ES2342235T3 - Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona. - Google Patents

Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que Aes C(O) o S(O)2; R1se elige entre el grupo formado por: alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano, fenil-alquilo C1-C7, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano, -NR5R6, en el que R5 y R6 con independencia entre sí se eligen entre alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7 y fenil-alquilo C1-C7, o en el que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R2se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7, ciano-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, alcanoílo C1-C7, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, alcoxi C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7 e hidroxialquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-carbonilo, halogen-alquilo C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7 y alquilo C1-C7-sulfonilamino, benzodioxolilo, fenil-alquilo C1-C7, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-carbonilo, halogen-alquilo C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7 y alquil C1-C7-sulfonilamino y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, morfolinilo y halógeno; R3se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo; R4es un grupo elegido entre **(Ver fórmula)** en los que mes el número 0 ó 1; R7se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 y halogen-alquilo C1-C7; R8se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 y halogen-alquilo C1-C7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de (1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en la que
A
es C(O) o S(O)_{2};
R^{1}
se elige entre el grupo formado por
\quad
alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
\quad
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
\quad
-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior,
\quad
fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino,
\quad
benzodioxolilo,
\quad
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino y
\quad
heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno;
R^{3}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
\newpage
R^{4}
es un grupo elegido entre
2
en los que
m
es el número 0 ó 1;
R^{7}
se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
R^{8}
se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (receptor de H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente distribuido a través del cuerpo por ejemplo a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R. (coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242, 1994). La histamina regula una variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 102, pp. 179-185, 1991), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol. 108, 127-133, 1995). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 2572-2576, 1984; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 273, 283-300, 1988).
Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores de H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 302, 832-837, 1983; Arrang y col., Neuroscience 23, 149-157, 1987). En su condición de heterorreceptores, los receptores H3 modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 107, 919-923, 1982; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H., coord., pp. 27-40, 1998, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores de H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante que un antagonista del receptor H3R tenga también actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores de H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones.
La administración de ligandos H3R -ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales- puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 144, 2741-2748, 2003; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 487, 183-197, 2004), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción vestibular, por ejemplo la enfermedad de Menière, el abuso de fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 33, 4-11, 1990).
Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3 selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo C_{1}-C_{7}", solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C_{3-7}" significa un anillo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son preferidos en especial el ciclobutilo y el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "(cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un grupo cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxi" o "alcoxi inferior" significa el esto R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi inferior p. ej. el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo C_{1-7}" indica restos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Son ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior el hidroximetilo y el hidroxietilo.
El término "alcoxialquilo inferior" o "(alcoxi C_{1-7})-alquilo C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya definido anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los restos alcoxialquilo inferior preferidos están el 2-metoxietilo y el 3-metoxipropilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o "halogenoalquilo C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el trifluormetilo o el 2,2-difluoretilo.
El término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfonilo inferior" significa un grupo R'-S(O)_{2}-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alquilsulfonilo entre otros el metilsulfonilo o el etilsulfonilo.
El término "fenilsulfonilo" significa el grupo R''-S(O)_{2}-, en el que R'' es fenilo.
El término "alcanoílo inferior" significa un resto -CO-R', en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Es preferido un resto -CO-R' preferido, en el que R' sea metilo, por ejemplo el resto acetilo.
El término "fenil-alquilo inferior" o "fenil-alquilo C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya definido anteriormente en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto fenilo. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos son el bencilo y el fenetilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de restos heteroarilo entre otros el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,3-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" incluye además a los grupos aromáticos bicíclicos que contienen dos anillos de 5 ó 6 eslabones, de los cuales uno o ambos anillos contienen uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p. ej. el indol y la quinolina. Un grupo heteroarilo preferido es el piridilo.
La expresión "forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre" indica un anillo N-heterocíclico, que puede contener opcionalmente otro átomo de nitrógeno, oxígeno o de azufre, por ejemplo el pirrolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son molestas (indeseables) ni en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además solvatados, p. ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p. ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
3
en la que
A
es C(O) o S(O)_{2};
R^{1}
se elige entre el grupo formado por
\quad
alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
\quad
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
\quad
-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior,
\quad
fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino,
\quad
benzodioxolilo,
\quad
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino y
\quad
heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno;
R^{3}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
R^{4}
es un grupo elegido entre
4
en los que
m
es el número 0 ó 1;
R^{7}
se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
R^{8}
se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que A es S(O)_{2}, significando compuestos de la fórmula I que tiene la fórmula
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que A es C(O), significando compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que R^{1} se elige entre el grupo formado por:
alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano y
fenilalquilo inferior cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano.
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Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{1} se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y halogenoalquilo inferior.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{1} es fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano, o fenilalquilo inferior cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano.
Son además especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico es con preferencia la piperidina.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que A es C(O) y R^{1} es alcoxi inferior.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que R^{2} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo inferior y piridilo que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} es hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} es alquilo inferior.
Son también más preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} es hidroxialquilo inferior o halogenoalquilo inferior.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{2} es piridilo que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I según la invención aquellos, en los que R^{3} es halógeno o metilo, siendo más preferidos aquellos, en los que R^{3} es halógeno y especialmente preferidos aquellos, en los que R^{3} es bromo o cloro.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen a aquellos, en los que R^{4} es
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7
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en el que R^{7} se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior y m es el número 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto significa que son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y m tienen los significados definidos anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor preferencia, R^{7} es isopropilo o 2,2,2-trifluoretilo y, con preferencia especial, R^{7} es isopropilo. m es con preferencia el número 1.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R^{4} es
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9
\newpage
en la que R^{8} es alquilo inferior, lo cual significa que son compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
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en la que A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Con preferencia especial, R^{8} es isopropilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-
metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-
metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-
metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
1-{4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
1-{4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-
etanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de etilo,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de etilo,
4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1#H!-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
dimetilamida del ácido 4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-trifluormetil-
bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-[5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-fenilmetanosulfonil-pi-
perazin-1-il)-metanona,
4-{4-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-
sulfonil}-benzonitrilo,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-
piperazin-1-il)-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona diclorhidrato,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo,
clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo,
clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
dimetilamida del ácido 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-
il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
dimetilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
dimetilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
4-{5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato de metilo,
4-{1-isopropil-5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Son especialmente preferidos los compuestos siguientes:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual formas preferidas de ejecución de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula I y sus sales.
