ES2342235T3 - Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que Aes C(O) o S(O)2; R1se elige entre el grupo formado por: alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano, fenil-alquilo C1-C7, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, halogen-alquilo C1-C7 y ciano, -NR5R6, en el que R5 y R6 con independencia entre sí se eligen entre alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7 y fenil-alquilo C1-C7, o en el que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R2se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, halogen-alquilo C1-C7, ciano-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, alcanoílo C1-C7, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, alcoxi C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7 e hidroxialquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-carbonilo, halogen-alquilo C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7 y alquilo C1-C7-sulfonilamino, benzodioxolilo, fenil-alquilo C1-C7, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-carbonilo, halogen-alquilo C1-C7, halogen-alcoxi C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7 y alquil C1-C7-sulfonilamino y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, ciano, morfolinilo y halógeno; R3se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo; R4es un grupo elegido entre **(Ver fórmula)** en los que mes el número 0 ó 1; R7se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 y halogen-alquilo C1-C7; R8se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C7 y halogen-alquilo C1-C7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
indol-2-il-piperazin-1-il-metanona.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
(1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona,
a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a
su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la
presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros
trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula general
en la
que
- A
- es C(O) o S(O)_{2};
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
- \quad
- fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
- \quad
- -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
- R^{2}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior,
- \quad
- fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino,
- \quad
- benzodioxolilo,
- \quad
- fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino y
- \quad
- heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
\newpage
- R^{4}
- es un grupo elegido entre
en los
que
- m
- es el número 0 ó 1;
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas
y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (receptor de
H3).
La histamina
(2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los
neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente distribuido a
través del cuerpo por ejemplo a través del tracto gastrointestinal
(Burks, en Johnson L.R. (coord.), Physiology of the
Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.
211-242, 1994). La histamina regula una variedad de
acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la
secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y
col., Br. J. Pharmacol. 102, pp. 179-185,
1991), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias
intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch.
Allergy Immunol. 108, 127-133, 1995). En el
cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos
celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo
tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí los cuerpos
celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones cerebrales
(Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81,
2572-2576, 1984; Inagaki y col., J. Comp. Neurol.
273, 283-300, 1988).
Según los conocimientos actuales, la histamina
interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como
en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la
histamina, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores de H3 están localizados
predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). En su
condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben
constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las
neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 302,
832-837, 1983; Arrang y col., Neuroscience
23, 149-157, 1987). En su condición de
heterorreceptores, los receptores H3 modulan además la liberación de
otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina,
la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema
nervioso central como en los órganos periféricos, como son los
pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal
(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 107,
919-923, 1982; Blandina y col., en The Histamine H3
Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H., coord., pp.
27-40, 1998, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los
receptores de H3 son constitutivamente activos, esto significa que
incluso sin histamina exógena, el receptor está activado
tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el
receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica
de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante
que un antagonista del receptor H3R tenga también actividad de
agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina
exógena como para desplazar al receptor de su forma
constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores de H3
en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este
receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico
como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias
indicaciones.
La administración de ligandos H3R -ya sea como
antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales-
puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los
neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo
pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos
trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol.
144, 2741-2748, 2003; Hancock y col.,
European J. of Pharmacol. 487, 183-197,
2004), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de
miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales
como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y
la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como
la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño,
narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción
vestibular, por ejemplo la enfermedad de Menière, el abuso de
fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 33,
4-11, 1990).
Es, pues, objeto de la presente invención
desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3
selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas
inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en
especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores de H3.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un
resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal
o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con
preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor
preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1}-C_{7}", solo o en combinación,
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de
restos alquilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros
del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y
el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un anillo cicloalquilo que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son
preferidos en especial el ciclobutilo y el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"(cicloalquil C_{3-7})-alquilo
C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya
definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un grupo
cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxi" o "alcoxi
inferior" significa el esto R'-O-, en el que R'
es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el
significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi
inferior p. ej. el metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y tert-butoxi, con
preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxi-alquilo C_{1-7}"
indica restos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por
lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Son ejemplos de grupos
hidroxialquilo inferior el hidroximetilo y el hidroxietilo.
El término "alcoxialquilo inferior" o
"(alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya
definido anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un resto
alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los restos
alcoxialquilo inferior preferidos están el
2-metoxietilo y el
3-metoxipropilo.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o
"halogenoalquilo C_{1-7}" significa restos
alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está
sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro,
con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo
inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo,
difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo,
fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el
trifluormetilo o el 2,2-difluoretilo.
El término "alquilsulfonilo" o
"alquilsulfonilo inferior" significa un grupo
R'-S(O)_{2}-, en el que R' es
alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el
significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos
alquilsulfonilo entre otros el metilsulfonilo o el
etilsulfonilo.
El término "fenilsulfonilo" significa el
grupo R''-S(O)_{2}-, en el que R''
es fenilo.
