново масло-етилон оксид. След разбъркване се прибавя 2- /2- {4- [ 1 - /4- флуоробензил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /бензоената киселина и сместа се хомогенизира до пълно разтваряне.След това , ароматизиращото средство се смесва в разтвора при енергично разбъркване и сместа се допълва до крайния обем с деминерализирана вода. Полученият в резултат разцтвор се пълни в 150 милилитрови бутилки при използване на подходяща машина за пълнене.
Пример 161
Получаване на фармацевтичен състав : Капсули
50,000 капсули, всякя съДържаща 50 мг 2- {2- [4-/1пентил-1 Н-индоЛ-З-ил /-пиперидин-1-ил] -етокСи}-бензоена киселина, се приготовляват от следния състав:
110
2- {2 -[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин
-1-ил ]- етокси}- бензоена киселина 2,500г магнезиев стеарат 225г лактоза / след разпрашително сушене / 18,350 г омрежена натриева карбоксиметилцелулоза 900г натриев лаурил сулфат 450г
Методика:
2-{2- [ 4- /1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил ] етокси}-бензоената киселина, натриевият лаурил сулфат, лактозата и омрежената натриева карбоксиметилцелулоза ® се смесват заедно и се прекарват през сито с големина на отворите 0.6 мм. Прибавя се магнезиевият стеарат и сместа се капсулира в желатинови капсули с подходящ размер. Пример 162
Получаване на фармацевтичен препарат : Таблетки
100,000 таблетки, всяка съдържаща 25 мг 2- /2- {4- [ 1 - /2етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1- ил}- етокси/бензоена киселина, се приготовляват от следния състав:
2- /2- {4- [1- /2-етоксиетил /-1 Н-индол-З-ил ]-
Ф 3- пиперидин-1-ил }-етокси /- бензоена киселина 2,500 г микрокристална целулоза 1,650 г лактоза / след разпрашително сушене / 9,620 г карбоксиметил нишесте 570г натриев стеарил фумарат 80г колоиден силициев диоксид 80г
Методика:
Всички прахообразни материали се прекарват през сито с големина на отворите 0.6 мм. След това всички се смесват в подходящ миксер в продължение на 30 мин. и се
111 компримират в 145 мг таблетки при използване на 6 милиметрови дискове и плоски скосени щанци.Времето на разпадане на таблетките е около 60 сек.

Claims (19)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула /1/: в която:
    А1 означав алкилен, алкиленокси, алкилентио, алканоил или хидроксиалкиленова група;
    А2 означава единична връзка, алкилен или алкениленова група;
    VV означава единична връзка или фенилен или фураниленова група, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, алкокси групи и / или алкилни групи;
    R1 означава водороден атом или алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкинилоксиалкил, алкокси-алкоксиалкил, фенилалкилна група, в която фенилният пръстен е незаместен или заместен с един или повече халогенни атома или алкил, алкокси или арилалкокси групи, или циклоалкилалкилна група, в която циклоалкилната група е незаместена или заместена с един
    113 или повече халогенни атома, алкилни групи или алкокси групи;
    R2 означава водороден или халогенен атом или алкил или алкокси група; и
    R3 означава карбоксилна група или тетразолилна група; и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, в което алкил, алкилен, алкенилен, алкиленокси, алкилентио, алканоил, хидроксиалкилен и алкокси групите притежават до 7 въглеродни атома.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1 или 2, в което А1 означава алкилен, алкиленокси, хидроксиалкилен или алкилентио група.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 3, в което А1 означава метилен, етилен, пропилен, бутилен, пентилен, хексилен, етиленокси, пропиленокси, хидроксибутилен, етилсулфанил или бутилсулфанилова група.
  5. 5. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции, в което VV означава фураниленова група или фениленова група, която е незаместена или заместена с един или два флуорни, хлорни или бромни атома, метилови групи или метокси групи.
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 5, в което VV означава незаместена фураниленова, незаместена фениленова, флуорофениленова, дибромофениленова, метилфениленова или метоксифениленова група.
  7. 7. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, в което А2 означава единична връзка, См
    114 алкиленова група или С2.5 алкениленова група.
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 7, в което А2 означава единична връзка или метилен, етилен, пропилен, метилетилен, бутилен или етениленова група.