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Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que "in vivo" son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que "in vivo" son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I como se han definido anteriormente, cuyo proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
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en la que A, R^{1} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y R^{II} es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-R^{4}
en el que R^{4} tiene el significado definido antes,
en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de la fórmula IA
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en la que R^{2} es hidrógeno, y opcionalmente convertirlo en un compuesto de la fórmula IB
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en la que R^{2} es un grupo ya definido antes, pero distinto de hidrógeno, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
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Un compuesto azo significa por ejemplo un azodicarboxilato de dialquilo, p. ej. azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (opcionalmente fijado sobre un polímero), azodicarboxilato de di-tert-butilo o N,N,N',N'-tetrametilazo-dicarboxamida.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con los métodos que se indican a continuación, con lo métodos descritos en los ejemplos o con métodos similares. Los sustituyentes y los índices empleados en la descripción siguiente de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El orden de la reacción no se limita al representado en el esquema 1, pero, en función de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse de forma libre. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
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Esquema 1
14
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Los compuestos de las fórmulas generales IA e IB pueden obtenerse con arreglo al esquema 1. Se elimina el grupo funcional éster de los compuestos intermedios A (obtenidos con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica, p. ej. R^{3} = Br: Chem. Pharm. Bull. 38, 59, 1990; R^{3} = Me: J. Med. Chem. 44, 3545, 2001; R^{3} = Cl: obtenido con arreglo a Chemical & Pharmaceutical Bulletin 22(9), 1981-9, 1974; WO 2001/051466) en condiciones básicas (p. ej. con hidróxido de litio en polar disolventes, p. ej. metanol, agua o THF o mezclas de dichos disolventes) o en condiciones ácidas (p. ej. empleando ácido clorhídrico concentrado en THF) y posterior transformación de la sal de litio o clorhidrato de los compuestos intermedios B en los compuestos intermedios amida C por reacción con derivados de piperazina D (que son productos comerciales o compuestos accesibles por métodos descritos en las referencias, p. ej. S. Scapecchi y col., Bioorg. Med. Chem. 12, 71-85, 2004, o por métodos ya conocidos de la técnica). La reacción de los ácidos carboxílicos con aminas (que son productos comerciales o compuestos accesibles por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica) se ha descrito en múltiples artículos de la bibliografía técnica (p. ej. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, editorial John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede efectuarse empleando reactivos de adición, por ejemplo el N,N-carbonildiimidazol (CDI), el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDCI), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) o el tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU), en un disolvente apropiado, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de un base (p. ej. trietilamina o diisopropiletilamina). En los compuestos intermedios C, en los que el oxígeno aromático está protegido con un grupo protector (PG) compatible con las transformaciones químicas, el grupo protector se elimina por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen o se han descrito en la bibliografía química (p. ej. en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3^{a} edición, 1999), para obtener compuestos intermedios E. Por ejemplo, un grupo protector bencilo puede eliminarse p. ej. por hidrogenólisis empleando un catalizador apropiado (p. ej. paladio sobre carbón) en un disolvente o mezclas de disolventes apropiados (p. ej. acetato de etilo, metanol). Un grupo protector metilo puede eliminarse p. ej. por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano. En el caso de R^{4a} o de R^{4b}, el fenol resultante se une a alcoholes del tipo HO-R^{4a} o HO-R^{4b} (que son productos comerciales o compuestos accesibles por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica) aplicando la reacción llamada de "Mitsunobu", que los expertos en química orgánica conocen bien y ha sido descrita en múltiples ocasiones (p. ej. Hughes, David L., The Mitsunobu reaction, Organic Reactions (Nueva York) 42, 335-656, 1992). De este modo, el compuesto intermedio fenol reacciona con alcoholes del tipo HO-R^{4a} o HO-R^{4b} empleando una fosfina, por ejemplo la tributilfosfina o la trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o el azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o empleando la N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida, en un disolvente empleado habitualmente en tales transformaciones, p. ej. el tetrahidrofurano (THF), el tolueno o el diclorometano. En los casos, en los que los sustituyentes R^{7} o R^{8} no estén todavía presentes en los alcoholes del tipo HO-R^{4a} o HO-R^{4b}, estos sustituyentes podrán introducirse por alquilación del grupo funcional amina libre de los compuestos de la fórmula IA o IB aplicando los métodos descritos en las referencias o métodos descritos en la técnica, por ejemplo la aminación reductora (p. ej. F. Zaragoza y col., J. Med. Chem. 47, 2833-2838, 2004). A este respecto, los compuestos de la fórmula IA pueden protegerse en primer lugar con un grupo protector adecuado, por ejemplo el tert-butoxicarbonilo, que, después de la introducción de R^{7} o de R^{8}, puede eliminarse de nuevo en condiciones que los expertos ya conocen y se han descrito en el esquema 1.
Los compuestos intermedios de la fórmula IB puede obtenerse por tratamiento de los compuestos intermedios de la fórmula IA con una base idónea en un disolvente apropiado en condiciones anhidras (p. ej. hidruro sódico en DMF o carbonato de cesio en acetonitrilo) y reacción del compuesto intermedio anión con un agente alquilante o acilante R^{2}-LG, p. ej. el yoduro de metilo, 2-bromopropano, metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo, trifluormetanosulfonato de 2,2-difluoretilo o cloruro de metanosulfonilo. En estos casos, R^{2} significa un grupo metilo, trifluormetilo, difluoretilo, isopropilo o sulfonilo y LG significa un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato, trifluormetanosulfonato o cloruro. Además, los compuestos de la fórmula IB, en la que R^{2} significa un grupo fenilo o fenilo sustituido, pueden sintetizarse por procesos que los expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía técnica (p. ej. W.W.K.R. Mederski y col., Tetrahedron 55, 12757, 1999). Por ejemplo, los compuestos intermedios de la fórmula IA se hacen reaccionar con un ácido fenilborónico opcionalmente sustituido empleando un catalizador apropiado (p. ej. acetato de cobre (II)) y una base (p. ej. piridina), en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano.
