BRPI0619266A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, obesidade, diabetes do tipo ii e seu uso - Google Patents

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yloxy
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Matthias Heinrich Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Olivier Roche
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, METODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçAO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçAO DE RECEPTORES DE H3, OBESIDADE, DIABETES DO TIPO II E SEU USO Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula I em que R^ 1^, R^ 2^ e G são tais como definidos na descrição e reivindicações e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIADAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, OBESIDADE, DIABETES DO TIPO II E SEU
USO
A presente invenção relaciona-se com novos derivados de 1,1-dioxo-tiomorfolinil indolil metanona, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no trata- mento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior,
alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoil inferior, alkoxicarbonil inferior, ciano- alquila inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior;
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogeno- alquila inferior, alcoxila inferior, halogenoal- coxila inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogeno- alquila inferior, alcoxila inferior, halogenoal- coxila inferior e hidroxialquila inferior; e heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoal- coxila inferior e ciano;
é hidrogênio ou halogênio;
é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 4</formula>
em que
m é 0, 1 ou 2;
R3 é selecionado a partir de alquila inferior, ha- logenoalquila inferior, cicloalquila, halogeno- cicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fe- nilalquila inferior;
n é O, 1 ou 2;
R4 é alquila inferior;
p é O, 1 ou 2;
q é O, 1 ou 2;
A é selecionado a partir de CR10R10', O e S;
R5, R5', R6, R6', R7, R7', R10 e R10', independentemen- te uns dos outros, são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R6 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla;
R8 é alquila inferior;
R9 é C3-C6-alquila;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos no receptor de histamina 3 (re- ceptor de H3).
A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neurotransmissores aminérgicos que se encontram amplamente distribuídos por todo o corpo, por exemplo, no trato gastrintestinal (Burks 1994 em Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). A histamina regula uma varie- dade de eventos patofisiológicos digestivos, tais como a secreção ácida gástrica, a mobilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179- 185), respostas vaso motoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada em corpos ce- lulares histaminérgicos que são encontrados centralmen- te no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posteri- or. Dali, os corpos celulares histaminérgicos proje- tam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acordo com o conhecimento atual, a his- tamina promove a mediação de todas as suas ações tanto no CNS quanto na periferia, através de quatro recepto- res de histamina distintos, os receptores de histamina Hl, H2, H3 e H4.
Os receptores de H3 ficam predominantemen- te localizados no sistema nervoso central (CNS). Como um auto-receptor, os receptores de H3 inibem constitu- tivamente a síntese e secreção de histamina proveniente de neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al.,Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptores de H3 também modulam a liberação de outros neurotransmis- sores tais como acetilcolina, dopamina, serotonin e no- repinefrina, entre outros, tanto no sistema nervoso central quanto nos órgãos periféricos, tais como pul- mões, sistema cardiovascular e trato gastrintestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al., in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp. 27-40, El- sevier, Amsterdam, The Netherlands)). Os receptores de H3 são constitutivamente ativos, tendo com isto o sig- nificado de que mesmo sem histamina exógena, o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta atividade inerente pro- voca uma inibição tônica da liberação de neuro- transmissor. Conseqüentemente, poderá ser importante que um antagonista de H3R seja também dotado de ativi- dade agonista inversa para bloquear os efeitos de his- tamina exógena e para deslocar o receptor a partir da sua forma constitutivamente ativa (inibidora) para um estado neutro.
A ampla distribuição de receptores de H3 no CNS de mamíferos indica a função fisiológica deste receptor. Conseqüentemente, foi proposto o potencial terapêutico de um objetivo de desenvolvimento de nova droga em várias indicações.
A administração de ligantes de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonis- tas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na pe- riferia e, assim, pode ser de utilidade no tratamento de diversos distúrbios. Esses distúrbios incluem obe- sidade, (Masaki et ai.; Endocrinol. 2003, 144, 2741- 2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como infarto do miocárdio agudo, demência e distúrbios cog- nitivos, tais como distúrbio de hiperatividade de défi- cit de atenção (ADHD) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos, tais como esquizofrenia, depressão, epi- lepsia, mal de Parkinson, e acessos ou convulsões, dis- túrbios do sono, narcolepsia, dor, distúrbios gastrin- testinais, disfunção vestibular tal como Morbus Menie- re, abuso de drogas e náusea de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Existe, portanto, uma necessidade em pro- porcionar antagonistas, respectivamente, agonistas in- versos, receptores de H3 seletivos, capazes de atuar diretamente. Esses antagonistas/agonistas inversos são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3.
Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refe- re-se a um radical de hidrocarboneto alifático satura- do, monovalente, de cadeia normal ou ramificada, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a de- zesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C8- alquila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferido um gru- po de alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-C8- alquila de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen- tilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, preferentemente me- til e etil, e com maior preferência metil.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-8- alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação olefinica e até 8, prefe- rentemente até 6, particularmente preferido até 4 áto- mos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila com- preendem etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Um exem- plo preferido é 2-propenil.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-8- alquinila", isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramifica- da que compreende uma ligação tripla e até 8, preferen- temente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinil são etinil, 1-propinil, ou 2-propinil. Um exemplo preferido é 2- propinil.
O termo "cicloalquila" ou MC3-7- ciacloalquila" indica um grupo carbocíclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclo- propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo ou ci- cloeptilo. Especialmente preferidos são ciclopropilo, ciclopentilo e cicloexilo.
O termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferido é ciclopropilmetil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' - O-, em que R' is alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado anteriormente indicado. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exem- plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.butoxi e tert.butoxi, preferentemente metoxila e etoxila e com a maior preferência metoxila.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou "C1-8- alcoxila-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alcoxila, prefe- rentemente metoxi ou etoxi. Entre os grupos de alcoxi- alquila preferidos estão 2-metoxietil ou 3- metoxipropil.
O termo "alquilsulfanil" ou "C1-8- alquilsulfanil" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfanil são, por exemplo, metilsulfanil ou etil- sulfanil.
O termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8-alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se aos gru- pos de alquila inferior tais como definidos anterior- mente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos de alquila inferior é substituído por um grupo de alquilsulfanil, preferentemente metilsulfanil. Um exemplo para um grupo de alquilsulfanilalquila infe- rior preferido compreende 2-metilsulfaniletil.
O termo "alquilsulfonil" ou "alquilsulfo- nil inferior" refere-se ao grupo R' -S (0)2-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos de alquilsulfonil são, por exemplo, metilsulfonil ou etil- sulfonil.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, em que o fluoro, cloro e bromo são preferidos.
0 termo "halogenalquila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometil, difluorometil, fluorometil e clorometil, com o trifluorometil sendo especialmente preferido.
0 termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha- logênio-C1-8-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilo inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogenado preferidos encontram-se trifluorometoxilo, difluorome- toxilo, fluorometoxila e clorometoxila, com o trifluo- rometoxila sendo especialmente preferido.
0 termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem- plos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi- metil ou hidroxietil.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NR' R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Um grupo de dialquilamino preferido é compreendido por dimetilamino.
O termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8-dialquilamino-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de dialqui- lamino, preferentemente dimetilamino. Um grupo de di- alquilaminoalquila inferior preferido é compreendido por 3-dimetilaminopropil.
O termo "alcanoil inferior" refere-se ao grupo -CO-R' , em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormen- te. Preferido é um grupo -CO-R', em que R' é metil, tendo como significado um grupo de acetil.
O termo "alcoxicarbonil inferior" ou "C1-8- alkoxicarbonil" refere-se ao grupo -COOR', em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado fornecido anteriormente. Preferido é um grupo -COOR', em que R' é metil.
O termo "carbamoil" refere-se ao grupo - CO-NH2. O termo "dialquilcarbamoil" ou "C1-8- dialquilcarbamoil" refere-se ao grupo -CO-NR'R", em que R' e R" são alquila inferior e o termo "alquila inferi- or" tem o significado dado anteriormente. Um grupo de dialquilcarbamoil preferido é dimetilcarbamoil.
O termo "dialquilcarbamoilalquila inferi- or" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos alquila inferior tais como definidos anteri- ormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupos de alquila inferior é substituído por um gru- po de dialquilcarbamoil tal como definido anteriormente neste contexto. Um grupo de dialquicarbamoilalquila inferior preferido é dimetilcarbamoilmetil.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil- C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de fenil. Grupos de fenilal- quila inferior preferidos são benzil ou fenetil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos os quais poderão com- preender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de gru- pos de heteroaril compreendem, por exemplo, furil, pi- ridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, i- soxazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, imidazolil, ou pirrolil. Especialmente preferidos são furil e pi- ridil. O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-C1-8-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heteroaril tal como definido anteriormente.