El término "alcanoílo inferior" significa
un resto -CO-R', en el que R' es alquilo inferior y
el término "alquilo inferior" tiene el significado definido
anteriormente. Es preferido un resto -CO-R'
preferido, en el que R' sea metilo, por ejemplo el resto
acetilo.
El término "fenil-alquilo
inferior" o "fenil-alquilo
C_{1-7}" significa restos alquilo inferior ya
definido anteriormente en el que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto
fenilo. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos
son el bencilo y el fenetilo.
El término "heteroarilo" significa un
anillo de 5 ó 6 eslabones que puede contener uno, dos o tres átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de restos
heteroarilo entre otros el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y
1,3-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo,
imidazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" incluye
además a los grupos aromáticos bicíclicos que contienen dos anillos
de 5 ó 6 eslabones, de los cuales uno o ambos anillos contienen
uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
p. ej. el indol y la quinolina. Un grupo heteroarilo preferido es el
piridilo.
La expresión "forman un anillo heterocíclico
de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo
elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre" indica un anillo
N-heterocíclico, que puede contener opcionalmente
otro átomo de nitrógeno, oxígeno o de azufre, por ejemplo el
pirrolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, o azepanilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos
libres, que no son molestas (indeseables) ni en sentido biológico
ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos
inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con
preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo
el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico,
ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden
obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base
orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base
inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de
potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares.
Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan
a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas
sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural,
las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por
ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina
y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también
presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia
especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además
solvatados, p. ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en
el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p. ej. como
consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la
fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales
farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos
fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y
el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el
espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos
en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se
denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son
imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno
sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones,
isómeros ópticos.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula general
en la
que
- A
- es C(O) o S(O)_{2};
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
- \quad
- fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano,
- \quad
- -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
- R^{2}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior,
- \quad
- fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino,
- \quad
- benzodioxolilo,
- \quad
- fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y (alquilo inferior)-sulfonilamino y
- \quad
- heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, morfolinilo y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
- R^{4}
- es un grupo elegido entre
en los
que
- m
- es el número 0 ó 1;
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula I
según la presente invención, en los que A es
S(O)_{2}, significando compuestos de la fórmula I
que tiene la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en los que A es C(O),
significando compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en los que R^{1} se elige
entre el grupo formado por:
- alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano y
- fenilalquilo inferior cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en los que R^{1} se elige entre el grupo formado por alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y
halogenoalquilo inferior.
Son también especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{1}
es fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos
elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, halogenoalquilo inferior y ciano, o fenilalquilo inferior
cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a
tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior y
ciano.
Son además especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{1}
es -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, halogenoalquilo inferior y fenilalquilo
inferior, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó
6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico es con
preferencia la piperidina.
Son también especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I, en los que A es C(O) y R^{1} es
alcoxi inferior.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en los que R^{2} se elige
entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cianoalquilo
inferior y piridilo que está sin sustituir o sustituido por uno o
dos grupos elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi
inferior, ciano, morfolinilo y halógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en los que R^{2} es hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I, en los que R^{2} es alquilo inferior.
Son también más preferidos los compuestos de la
fórmula I, en los que R^{2} es hidroxialquilo inferior o
halogenoalquilo inferior.
Son también especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I según la invención, en los que R^{2} es
piridilo que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
ciano, morfolinilo y halógeno.
Son también compuestos preferidos de la fórmula
I según la invención aquellos, en los que R^{3} es halógeno o
metilo, siendo más preferidos aquellos, en los que R^{3} es
halógeno y especialmente preferidos aquellos, en los que R^{3} es
bromo o cloro.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I
incluyen a aquellos, en los que R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{7} se elige entre el
grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y halogenoalquilo
inferior y m es el número 0 ó
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esto significa que son preferidos los compuestos
de la fórmula I que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{7} y m tienen los significados definidos anteriormente
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor preferencia, R^{7} es isopropilo o
2,2,2-trifluoretilo y, con preferencia especial,
R^{7} es isopropilo. m es con preferencia el número 1.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I según la invención, en la que R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{8} es alquilo
inferior, lo cual significa que son compuestos de la fórmula I que
tienen la
fórmula
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia especial, R^{8} es
isopropilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son los siguientes:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido
4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-
metanona,
metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
nona,
dimetilamida del ácido
4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido
4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-
metanona,
metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-
metanona,
metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
1-{4-[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
1-{4-[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-
etanona,
etanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de etilo,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de etilo,
4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1#H!-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
dimetilamida del ácido
4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-trifluormetil-
bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-bencenosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-[5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-fenilmetanosulfonil-pi-
perazin-1-il)-metanona,
perazin-1-il)-metanona,
4-{4-[1-isopropil-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-
sulfonil}-benzonitrilo,
sulfonil}-benzonitrilo,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-((1S,3R,5R)-8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-
piperazin-1-il)-metanona,
piperazin-1-il)-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
diclorhidrato,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo,
clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo,
clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
dimetilamida del ácido
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-
il]-metanona,
il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
dimetilamida del ácido
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
dimetilamida del ácido
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
dietilamida del ácido
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico,
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
dimetilamida del ácido
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico,
4-{5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
4-{1-isopropil-5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos
siguientes:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
nona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título
individual formas preferidas de ejecución de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar
sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato,
fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato,
citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son
preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la
presente invención los solvatos e hidratos de compuestos de la
fórmula I y sus sales.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por
ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las
mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o
las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La
invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula
general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que "in vivo"
son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que
"in vivo" son capaces de producir los compuestos
originales de la fórmula general I están contemplados también dentro
del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I como se han
definido anteriormente, cuyo proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{3}
tienen los significados definidos anteriormente y R^{II} es
hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol de
la fórmula
III
IIIHO-R^{4}
en el que R^{4} tiene el
significado definido
antes,
en presencia de una trialquilfosfina o
trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de
la fórmula IA
en la que R^{2} es hidrógeno, y
opcionalmente convertirlo en un compuesto de la fórmula
IB
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es un grupo ya
definido antes, pero distinto de hidrógeno, y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto azo significa por ejemplo un
azodicarboxilato de dialquilo, p. ej. azodicarboxilato de dietilo
(DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (opcionalmente
fijado sobre un polímero), azodicarboxilato de
di-tert-butilo o
N,N,N',N'-tetrametilazo-dicarboxamida.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula
I pueden obtenerse con los métodos que se indican a continuación,
con lo métodos descritos en los ejemplos o con métodos similares.