En el esquema 1, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo.
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Esquema 2
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Los compuestos de las fórmulas generales IA e IB pueden obtenerse también con arreglo al esquema 2 aplicando los métodos descritos y mencionados para el esquema 1. Como alternativa, el compuesto intermedio K puede hacerse reaccionar con una piperazina protegida D, en la que X-R^{1} es un grupo protector PG, por ejemplo tert-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, para obtener el compuesto intermedio L. El grupo protector de L puede eliminarse por métodos ya conocidos de la técnica (por ejemplo, si PG es tert-butiloxicarbonilo, entonces podrá eliminarse con un ácido, por ejemplo ácido trifluoracético, en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, o con por ejemplo cloruro de hidrógeno, en un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol o mezclas de los mismos), obteniéndose los compuestos intermedios M, que pueden hacerse reaccionar con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos de alquilo o cloruros de sulfamoílo con una base apropiada, en un disolvente apropiado, con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica. Como alternativa, los compuestos intermedios de tipo N pueden obtenerse a partir de L por tratamiento con una base idónea, en un disolvente apropiado en condiciones anhidras (p. ej. hidruro sódico en DMF o carbonato de cesio en acetonitrilo) y reacción del compuesto intermedio anión con un agente alquilante o acilante R^{2}-LG, por ejemplo yoduro de metilo, 2-bromopropano, 2,2,2-trifluoretil-metanosulfonato, 2,2-difluoretil-trifluormetanosulfonato o cloruro de metanosulfonilo. En tales casos, R^{2} significa un grupo metilo, trifluormetilo, difluoretilo, isopropilo o a sulfonilo y LG significa un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato, trifluormetanosulfonato o cloruro. El grupo protector de compuestos intermedios de la fórmula N puede eliminarse por métodos ya conocidos de la técnica (por ejemplo, si PG es tert-butiloxicarbonilo, entonces podrá eliminarse con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, o por ejemplo con cloruro de hidrógeno, en un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol o mezclas de los mismos), obteniéndose compuestos intermedios de la fórmula O, que pueden hacerse reaccionar con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos de alquilo o cloruros de sulfamoílo, con una base idónea, en un disolvente apropiado, con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica, para obtener los compuestos de la fórmula IB.
Para los compuestos intermedios, en los que R^{b} significa un grupo protector, por ejemplo un grupo tert-butoxicarbonilo, el grupo protector se elimina después de la formación de la amida, obteniéndose los compuestos de la fórmula general IA. En el esquema 2, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. R^{b} significa hidrógeno o un grupo protector compatible con las transformaciones químicas, por ejemplo tert-butoxicarbonilo.
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Esquema 3
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Otra opción para la obtención de los compuestos de las fórmulas generales IA e IB se describe en el esquema 3. El sustituyente bromo de los compuestos intermedios P, que pueden obtenerse con arreglo a los métodos descritos en los esquemas 1 y 2, puede reemplazarse por otros varios sustituyentes, por ejemplo un grupo metilo, realizando reacciones catalizadores con compuestos órgano-metálicos o metales de transición, que los expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía técnica (p. ej. en M.B. Smith y J. March, March's advanced organic chemistry, 5^{a} edición, 2001). Por ejemplo, un grupo metilo puede introducirse en Q mediante una reacción de adición cruzada con trimetilboroxina en presencia de un catalizador, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una base apropiada, por ejemplo carbonato sódico en una mezcla de disolventes, por ejemplo dimetoxietano y agua.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales).
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3.
En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse con la modulación de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluido narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3" se refiere a la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X) y a otros trastornos de ingestión de comida, siendo especialmente preferida la obesidad.
La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular de sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal. Es preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente, que ya está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y, en particular, en el caso de que el inhibidor de lipasa sea el orlistato.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos de ingestión de comida, de manera que juntos produzcan el alivio deseado. Los fármacos adicionales idóneos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de lipasa, agentes anoréticos, inhibidores de reabsorción selectivos de la serotonina (SSRI) y agentes que estimulan el metabolismo de la grasa corporal. Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién citados pueden abarcar la administración separada, sucesiva o simultánea.
El término "inhibidor de lipasa" indica aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" indica también un inhibidor de lipasas fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o varios grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasa" abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" indica con preferencia la tetrahidrolipstatina. Es preferida en especial la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de tetrahidrolipstatina.
La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la obesidad y de hiperlipidemia, véase la patente US-4.598.089, publicada con fecha 1 de julio de 1986, que también describe procesos para la obtención del orlistato y la patente US-6,004,996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las publicaciones de solicitudes de patente europea nº 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de obtención del orlistato.
Los agentes anoréticos idóneos para el uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzofetamina, bupropiona, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extracto de plantas estereoideas (p. ej. P57) y TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anoréticos más preferidos son la sibutramina, el rimonabant y la fentermina.
Los inhibidores idóneos de reabsorción selectiva de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes idóneos que estimulan el metabolismo de la grasa corporal incluyen, pero no se limitan a: un agonista de hormona de crecimiento (p. ej. el AOD-9604).
Es también un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad en un paciente que recibe además tratamiento con un compuesto elegido entre el grupo formado por un inhibidor de lipasa, un agente anorético, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina y un agente que estimula el metabolismo de la grasa corporal.
Es también un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que recibe además tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia con la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una persona humana, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración separada, sucesiva o simultánea de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una persona humana, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
El término "agente antidiabético" indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona (actos) o la rosiglitazona (avandia) y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina (glucófago) y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) y similares; 4) ureas no de sulfonilo, por ejemplo la nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y similares; 5) agonistas de PPAR\alpha/\gamma, por ejemplo el GW-2331 y similares 6) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (vildagliptina), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p. ej. en WO 00/58293 A1 y similares; 8) inhibidores de \alpha-glucosidasa, por ejemplo la acarbosa (precosa) o miglitol (glyset) y similares.