  9. 9. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, в което R1 означава водороден атом или CV7 алкил, алкенил или алкинилна група, С2.5 алкоксиалкилна група, С3.7 алкенокси-алкилна група, С3.7 алкиноксиалкилна група, С3.7алкокси-алкоксиалкилна група, бензил или фенилетилна група, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, С14 алкил, метокси или бензилокси групи или циклоалкилалкилна група, в която циклоалкилната група е циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или декалинил, която е незаместена или заместена с един или повече халогенни атома, С^ алкил или метокси групи и алкилната част на циклоалкилалкилната група е метилен, етилен, пропилен или бутилен.
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 9, в което R1 означава водороден атом или пропил, бутил, изобутил, пентил, хексил, хептил, 2-метилпропил, 3-метилбутил, алил, пропенил, пропинил, метоксиетил, метоксипропил, етоксиетил, пропоксиетил, изо- пропоксиетил, проп-2инилоксиетил, проп-2-енилоксиетил, метоксиетоксиетил,
    4-флуоробензил, 4-метоксибензил, 4- /трет.-бутил/бензил, 4-бензилоксибензил, 4-метоксифенилетил, циклопропилметил, циклопропилетил,
    115 циклопропилпропил, циклохексилметил, циклохексилетил или циклохексилпропилна група.
  11. 11. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, в което R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или метил или метокси група.
  12. 12. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, което притежава антихистаминова или антиалергична активност с понижени странични ефекти върху кардиоваскуларата или нервната системи.
  13. 13. Съединение, съгласно претенция 1, което представлява
    2-/2- {4-[1- /4-флуоро-бензил /-1Н-ндол-3-ил]-пиперидин-1 ил }- етокси/- бензоена киселина
    2-{2-[ 4-/1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]-етокси }-бензоена киселина
    4-{4-[ 1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил}маслена киселина
    3-/3- {4- [1- /4- флуоро-бензил /1 Н-индол-З-ил-]пиперидзин-1-ил }-пропокси /-бензоена киселина
    4-{3- [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]пропокси }- бензоена киселина
    2- [2- /4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил /- етокси]- бензоена киселина
    3- [2- /4- {1- [2- /2- метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил/-етокси ]-бензоена киселина
    3-/2- {4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1 -ил}-етокси /-бензоена киселина
    3-{2- [4-/1- пентил-1 Н-индол-З-ил / -пиперидин-1-ил-] етокси} - бензоена киселина
    116
    3- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1ил}-етокси /-бензоена киселина
    4- [2- /4 -{1- [2- /2- метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил /- етокси]- бензоена киселина
    4-{2-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-ил]-етокси }-бензоена киселина
    2- [3-/4- {1-[2-/2-метокси-етокси /-етил]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил/-пропокси ]-бензоена киселина
    2- /3- {4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-
    1-ил}-пропокси /- бензоена киселина ® 2- {3-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]пропокси}- бензоена киселина
    2- /3- {4- [ 1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1 ил}- пропокси/-бензоена киселина
    3- [3- /4- {1- [2- /2-ментокси-етокси /-етил]- 1Н-индол-3ил}-пиперидин-1-ил /- пропокси]-бензоена киселина
    3- {3- [4- /1- пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]пропокси}- бензоена киселина
    3- /3- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1- © ил}-пропокси /- бензоена киселина
    4- [3- /4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил/-пропокси ]- бензоена киселина
    4- /3- {4-[1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }- пропокси/-бензоена киселина
    3-/4- {1- [2- /2-метокси-етокси / -етил]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил /- пропоионова киселина
    3-[4- /1- пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]пропионова киселина
    117
    4-/4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил /- маслена киселина
    4-{4- [1- /4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил }-маслена киселина
    4-[4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]- маслена киселина
    3-{4- [2- /4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]- 1Н-индол-3ил}-пиперидин-1-ил /-етил ]-фенил }- пропионова киселина 3- {4- [1- /4- флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1ил}- пропионова киселина
    3-{4- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-
    1-ил}-етил /- фенил]- пропионова киселина
    3- {4-[2-/4-{1- [2-/2-метокси-етокси /-етил ]-1Н-индол-3ил}-пиперидин-1-ил /-етил ]- фенил}-акрилова киселина
    3-/4- {2- [4-/1- пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етил }-фенил /- акрилова киселина