0 termo "heterociclil" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos saturados ou parcialmente não- saturados que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou en- xofre. Exemplos de anéis de heterociclil incluem pipe- ridinil, piperazinil, azepinil, pirrolidinil, pirazoli- dinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, pirida- zinil, pirimidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, mor- folinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidi- nil, diidrofuril, tetraidrofuril, diidropiranil, te- traidropiranil, e tiamosfolinil. Um grupo de heteroci- clil preferido é piperidinil.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-Ci-g-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroci- clilo tal como definido anteriormente.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos li- vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgâni- cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléi- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser prepa- rados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cál- cio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de ba- ses orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas subs- tituídas que se apresentam naturalmente, aminas cícli- cas e resinas de permuta iônica básicas, tais como re- sinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, ar- ginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina, e asse- melhadas. O composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen- te aceitáveis particularmente preferidos de compostos da fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidrico (hidratação) . 0 termo sais far- maceuticamente aceitáveis também incluem solvatos fisi- ologicamente aceitáveis.
Por "isômeros" entendem-se os compostos que são dotados de fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou na seqüência de aglutinação de seus átomos ou então na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são chamados de "diastereoisômeros", e os este- reoisômeros que são imagens especulares não suscetíveis de serem superpostas, são chamados de "enantiômeros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono a- glutinado a quatro substituintes não idênticos é chama- do um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 16</formula> em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior,
alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior,
alcanoil inferior, alkoxicarbonil inferior, ciano- alquila inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de al- quila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila in- ferior e hidroxialquila inferior;
fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogeno- alquila inferior, alcoxila inferior, halogenoal- coxila inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogeno- alquila inferior, alcoxila inferior, halogenoal- coxila inferior e hidroxialquila inferior; e heteroaril não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoal- coxila inferior e ciano;
é hidrogênio ou halogênio; é um grupo selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
m é 0, 1 ou 2;
R3 é selecionado a partir de alquila inferior, ha logenoalquila inferior, cicloalquila, halogeno cicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fe nilalquila inferior;
η é O, 1 ou 2;
R4 é alquila inferior;
ρ é O, 1 ou 2;
q é O, 1 ou 2;
A é selecionado a partir de CR10R10', O e S;
R5, R5', R6, R6', R7, R7', R10 e R10' independentement* uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe rior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R6 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla; R8 é alquila inferior;
R9 é C3-C6-alquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R1 é selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenoalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila in- ferior, alquilsulfonil inferior e fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila infe- rior e hidroxialquila inferior.
De maior preferência são aqueles compostos da fórmula I, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior e haloge- noalquila inferior, com aqueles compostos em que R1 é hidrogênio, ou aqueles compostos, em que R1 é halogeno- alquila inferior, sendo especialmente preferidos. Com maior preferência, R1 é trifluoroetil.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles, em que R1 é cianoalquila inferior. Espe- cialmente preferido é 1-cianoetil (propionitrila).
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I da presente invenção em que Rl é hidroxial- quila inferior ou alcoxialquila inferior. Com maior preferência, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2- metoxietil e 3-metoxipropil.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I da presente invenção em que R1 é heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila in- ferior, alcoxila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcoxila inferior e ciano. Com maior preferência, heteroaril é piridiil ou pirimidinil.
R2 é hidrogênio ou halogênio. São prefe- ridos os compostos da fórmula I, em que R2 é seleciona- do a partir do grupo que consiste de hidrogênio, cloro e bromo.
Compostos da fórmula I especialmente pre- feridos de acordo com a invenção são aqueles em que R2 é hidrogênio.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que G significa
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que m é 0, 1ou 2 e R3 é selecionado a partir de al- quila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquila, halogenocicloalquila, cicloalquilaalquila inferior e fenilalquila inferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R3 é alquila inferior. Com maior preferência, R3 é isopropil.
Preferidos são aqueles compostos da fórmu- la I, em que m é 1, significando deste modo compostos em que Gl se encontra representado por um grupo de pi- peridinil.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que m é 0, significando desta forma com- postos em que G1 está representado por um grupo de pir- rolidinil.
Além disso, dá-se preferência aos compos- tos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que G significa
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que néO, 1 ou 2 e R4 é alquila inferior.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que G significa
<formula>formula see original document page 21</formula> em que péO, 1 ou 2, qéO, l ou 2;Aé selecionado a partir de CR10R10', O e S; e
R5, R5', R6, R6', R7, R7', R10 e R10' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que con- siste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R6 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla.
adicionalmente, são preferidos os compos- tos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que G significa
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que q é 0, 1 ou 2, R8 é alquila inferior e R9 é al- quila inferior.
Compostos particularmente preferidos da fórmula I da presente invenção são os seguintes:
(1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin- 4-ilóxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il] - metanona,
(1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin- 4-ilóxi)-lH-indol-2-il]-metanona,
(1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[l-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-lH-indol-2-il]-metanona,
(1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- pirrolidin-3S-ilóxi)-lH-indol-2-il]-metanona, 5- [2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolino-4-carbonil) -5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-l-il]-piridina-2- carbonitrilo,
[6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-lH-indol-2- il] -(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-metanona,
[6-bromo-l-isopropil-5-(l-isopropil-piperidin-4-ilóxi)- lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) - metanona,
[6-brorno-5-(l-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1-(2, 2, 2- trifluoro-etil)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-ΐλ6- tiomorfolin-4-il)-metanona,
[6-bromo-l-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-ΐλ6- tiomorfolin-4-il)-metanona,
(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-1-(3-trifluorometil-fenil)-lH-indol- 2-il]-metanona,
[1-(2-cloro-piridin-4-il)-5- (l-isopropil-piperidin-4- ilóxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lλ6-tiomorfolin-4-il) - metanona,
2- [2-(1, l-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-l-il]-propionitrilo,
(1, l-dioxo-lλ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]- 25 metanona, [6-bromo-5- (l-isopropil-piperidin-4-ilóxi) -1- (2-metoxi- etil) -1H-indol-2-il] -(1,1-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) - metanona,
[6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1-(3-metoxi- propil) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4- il)-metanona,
[6-bromo-l-(2-hidroxi-etil)-5-(l-isopropil-piperidin-4- ilóxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)- metanona,
[6-bromo-l- (3-hidroxi-propil) -5- (1-isopropil-piperidin- 4-ilóxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4- il)-metanona,
(S) -2- [2- (1, l-dioxo-ll6-tiomorfolina-4-carbonil) -5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-l-il]-propionitrilo,
(R) -2- [2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolina-4-carbonil) -5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-l-il]-propionitrilo,
[5-(l-ciclobutil-piperidin-4-ilóxi)-1-isopropil-lH- indol-2-il] - (1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, os sais f armaceuticamente a- ceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem individualmente concretizações preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exem- plo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumara- to, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato e metanossulfonato. Os preferidos são os sais de cloridrato. Da mesma forma, solvatos e hidratos dos compostos da fórmula I e os seus sais formam parte da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, race- matos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas poderão ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia com adsor- ventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capa- zes de conversão de volta ao composto de origem in vi- vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli- camente instáveis que são capazes de produzir os com- postos de origem da fórmula geral I in vivo também se encontram dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con- siste no processo para a manufatura de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, processo esse que compreende:
b) fazer reagir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal do mesmo, em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente
neste contexto,
com a amina da fórmula III
<formula>formula see original document page 26</formula>
Para obter-se um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R1, R2 e G são tais como definidos anterior- mente neste contexto, e se desejado,
converter o composto obtido em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
O termo um sal de um composto da fórmula II abrange todos os sais de adição ácida com ácidos, por exemplo, cloridrato, bromidrato fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, ci- trato, lactato, mandelato, tartarato e metanossulfona- to. Preferidos são os sais de cloridrato. Adicional- mente, estes sais de cloridrato podem conter um equiva- lente de um sal de cloreto alcalino, tal como cloreto de litio, cloreto de sódio ou cloreto de potássio.