Es también objeto de la invención el método descrito para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que recibe también tratamiento con un agente antidiabético.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuye el nivel de lípidos.
El término "agente que disminuye el nivel de lípidos" indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo la colestiramina (questran), el colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina (lipitor), la cerivastatina (baycol), la fluvastatina (lescol), la pravastatina (pravachol), la simvastatina (zocor) y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol, por ejemplo la ezetimiba y similares; 4) los inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPAR\alpha, por ejemplo el beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil), bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) agonistas de receptores de niacina, por ejemplo el ácido nicotínico y similares.
Es también un objeto de la invención el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuya el nivel de lípidos.
Es también un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de dislipidemias en un paciente que recibe también tratamiento con un agente que disminuye el nivel de lípidos.
Otro objeto preferido consiste en un método de tratamiento o prevención de la hipertensión en un humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antihipertensivo.
El término "agente antihipertensivo" o "agente que disminuye la presión sanguínea" indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina (ACE), incluidos el benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas de receptor de angiotensina II, incluidos el candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan) y similares; 3) bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales), por ejemplo los bloqueadores beta-adrenérgicos, incluidos el acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueadores alfa/beta-adrenérgicos, incluidos el carvedilol (coreg), labetalol (normodyne) y similares; bloqueadores alfa-1-adrenérgicos, incluidos el prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), fenoxibenzamina (dibencilina) y similares; bloqueadores adrenérgicos-neuronales periféricos, incluidos el guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y similares; bloqueadores alfa-2-adrenérgicos, incluidos el a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex) y similares; 4) vasodilatadores (vasodilators), incluidos la hidralazina (apresolina), minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y similares; 5) bloqueadores de canales de calcio, incluidos la amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardina sr), nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) y similares; 6) diuréticos, por ejemplo las tiazidas y agentes de tipo similar a las tiazidas, incluidos la hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares; diuréticos de bucle, por ejemplo la bumetanida (bumex) y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex) y similares; diuréticos con ahorro de potasio, incluidos la amilorida (midamor), triamtereno (dyrenium), espironolactona (aldactone) y la tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de tirosina-hidroxilasa, incluida la metirosina (demser) y similares; 8) inhibidores de endopeptidasas neutras, incluidos el BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorfan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) y similares; y 9) antagonistas de endotelina, incluidos el tezosentan (RO0610612), el A308165 y similares.
Es también un objeto de la invención el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
Es también un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la hipertensión en un paciente que recibe también un tratamiento con un agente antihipertensivo.
Como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado de modo específico que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores de la histamina 3 (H3R).
El siguiente ensayo se llevó a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
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Ensayo de fijación con la (R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
Los ensayos de fijación a saturación se llevan a cabo empleando membranas HR3-CHO preparadas del modo descrito por Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003.
Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de 60 a 80 \mug de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de diclorhidrato de la (R)\alpha-metilhistamina-H^{3} (de 0,10 a 10 nM). No se determina una fijación específica cuando se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de (R)\alpha-metilhistamina frío (concentración final: 500 nM). Se lleva a cabo la incubación a temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 \mul. Después de la incubación se realiza una filtración rápida en filtros GF/B (preimpregnados con 100 \mul de PEI al 0,5% en tampón Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas). La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0,5 M. Después de la recolección se secan las placas a 55ºC durante 60 min, después se les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro en un aparato Packard top-counter después de haber agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Tampón de fijación: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM, pH 7,4. Tampón de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM y NaCl 0,5 M, pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce concentraciones crecientes (situadas entre 10 \muM y 0,3 nM) de los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición empleando una membrana de la línea celular humana HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de proteína, p. ej. aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 \mul en placas de 96 hoyos en presencia de (R)\alpha-metilhistamina-H^{3} (concentración final 1 nM = Kd). Se determina la fijación no específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato de (R)\alpha-metilhistamina frío.
Todos los compuestos se ensayan por duplicado en una concentración única. Los compuestos que presentan una inhibición de RAMH-[H^{3}] superior al 50% se ensayan de nuevo para determinar la IC_{50} en un ensayo con diluciones en serie, significando con ello concentraciones que se diferencian en 10 puntos y se inician en 4,6 x 10^{-6} M hasta 1,0 x 10^{-9} M. El factor de dilución es de 1/2,15 para toda la serie. La concentración, en la que se obtiene una inhibición del 50% del radioligando (R)\alpha-metilhistamina-H se determina (la IC_{50}) de la regresión lineal de una gráfica del logaritmo de la concentración frente a la inhibición porcentual medida a diferentes concentraciones. Los valores Ki se calculan a partir de las IC_{50} basándose en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973): K_{i} = IC_{50} / [1 + D/Kd], en la que D es la concentración del radioligando y Kd es la constante para la fijación del radioligando sobre el receptor en la condiciones aplicadas en el ensayo de competición.
Los compuestos de la presente invención presentan valores K_{i} dentro de un margen comprendido entre 1 nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 100 nM, con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM y con preferencia especial entre 1 nM y 20 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
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La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede efectuarse mediante ensayos "in vitro", "ex vivo" e "in vivo", que los expertos en la materia conocen perfectamente. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relativos a la obesidad, por ejemplo la diabetes, el síndrome X o la enfermedad aterosclerótica y trastornos afines, por ejemplo la hipertrigliceridemia y hipercolesteremia, pueden aplicarse los ensayos siguientes.
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Método para medir los niveles de glucosa en sangre
Se sangran ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de glucosa promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular o caudal y se determinan los niveles de glucosa en sangre.
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Método para medir los niveles de triglicéridos
Se sangran ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea del ojo, ya sea de la vena caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de triglicéridos promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular o caudal y se determinan los niveles de triglicéridos en suero.
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Método para determinar los niveles de colesterol HDL
Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma se sangran ratones hApoAl y se agrupan con arreglo a los niveles equivalentes de colesterol HDL medio en plasma. Se administra a los ratones por vía oral una vez al día el compuesto a ensayar o un vehículo durante un período de 7 a 14 días y al día siguiente se sangran de nuevo. Se analiza el plasma para determinar el colesterol HDL.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p. ej. en forma de comprimidos , comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p. ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p. ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en la materia incorporando los compuestos descritos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son materiales excipientes inorgánicos y también materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las comprimidos , comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible prescindir del excipiente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafi-
nas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes, agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente individual y del modo de administración y obviamente deberá ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno su alcance.