Los sustituyentes y los índices empleados en la descripción
siguiente de los procesos tienen los significados definidos
anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El orden de la
reacción no se limita al representado en el esquema 1, pero, en
función de los materiales de partida y de su reactividad
respectiva, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse de
forma libre. Los materiales de partida son productos comerciales o
compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los
descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias
que se citan en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya
conocidos de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas generales IA e IB
pueden obtenerse con arreglo al esquema 1. Se elimina el grupo
funcional éster de los compuestos intermedios A (obtenidos con
arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica, p. ej. R^{3}
= Br: Chem. Pharm. Bull. 38, 59, 1990; R^{3} = Me: J. Med.
Chem. 44, 3545, 2001; R^{3} = Cl: obtenido con arreglo a
Chemical & Pharmaceutical Bulletin 22(9),
1981-9, 1974; WO 2001/051466) en condiciones
básicas (p. ej. con hidróxido de litio en polar disolventes, p. ej.
metanol, agua o THF o mezclas de dichos disolventes) o en
condiciones ácidas (p. ej. empleando ácido clorhídrico concentrado
en THF) y posterior transformación de la sal de litio o clorhidrato
de los compuestos intermedios B en los compuestos intermedios amida
C por reacción con derivados de piperazina D (que son productos
comerciales o compuestos accesibles por métodos descritos en las
referencias, p. ej. S. Scapecchi y col., Bioorg. Med. Chem.
12, 71-85, 2004, o por métodos ya conocidos
de la técnica). La reacción de los ácidos carboxílicos con aminas
(que son productos comerciales o compuestos accesibles por métodos
descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la
técnica) se ha descrito en múltiples artículos de la bibliografía
técnica (p. ej. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock,
editorial John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede
efectuarse empleando reactivos de adición, por ejemplo el
N,N-carbonildiimidazol (CDI), el clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(EDCI), el
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) o el tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronio
(TBTU), en un disolvente apropiado, por ejemplo dimetilformamida
(DMF) o dioxano, en presencia de un base (p. ej. trietilamina o
diisopropiletilamina). En los compuestos intermedios C, en los que
el oxígeno aromático está protegido con un grupo protector (PG)
compatible con las transformaciones químicas, el grupo protector se
elimina por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen
o se han descrito en la bibliografía química (p. ej. en T.W. Greene
y P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3^{a}
edición, 1999), para obtener compuestos intermedios E. Por ejemplo,
un grupo protector bencilo puede eliminarse p. ej. por
hidrogenólisis empleando un catalizador apropiado (p. ej. paladio
sobre carbón) en un disolvente o mezclas de disolventes apropiados
(p. ej. acetato de etilo, metanol). Un grupo protector metilo puede
eliminarse p. ej. por tratamiento con tribromuro de boro en
diclorometano. En el caso de R^{4a} o de R^{4b}, el fenol
resultante se une a alcoholes del tipo HO-R^{4a} o
HO-R^{4b} (que son productos comerciales o
compuestos accesibles por métodos descritos en las referencias o por
métodos ya conocidos de la técnica) aplicando la reacción llamada
de "Mitsunobu", que los expertos en química orgánica conocen
bien y ha sido descrita en múltiples ocasiones (p. ej. Hughes, David
L., The Mitsunobu reaction, Organic Reactions (Nueva York)
42, 335-656, 1992). De este modo, el
compuesto intermedio fenol reacciona con alcoholes del tipo
HO-R^{4a} o HO-R^{4b} empleando
una fosfina, por ejemplo la tributilfosfina o la trifenilfosfina y
un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azodicarboxilato de
dietilo (DEAD) o el azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o
empleando la N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida,
en un disolvente empleado habitualmente en tales transformaciones,
p. ej. el tetrahidrofurano (THF), el tolueno o el diclorometano. En
los casos, en los que los sustituyentes R^{7} o R^{8} no estén
todavía presentes en los alcoholes del tipo
HO-R^{4a} o HO-R^{4b}, estos
sustituyentes podrán introducirse por alquilación del grupo
funcional amina libre de los compuestos de la fórmula IA o IB
aplicando los métodos descritos en las referencias o métodos
descritos en la técnica, por ejemplo la aminación reductora (p. ej.