De forma mais detalhada, os compostos da fórmula I podem ser manufaturados pelos métodos apre- sentados adiante, pelos métodos expostos nos exemplos ou por meio de métodos análogos. A preparação dos com- postos da fórmula I da presente invenção pode ser rea- lizada por vias sintéticas sucessivas ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se expostas nos es- quemas seguintes. As práticas requeridas para a reali- zação da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados na técnica. Os subs- tituintes e os índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm o significado que foi dado anterior- mente, a não ser que indicado em contrário. Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos da formula geral I podem ser preparados de acordo com o esquema 1 tal como exposto em seguida:
a) As sínteses dos éteres encontram-se am- plamente descritas na literatura e os procedimentos são conhecidos daqueles versados na técnica (Para condições de reação descritas na literatura que afetam estas rea- ções vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transfor- mations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). A transformação pode ser efetuada pe- lo emprego de condições de reação que são comumente u- tilizadas na chamada "reação de Mitsunobu" a qual é co- nhecida daqueles versados na técnica e amplamente des- crita (Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656). Os inventores acharam conveniente acoplar um álcool fenólico IV com álcoois HO-G VI (seja ele disponível comercialmente ou acessível pelos métodos descritos nas referências ou pelos métodos conhecidos na técnica, conforme for apro- priado) sob condições que empregam uma fosfina, tal co- mo tributilfosfina ou trifenilfosfina e assemelhadas, e um composto diazo, tal como dietil-azodicarboxilato, diisopropil-azodicarboxilato (opcionalmente ligação de polímero), di-tert-butilazodicarboxilato, tetrametil azodicarboxamida e assemelhados, em um solvente comu- mente usado nestas transformações, tal como tetraidro- furano, tolueno, diclorometano e assemelhados. Não e- xiste qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, a partir do momento em que ele não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas e a temperatura de rea- ção exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até reflu- xo. O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavel- mente da temperatura de reação e da natureza dos rea- gentes. Entretanto, um período de 0,5 hora até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os compostos VII.
Alternativamente, os compostos da fórmula IV podem ser submetidos a uma reação em que o OH fenó- lico será substituído por G-X V (seja ele disponível comercialmente ou acessível pelos métodos descritos nas referências ou pelos métodos conhecidos na técnicá, conforme for apropriado). As condições comumente usa- das nestes tipos de transformações encontram-se ampla- mente descritas na literatura e são conhecidas daqueles versados na técnica. 0 grupo retirante X pode ser qualquer halogênio ou pseudo halogênio (por exemplo, trifluorometiImetanossulfonil, para-toluenossulfonil, metanossulfonil e assemelhados). A reação pode ser re- alizada na presença ou ausência de um solvente e prefe- rentemente na presença de uma base. Solventes tais co- mo Ν,Ν-dimetil acetamida, N,N-dimetilformamida, tetrai- drofurano, dietil éter, dioxana, acetonitrilo, butanona e assemelhados são convenientemente usados. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do sol- vente a ser empregado, a partir do momento em que ele não tenha qualquer efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os rea- gentes, pelo menos em certa extensão. Usualmente a re- ação é realizada na presença de uma base. As bases que são adequadas incluem hidreto de sódio, N- etildiisopropilamina, carbonato de sódio, carbonato de césio e assemelhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até reflu- xo. O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavel- mente da temperatura de reação e da natureza dos rea- gentes. Entretanto, um período de 0,5 hora até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os compostos VII do título.
b) Os compostos VII podem ser submetidos a uma reação em que o indol NH será substituído por subs- tituintes de alquila inferior, substituintes de benzil, substituinte de alquila, alcanoil e arilsulfonil, por exemplo, através de uma reação com um agente de alqui- lação, de acilação ou de sulfonilação (seja ele dispo- nível comercialmente ou acessível pelos métodos descri- tos nas referências ou pelos métodos conhecidos na téc- nica, conforme for apropriado). Exemplos típicos de um agente de alquilação ou de acilação VIII compreendem metil iodeto, 2-bromopropano, 2,2,2-trifluoroetil- metanossulfonato, cloreto de metanossulfonil ou cloreto de fenilsulfonil. As condições comumente usadas nestes tipos de transformações encontram-se amplamente descri- tas na literatura e são conhecidas daqueles versados na técnica. O X significa um grupo retirante, tal como qualquer grupo de halogênio (cloro, bromo, iodo) ou grupo de pseudo halogênios (por exemplo, trifluorome- tilmetanossulfonil, para-toluenossulfonil, metanossul- fonil e assemelhados). A reação pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente e preferentemente na presença de uma base. Solventes tais como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil acetamida, tetraidrofura- no, dietil éter, dioxana, acetonitrilo, butanona e as- semelhados são convenientemente usados. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do sol- vente a ser empregado, a partir do momento em que ele não tenha qualquer efeito prejudicial na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os rea- gentes, pelo menos em certa extensão. Usualmente a re- ação é realizada na presença de uma base. As bases que são adequadas incluem hidreto de sódio, N- etildiisopropilamina, carbonato de sódio, carbonato de césio e assemelhados. A reação pode ocorrer sobre uma ampla gama de temperaturas e a temperatura de reação exata não é da maior importância para a invenção. Os inventores acharam conveniente realizar a reação com aquecimento a partir da temperatura ambiente até reflu- xo. O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, na dependência de muitos fatores, notavel- mente da temperatura de reação e da natureza dos rea- gentes. Entretanto, um período de 0,5 hora até vários dias será usualmente suficiente para proporcionar os compostos IX do titulo.
c) Os compostos da fórmula IX são trans- formados nos ácidos livres sob condições básicas, por exemplo, pela utilização de monoidrato de hidróxido de litio como uma base. O ácido livre ou qualquer um de seus sais adequados é acoplado ao tiomorfolina-1, 1- bi- óxido (comprador na Syntec, ref M1201) por procedimen- tos conhecidos daqueles versados na técnica (para as condições de reação descritas na literatura que afetam essas reações vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparati- ons, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Os inventores acharam conveniente utilizar tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)- 1,1, 3, 3-tetrametilurônio e diisopropiletilamina em di- metilformamida, proporcionando um composto da fórmula la.
d) Os indóis Ib podem ser os produtos de- sejados, entretanto, eles poderão ser opcionalmente submetidos a uma reação de alquilação subseqüente, tal como descrita anteriormente b) para proporcionar os compostos Ia desejados.
Alternativamente, o composto Ib pode ser alquilado ou arilado por um ácido borônico ou um ester borônico da fórmula X (seja ele disponível comercial- mente ou acessível pelos métodos descritos nas referên- cias ou pelos métodos conhecidos na técnica, conforme for apropriado). Condições comumente usadas nestes ti- pos de transformações encontram-se descritas na litera- tura e são conhecidas daqueles versados na técnica (por exemplo, Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757). R1 pode ser qual- quer um dos compostos de aril, cicloalquila ou heteroa- ril.
Alternativamente, o composto Ib poderá ser arilado pelo composto da fórmula geral R1-X (seja ele disponível comercialmente ou acessível pelos métodos descritos nas referências ou pelos métodos conhecidos na técnica; conforme seja apropriado). A transformação pode ser efetuada pelo emprego de condições de reação que são conhecidas daqueles versados na técnica e am- piamente descritas (por exemplo, Watanabe, M; Nishiya- ma, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C.; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C.; Hu- ang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soe. 2001 123 7727) . O grupo retirante X pode ser qualquer grupo de halogênio (cloro, bromo, iodo) ou grupo de pseudo halogênio (por exemplo, trifluorometilmetanossulfonil, para-toluenossulfonil, metanosulfonil e assemelhados) e R1 poderá ser compreendido por qualquer um dos grupos de aril ou heteroaril.
Conforme se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I de acordo com a presente inven- ção podem ser usados como medicamentos para o tratamen- to e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de H3" signi- fica enfermidades que podem ser tratadas e/ou preveni- das por modulação dos receptores de H3. Essas enfermi- dades abrangem, sendo que não se fica limitado às mes- mas, obesidade, sindrome metabólica (sindrome X) , en- fermidades neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, debilitação cognitiva suave, déficit cognitivo, distúr- bio de hiperatividade de déficit de atenção, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, choque, vertigem, esqui- zofrenia, depressão, vicio, enjôo de movimento e dis- túrbios do sono incluindo narcolepsia, e outras enfer- midades incluindo asma, alergia, respostas aéreas indu- zidas por alergia, congestão, enfermidade pulmonar obs- trutiva crônica e distúrbios gastrintestinais.
Em um aspecto preferível, a expressão "en- fermidade associada com a modulação de receptores de H3" refere-se a obesidade, sindrome metabólica (sindro- me X) , e outros distúrbios alimentares, com a obesidade sendo especialmente preferida.
Conseqüentemente, a invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores de H3, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Prefere-se um mé- todo para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
A invenção refere-se ainda ao uso de cora- postos da fórmula I tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de H3.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula I tais como definidos ante- riormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3. Prefere- se o uso de compostos da fórmula I, tais como definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I para a manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesi- dade em um paciente que também está recebendo tratamen- to com um inibidor de lipases e com particularidade em que o inibidor de lipases é orlistat.
Constitui um outro objetivo da presente invenção proporcionar um método para o tratamento ou prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade que compreende a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade ou distúrbios alimenta- res, de maneira tal que em conjunto eles proporcionam alivio efetivo. Outras drogas que são adequadas inclu- em, sendo que não se fica limitado às mesmas, agentes anoréticos, inibidores de lipases, inibidores de rea- preensão de serotonin seletivos (SSRI) e agentes que estimulam o metabolismo da gordura do corpo. Combina- ções ou associações dos agentes mencionados anterior- mente podem abranger administração separada, sucessiva ou simultânea.