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Ejemplos Ejemplo 1 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de 0,5 g (1,20 mmoles) del clorhidrato del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico en 8 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 0,48 g (1,50 mmoles) de tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 0,31 g (1,33 mmoles) de 1-(piperidin-1-il-sulfonil)-piperazina y 1,0 ml (0,77 g, 6,0 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina. Pasadas 2 h se vierte la solución sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con agua y después con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash dos veces a través de gel de sílice utilizando como eluyente un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v), obteniéndose 0,4 g (56%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla.
EM (ISP) = 596,2 (M+H^{+}).
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Compuestos intermedios a) Ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato
A una solución de 9,8 g (23,9 mmoles) del 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 400 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,72 g (30,1 mmoles) de hidróxido de litio y 200 ml de agua. Se agita la solución a la temperatura de reflujo durante 2 h y después se elimina el disolvente orgánico en el evaporador rotatorio. Se ajusta el pH a 2 añadiendo ácido clorhídrico 4M y se concentra la mezcla a sequedad. Se recoge el sólido en tolueno, se concentra y se seca con alto vacío, obteniéndose 11,3 g (>100%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 381,1 (M+H^{+}).
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b) 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una suspensión de 5,7 g (20,0 mmoles) del 6-bromo-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 120 ml de tetrahidrofurano se le añaden 3,44 g (24,0 mmoles) de isopropil-piperidin-4-ol y 6,30 g (24,0 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la suspensión a 0ºC y se le añaden 5,53 g (24,0 mmoles) de azodicarboxilato de di-tert-butilo. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminan los componentes volátiles y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0,1 v/v), obteniéndose 6,2 g (76%) del compuesto en forma de espuma ligeramente amarilla.
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c) 6-bromo-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se enfría a -78ºC una solución de 8,30 g (27,8 mmoles) del 6-bromo-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (obtenido con arreglo a J. Org. Chem. 39, 3580, 1974) en 160 ml de diclorometano. A esta temperatura se añaden 55,7 ml de tribromuro de boro (55,7 mmoles; solución 1M en diclorometano). Se deja calentar la solución a temperatura ambiente y pasados 30 min. se vierte la solución sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%; se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente n-hexano:acetato de etilo (2:1 v/v), obteniéndose 5,7 g (72%) del producto en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 282,2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 2 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-metilsulfonil-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (45%).
EM (ISP) = 527,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 3 Dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y la dimetilamida del ácido piperazina-1-sulfónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (45%).
EM (ISP) = 556,1(M+H^{+}).
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Ejemplo 4 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
A una solución de 100 mg (0,17 mmoles) de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 1) en 3 ml de acetonitrilo se le añaden 109 mg (0,33 mmoles) de carbonato de cesio y 46 mg (0,33 mmoles) metanosulfonato de isopropilo. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%; se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50), obteniéndose 60 mg (56%) del producto en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 638,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 5 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (51%).
EM (ISP) = 569,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 6 Dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico (ejemplo 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (43%).
EM (ISP) = 598,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 7 [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-pipe-razin-1-il]-metanona
Se agita a 35ºC durante 18 h una suspensión de 0,15 g (0,25 mmoles) de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 1), 119 mg (0,76 mmoles) del ácido 2-cloropiridina-4-borónico, 91 mg (0,50 mmoles) de acetato de cobre (II) y 80 \mul (78 mg, 1,0 mmoles) de piridina en 4 ml de cloroformo. Se evaporan los componentes volátiles a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v), obteniéndose 84 mg (47%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 707,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8 [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (27%).
EM (ISP) = 638,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9 Dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la dimetilamida del ácido 4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico (ejemplo 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (47%).
EM (ISP) = 667,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-(etilsulfonil)-piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (46%).
EM (ISP) = 555,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 10), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (49%).
EM (ISP) = 583,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 12 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
A una solución de 144 mg (0,26 mmoles) de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 10) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 13 mg (0,29 mmoles; dispersión al 55% en aceite mineral) de hidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 15 min. Se añaden 68 mg (0,29 mmoles) del metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo y se agita la solución a 70ºC durante 2 h más. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0,1 v/v), obteniéndose 86 mg (52%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 623,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 13 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-(1-metiletilsulfonil)piperazina (obtenida de modo similar al descrito en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2003/064413 empleando cloruro de isopropilsulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (40%).
EM (ISP) = 555,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 14 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-trifluormetanosulfonil-piperazina (obtenida de modo similar al descrito en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2003/064413 empleando el cloruro de trifluormetanosulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (48%).
EM (ISP) = 581,1 (M+H^{+}).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 15 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-meta-nona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona (ejemplo 13), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (34%).
EM (ISP) = 597,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 16 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 14), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (44%).
EM (ISP) = 623,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 17 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y de la ciclopropilsulfonil-piperazina (obtenida de modo similar al descrito en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2003/064413 empleando el cloruro de ciclopropilsulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (62%).
EM (ISP) = 553,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 18 [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-(ciclopropanocarbonil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (48%).
EM (ISP) = 517,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 19 1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y 1-acetilpiperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (52%).
EM (ISP) = 491,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 20 [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (23%).
EM (ISP) = 664,1 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (35%).
EM (ISP) = 628,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-nona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 17), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (61%).
EM (ISP) = 595,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23 [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (50%).
EM (ISP) = 559,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 24 [6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se enfría a 0ºC una solución de 85 mg (0,12 mmoles) de [6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona en 2 ml de diclorometano y 1,0 ml (1,49 g, 13,1 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se concentra la solución a sequedad. Se recoge el residuo en diclorometano y se extrae con una solución acuosa 1M de hidróxido sódico. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose 71 mg (99%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
EM (ISP) = 597,2 (M+H^{+}).
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Compuesto intermedio [6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropa-nosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 12, a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 17), hidruro sódico y (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (36%).