F. Zaragoza y col., J. Med. Chem. 47,
2833-2838, 2004). A este respecto, los compuestos
de la fórmula IA pueden protegerse en primer lugar con un grupo
protector adecuado, por ejemplo el
tert-butoxicarbonilo, que, después de la
introducción de R^{7} o de R^{8}, puede eliminarse de nuevo en
condiciones que los expertos ya conocen y se han descrito en el
esquema 1.
Los compuestos intermedios de la fórmula IB
puede obtenerse por tratamiento de los compuestos intermedios de la
fórmula IA con una base idónea en un disolvente apropiado en
condiciones anhidras (p. ej. hidruro sódico en DMF o carbonato de
cesio en acetonitrilo) y reacción del compuesto intermedio anión con
un agente alquilante o acilante R^{2}-LG, p. ej.
el yoduro de metilo, 2-bromopropano, metanosulfonato
de 2,2,2-trifluoretilo, trifluormetanosulfonato de
2,2-difluoretilo o cloruro de metanosulfonilo. En
estos casos, R^{2} significa un grupo metilo, trifluormetilo,
difluoretilo, isopropilo o sulfonilo y LG significa un grupo
saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato,
trifluormetanosulfonato o cloruro. Además, los compuestos de la
fórmula IB, en la que R^{2} significa un grupo fenilo o fenilo
sustituido, pueden sintetizarse por procesos que los expertos en
química orgánica ya conocen y se han descrito en la bibliografía
técnica (p. ej. W.W.K.R. Mederski y col., Tetrahedron 55,
12757, 1999). Por ejemplo, los compuestos intermedios de la fórmula
IA se hacen reaccionar con un ácido fenilborónico opcionalmente
sustituido empleando un catalizador apropiado (p. ej. acetato de
cobre (II)) y una base (p. ej. piridina), en un disolvente
apropiado, por ejemplo diclorometano.
En el esquema 1, R^{a} es un grupo alquilo,
con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o
etilo.
\newpage
Esquema
2
Los compuestos de las fórmulas generales IA e IB
pueden obtenerse también con arreglo al esquema 2 aplicando los
métodos descritos y mencionados para el esquema 1. Como alternativa,
el compuesto intermedio K puede hacerse reaccionar con una
piperazina protegida D, en la que X-R^{1} es un
grupo protector PG, por ejemplo
tert-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, para
obtener el compuesto intermedio L. El grupo protector de L puede
eliminarse por métodos ya conocidos de la técnica (por ejemplo, si
PG es tert-butiloxicarbonilo, entonces podrá
eliminarse con un ácido, por ejemplo ácido trifluoracético, en un
disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, o con por ejemplo
cloruro de hidrógeno, en un disolvente apropiado, por ejemplo
acetato de etilo o un alcohol o mezclas de los mismos),
obteniéndose los compuestos intermedios M, que pueden hacerse
reaccionar con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo,
cloroformiatos de alquilo o cloruros de sulfamoílo con una base
apropiada, en un disolvente apropiado, con arreglo a métodos ya
conocidos de la técnica. Como alternativa, los compuestos
intermedios de tipo N pueden obtenerse a partir de L por tratamiento
con una base idónea, en un disolvente apropiado en condiciones
anhidras (p. ej. hidruro sódico en DMF o carbonato de cesio en
acetonitrilo) y reacción del compuesto intermedio anión con un
agente alquilante o acilante R^{2}-LG, por ejemplo
yoduro de metilo, 2-bromopropano,
2,2,2-trifluoretil-metanosulfonato,
2,2-difluoretil-trifluormetanosulfonato
o cloruro de metanosulfonilo. En tales casos, R^{2} significa un
grupo metilo, trifluormetilo, difluoretilo, isopropilo o a sulfonilo
y LG significa un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro,
metanosulfonato, trifluormetanosulfonato o cloruro. El grupo
protector de compuestos intermedios de la fórmula N puede eliminarse
por métodos ya conocidos de la técnica (por ejemplo, si PG es
tert-butiloxicarbonilo, entonces podrá eliminarse
con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, en un
disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, o por ejemplo con
cloruro de hidrógeno, en un disolvente apropiado, por ejemplo
acetato de etilo o un alcohol o mezclas de los mismos),
obteniéndose compuestos intermedios de la fórmula O, que pueden
hacerse reaccionar con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo,
cloroformiatos de alquilo o cloruros de sulfamoílo, con una base
idónea, en un disolvente apropiado, con arreglo a métodos ya
conocidos de la técnica, para obtener los compuestos de la fórmula
IB.