O termo "inibidor de lipases" refere-se aos compostos que são capazes de inibir a ação de lipa- ses, por exemplo, lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N° 4.598.089, são potentes inibidores de lipases. O lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli- nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al.r 1994). O termo "inibidor de lipases" refere-se também a inibidores de lipases de aglutinação de polí- meros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente In- ternacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que ε- les foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lipases. O termo "inibidor de lipases" também com- preende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. O termo "inibidor de lipases" refere-se preferentemente a tetraidrolipstatin. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com a fórmula I em combinação ou asso- ciação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetraidrolipstatin é especialmente preferida.
O tetraidrolipstatin (orlistat) é um com- posto conhecido de utilidade para o controle ou preven- ção de obesidade e hiperlipidemia. Vide, a patente U.S. N0 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a pa- tente U.S. N0 6.004.996, a qual expõe composições far- macêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuti- cas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidos de Patente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlistat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495.
Agentes anoréticos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclu- em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetami- na, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroafetamina, dietil- propion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutraza- to, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, Ie- vofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramum, me- tanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropano- lamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extrato de planta es- teroidal (por exemplo, P57) e TM30338 e os seus e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência são sibutramina, rimonabant e fentermina.
Inibidores de reapreensão de serotonin se- letivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabo- lismo da gordura do corpo incluem, sendo que não se fi- ca limitado aos mesmos, agonista de hormônio de cresci- mento (por exemplo, AOD-9604).
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um composto selecionado a partir do gru- po que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de serotonin se- letivo, e um agente que estimula o metabolismo da gor- dura do corpo, também constitui um objetivo da presente invenção.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases, preferentemente com tetraidrolipstatin, também constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insuli- na (NIDDM)) em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, com particularidade em que o inibidor de lipases é tetraidrolipstatin. Também, um objetivo da invenção é o método tal como descrito ante- riormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lipases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui ainda outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) em um ser humano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) agonistas de PPARD. tais como pio- glitazona (actos) ou rosiglitazona (avandia), e asseme- lhados; 2) biguanidas tais como metformina (glucofage), e assemelhadas; 3) sulfoniluréias tais como glibencla- mida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gli- burida (DiaBeta), e assemelhados; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), e assemelhados; 5) agonistas de PPARa/γ tais como GW- 2331, e assemelhados; 6) DPP-IV- inibidores tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxaglip- tin) ou GSK23A e assemelhados; 7) ativadores de Gluco- kinase, tais como os compostos expostos na, por exem- plo, WO 00/58293 Al, e assemelhados; 8) inibidores de α-Glucosidase, tais como acarbose (precose) ou miglitol (gliset), e outros assemelhados. Também um objetivo da invenção é o método tal como descrito anteriormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de a- cordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes do Tipo II em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente anti-diabético tam- bém constitui um objetivo da presente invenção.
Constitui ainda um objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dis- lipidemias em um ser humano que compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de diminuição de lipideos.
O termo "agente de diminuição de lipideos" refere-se a compostos selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) seqüestrastes de ácido de bilis, tais como colestiramina (questran) , colestipol (coles- tid), e assemelhados; 2) HMG-CoA inibidores de reducta- se, tais como atorvastatin (lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin (prava- chol), simvastatin (zocor) e assemelhados; 3) inibdo- res de absorção de colesterol tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP, tais como torce- trapib, JTT 705, e assemelhados; 5) PPARα-agonistas tais como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibra- to (lipidil), bezafibrato (bezalip), e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina, tais como ácido nicotínico, e assemelhado.
Também um objetivo da invenção é constitu- ído pelo método tal como descrito anteriormente adequa- do para a administração simultânea, separada ou suces- siva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de di- minuição de lipídeos.
0 uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemia em um paciente que também está receben- do tratamento com um agente de diminuição de lipídeos, constitui também um objetivo da presente invenção.
Constitui outro objetivo preferido propor- cionar um método de tratamento ou prevenção de hiper- tensão em um ser humano, o qual compreende a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou as- sociação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
0 termo "agente anti-hipertensivo" ou "a- gente de diminuição de pressão sangüínea" refere-se a compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste de: 1) Inibidores de Enzima Conversora de An- giotensão (ACE), incluindo benazepril (lotensin), cap- topril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (mo- nopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (u- nivasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), e assemelha- dos; 2) Antagonistas Receptores de Angiotensão II, in- cluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten) , irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), e assemelhados; 3) Blo- queadores Adrenérgicos (periféricos ou centrais), tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos incluindo acebu- tolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (ker- lum), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), meto- prolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), pen- butolol (Ievatol), pindolol (visken) , propranolol (in- deral), timolol (blockadren) e assemelhados; bloquea- dores alfa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (co- reg), labetalol (normodyne), e assemelhados; bloquea- dores adrenérgicos alfa-1, incluindo prazosin (mini- press), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), feno- xibenzamina (dibenzyline), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), e assemelhados; bloqueadores adrenérgicos alfa-2, in- cluindo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex), e assemelha- dos; 4) Dilatadores de Vasos Sangüíneos (Vasodilatado- res) incluindo hidralazina (apresolina), minoxidil (lo- nitren), clonidina (catapres), e assemelhados; 5) Blo- queadores de Canla de Cálcio, incluindo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, ada- lat) , nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), vera- pamil (isoptil), e assemelhados; 6) Diuréticos, tais como tiazidas e agentes semelhantes a tiazidas, inclu- indo hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzida) , cloro- tiazida (diuril), clortalido (hygroton), indapamida (Iozol), metolazum (mykrox), e assemelhados; diuréticos de alça, tais como bumetanida (bumex) e furosemida (la- six) , ácido etacrinico (edecrin), torsemida (demadex) , e assemelhados; diuréticos de restrição de potássio, incluindo amilorida (midamor) , triamterene (dyrenium) , spironolactum (aldactum), e a tiamenidina (symcor) e assemelhados; 7) Inibidores de Tirosina Hidroxilase, incluindo metirosina (demser), e assemelhados; 8) Ini- bidores de Endopeptidase Neutros, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (si- norphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) e assemelhados; e 9) Antagonistas de Endotélio, inclu- indo tezosentan (R00610612), A308165, e assemelhados.
Constitui também um objetivo da invenção um método tal como descrito anteriormente para a admi- nistração simultânea, separada ou sucessiva de um com- posto de acordo com a fórmula I e uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto da fórmula I na manu- fatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que também já está rece- bendo tratamento com agente anti-hipertensivo, também constitui um objeto da presente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com- postos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, constatou-se que os compostos da pre- sente invenção são bons antagonistas e/ou agonistas in- versos dos receptores de histamina 3 (H3R).
O teste exposto em seguida foi realizado com a finalidade de se determinar a atividade dos com- postos da fórmula (I) .
Ensaio de aglutinação com 3H-(R)g-metil-histamina
Realizaram-se experiências de aglutinação por saturação utilizando-se membranas HR3-CHO prepara- das conforme descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Ko- tani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 pg proteína/cavidade) com concentra- ções crescentes de 3H-(R)α-metil-histamina dicloridrato (0,10 a 10 nM) . Aglutinação não especifica foi deter- minada utilizando-se um excesso de 200 vezes de (R) a- Metil-histamina diidrobrometo frio (concentração final de 500 nM) . A incubação foi realizada sob temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas com agitação durante três horas). O volume final em cada cavidade foi de 250 μl. A incubação foi seguida por rápida fil- tragem em filtros GF/B (pré-embebidos com 100 μΐ de 0,5% PEI em Tris 50 mM com agitação a 200 rpm durante duas horas). A filtragem foi realizada utilizando-se um colhedor de células e as placas de filtro foram en- tão lavadas cinco vezes com amortecedor de lavagem es- friado com gelo que continha 0,5 M NaCl. Depois da co- lheita, as placas foram secadas a 55°C durante 60 minu- tos, então adicionou-se fluido de cintilação (Micros- cint 40, 40 microl em cada cavidade) e a quantidade de radioatividade foi determinada em contador de topo Pac- kard depois de agitação das placas durante duas horas a 200 rpm sob temperatura ambiente.
Amortecedor de Aglutinação: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2X 6H20 pH 7,4. Amortecedor de Lava- gem: 50 mM Tris-HCl pH 7,4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0,5 M NaCl pH 7,4.
Medição indireta de afinidade de agonistas inversos de H3R: doze concentrações crescentes (variá- veis de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados fo- ram sempre testadas em experiências de aglutinação de competição utilizando-se membrana da linha de células HR3-CH0 humanas. Uma quantidade apropriada de proteí- na, por exemplo, aproximadamente 500 cpm de aglutinação de RAMH sob Kd, foram incubadas durante 1 hora sob tem- peratura ambiente em 250 μΐ volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H-(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final = Kd). Aglutinação não específi- ca foi determinada utilizando-se um excesso de 200 ve- zes de (R)α-metil-histamina diidrobrometo frio.