EM (ISP) = 711,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 25 [6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 24, a partir de la [6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (99%).
EM (ISP) = 561,4 (M+H^{+}).
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Compuesto intermedio [6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropa-nocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 24 (compuesto intermedio), a partir de la [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (64%).
EM (ISP) = 675,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 26 1-{4-[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 24, a partir de la 1-{4-[6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (99%).
EM (ISP) = 5,35,3 (M+H^{+}).
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Compuesto intermedio 1-{4-[6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 24 (compuesto intermedio), a partir de la 1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona (ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (55%).
EM (ISP) = 649,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 27 1-{4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la 1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona (ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (60%).
EM (ISP) = 533,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 28 1-{4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-eta-nona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la 1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona (ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (33%).
EM (ISP) = 602,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29 [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y 1-metanosulfonilpiperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (49%).
EM (ISP) = 463,1 (M+H^{+}).
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Compuestos intermedios a) Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico; clorhidrato
A una solución de 1,4 g (0,41 mmoles) del 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 70 ml de tetrahidrofurano se le añade una solución de 0,122 g (0,51 mmoles) de hidróxido de litio disueltos en 35 ml de agua. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 18 horas. Se elimina el disolvente orgánico a presión reducida y se ajusta el pH de la solución acuosa restante a 2 añadiendo ácido clorhídrico 4M. Después de concentrar a sequedad, se recoge el residuo en tolueno, se concentra de nuevo la suspensión y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (>100%), que tiene una pureza suficiente para usarse en el paso siguiente sin más purificación.
EM (ISP) = 317,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una suspensión de 0,125 g (0,57 mmoles) del 5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden 98 mg (0,68 mmoles) de 1-isopropil-piperidin-4-ol y 0,18 g (0,68 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se le añaden 0,16 g (0,68 mmoles) de azodicarboxilato de di-tert-butilo y se retira el baño de enfriamiento. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h se evaporan los componentes volátiles y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v), obteniéndose 74 mg (38%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla.
EM (EI) = 345,2 (M).
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c) 5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se enfría a -78ºC una solución de 0,13 g (0,56 mmoles) del 5-metoxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 3 ml de diclorometano. Se le añaden 1,11 ml (1,1 mmoles, solución 1 M en diclorometano) de tribromuro de boro y se retira el baño de enfriamiento. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h se vierte la solución sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 70:30 v/v), obteniéndose 53 mg (43%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (EI) = 219,1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 5-metoxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se enfría a 0ºC una solución de 0,20 g (0,60 mmoles) del 5-metoxi-6-metil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en 4 ml de diclorometano y se le añaden 2 ml (3,0 g, 26,1 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de hielo y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se concentra la solución a sequedad. Se disuelve el residuo en diclorometano, se lava con una solución acuosa 1M de hidróxido sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (97%), que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el paso siguiente.
EM (EI) = 233,2 (M).
\newpage
e) 5-metoxi-6-metil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
A una solución de 0,20 g (0,50 mmoles) del 6-bromo-5-metoxi-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en 8 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 58 \mug (0,050 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se añaden 76 \mug (0,60 mmoles) de trimetilboroxina y 0,16 g (1,50 mmoles) de carbonato sódico disueltos en 4 ml de agua y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h. Se vierte la solución sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo dos veces por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v), obteniéndose 95 mg (57%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
EM (ISP) = 334,2 (M+H^{+}).
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f) 6-bromo-5-metoxi-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución de 20,0 g (67,1 mmoles) del 6-bromo-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (obtenido con arreglo a Chem. Pharm. Bull. 38, 59-64, 1990), 17,6 g (80,5 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo y 0,82 g (6,71 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 200 ml de diclorometano. Se evaporan los componentes volátiles a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con n-hexano:acetato de etilo (4:1 v/v), obteniéndose 26,9 g (100%) del compuesto en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 397,9 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de etilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y 1-etoxicarbonilpiperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (65%).
EM (ISP) = 457,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 31 (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico y 1-(ciclopropanocarbonil)piperazina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (56%).
EM (ISP) = 453,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 32 [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 29), carbonato de cesio y metanosulfonato de isopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (9%).
EM (ISP) = 505,2 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 33 (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona (ejemplo 33), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (21%).
EM (ISP) = 495,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 34 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de etilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 4, a partir del 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de etilo (ejemplo 32), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (8%).
EM (ISP) = 499,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 35 4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una mezcla de la sal clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico con 1 eq. de cloruro de litio (760 mg, 1,0 eq.), 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo (467 mg, 1,25 eq.), tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (838 mg, 1,25 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2,43 ml, 7 eq.) en N,N-dimetilformamida (9 ml). Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se eliminan los disolventes con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 19:1:0 a 90:9:1, obteniéndose 577 mg (57%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 505,1 (M+H^{+}).
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Compuestos intermedios a) Sal clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico con 1 eq. de cloruro de litio
Se agita a 80ºC durante 5 h una mezcla de 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,55 g, 1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidratado (352 mg, 1,2 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano (24 ml), agua (16 ml) y metanol (8 ml). Se reducen los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se acidifica la mezcla acuosa restante (pH: 2) añadiendo ácido clorhídrico 2N. Se seca la mezcla resultante con vacío, obteniéndose 2,91 g (rendimiento cuantitativo, pureza = 90%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
EM (m/z) = 335,4 (M-H^{-})
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b) 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla enfriada (0ºC) de 6-cloro-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (625 mg, 1,0 eq.), 1-isopropil-piperidin-4-ol (448 mg, 1,2 eq.) y trifenilfosfina (846 mg, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añade por goteo una solución de azodicarboxilato de di-tert-butilo (725 mg, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (7 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se evaporan los componentes volátiles a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 98:2:0 a 90:9:1, obteniéndose 635 mg (67%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla.
EM (m/z) = 365,0 (M^{+}).
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d) 6-cloro-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución enfriada (-78ºC) de 6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (930 mg, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml) se le añade lentamente una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (7,33 ml, 2,0 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se reparte entre acetato de etilo y agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran a sequedad y se purifican a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 4:1 a 3:1 de ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose 655 mg (74%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (m/e) = 239,2 (M^{+}, 35%).