    3-[4- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-
    1-ил }- етил/-фенил ]- акрилова киселина
    2-{4- [1- /4- {1- [2- /2-метокси-етокси /-етил ]-1 Н-индол-З-ил }-пиперидин-1-ил /-бутил ]-фенил }- 2-метил-пропионова киселина
    2-/4- {1-хидрокси-4-[4-/1-пентил-1 Н-индол-З-ил /пиперидин-1-ил]-бутил }- фенил/-2-метил-пропионова киселина
    2-[ 4- /4- {4- [ 11 - /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил }- 1-хидрокси-бутил /-фенил ]- 2-метилпропионова киселина [2- /4- {1- [2‘ /2- метокси-етокси /- етил]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил /-етокси ]- оцетна киселина
    118 /2- {4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1 ил}етокси- /-оцетна киселина {2- [4- /1-пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етокси}оцетна киселина /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }етокси /- оцетна киселина
    5-/4- {1- [2- /2-метокси-етокси /- етил]-1 Н-индол-З-ил }пиперидин-1-ил-метил /-фуран-2-карбоксилова киселина
    5- [ 4- /1 - пентил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1 -ил-метил ] фуран-2-карбоксилова киселина
    5-{4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1-илметил}- фуран-2-карбоксилова киселина
    5- {4- [1-/4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил-метил }- фуран-2-карбоксилова киселина
    2-[4- /4- {4- [1- /4-флуоро-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-1-хидрокси-бутил /- фенил]-2-метилпропионова киселина
    2- {2-[4-/1-хептил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси}- бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /4-трет.-бутил-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/- бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /4-метокси-бензил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-
    1- ил }- етокси /- бензоена киселина
    2- / 2- {4- [ 1 - /4-бензилокси-бензил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }-етокси/-бензоена киселина
    2-{2-[4-/1 - изо-бутил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил]етокси}-бензоена киселина
    2- [2- /4- {1- [2- /4-метокси-фенил /-етил ]- 1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил/- етокси]-бензоена киселина
    119
    2- /4- {2- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-етил }-фенил /- 2-метил-пропионова киселина
    2- /4- { 4- [4- /1Н- индол-3-ил /- пиперидин-1 -ил]-бутирил }фенил/- 2-метил-пропионова киселина
    2- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-илметил ]- бензоена киселина
    3- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-илметил ]-бензоена киселина
    4-(4-/1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1-илметил]-бензоена киселина (Р /3- {2- [4- /1 Н-индол-З-ил / - пиперидин-1-ил]- етокси}фенил/-оцетна киселина /3-{3- [4- /1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]-пропокси }фенил /- оцетна киселина /4- {2- [4- /1Н- индол-3-ил /-пиперидин-1-ил]-етокси }-фенил /- оцетна киселина /4- {3- [4- /1Н - индол-3-ил /-пиперидин-1-ил ]-пропикси }фенил /- оцетна киселина
    3- /1- {3- [3- /1Н -тетразол-5-ил /- фенокси]- пропил}- ф пиперидин-4-ил /-1 Н-индол
    2- метил-2- [4- /2- {4- [1- /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етил /-фенил ]-пропионова киселина
    2-[4- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етил /-фенил ]-2-метил-пропионова киселина
    2- метил -2- [4- /4- {4- [1- /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }-бутирил /-фенил ]- пропионова киселина
    120
    2- {4- [1- /3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }бензоена киселина
    2- {4-[1-/2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-илметил}-бензоена киселина
    3- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }бензоена киселина
    4- {4-[1-/3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }- бензоена киселина [3- /2- {4- [1- /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил }-етокси /-фенил ]- оцетна киселина [ 3- /2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] - пиперидин-
    1-ил}-етокси /- фенил]- оцетна киселина [3- /3- {4- [1- /3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }пропокси- /-фенил ]-оцетна киселина [3- /3- {4- [1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-
    1-ил }-пропокси /- фенил]-оцетна киселина [4- /2- {4- [1- /3- метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-етокси /- фенил]-оцетна киселина [4- /2- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1ил }-етокси /- фенил] - оцетна киселина [4-/3- {4- [1- /з -метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил]-пиперидин-1-ил }-пропокси /-фенил ]-оцетна киселина [4- /3- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }-пропокси /- фенил]- оцетна киселина
    2-{2- [4- /1- проп-2-инил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин-1-ил ]етокси }- бензоена киселина