Todos os compostos foram testados sob uma única concentração em duplicatas. Os compostos que mostraram uma inibição de [3H]-RAMH de mais de 50% fo- ram testados novamente para se determinar IC50 em uma experiência de diluição em série. Calcularam-se Ki'S a partir de IC50 com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) .
Os compostos da presente invenção exibem valores de Ki dentro da faixa de cerca de 1 nM até cer- ca de 1000 nM, preferentemente de cerca de 0,1 nM até cerca de 100 nM, e ainda com maior preferência cerca de 0,1 nM até cerca de 30 nM.
A tabela seguinte mostra valores medidos para alguns compostos selecionados da presente inven- ção .
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Demonstração de atividades biológicas adi- cionais dos compostos da presente invenção pode ser al- cançada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesi- dade tais como diabetes, Sindrome X, ou enfermidade a- 48/77
terosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hi- pertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar- se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Niveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir da
Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de glicose do sangue média. Eles são dosados oralmente (por distribuição em um veículo far- maceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis de glicose do sangue.
Método para Medir Niveis de Triglicérides
Camundongos hApoAl (obtidos a partir da Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pelo olho ou por veia da cauda) e agrupados de acordo com níveis de triglicérides de soro médio equi- valentes. Eles são então dosados oralmente (por dis- tribuição em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez diariamente durante 7 a 14 dias. Os animais são sangrados novamente pelo olho ou veia da cauda e determinam-se os níveis dos trigli- cérides de soro.
Método para Medir Niveis de Colesterol HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma equivalentes. Os camundongos são dosados oralmente uma vez por dia com veículo ou composto de teste durante 7 até 14 dias, e então sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisa- do quanto ao colesterol - HDL.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e ma- cia, soluções, emulsões ou suspensões, de forma retal, por exemplo, na forma de supositórios, de forma paren- teral, por exemplo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com- postos de fórmula (I) descritos e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de admi- nistração galênica em conjunto com materiais carreado- res sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não apenas materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por e- xemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, tal- co, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utili- zados como materiais carreadores para comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- ra. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipiente será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais portadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais portadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, de solubilização, corantes e agen- tes de dissimulação e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) po- derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente adminis- trar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Intermediário 1
Etil éster de ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxilico
a) Etapa 1: 1-Isopropil-piperidin-4-ol
A uma solução fria (0°C) de 1- isopropilpiperidona (comprada na Chemie Brunschwig AG, 100 g, 1,0 eq.) em etanol (500 ml) foi adicionado bo- roidreto de sódio (19,3 g, 0,7 eq.) em pequenas partes. A mistura de reação foi deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente e foi submetida a agitação durante a noite. Depois de concentração in vácuo, adicionaram-se água gelada (1 kg), solução aquosa de hidróxido de só- dio (28% em massa, 0,5 1) e diclorometano (11). A mistura foi submetida a agitação vigorosamente durante 4 horas e a camada aquosa foi extraída com diclorometa- no. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e purificadas por destilação a vácuo fracio- nada (20 mBar). Uma fração (95°C a 20 mBar) foi isola- da para proporcionar 61,3 g (60%) do produto do título na forma de um óleo incolor. MS (m/e): 144,5 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: Etil éster de ácido 5-(1-isopropil- pirrolidin-3-iloxi)-IH-indol-2-carboxíIico
A uma mistura fria (O°C) de etil éster de ácido 5-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico (10 g, 1,0 eq.), 1-isopropil-piperidin-4-ol (intermediário 1, etapa 1, 7,32 g, 1,05 eq. ) e trifenilfosfina (15,3 g, 1,2 eq.) em tetraidrofurano (280 ml) foi adicionada lentamente uma solução de diisopropilazodicarboxilato (11,8 g, 1,2 eq. ) em tetraidrofurano (20 ml) . A mistura foi subme- tida a agitação 30 minutos a 0°C e durante a noite sob temperatura ambiente, foi concentrada in vácuo, dissol- vida em metiltertiobutiléter (310 ml), lavada com solu- ção aquosa de hidróxido de sódio (0,5N), salmoura, sub- metida a secagem sobre Na2S04, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado em eluição de sílica com diclo- rometano/metanol/amoniaco. Uma fração foi isolada e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 7,0 g (43%) do produto desejado na forma de um sólido branco. MS (m/e): 331,5 (MH+, 100%)
Exemplo 1
(1, 1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin- 4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il] - metanona
a) Etapa 1: Etil éster de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2- carboxílico
A uma mistura de etil éster de ácido 5-(l- isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico (intermediário, 4 g, 1,0 eq. ) em dimetilformamida (40 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo, 60% em massa, 533 mg, 1,1 eq. ) em diversas partes. A solução foi submetida a agitação 30 minutos a 70°C. Então, adicionou-se 2,2,2-trifluoroetil-trifluorome- tanossulfonato (3,37 g, 1,2 eq. ) e a mistura de reação foi submetida a agitação a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre uma solução aquo- sa de hidrogênio carbonato de sódio e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, evapo- rada in vácuo e então purificada em eluição de sílica com diclorometano/metanol/amoniaco. Uma fração foi i- solada e submetida a secagem in vácuo, para proporcio- nar 3,9 g (78%) do produto desejado na forma de um só- lido esbranquiçado. MS (m/e): 413,5 (MH+, 100%)
b) Etapa 2: Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-indol-2-carboxílico, sal de cloridrato com um equivalente de cloreto de litio
A uma solução de etil éster de ácido 5-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-indol-2-carboxílico (3,9g, 1,0 eq.) em tetraidrofu- rano (30 ml), água (15 ml) e metanol (7 ml) foi adicio- nado monoidrato de hidróxido de litio (460 mg, 1,16 eq.) . A mistura de reação foi submetida a refluxo du- rante a noite. Depois de concentração in vácuo o resí- duo foi acidulado (pH:2) com ácido clorídrico (2N). A mistura de reação foi submetida a secagem in vácuo pa- ra proporcionar 4,4 g (99%) do produto desejado na for- ma de um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 462,5 (M-H", 100%) .
c) Etapa 3: (1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-indol-2-il]-metanona
Uma mistura de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2- carboxílico, sal de cloridrato com um equivalente de cloreto de litio (650 mg, 1,0 eq.), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (563 mg, 1,2 eq.), tiomorfolina-1,1-dioxido (comprada na Syntec, ref. M1201) e diisopropiletilamina (1,22 ml, 5 eq.) em dimetilformamida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas e então dividida entre uma solução aquosa de hdrogênio-carbonato de só- dio e etil acetato. A camada aquosa foi extraída com etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada in vácuo e puri- ficadas em eluição de sílica com diclorometa- no/metanol/amoníaco. Uma fração foi isolada e submeti- da a secagem in vácuo, para proporcionar 468 mg (66%) do produto desejado na forma de um sólido esbranquiça- do. MS (m/e): 502, 5 (MH+, 100%).
Exemplo 2
(1, l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)- [5-(1-isopropil-piperidin- 4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
a) Etapa 1: Sal clorídrico de ácido 5-(I-Isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico com um equi- valente de cloreto de lítio
Aqueceu-se uma mistura de etil éster de ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2- carboxílico (intermediário 1, 1,98 g, 1,0 eq.) e monoi- drato de hidróxido de lítio (300 mg, 1,15 mmol) em te- traidrofurano (30 ml), metanol (30 ml) e água (15 ml) a 100°C durante 2 horas. Os solventes orgânicos foram removidos e adicionou-se HCl IN aquoso para ajustar o pH da solução em uma faixa de 2 a 3. Subseqüentemente, a mistura foi evaporada para secagem e a mistura foi usada sem outra purificação na etapa seguinte. MS (m/e): 301,5 (M-H", 100%).
b) Etapa 2: (1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 3, o composto do título foi sintetizado a partir de sal clorídrico de ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico com um equivalente de cloreto de lítio (exemplo 2, eta- pa 1) e tiomorfolina-1,1-dióxido (comprada na Syntec, ref. M1201) . O produto do título foi obtido com rendi- mento de 75% na forma de um sólido branco. MS (m/e): 420, 5 (MH+, 100%) .