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e) 6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Solución A: se añade nitrito sódico (4,756 g, 1,12 eq.) a una mezcla enfriada (0ºC) de 3-cloro-p-anisidina (10 g, 1,0 eq.) en ácido clorhídrico concentrado (15,4 ml, 3,0 eq.), agua (20 ml) e hielo (10 g). Se añade acetato sódico (5,554 g, 1,1 eq.) para ajustar el pH a 3.
Solución B: se disuelve hidróxido potásico (4,417g, 1,1 eq.) en agua (5 ml) y se añade a una solución de 2-metilacetoacetato de etilo (9,6 ml, 1,1 eq.) en etanol (45 ml).
Se añade a 0ºC la solución a la solución B y se agita la mezcla en el baño de hielo durante 2 h, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose 15,073 g de un aceite rojo. Se disuelve el aceite rojo en cloruro de hidrógeno 3N en etanol (223 ml, 14,0 eq.) y se agita a reflujo durante 3 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 12,1 g de un aceite marrón oscuro.
En atmósfera de nitrógeno se disuelve el aceite marrón oscuro en cloroformo (100 ml) y se le añade el eterato de etilo de trifluoruro de boro (5,61 ml, 1,0 eq.). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 20 h, después se reparte entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico al 10%. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran a sequedad y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 2:1 a 1:2 de ciclohexano/diclorometano, obteniéndose 990 mg (6%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM (m/e) = 253,1 (M^{+}, 70%).
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Ejemplo 36 [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
A una solución enfriada (0ºC) de 4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 3, 547 mg, 1,0 eq.) en diclorometano se le añade por goteo el ácido trifluoracético (1,23 ml, 10 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se eliminan los disolventes con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 90:9:1 de diclorometano/metanol/amoniaco, obteniéndose 413 mg (94%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 405,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 37 [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
A una mezcla de [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 36, 150 mg, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (243 mg, 2,0 eq.) en acetonitrilo (8 ml) se le añade el cloruro de ciclopropano-carbonilo. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre éter de metilo y tert-butilo y agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 98:2 a 95:5:0,25 de diclorometano/metanol/amoniaco, obteniéndose 59 mg (46%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 473,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 38 Dimetilamida del ácido 4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 37, a partir de la [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 36) y cloruro de dimetilcarbamoílo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (62%).
EM (m/z) = 476,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 37, a partir de la [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 36) y cloruro de metanosulfonilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (72%).
EM (m/z) = 483,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 40 [1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-trifluormetil-benceno-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se trata una solución de (1R,3R,5S)-3-{1-isopropil-2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo (44 mg, 0,06 mmoles) en acetato de etilo con una solución 5M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se agita la solución durante una noche y se concentra a sequedad. Se suspende el residuo en diclorometano y se le añade trietilamina (1,1 eq., 0,01 ml), después acetona (11 eq., 0,05 ml) y triacetoxiborhidruro sódico (3 eq., 36 mg). Se agita la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 h, se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (2 ml). Pasadas 2 h se diluye la mezcla con agua y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente: tolueno/metanol de 1:0 a 8:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla (9 mg, 24%). EM (m/z) = 647,4 (M+H)^{+}.
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Compuestos intermedios a) (1R,3R,5S)-3-{1-isopropil-2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo
A una solución de (1R,3R,5S)-3-{2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo (109 mg, 0,16 mmoles) en acetonitrilo seco (3 ml) se le añaden el metanosulfonato de isopropilo (2 eq., 45 mg) y carbonato de cesio (2 eq., 107 mg). Se calienta la mezcla a 95ºC (temperatura del baño de aceite) durante 24 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se suspende el residuo en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente = diclorometano/acetato de etilo de 1:0 a 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (77 mg, 66%). EM (m/z) = 705,3 (M+H)^{+}.
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b) (1R,3R,5S)-3-{2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo
A una solución del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (180 mg, 0,47 mmoles) y clorhidrato de la 1-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina (1,1 eq., 170 mg) en N,N-dimetilformamida (3,6 ml) se le añade la trietilamina (1,2 eq., 0,056 ml). Se agita la mezcla durante 5 min antes de añadirle el N-hidroxibenzotriazol (0,24 eq., 15 mg) y el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (1,1 eq., 98 mg). Se agita durante una noche, se evapora el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en diclorometano y se lava con una solución de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa semisaturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente = acetato de etilo/heptano 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (222 mg, 71%). EM (m/z) = 677,1 (M-H)^{-}.
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c) Ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 5-((1R,3R,5S)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,72 g, 7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (1,2 eq., 330 mg) en agua (5 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se añade otra cantidad de 330 mg de hidróxido de litio monohidratado y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se añade metanol para homogeneizar la mezcla y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se reparte el residuo entre una solución acuosa 1M de dihidrogenofosfato potásico (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate (2,34 g, 92%), que se emplea sin más purificación. EM (m/z) = 385,2 (M-H)^{-}.
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d) 5-((1R,3R,5S)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución enfriada (baño de hielo) del 5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo (2,227 g, 11 mmoles) (1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo (1 eq., 2,467 g) y trifenilfosfina (1,2 eq., 3,416 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade por goteo una solución de azodicarboxilato de dietilo en tetrahidrofurano (10 ml). Una vez finalizada la adición, se deja que la mezcla alcance paulatinamente la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 semana. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo dos veces por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente = CHCl_{3}/tBuOMe 49:1), obteniéndose el producto en forma de sólido blanco mate (2,72 g, 60%). EM (m/z) = 414,3 M^{+}.
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e) Clorhidrato de la 1-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina
A una solución de N-tert-butiloxicarbonilpiperazina (1,00 g, 5,37 mmoles) en diclorometano se le añaden la trietilamina (1,05 eq., 0,78 ml) y el cloruro de 4-(trifluormetil)-bencenosulfonilo (1,02 eq., 1,345 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico, agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se disuelve el sólido blanco resultante en acetato de etilo y se le añade por goteo una solución 5M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se agita la mezcla a 50ºC durante 3 h. Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (558 mg, 31%), que se emplea sin más purificación. EM (m/z) = 295,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 41 (4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y clorhidrato de la 1-(fenilsulfonil)-piperazina. Goma ligeramente amarilla.