    2- метил -2- [ 4- /4- {4- [ 1- /3-метил-бутил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-бутирил /- фенил]- пропионова киселина
    121
    1-/2- етокси-етил / -3- /1- {3- [2- /2Н-тетразол-5-ил /фенокси]-пропил }-пиперидин-4-ил /-1 Н-индол
    1-/3-метил-бутил /- 3- /1- {3- [2- /2Н-тетразол-5-ил /-фенокси ]-пропил }- пиперидин-4-ил/-1 Н-индол
    1- /3-метил-бутил /-3- /1- {3- [4- /2Н-тетразол-5-ил /фенокси ]-пропил }- пиперидин-4-ил /-1 Н-индол
    2- /2- {4-[1-/2-етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}-етокси /- 6-флуоро- бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /2-етокси-етил /-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}-етокси /- 6-флуоро-бензоена киселина
    2- /2- {4- [5-бромо-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /-6-флуоро-бензоена киселина
    2-/2- {4- [7-бромо-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /- 6-флуоро-бензоена киселина
    2- /2- {4- [5- хлоро-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }- етокси/-6-флуоро-бензоена киселина
    2-/2- { 4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил]- пиперидин-1ил}- етокси/-6-флуоро-бензоена киселина
    3.5- дибромо -2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 5-метокси-1Ниндол-3-ил]-пиперидин-1-ил }-етокси /-бензоена киселина
    3.5- дибромо- 2-/2-{4-(1-/2-етокси-етил /-5-флуоро-1Ниндол-3-ил ]- пиперидин-1 -ил}-етокси /-бензоена киселина
    3,5- дибромо -2- /2- {4- [ 1- /2-етокси-етил /-6-флуоро-1 Ниндол-3-ил ]-пиперидин-1-ил }- етокси/- бензоена киселина
    3,5-дибромо-2- /2-{4- [5-бромо-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индолЗ-ил]- пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
    MMMN
    122
    3.5- дибромо-2- /2- {4- [7-бромо-1- /2- етокси-етил /-1 Н-индол-
    З-ил] -пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
    3.5- дибромо-2-/2- {4- [1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /-бензоена киселина
    2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-6-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/- 5-метил-бензоена киселина
    2-/2- {4- [ 5-хлоро-1 - /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил}- етокси/- 5-метил-бензоена киселина
    2- /2- {4- [1- /2- етокси-етил /-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /- 4-метокси-бензоена киселина
    2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил /-6-флуоро-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил}- етокси/- 4-метокси-бензоена киселина
    2- /2- {4-[5-бромо-1- /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси /-4-метокси-бензоена киселина
    2-/2- {4- [7- бромо-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-4-метокси-бензоена киселина
    2-/2- {4-[5-хлоро-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}-етокси /- 4-метокси-бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /2-етокси-етил /- 5-метокси-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил}-етокси /- бензоена киселина
    2- /2-{4-[1-/2-етокси-етил /-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоена киселина
    2-/2- {4- [1- /2- етокси-етил /- 6-флуоро-1 Н-индол-З-ил]пиперидин-1-ил }- етокси/-бензоена киселина
    2-/2-{4-[ 5- бромо-1 - /2 -етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-Крл }-етокси /-бензоена киселина
    123
    2-/2-(4- [5- бромо-1- /2-етокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил } етокси-/-5-метил-бензоена киселина 2-/2- (4- [5- хлоро-1- /2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/- бензоена киселина
    2-(2-( 4- /1 -пропил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1 -ил] етокси}- бензоена киселина
    2- /2- (4- [1- /2- изо-пропокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-бензоена киселина
    2-/2- (4- [1- /3- метокси-пропил /-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-
    1- ил }-етокси/-бензоена киселина
    Ф 2-/2- (4- [ 1 - /2-етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-З-ил] пиперидин-1 -ил}-етокси /- бензоена киселина
    2- /2- (4- [1- /2- етокси-етил /-4-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/- 5-метил-бензоена киселпина
    2-/2-(4- [ 1 - /2-етокси-етил /- 4-флуоро-1 -Н-индол-З-ил] пиперидин-1-ил }-етокси /-4-метокси-бензоена киселина 2- /2-(4-[4-флуоро -1-/2-метокси-етил /-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1 -ил}-етокси /-бензоена киселина
    2-/2-(4- [4-флуоро-1-/2-метокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]ф пиперидин-1-ил }- етокси/-5-метил-бензоена киселина
    2-/2- (4-[4- флуоро-1-/2-метокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/-4-метокси-бензоена киселина
    5- (4-(1- /2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}пентаноена киселина
    6- { 4- [ 1 -/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1 ил }хексаноена киселина