Exemplo 3
(1, l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[l-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
A uma mistura de (1,1-dioxo-tiomorfolin-4- il) - [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] - metanona (Exemplo 2, 100 mg, 1,0 eq. ) e isopropil- metanossulfonato (67 mg, 2,0 eq.) in dimetilformamida (4 ml) foi adicionado carbonato de césio (156 mg, 2,0 eq. ) . A solução foi submetida a agitação 22 horas a 95°C. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo dividido entre água e metil-tert-butiléter. A camada aquosa foi extraída com metil-tert-butiléter. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, sub- metida a secagem sobre sulfato de sódio, filtrada, con- centrada in vácuo e então purificada em silica, eluição com cicloexano/etil acetato. Uma fração foi isolada e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 52 mg (47%) do produto desejado na forma de um sólido esbran- quiçado. MS (m/e): 462, 5 (MH+, 100%)
Exemplo 4
(1, l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- pirrolidin-3S-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
a) Etapa 1: Etil éster de ácido 5-((S)-1-benzil- pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxilico
A uma mistura fria (0°C) de etil-5- hidroxiindol-2-carboxilato (comprada na Biosynth, H- 6350, 20,5 g, 1,0 eq.), (R)-1-benzil-3-pirrolidinol (23 g, 1,3 eq.) e tri-n-butilfosf ina (58 ml, 2,0 eq. ) foi adicionado lentamente 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (50,4 g, 2,0 eq.) em diversas partes. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante a noite e então removida por filtragem. 0 filtrado foi concentrado in vácuo e dietiléter foi adi- cionado. 0 precipitado foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado in vácuo e purificado em elui- ção de silica com diclorometano/metanol/amoniaco. Uma fração foi isolada e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 18 mg (49%) do produto desejado na forma de uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 365,5 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: Etil éster de ácido 5-((S)-1-isopropil- pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxíIico
A uma mistura de etil éster de ácido 5- ((S) -l-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lfí-indol-2- carboxilico (18,0 g, 1,0 eq.) e ácido acético (28 ml, 10 eq.) em etanol (500 ml) foi adicionado paládio em carvão vegetal ativado (10% em massa, 2,0 g, 0,04 eq.) e o vaso de reação foi lavado com hidrogênio (1 Atm). A mistura de reação foi submetida a agitação 18h sob temperatura ambiente e então removida por filtragem e concentrada in vácuo. O resíduo (28,4 g) foi dissolvi- do em dimetilformamida (500 ml) e adicionou-se carbona- to de potássio. A mistura foi submetida a agitação 15 minutos sob temperatura ambiente. Então, foi adiciona- do 2-iodopropano (42 g, 5,0 eq.) e a mistura foi subme- tida a agitação 4 horas a 50°C. A mistura de reação foi removida por filtragem e o filtrado foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetona, filtra- do e o filtrado foi evaporado in vácuo, então purifica- do em eluição de sílica com diclorometano/ metanol/ A- Moniaco. Uma fração foi isolada e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 9,3 g (59%) do produto de- sejado na forma de um sólido castanho claro. MS (m/e): 317, 4 (MH+, 100%).
c) Etapa 3: Sal clorídrico de ácido 5-((S)-1-isopropil- pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico com um equi- valente de cloreto de lítio
A uma solução de etil éster de ácido 5- ((S)-1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2- carboxilico (8,9 g, 1,0 eq. ) em tetraidrofurano (100 ml) , água (50 ml) e metanol (10 ml) monoidrato de hi- dróxido de litio (1,3 g, 1,10 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluída durante a noite e então concentrada in vácuo. O resíduo foi acidulado (pH: 2) com ácido clorídrico (2N) . A mistura resultante foi submetida a secagem in vácuo proporcionando 10,5 g (100%) do produto desejado na forma de uma espuma cas- tanha. MS (m/e): 287,0 (M-H-, 100%).
d) Etapa 4: (1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1- isopropil-pirrolidin-3S-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 3, o composto do título foi sintetizado a partir de sal clorídrico de ácido 5- ((S)-1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2- carboxílico com um equivalente de cloreto de lítio (e- xemplo 4, etapa 3) e tiomorfolina-1,1-dióxido (comprado na Syntec, ref. M1201). O produto desejado foi obtido com um rendimento de 67% na forma de um sólido branco. MS (m/e): 406, 5 (MH+, 100%).
Exemplo 5
5-[2-(1,1-Dioxo-1λ6-1iomorfolina-4-carbonil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]-piridina-2- carbonitrilo A uma mistura de (1,l-dioxo-tiomorfolin-4- il) -[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] - metanona (Exemplo 2, 150 mg, 1,0 eq.)/ adicionaram-se acetato de cobre (III) anidrico (131 mg, 2 eq.), piridi- na (120 microl, 4 eq. ) em diclorometano (3,5 ml), pina- col éster de ácido 2-cianopiridina-5-borônico (247 mg, 3 eq. ) . A mistura de reação foi submetida a agitação durante 4 dias e então concentrada in vácuo. 0 resíduo foi então purificado na eluição de sílica com dicloro- metano/ metanol 98:2 v:v. Uma fração foi isolada e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 57 mg (23%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo claro. MS (m/e): 522,5 (MH+, 100%).
Exemplo 6
[6-Bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il] -(1, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-metanona
a) Etapa 1: Etil éster de ácido 6-bromo-5-hidroxi-lH- indol-2-carboxiIico
A solução de 8,30 g (27,8 mmol) de etil éster de ácido 6-bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com J. Org. Chem. 1974, 39, 3580) em 160 ml de diclorometano foi refrigerada para -78°C. Sob esta temperatura adicionaram-se 55,7 ml de tribro- meto de boro (55,7 mmol; solução IM em diclorometano). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambi- ente e depois de 30 minutos a solução foi vazada em so- lução de bicarbonato de sódio aquoso a 10%, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água seguida por salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapora- da. 0 resíduo foi submetido a cromatografia instantâ- nea em sílica gel com n-hexano : etil acetato (2 : 1 v/v) como eluente para proporcionar 5,7 g (72%) do pro- duto na forma de um sólido amarelo claro. MS (m/e): 282,2 (M-H+, 100%) .
b) Etapa 2: Etil éster de ácido 6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico
À suspensão de 0,25 g (0,88 mmol) de etil éster de ácido 6-bromo-5-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico em 5 ml de tetraidrofurano, adicionaram-se 0,15 g (1,05 mmol) l-isopropil-piperidin-4-ol (disponível comercial- mente) e 0,28 g (1,07 mmol) de tributilfosfina. A sus- pensão foi refrigerada para 0°C, adicionou-se 0,244 g (1,06 mmol) de di-tert-butil azodicarboxilato e deixou- se que a reação atingisse a temperatura ambiente. De- pois de 48 horas a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia instantânea em sílica gel com um gradiente de dicloro- metano : metanol (100 : 0 até 60 : 40 v/v) para propor- cionar 0,20 g (55%) do produto na forma de uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 409,0 (M-H+, 100%).
c) Etapa 3: Sal clorídrico de ácido 6-bromo-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi) -l/í-indol-2-carboxílico, misturado com cloreto de litio
Uma mistura de 6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico acid etil es- ter (3,4 g, 1,0 eq.) e hidróxido de litio (249 mg 1,25 eq. ) em uma mistura de tetraidrofurano (170 ml) e água (85 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas, então os voláteis foram removidos in vácuo e o pH foi ajusta- do para cerca de 2. A suspensão foi submetida a seca- gem por remoção azeotrópica de b água (toluol) para proporcionar 3,95 g do produto desejado, na forma de um sólido amarelo que foi usado sem qualquer outra purifi- cação. MS (m/e): 416,5.0 (M-H+, 100%).
d) Etapa 4: [6-Bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il] - ( 1, l-dioxo-ll6-tiomorfolin-4-il) - metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 3, o composto do título foi sintetizado a partir de ácido 6-Bromo-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico, sal clorídrico misturado com cloreto de litio (Exemplo 6 etapa 3) e tiomorfolina-1,1-dióxido (comprado na Syn- tec, ref. M1201). 0 produto desejado foi obtido com um rendimento de60% na forma de um sólido amarelo claro. MS (m/e): 499, 5 (MH+, 100%).
Exemplo 7
[6-Bromo-l-isopropil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) - metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 3, o composto do título foi sinte- tizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona (Exemplo 6, etapa 4) e isopropilmetanossulfo- nato. O produto desejado foi obtaido em um rendimento de 69% na forma de um sólido amarelo claro. MS (m/e): 540, 3 (M+H, 100%).
Exemplo 8
[6-Bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2, 2, 2- trifluoro-etil) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomor- folin-4-il)-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,l-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 6, etapa 4) e 2, 2, 2-trifluoroetiltrifluorometanossulfonate. O produ- to desejado foi obtido com um rendimento de 15%, na forma de um sólido branco. MS (m/e): 580,1 (M+H, 100%).
Exemplo 9
[6-Bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 5, o composto do título foi sinte- tizado a partir de [6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona (Exemplo 6, etapa 4) e de ácido 2- cloropiridina-4-borônico. 0 produto desejado foi obti- do com um rendimento de 7%, na forma de um sólido bran- co. MS (m/e): 609,0 (M+H, 100%).