Para los compuestos intermedios, en los que
R^{b} significa un grupo protector, por ejemplo un grupo
tert-butoxicarbonilo, el grupo protector se elimina
después de la formación de la amida, obteniéndose los compuestos de
la fórmula general IA. En el esquema 2, R^{a} es un grupo
alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial
metilo o etilo. R^{b} significa hidrógeno o un grupo protector
compatible con las transformaciones químicas, por ejemplo
tert-butoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Otra opción para la obtención de los compuestos
de las fórmulas generales IA e IB se describe en el esquema 3. El
sustituyente bromo de los compuestos intermedios P, que pueden
obtenerse con arreglo a los métodos descritos en los esquemas 1 y
2, puede reemplazarse por otros varios sustituyentes, por ejemplo un
grupo metilo, realizando reacciones catalizadores con compuestos
órgano-metálicos o metales de transición, que los
expertos en química orgánica ya conocen y se han descrito en la
bibliografía técnica (p. ej. en M.B. Smith y J. March, March's
advanced organic chemistry, 5^{a} edición, 2001). Por ejemplo, un
grupo metilo puede introducirse en Q mediante una reacción de
adición cruzada con trimetilboroxina en presencia de un catalizador,
por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
y una base apropiada, por ejemplo carbonato sódico en una mezcla de
disolventes, por ejemplo dimetoxietano y agua.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener
varios centros asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros
ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo,
los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas
de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales).
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de
H3.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3" significa
enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse con la modulación
de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, pero no se
limitan a: obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades
neurológicas, incluida enfermedad de Alzheimer, demencia,
disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio
cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor
inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis
múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción,
cinetosis y trastornos de sueño, incluido narcolepsia y otras
enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de
H3" se refiere a la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X)
y a otros trastornos de ingestión de comida, siendo especialmente
preferida la obesidad.
La invención se refiere, pues, también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido
anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias
terapéuticamente activas, en particular de sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3, dicho
método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal. Es
preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la
obesidad.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la
modulación de receptores H3.
Además, la invención se refiere al uso de los
compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención
de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Es
preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos
anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente,
que ya está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y, en
particular, en el caso de que el inhibidor de lipasa sea el
orlistato.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método para el tratamiento o la prevención de la obesidad y
trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el
tratamiento de la obesidad o trastornos de ingestión de comida, de
manera que juntos produzcan el alivio deseado. Los fármacos
adicionales idóneos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de
lipasa, agentes anoréticos, inhibidores de reabsorción selectivos de
la serotonina (SSRI) y agentes que estimulan el metabolismo de la
grasa corporal. Las combinaciones o asociaciones de los agentes
recién citados pueden abarcar la administración separada, sucesiva o
simultánea.
El término "inhibidor de lipasa" indica
aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente
US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La
lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el
orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de
compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas
son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término
"inhibidor de lipasa" indica también un inhibidor de lipasas
fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de
patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o
varios grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de
estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" indica con
preferencia la tetrahidrolipstatina. Es preferida en especial la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con una
cantidad terapéuticamente eficaz de tetrahidrolipstatina.
La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un
compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la
obesidad y de hiperlipidemia, véase la patente
US-4.598.089, publicada con fecha 1 de julio de
1986, que también describe procesos para la obtención del orlistato
y la patente US-6,004,996, que describe
composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones
farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las solicitudes
de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las
publicaciones de solicitudes de patente europea nº 0 185 359, 0 189
577, 0 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de
obtención del orlistato.
Los agentes anoréticos idóneos para el uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a: APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina,
axoquina, benzofetamina, bupropiona, clorfentermina, clobenzorex,
cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,
CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona,
metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex,
fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina,
picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778
(Surinabant), extracto de plantas estereoideas (p. ej. P57) y
TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anoréticos más preferidos son la
sibutramina, el rimonabant y la fentermina.
Los inhibidores idóneos de reabsorción selectiva
de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto
de la presente invención incluyen: la fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los agentes idóneos que estimulan el metabolismo
de la grasa corporal incluyen, pero no se limitan a: un agonista de
hormona de crecimiento (p. ej. el AOD-9604).
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad en un
paciente que recibe además tratamiento con un compuesto elegido
entre el grupo formado por un inhibidor de lipasa, un agente
anorético, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina y un
agente que estimula el metabolismo de la grasa corporal.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que recibe además tratamiento con un inhibidor de lipasa,
con preferencia con la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II
(diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una
persona humana, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz
de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de
lipasa es el orlistato. Es también objeto de la invención el método
descrito anteriormente para la administración separada, sucesiva o
simultánea de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de
lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II
(diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una
persona humana, que consiste en la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente antidiabético.