    7- (4-( 1/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил- ]-пиперидин-1-ил }хептаноена киселина
    124
    3-/3-{4- [1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }-пропокси/-пропионова киселина
    2-/2-{4- [1-/2-етокси-етил/-7-метил-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/-5-метил-бензоена киселина
    2-/2- {4- [6- бромо-1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/-бензоена киселина
    2- /2- {4- [6-бромо-1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }- етокси/-5-метил-бензоена киселина /2-{4- [ 1 - /2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1 -ил }_-етилсулфанил/-оцетна киселина /4-{4-[1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }бутилсулфанил/-оцетна киселина /3-{3- [4- /1-циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин1-ил ]-пропокси }-фенил/- оцетна киселина /4- {2- [4-/1-циклопропил-метил.-1Н-индол-3-ил/-пиперидин1-ил ]-етокси}-фенил/-оцетна киселина /3- {2- [4- /1-циклопропл-метил-1Н-индол-3-ил/пиперидин-1ил ]- етокси}-фенил/-оцетна киселина
    3- [4- /1-пентил-1Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-илметил ]бензоена киселина
    5-[ 4-/6-флуоро-1 -пентил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1 илметил ]-фуран-2-карбоксилова киселина
    3-[ 4- /6- флуоро-1 -пентил-1 Н-индол-З-ил /- пиперидин-1 илметил]-бензоена киселина
    2/4-{4- [ 4-/1 -циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин1-ил ]-бутирил }-фенил/-2-метил-пропионова киселина
    3- {3- [4-/1- циклопропил-метил-1 Н-индол-З-ил /-пиперидин1-ил ]-пропокси }- бензоена киселина
    125
    2-(2- [4-/1-циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1ил ]-етокси }-бензоена киселина
    2-/2-(4- [1- /2-алилокси-етирл/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1 ил }-етокси/-бензоена киселина
    2-/2- (4- [1-/2-проп-2-инилокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/-бензоена киселина
    2-/2- (4- [ 1 -/2-пропокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1 ил }-етокси/-бензоена киселина
    4-/2- (4-[1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1 ил}-етокси/-бензоена киселина
    - 2-/2-(4-[1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1-ил }-етокси/-бензоена киселина
    2-/2- (4- [1- /3-метил-бутил/-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}етокси/-бензоена киселина
    2-/2- (4-[1-/2-метокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1 ил}-етокси/-бензоена киселина
    2-{2- [4- /1-алил-1Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]-етокси}бензоена киселина
    2- /2-(4- [ 1 - /2-етокси-етил/-5-метокси-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил }-етокси/-5-метил-бензоена киселина
    2- /2- (4- [7-бромо-1-/2- етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1 -ил}-етокси/-бензоена киселина
    2-/2-(4- [1-/2-етокси-етил/-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил}- етокси/-5-метил-бензоена киселина
    2- /2- (4- [ 1- /2-етокси-етил/-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил ]пиперидин-1-ил }-етокси/- 4-метокси-бензоена киселина
    2-/2- (4- [ 1 -/2-етокси-етил/-7-метил-1 Н-индол-З-ил ] пиперидин-1-ил}-етокси/- бензоена киселина
    126
    2- {2- [4-/1-бутил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]- етокси}бензоена киселина
    2- {2-[4-/1-хексил-1Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]-етокси }-бензоена киселина
    2-{2- [4-/1- циклопропил-метил-6-флуоро-1 Н-индол-Зил ]- пиперидин-1-ил}-етокси/ -бензоена киселина
    2- {2-[4- /1Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ]-етокси}-бензоена киселина
    3- {4- [1- /2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]- пиперидин-1-ил}пропионова киселина © 2-/2- {4- [ 1 - /2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ] -пиперидин-1 -ил }етокси/-5-метил-бензоена киселина
    2-(4-/4- {4-[1-/2-етокси-етил/-1 Н-индол-З-ил ]-пиперидин-1ил }- бутирил ]-фенил /-2-метил-пропионова киселина
    1- /2- етокси-етил/ -3- /1- {3- [4- /2Н-тетразол-5-ил/-фенокси ]пропил}-пиперидин-4-ил/-1Н-индол
    2- {2- [4- /1-циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1ил ]-етокси }-бензоена киселина
    3- [4- /1-циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1-ил ] ф -бензоена киселина /4- {3- [4-/1-циклопропил-метил-1 Н-индол-3-ил/-пиперидин-1ил ]-пропокси }-фенил/-оцетна киселина
  14. 14. Метод за получаване на съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че включва:
    /а/ хидролиза на съединение с формула /V!/:
    127 ι
    /l· /VI/ в която R1, R2, А1, А2 и W имат посочените в претенция 1, значения и R4 означава -COOR5 група, в която R5 е С14 алкилна група, или /б/ взаимодействие с азид на съединение с формула /V!/, в която R1, R2, А1, А2 и W имат посочените в претенция 1, значения и R4 е нитрилна група.