Exemplo 10
(1, l-Dioxo-λ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1- (3-trifluorometil-fenil)-IH-indol- 2-il]-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 5, o composto do título foi sinte- tizado a partir de (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
(Exemplo 2) e de ácido (3-trifluorometil)- fenilborônico. O produto desejado foi obtido com um rendimento de 77% na forma de um sólido amarelo claro. MS (m/e): 564, 5 (MH+, 100%).
Exemplo 11
[1-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 5, o composto do título foi sinte- tizado a partir de (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)- [5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 2) e de ácido 2-cloropiridine-4-borônico. 0 produto desejado foi obtido com um rendimento de 8 % na forma de um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 531,5 (M+, 100%).
Exemplo 12
rac-2- [2- (1, l-Dioxo-lÀ6-tiomorfoline-4-carbonil) -5- (1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-propionitrilo
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de (1,1-dioxo-tiomorfolin-4- il) -[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] - metanona (Exemplo 2) e de 2-bromopropionitrilo. O pro- duto desejado foi obtido com um rendimento de 20% na forma de uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 473, 6 (MH+, 100%) .
Exemplo 13
(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]- metanona
A uma mistura de (1,l-dioxo-tiomorfolin-4- il) -[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] - metanona (Exemplo 2, 1 g, 1,0 eq.), trans-1,2- diaminocicloexano (186 microl, 0,65 eq.), iodeto de co- bre(I) (54 mg, 0,12 eq.), fosfato de potássio (1,06 g, 2,1 eq. ) e carbonato de potássio (692 mg, 2,1 eq.) em dioxana (20 ml) foi adicionado 5-bromopirimidina (417 mg, 1,1 eq.). A mistura de reação foi submetida a a- gitação durante 5 dias e então concentrada in vácuo. 0 resíduo foi então purificado em eluição de sílica com diclorometano/ metanol 98:2 v:v. Uma fração foi isola- da e submetida a secagem in vácuo, para proporcionar 158 mg (13%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo claro. MS (m/e): 498,6 (MH+, 100%).
Exemplo 14
[6-Bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2-metoxi- etil) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-1λ^6-tiomorfolin-4-il) - metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 6, etapa 4) e de (2-bromoetil)-metiléter. O produto desejado foi obtido com um rendimento de 7 0% na forma de uma espuma branca. MS (m/e): 556,3 (M+H, 100%).
Exemplo 15
[6-Bromo-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (3-metoxi- propil) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 6, etapa 4) e de 1- bromo-3-methoxipropano. 0 produto desejado foi obtido com um rendimento de 65% na forma de uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 570,4 (M+H, 70%).
Exemplo 16
[6-Bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona
a) Etapa 1: [6-Bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il] - (1,1-dioxo-ll6-tiomorfolin-4-il) -metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 6, etapa 4) e de (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano. 0 produto de- sejado foi obtido com um rendimento de 50% na forma de um óleo incolor. MS (m/e): 656,4 (M+H, 50%).
b) Etapa 2: [6-Bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-1λ6- tiomorfolin-4-il)-metanona
Uma mistura de [6-bromo-1-[2-(tert-butil- dimetil-silaniloxi)-etil]-5- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) - metanona (130 mg, 1,0 eq.) e ácido trifluoroacético em diclorometano foi submetida a agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente e concentrada in vácuo. A mistura bruta foi dividida entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a se- cagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo, para proporcionarem 106 mg (99%) do produto de- sejado na forma de uma espuma branca. MS (m/e): 542,1 (M+H, 100%) .
Exemplo 17
[6-Bromo-l- ( 3-hidroxi-propil) -5- (1-isopropil-piperidin- 4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4- il)-metanona
a) Etapa 1: [6-Bromo-l-[3-(tert-butil-dimetil-silanilo- xi) -propil] -5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lJ¥-indol- 2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 1, o composto do título foi sintetizado a partir de [6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(1,l-dioxo-ΐλ6- tiomorfolin-4-il)-metanona (Exemplo 6, etapa 4) e de (3-bromopropoxi)-tert-butildimetilsilano. 0 produto desejado foi obtido com um rendimento de 65% na forma de um óleo incolor. MS (m/e): 670,5 (M+H, 100%). b) Etapa 2: [6-Bromo-l-(3-hidroxi-propil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(1,I-Dioxo- 1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a sintese do exemplo 16, etapa 1, o composto do titulo foi sintetizado a partir de [6-bromo-l-[3-(tert-butil- dimetil-silaniloxi)-propil]-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lfí-indol-2-il] - (1, l-dioxo-ll6-tiomorfolin-4-il) - metanona (Exemplo 17, etapa 1). O produto desejado foi obtido com um rendimento de 99% na forma de uma espuma branca. MS (m/e): 556,5 (M+H, 70%).
Exemplos 18 e 19
(S) -2- [2- (1, l-Dioxo-lλ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-propionitrilo e (R) -2- [2- (1, l-dioxo-lλ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il] - propionitrilo
Uma mistura racêmica de rac-2-[2-(1,1- dioxo-lλ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-propionitrilo (Exemplo 12, 190 mg) em etanol (8 ml) foi convertida por croma- tografia quiral utilizando-se um DAICEL Chiralcel OD com Etanol/heptano 25:75 v:v. Duas frações de rotação óptica opostas foram isoladas e submetidas a secagem in vácuo.
Fração 1, rotação negativa a 220 nm, 60 mg de um sólido amarelo, (32%) MS (m/e): 473,5 (MH+, 100%). Fração 2, rotação positiva a 220 nm, 84 mg de um sólido amarelo, (44%) MS (m/e): 473,5 (MH+, 100%).
Exemplo 20
[5-(l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-1-isopropil-lH- indol-2-il] - (1, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il) -metanona
a) Etapa 1: Etil éster de ácido 5-benziloxi-l- isopropil-IH- indol-2-carboxíIico
A uma mistura de etil éster de ácido 5- benziloxiindol-2-carboxílico (30 g, 1,0 eq.) e carbona- to de césio (58, g, 1,75 eq.) em acetonitrilo (200 ml), foi adicionado sulfonato de isopropilmetano (24,8 g, 1,75 eq.). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 18 horas e então concentrada in vácuo. O resí- duo foi dividido entre água e metil-tert-butiléter. A camada aquosa foi extraída com metil-tert-butiléter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e submetidas a secagem in vácuo, então puri- ficadas na eluição de sílica com diclorometano/ metanol 98:2 v:v. O material bruto foi purificado por crista- lização em etanol e submetido a secagem in vácuo para proporcionar 31 g (90%) do produto desejado na forma de um óleo esbranquiçado. MS (m/e): 338,4 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: Ácido 5-benziloxi-l-isopropil-lH-indol-2- carboxílico
Etil éster de ácido 5-benziloxi-l- isopropil-lH-indol-2-carboxílico (47,5 g, 1,0 eq. ) e hidróxido de litio (6,56 g, 1,1 eq.) em uma mistura de tetraidrofurano (360 ml) , água (180 ml) e metanol (120ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas, então a mistura de reação foi concentrada in vácuo. 0 resí- duo foi submetido a agitação vigorosamente em ácido clorídrico aquoso (2N, final pH: 2). 0 precipitado branco foi filtrado, lavado com água então submetido a secagem in vácuo para proporcionar 41,6 g (96%) do pro- duto desejado na forma de um óleo branco. MS (m/e) : 308,5 (M-Hf 100%).
c) Etapa 3: Ácido 5-hidroxi-l-isopropil-líí-indol-2- carboxilico
Uma mistura de ácido 5-benziloxi-l- isopropil-1H-indol-2-carboxílico (41,6 g, 1,0 eq.) e de paládio em carvão vegetal ativado (10% m:m, 4,3 g, 0,03 eq.) em etil acetato (330 ml) e etanol (235 ml) foi la- vado com hidrogênio, então vigorosamente agitado duran- te 2h30 sob temperatura ambiente. A suspensão de re- torno resultante foi filtrada através de um chumaço di- calite. 0 chumaço foi lavado com uma mistura de etil acetato e etanol, então o licor foi evaporado in vácuo para proporcionar 26,3 g (quantitativo) do produto de- sejado na forma de um óleo esbranquiçado. MS (m/e) : 218,2 (M-H, 100%).
d) Etapa 4: (1,l-Dioxo-lD6-tiomorfolin-4-il)-(5- hidroxi-l-isopropil-1H-indol-2-il)-metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 3, o composto do título foi sintetizado a partir de ácido 5-hidroxi-l- isopropil-1H-indol-2-carboxílico (Exemplo 20, etapa 3) e de tiomorfolina-1,1-dióxido (comprado na Syntec, ref. M1201). O produto desejado foi obtido com um rendimen- to de 75% na forma de um sólido branco. MS (m/e): 335,5 (M-H, 100%).