EM (m/z) = 647,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 42 [1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-pipe-razin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y la 1-(1-metiletilsulfonil)piperazina.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 545,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43 (4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-(etilsulfonil)-piperazina. Espuma ligeramente marrón. EM (m/z) = 531,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44 [1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina. Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 593,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 45 [4-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-[5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazina clorhidrato. Goma blanca mate. EM (m/z) = 571,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46 [1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-piperazina. Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 609,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 47 [1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-fenilmetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina. Goma blanca mate. EM (m/z) = 593,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48 4-{4-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sul-fonil}-benzonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-[(4-cianofenil)sulfonil]-piperazina. Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 604,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 49 [1-(2,2-difluor-etil)-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido 5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico y del clorhidrato de la 1-(metilsulfonil)-piperazina. Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 539,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40b), a partir del ácido 5-[[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi]-1H-Indol-2-carboxílico y de la 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 471,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 51 [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
A una solución del clorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona (82 mg, 0,22 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añaden la trietilamina (4,2 eq., 0,13 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,4 eq., 0,02 ml). Se agita la mezcla durante una noche, se diluye con diclorometano y se lava con una solución acuosa 1N de bicarbonato sódico. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente = diclorometano/metanol de 1:0 a 5:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/z) = 449,2 (M+H)^{+}.
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Compuesto intermedio a) Clorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
Se trata una solución de 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (800 mg, 1,7 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) con cloruro de hidrógeno (5M en acetato de etilo, 12 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se enfría la suspensión resultante a 0ºC (baño de hielo), se le añade éter de dietilo (2 ml) y se agita la mezcla durante 1 h. Se filtra el precipitado y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/z) = 371,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40a), a partir del 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y metanosulfonato de isopropilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 513,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53 [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de metanosulfonilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 491,2 (M+H)^{+}.
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Compuesto intermedio a) Clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51a) a partir del 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. Espuma ligeramente marrón. EM (m/z) = 413,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 54 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40a), a partir del 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y trifluormetanosulfonato de 2,2-difluoretilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 535,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 55 [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de metanosulfonilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 513,4 (M+H)^{+}.
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Compuesto intermedio a) Clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51a) a partir del 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (m/z) = 435,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 56 1-{4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de acetilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 455,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57 [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de 2,2,2-trifluor-etanosulfonilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 517,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58 (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 439,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 429,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 60 Dimetilamida del ácido 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 442,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61 Dietilamida del ácido 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de la [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 470,6 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 62 [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de 2-propanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 541,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 63 (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 503,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 64 [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de 2,2,2-trifluor-etanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 581,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 65 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 493,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 66 Dimetilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 506,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 67 Dietilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 534,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 68 [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de trifluormetanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 567,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 69 Dimetilamida del ácido 4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de dimetilsulfamoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 542,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 70 [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de 2-propanosulfonilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 519,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 71 (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 481,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 72 [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de 2,2,2-trifluor-etanosulfonilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 559,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 73 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 471,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 74 Dimetilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 484,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75 Dietilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 512,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76 [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de trifluormetanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 545,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 77 Dimetilamida del ácido 4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la [1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona y cloruro de dimetilsulfamoílo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 520,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 4-{5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40b), a partir del ácido 5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxílico y piperazina-1-carboxilato de metilo. Sólido ligeramente amarilla. EM (m/z) = 469,3 (M+H)^{+}.
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Compuestos intermedios a) Ácido 5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40c), a partir del 5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 343,1 (M+H)^{+}.
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b) 5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 40d), a partir del 5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo y 1-(2,2,2-trifluor-etil)piperidin-4-ol, empleando el azodicarboxilato de diisopropilo en lugar del azodicarboxilato de dietilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 371,2 (M+H)^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo A
Se pueden fabricar comprimidos recubiertos con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
18
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
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Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
19
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
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Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
20
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Ejemplo D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
21
Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
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Ejemplo E
Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
22
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (29)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
24
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
es C(O) o S(O)_{2};
R^{1}
se elige entre el grupo formado por:
\quad
alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano,
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano,
\quad
-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{7},
\quad
fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7} e hidroxialquilo C_{1}-C_{7},
\quad
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} y alquilo C_{1}-C_{7}-sulfonilamino,
\quad
benzodioxolilo,
\quad
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} y alquil C_{1}-C_{7}-sulfonilamino y
\quad
heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno;
R^{3}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
\newpage
R^{4}
es un grupo elegido entre
25
en los que
m
es el número 0 ó 1;
R^{7}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7};
R^{8}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7};
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que A es S(O)_{2}.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que A es C(O).
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} se elige entre el grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, ciclo-alquil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces
por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano, y
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{1} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7}.
6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{1} es fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano, o fenil-alquilo C_{1}-C_{7} cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano.
7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} es -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y fenilalquilo C_{1}-C_{7}, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
8. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 3, en los que R^{1} es alcoxi inferior.
9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{2} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogenalquilo C_{1}-C_{7}, cianoalquilo C_{1}-C_{7}, y piridilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno.
10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es hidrógeno.
\newpage
11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{7}.
12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7} o halogen-alquilo C_{1}-C_{7}.
13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es piridilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{3} es halógeno o metilo.
15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R^{4} es
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26
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en el que R^{7} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y m es el número 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en los que R^{7} es isopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.
17. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en los que m es el número 1.
18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R^{4} es
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27
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en el que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{7}.
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19. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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20. Un proceso para la obtención de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
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28
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{II} es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-R^{4}
en la que R^{4} tiene el significado definido en la reivindicación 1,
en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de la fórmula IA
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29
\newpage
en la que R^{2} es hidrógeno, y opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula IB
30
en la que R^{2} es un grupo ya definido en la reivindicación 1 pero distinto de hidrógeno,
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
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21. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
24. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
25. El uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
26. El uso según la reivindicación 25 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
27. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
28. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un agente antidiabético.
29. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de dislipidemias en un paciente que está recibiendo también tratamiento con un agente que reduce el nivel de lípidos.
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