  15. 15. Трет.бутилов естер на 4-/2-хлоро-етокси/-бензоената киселина, метилов естер на 2- /2-хлоро-етокси/бензоената киселина или 4-[ 1-/2-етокси-етил/-индол-3ил ]-пиперидин.
  16. 16. Състав,характеризиращ се с това, че съдържа съединение, съгласно която и да е от претенции от 1 до 13, смесено с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  17. 17. Използване на съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 13, или на състав, съгласно претенция
    16, в метод за лечение на човешкото или животинско тяло.
  18. 18. Използване на съединение, съгласно която и да е от претенции от 1 до 13 или на състав, съгласно претенция
    128
    16, за приготовляване на препарат за лечение на алергични заболявания, включително бронхиална астма, ринити, конюктивити, дерматози и уртикарии.
  19. 19. Метод за лечение на алергични заболявания, включващи бронхиална астма, ринити, конюктивити, дерматози и уртикарии , характеризиращ се с това, че на човек или на животно, които се нуждаят от такова лечение, се предписва ефективно количество от съединение, съгласно която и да е от претенции от 1 до 13 или от състав, съгласно претенция 16.
BG106168A 1999-06-04 2001-12-03 Индолилпиперидинови производни като антихистаминови и антиалергични средства BG106168A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901232A ES2165274B1 (es) 1999-06-04 1999-06-04 Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
PCT/EP2000/005010 WO2000075130A1 (en) 1999-06-04 2000-05-31 Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106168A true BG106168A (bg) 2002-07-31

Family

ID=8308707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106168A BG106168A (bg) 1999-06-04 2001-12-03 Индолилпиперидинови производни като антихистаминови и антиалергични средства

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6683096B2 (bg)
EP (1) EP1183251B1 (bg)
JP (1) JP2003501424A (bg)
KR (1) KR100683454B1 (bg)
CN (1) CN1191246C (bg)
AR (1) AR029640A1 (bg)
AT (1) ATE259362T1 (bg)
AU (1) AU773164B2 (bg)
BG (1) BG106168A (bg)
BR (1) BR0011340A (bg)
CA (1) CA2375985A1 (bg)
CO (1) CO5180556A1 (bg)
CZ (1) CZ20014334A3 (bg)
DE (1) DE60008239T2 (bg)
DK (1) DK1183251T3 (bg)
EE (1) EE04717B1 (bg)
ES (2) ES2165274B1 (bg)
HK (1) HK1040990A1 (bg)
HU (1) HUP0203320A3 (bg)
IL (1) IL146629A0 (bg)
MX (1) MXPA01012425A (bg)
MY (1) MY127033A (bg)
NO (1) NO20015897L (bg)
NZ (1) NZ515649A (bg)
PE (1) PE20010208A1 (bg)
PL (1) PL196774B1 (bg)
PT (1) PT1183251E (bg)
RU (1) RU2246493C2 (bg)
SI (1) SI1183251T1 (bg)
SK (1) SK17042001A3 (bg)
TR (1) TR200103490T2 (bg)
TW (1) TWI226889B (bg)
UA (1) UA72517C2 (bg)
WO (1) WO2000075130A1 (bg)
ZA (1) ZA200109676B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784813B2 (en) 2000-01-17 2006-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aryl ketones
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2002048105A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-20 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
ES2201899B1 (es) * 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) * 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
RU2382037C2 (ru) 2003-11-17 2010-02-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
US7678798B2 (en) * 2004-04-13 2010-03-16 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
JP2008539267A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 ハイプニオン・インコーポレイテッド ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法