El término "agente antidiabético" indica
compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) agonistas de
PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona (actos) o la
rosiglitazona (avandia) y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la
metformina (glucófago) y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la
glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol),
gliburida (DiaBeta) y similares; 4) ureas no de sulfonilo, por
ejemplo la nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y
similares; 5) agonistas de PPAR\alpha/\gamma, por ejemplo el
GW-2331 y similares 6) inhibidores de
DPP-IV, por ejemplo el LAF-237
(vildagliptina), MK-0431, BMS-477118
(saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de
glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p. ej. en WO
00/58293 A1 y similares; 8) inhibidores de
\alpha-glucosidasa, por ejemplo la acarbosa
(precosa) o miglitol (glyset) y similares.
Es también objeto de la invención el método
descrito para la administración simultánea, separada o sucesiva de
un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente antidiabético.
Es también objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de
tipo II en un paciente que recibe también tratamiento con un agente
antidiabético.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar
un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano,
que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o
asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que
disminuye el nivel de lípidos.
El término "agente que disminuye el nivel de
lípidos" indica compuestos elegidos entre el grupo formado por:
1) secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo la colestiramina
(questran), el colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de
reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina
(lipitor), la cerivastatina (baycol), la fluvastatina (lescol), la
pravastatina (pravachol), la simvastatina (zocor) y similares; 3)
inhibidores de absorción de colesterol, por ejemplo la ezetimiba y
similares; 4) los inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib,
el JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPAR\alpha, por ejemplo el
beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil),
bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de
lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) agonistas
de receptores de niacina, por ejemplo el ácido nicotínico y
similares.
Es también un objeto de la invención el método
descrito antes para la administración simultánea, separada o
sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente que disminuya el nivel de
lípidos.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de dislipidemias
en un paciente que recibe también tratamiento con un agente que
disminuye el nivel de lípidos.
Otro objeto preferido consiste en un método de
tratamiento o prevención de la hipertensión en un humano, que
consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o
asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente
antihipertensivo.
El término "agente antihipertensivo" o
"agente que disminuye la presión sanguínea" indica compuestos
elegidos entre el grupo formado por: 1) inhibidores de enzimas
convertidoras de angiotensina (ACE), incluidos el benazepril
(lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril
(monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc),
perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace),
trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas de receptor de
angiotensina II, incluidos el candesartan (atacand), eprosartan
(teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan
(micadisc), valsartan (diovan) y similares; 3) bloqueadores
adrenérgicos (periféricos o centrales), por ejemplo los bloqueadores
beta-adrenérgicos, incluidos el acebutolol
(sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol
(zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor;
toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol),
pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y
similares; bloqueadores alfa/beta-adrenérgicos,
incluidos el carvedilol (coreg), labetalol (normodyne) y similares;
bloqueadores alfa-1-adrenérgicos,
incluidos el prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin
(hytrin), fenoxibenzamina (dibencilina) y similares; bloqueadores
adrenérgicos-neuronales periféricos, incluidos el
guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y
similares; bloqueadores
alfa-2-adrenérgicos, incluidos el
a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres),
guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex) y similares; 4)
vasodilatadores (vasodilators), incluidos la hidralazina
(apresolina), minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y
similares; 5) bloqueadores de canales de calcio, incluidos la
amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc),
nicardipina (cardina sr), nifedipina (procardia, adalat),
nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) y
similares; 6) diuréticos, por ejemplo las tiazidas y agentes de
tipo similar a las tiazidas, incluidos la hidroclorotiazida
(hidrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalidona
(hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares;
diuréticos de bucle, por ejemplo la bumetanida (bumex) y furosemida
(lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex) y
similares; diuréticos con ahorro de potasio, incluidos la amilorida
(midamor), triamtereno (dyrenium), espironolactona (aldactone) y la
tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de
tirosina-hidroxilasa, incluida la metirosina
(demser) y similares; 8) inhibidores de endopeptidasas neutras,
incluidos el BMS-186716 (omapatrilat),
UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorfan),
BP-1137 (fasidotril), UK-79300
(sampatrilat) y similares; y 9) antagonistas de endotelina,
incluidos el tezosentan (RO0610612), el A308165 y similares.
Es también un objeto de la invención el método
descrito antes para la administración simultánea, separada o
sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de la hipertensión
en un paciente que recibe también un tratamiento con un agente
antihipertensivo.
Como se ha descrito antes, los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen
propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado de modo
específico que los compuestos de la presente invención son buenos
antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores de la
histamina 3 (H3R).
El siguiente ensayo se llevó a cabo con el fin
de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de fijación a saturación se llevan a
cabo empleando membranas HR3-CHO preparadas del modo
descrito por Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H., J. Pharmacol.
Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003.
Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de
60 a 80 \mug de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de
diclorhidrato de la
(R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
(de 0,10 a 10 nM). No se determina una fijación específica cuando
se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina frío
(concentración final: 500 nM). Se lleva a cabo la incubación a
temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando
durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 \mul.
Después de la incubación se realiza una filtración rápida en
filtros GF/B (preimpregnados con 100 \mul de PEI al 0,5% en tampón
Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas).