e) Etapa 5: tert-Butil éster de ácido 4-[2-(1,1-dioxo- lλ6-tiomorfolina-4-carbonil) -l-isopropil-1H-indol-5- iloxi]-piperidina-l-carboxílico
A uma mistura fria (O0C) de (1,1-dioxo- lλ6-tiomorfolin-4-il) - (5-hidroxi-l-isopropil-1H-indol- 2-il)-metanona (890 mg, 1,0 eq.), 1-tert- butiloxicarbonil-4-hidroxi-piperidina (659 mg, 1, eq. ) e trifenilfosfina (858 mg, 1,2 eq.) em tetraidrofurano (6 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de di- tert-butil-azodicarboxilato (746 mg, 1,0 eq. ) em te- traidrof urano (4 ml). A mistura de reação foi submeti- da a agitação durante 15 horas sob temperatura ambien- te, concentrada in vácuo, então purificada em eluição de sílica com um gradiente de cicloexano / etil aceta- to. Uma fração foi isolada para proporcionar 434 mg (31,6%) do produto desejado na forma de um óleo branco. MS (m/e): 520,7 (MH+, 100%).
f) Etapa 6: (1, l-Dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-[1- isopropil-5- (piperidin-4-iloxi) -líí-indol-2-il] -metanona
A uma mistura fria (O0C) de tert-butil és- ter de ácido 4-[2-(1, l-dioxo-lX6-tiomorfolina-4- carbonil)-l-isopropil-lH-indol-5-iloxi]-piperidina-1- carboxilico (410 mg, 1,0 eq.) em diclorometano (8 ml) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (920 mg, 10 eq.). A mistura foi submetida a agitação duran- te a noite sob temperatura ambiente, então concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido entre uma solução a- quosa de carbonato de potássio e etil acetato. A cama- da aquosa foi extraída com etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e submetidas a secagem in vácuo. O resíduo foi então purificado em eluição de sílica com diclorometano/ metanol / amoníaco 95:5:0,25 v:v:v. para proporcionar 296 mg (86%) do produto dese- jado na forma de um óleo esbranquiçado. MS (m/e): 420,4 (MH+, 100%) .
g) Etapa 7: [5-(l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-1- isopropil-lH-indol-2-il] - (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4- il)-metanona.
A uma mistura de (1, l-dioxo-ll6-tiomorfo- lin-4-il) - [l-isopropil-5- (piperidin-4-iloxi) -lfí-indol- 2-il]-metanona (268 mg, 1,0 eq.) em ácido acético (115 mg, 3,0 eq. ) foi adicionada uma solução de ciclobutano (90 mg, 2,0 eq.) em tetraidrofurano (8 ml). A mistura foi submetida a agitação durante 2 horas a 55°C. En- tão, a mistura foi refrigerada para a temperatura ambi- ente e adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (279 mg, 2,0 eq.). A mistura de reação foi submetida a agi- tação durante a noite a 65°C. 0 resíduo foi dividido entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lava- da com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de só- dio, submetida a secagem sobre sulfato de sódio, fil- trada e submetida a secagem in vácuo. Então, o resíduo foi purificado em eluição de sílica com um gradiente de diclorometano/ metanol para proporcionar 97 mg (32%) do produto desejado na forma de um óleo esbranquiçado. MS (m/e) : 474, 5 (MH+, 100%) .
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-
do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 75</column></row><table> Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Bióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0,mg Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 nig
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- das de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg Lactose, pó fino 1015,0 mg Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg Estearato de magnésio 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto- se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (31)

1. Compostos, caracterizados por compre- rem a fórmula geral <formula>formula see original document page 79</formula> é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, alcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, ciano- alquila inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil em que o anel de fenil pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila infe- rior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenil não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalqui- la inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, em que o anel de fenil pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalqui- Ia inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila inferior e hidroxialquila inferior; e heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a par- tir de alquila inferior, alcoxila inferior, halo- gênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcoxila inferior e ciano; R2 é hidrogênio ou halogênio; G é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 80</formula> em que m é 0, 1 ou 2; R3 é selecionado a partir de alquila inferior, ha- logenoalquila inferior, cicloalquila, halogenoci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilal- quila inferior; η é 0, 1 ou 2; R4 é alquila inferior; p é 0, 1 ou 2; q é O, 1 ou 2; A é selecionado a partir de CR10R10', O e S; R5, R5', R6, R6', R7, R7', R10 e R10' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hi- droxila, halogênio e dialquilamino, ou R6 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla; R8 é alquila inferior; R9 é C3-C6-alquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxialquila infe- rior, alcoxialquila inferior, halogenoalquila infe- rior, cicloalquilalquila inferior, cianoalquila in- ferior, alquilsulfonil inferior e fenil não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxila inferior, halogenoalcoxila infe- rior e hidroxialquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, alquila inferior e halogenoalquila inferior.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R1 é halogenoalquila inferior.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é cianoalquila inferior.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é heteroaril não-substituido ou substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente a partir de alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio, haloge- noalquila inferior, halogenoalcoxila inferior e ciano.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R2 é hidrogênio.
9. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R2 é halogênio.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 82</formula> em que m é 0, 1 ou 2 e R3 é selecionado a partir de al- quila inferior, cicloalquila, cicloalquilaalquila infe- rior e fenilalquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que m é 0 ou 1 e R3 é alquila inferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que R3 é isopropil.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações la 9, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 83</formula> em que η é 0, 1 ou 2 e R4 é alquila inferior.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 83</formula> em que p é O, 1 ou 2, q é 0, 1 ou 2;A é selecionado a partir de CR10R10', O e S; e R5, R5', R6, R6', R7, R7', R10 e R10' independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que con- siste de hidrogênio, alquila inferior, hidroxila, halogênio e dialquilamino, ou R6 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que G significa <formula>formula see original document page 84</formula> em que q é 0, 1 ou 2, R8 é alquila inferior e R9 é al- quila inferior.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados a partir do grupo que consiste de: (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)- [5-(1-isopropil-piperidin- 4-ilóxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il] - metanona, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin- 4-ilóxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[1-isopropil-5-(1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- pirrolidin-3S-ilóxi)-1H-indol-2-il]-metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: 5-[2-(1,l-dioxo-1λ6-tiomorfolino-4-carbonil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-1-il]-piridina-2- carbonitrilo, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2- il]- (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) -metanona, [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)- 1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) - metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-ΐλ6- tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-ΐλ6- tiomorfolin-4-il)-metanona, (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol- 2-il]-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4- ilóxi) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) - metanona, 2- [2- (1, 1-dioxo-1À6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-ilóxi)-indol-1-il]-propionitrilo, (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-ilóxi)-1-pirimidin-5-il-1H-indol-2-il]- metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1-(2-metoxi etil) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-1-(3-metoxi propil) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4- il)-metanona, [6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4 ilóxi) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) - metanona, [6-bromo-1-(3-hidroxi-propil)-5-(1-isopropil-piperidin -4-ilóxi) -1H-indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λs-tiomorfolin-4- il)-metanona, (S) -2- [2- (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi) -indol-1-il] -propionitrilo (R) -2- [2- (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5- (1- isopropil-piperidin-4-ilóxi) -indol-1-il] -propionitrilo [5-(1-ciclobutil-piperidin-4-ilóxi)-1-isopropil-1H- indol-2-il] - (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) -metanona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Processo para a manufatura de compos tos conforme definido em qualquer uma das reivindica ções 1 a 17, caracterizado por o processo compreender: b) fazer reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 87</formula> ou um sal do mesmo, em que R1 e R2 são tais como definidos na reivin- dicação 1, com a amina da fórmula III <formula>formula see original document page 87</formula> para obter-se um composto da fórmula I em que R1, R2 e G são tais como definidos na rei- vindicação 1, e se desejado, converter o composto obti- do em um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitá- vel.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato de serem manufaturados por um processo conforme a reivin- dicação 18.
20. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
21. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadas por serem para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as- sociadas com a modulação de receptores de H3.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de H3.
24. Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores de H3, caracterizado por compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo.
25. Uso de compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação de receptores de H3.
26. Uso, de acordo com a reivindicação -25, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de obesidade.
27. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, processo esse caracterizado por compreender administrar uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 em combinação ou associação com uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um inibidor de lipases, um agente anorético, um inibidor de reapreensão de se- rotonin seletivo e um agente que estimula o metabolismo de gordura corpórea.
28. Método de tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um ser humano ou animal, carac- terizado por compreender a administração de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético.
29. Uso de um composto da fórmula I con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que também está recebendo tratamento com um inibidor de lipases.
30. Uso de um composto da fórmula I con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de diabetes do tipo II em um paciente que também está recebendo trata- mento com um agente anti-diabético.
31. Uso de um composto da fórmula I con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a -17, caracterizado por ser para a manufatura de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente que também está recebendo tratamento com um agente de diminuição de lipidios.
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