US7759365B2 (en) 2005-04-30 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
JP5581055B2 (ja) * 2006-10-27 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペリジル−プロパン−チオールｃｃｒ３モジュレーター
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN101560179B (zh) * 2009-05-25 2012-04-18 浙江大学 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途
CN101747321B (zh) * 2009-12-22 2013-01-02 浙江大学 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途
EP3040334A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
WO2023006893A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
JPS63301881A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドリルピペリジン誘導体
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PT626968E (pt) * 1992-02-13 2002-03-28 Merrell Pharma Inc Derivados de piperidinilo tiaciclicos
IT1271417B (it) * 1993-10-15 1997-05-28 Erregierre Ind Chim Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol

Also Published As

Publication number Publication date
SI1183251T1 (en) 2004-06-30
CN1191246C (zh) 2005-03-02
PE20010208A1 (es) 2001-03-19
HUP0203320A2 (hu) 2003-02-28
CA2375985A1 (en) 2000-12-14
AR029640A1 (es) 2003-07-10
EP1183251B1 (en) 2004-02-11
TR200103490T2 (tr) 2002-04-22
US20020147344A1 (en) 2002-10-10
AU773164B2 (en) 2004-05-20
UA72517C2 (uk) 2005-03-15
ZA200109676B (en) 2003-02-24
SK17042001A3 (sk) 2002-04-04
ATE259362T1 (de) 2004-02-15
IL146629A0 (en) 2002-07-25
KR100683454B1 (ko) 2007-02-20
AU5527600A (en) 2000-12-28
RU2002100073A (ru) 2004-01-10
PL196774B1 (pl) 2008-01-31
NO20015897D0 (no) 2001-12-03
WO2000075130A1 (en) 2000-12-14
MY127033A (en) 2006-11-30
EE200100653A (et) 2003-02-17
CN1368969A (zh) 2002-09-11
MXPA01012425A (es) 2002-06-04
BR0011340A (pt) 2002-03-05
RU2246493C2 (ru) 2005-02-20
EE04717B1 (et) 2006-10-16
DE60008239T2 (de) 2004-11-18
PL353164A1 (en) 2003-10-20
TWI226889B (en) 2005-01-21
NO20015897L (no) 2001-12-03
ES2165274B1 (es) 2003-04-01
NZ515649A (en) 2003-08-29
DE60008239D1 (de) 2004-03-18
HUP0203320A3 (en) 2004-01-28
CZ20014334A3 (cs) 2002-03-13
DK1183251T3 (da) 2004-06-07
JP2003501424A (ja) 2003-01-14
ES2165274A1 (es) 2002-03-01
ES2211559T3 (es) 2004-07-16
CO5180556A1 (es) 2002-07-30
HK1040990A1 (zh) 2002-06-28
US6683096B2 (en) 2004-01-27
KR20020020721A (ko) 2002-03-15
EP1183251A1 (en) 2002-03-06
PT1183251E (pt) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6683096B2 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
JP4485353B2 (ja) 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体
US20010039286A1 (en) 2-aryl indole derivatives and their use as therapeutic agents
TWI364420B (en) Novel piperazine amide derivatives
MXPA01011976A (es) Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38.
JP2004043453A (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
TW200904433A (en) Substituted imidazole compound and use thereof
BRPI0619266A2 (pt) compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, obesidade, diabetes do tipo ii e seu uso
HUT64320A (en) Process for production antiallergic imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
DE60118434T2 (de) Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel
RU2199535C2 (ru) Новые карбоксизамещенные циклические производные карбоксамида
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO1999046259A1 (en) 5-heteroaryl substituted indoles
WO2002006272A1 (fr) Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2000080081A (ja) １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
KR20040085215A (ko) 5-헤테로아릴 치환 인돌