La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y
después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de
lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0,5 M. Después de la
recolección se secan las placas a 55ºC durante 60 min, después se
les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a
cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro
en un aparato Packard top-counter después de haber
agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura
ambiente.
Tampón de fijación: Tris-HCl 50
mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM, pH 7,4. Tampón de lavado:
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM y
NaCl 0,5 M, pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los
agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce
concentraciones crecientes (situadas entre 10 \muM y 0,3 nM) de
los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición
empleando una membrana de la línea celular humana
HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de
proteína, p. ej. aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd,
durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250
\mul en placas de 96 hoyos en presencia de
(R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
(concentración final 1 nM = Kd). Se determina la fijación no
específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina frío.
Todos los compuestos se ensayan por duplicado en
una concentración única. Los compuestos que presentan una
inhibición de RAMH-[H^{3}] superior al 50% se ensayan de nuevo
para determinar la IC_{50} en un ensayo con diluciones en serie,
significando con ello concentraciones que se diferencian en 10
puntos y se inician en 4,6 x 10^{-6} M hasta 1,0 x 10^{-9} M.
El factor de dilución es de 1/2,15 para toda la serie. La
concentración, en la que se obtiene una inhibición del 50% del
radioligando
(R)\alpha-metilhistamina-H
se determina (la IC_{50}) de la regresión lineal de una gráfica
del logaritmo de la concentración frente a la inhibición porcentual
medida a diferentes concentraciones. Los valores Ki se calculan a
partir de las IC_{50} basándose en la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem.
Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973): K_{i} =
IC_{50} / [1 + D/Kd], en la que D es la concentración del
radioligando y Kd es la constante para la fijación del radioligando
sobre el receptor en la condiciones aplicadas en el ensayo de
competición.
Los compuestos de la presente invención
presentan valores K_{i} dentro de un margen comprendido entre 1
nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 100 nM, con mayor
preferencia entre 1 nM y 30 nM y con preferencia especial entre 1
nM y 20 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos
para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La demostración de las actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
efectuarse mediante ensayos "in vitro", "ex
vivo" e "in vivo", que los expertos en la materia
conocen perfectamente. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de
un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relativos a
la obesidad, por ejemplo la diabetes, el síndrome X o la enfermedad
aterosclerótica y trastornos afines, por ejemplo la
hipertrigliceridemia y hipercolesteremia, pueden aplicarse los
ensayos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sangran ratones db/db (obtenidos de Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de
la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de
glucosa promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un
vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una
vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la
administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular o
caudal y se determinan los niveles de glucosa en sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sangran ratones hApoAl (obtenidos de Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea del ojo, ya sea de la vena
caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de
triglicéridos promedio en sangre. Se les administra por vía oral
(con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a
ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al
término de la administración se sangran de nuevo los animales por la
vena ocular o caudal y se determinan los niveles de triglicéridos en
suero.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los niveles de colesterol HDL en
plasma se sangran ratones hApoAl y se agrupan con arreglo a los
niveles equivalentes de colesterol HDL medio en plasma. Se
administra a los ratones por vía oral una vez al día el compuesto a
ensayar o un vehículo durante un período de 7 a 14 días y al día
siguiente se sangran de nuevo. Se analiza el plasma para determinar
el colesterol HDL.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse como
medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para
la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden
administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p. ej. en forma de
comprimidos , comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por
vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.
ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o
por vía tópica, p. ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en
la materia incorporando los compuestos descritos de la fórmula I y
sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de
administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o
líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles
y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son
materiales excipientes inorgánicos y también materiales excipientes
orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las
comprimidos , comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina dura pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los
materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda
son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y
los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la
naturaleza del principio activo es posible prescindir del excipiente
en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales
excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares.
Los materiales excipientes idóneos para las soluciones son, por
ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por
ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las
grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales
excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los
glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites
hidrogenados, las ceras líquidas, las parafi-
nas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
nas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia,
agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica,
sustancias tampón, solubilizantes, colorantes, agentes enmascarantes
y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad
a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente
individual y del modo de administración y obviamente deberá
ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso. Para
pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria
de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la
dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias
subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg de
un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende
con ellos limitar en modo alguno su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,5 g (1,20 mmoles) del
clorhidrato del ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
en 8 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 0,48 g
(1,50 mmoles) de tetrafluorborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
0,31 g (1,33 mmoles) de
1-(piperidin-1-il-sulfonil)-piperazina
y 1,0 ml (0,77 g, 6,0 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina. Pasadas 2 h se vierte la
solución sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, se
separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato
de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con
agua y después con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía
flash dos veces a través de gel de sílice utilizando como eluyente
un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v),
obteniéndose 0,4 g (56%) del compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla.
EM (ISP) = 596,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 9,8 g (23,9 mmoles) del
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 400 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,72 g (30,1
mmoles) de hidróxido de litio y 200 ml de agua. Se agita la
solución a la temperatura de reflujo durante 2 h y después se
elimina el disolvente orgánico en el evaporador rotatorio. Se
ajusta el pH a 2 añadiendo ácido clorhídrico 4M y se concentra la
mezcla a sequedad. Se recoge el sólido en tolueno, se concentra y
se seca con alto vacío, obteniéndose 11,3 g (>100%) del compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 381,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una suspensión de 5,7 g (20,0 mmoles) del
6-bromo-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 120 ml de tetrahidrofurano se le añaden 3,44 g (24,0
mmoles) de
isopropil-piperidin-4-ol
y 6,30 g (24,0 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la suspensión
a 0ºC y se le añaden 5,53 g (24,0 mmoles) de azodicarboxilato de
di-tert-butilo. Se retira el baño
de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 18 h. Se eliminan los componentes volátiles y se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como
eluyente diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0,1 v/v), obteniéndose
6,2 g (76%) del compuesto en forma de espuma ligeramente
amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -78ºC una solución de 8,30 g (27,8
mmoles) del
6-bromo-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido con arreglo a J. Org. Chem. 39, 3580,
1974) en 160 ml de diclorometano. A esta temperatura se añaden 55,7
ml de tribromuro de boro (55,7 mmoles; solución 1M en
diclorometano). Se deja calentar la solución a temperatura ambiente
y pasados 30 min. se vierte la solución sobre una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10%; se separan las fases y se extrae la fase
acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como
eluyente n-hexano:acetato de etilo (2:1 v/v),
obteniéndose 5,7 g (72%) del producto en forma de sólido ligeramente
amarillo.
EM (ISP) = 282,2
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-metilsulfonil-piperazina,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo (45%).
EM (ISP) = 527,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico;
clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y la dimetilamida
del ácido piperazina-1-sulfónico,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo (45%).
EM (ISP) = 556,1(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,17 mmoles) de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
(ejemplo 1) en 3 ml de acetonitrilo se le añaden 109 mg (0,33
mmoles) de carbonato de cesio y 46 mg (0,33 mmoles) metanosulfonato
de isopropilo. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 18
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al
10%; se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol
(de 100:0 a 50:50), obteniéndose 60 mg (56%) del producto en forma
de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 638,3 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo (51%).
EM (ISP) = 569,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la dimetilamida del
ácido
4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
(ejemplo 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
aceite ligeramente amarillo (43%).
EM (ISP) = 598,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 35ºC durante 18 h una suspensión de
0,15 g (0,25 mmoles) de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(piperidina-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
(ejemplo 1), 119 mg (0,76 mmoles) del ácido
2-cloropiridina-4-borónico,
91 mg (0,50 mmoles) de acetato de cobre (II) y 80 \mul (78 mg,
1,0 mmoles) de piridina en 4 ml de cloroformo. Se evaporan los
componentes volátiles a presión reducida y se purifica el residuo
por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v),
obteniéndose 84 mg (47%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 707,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo (27%).
EM (ISP) = 638,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la dimetilamida del
ácido
4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-sulfónico
(ejemplo 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo (47%).
EM (ISP) = 667,3 (M+H^{+}).
\newpage
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico;
clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-(etilsulfonil)-piperazina, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(46%).
EM (ISP) = 555,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 10), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla (49%).
EM (ISP) = 583,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 144 mg (0,26 mmoles) de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 10) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se le
añaden 13 mg (0,29 mmoles; dispersión al 55% en aceite mineral) de
hidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 15
min. Se añaden 68 mg (0,29 mmoles) del metanosulfonato de
2,2,2-trifluoretilo y se agita la solución a 70ºC
durante 2 h más. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua y se separan las fases. Se extrae la
fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0,1 v/v), obteniéndose 86 mg
(52%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo.
EM (ISP) = 623,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico;
clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-(1-metiletilsulfonil)piperazina (obtenida
de modo similar al descrito en la publicación de solicitud de
patente internacional nº WO 2003/064413 empleando cloruro de
isopropilsulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de
tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de sólido amarillo (40%).
EM (ISP) = 555,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico;
clorhidrato (ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-trifluormetanosulfonil-piperazina
(obtenida de modo similar al descrito en la publicación de solicitud
de patente internacional nº WO 2003/064413 empleando el cloruro de
trifluormetanosulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de
tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de sólido amarillo (48%).
EM (ISP) = 581,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona
(ejemplo 13), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco (34%).
EM (ISP) = 597,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-trifluormetanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 14), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco (44%).
EM (ISP) = 623,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo 1, compuesto intermedio a) y de la
ciclopropilsulfonil-piperazina (obtenida de modo
similar al descrito en la publicación de solicitud de patente
internacional nº WO 2003/064413 empleando el cloruro de
ciclopropilsulfonilo y 1-piperazinacarboxilato de
tert-butilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de sólido ligeramente amarillo (62%).
EM (ISP) = 553,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-(ciclopropanocarbonil)piperazina, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (48%).
EM (ISP) = 517,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo 1, compuesto intermedio a) y
1-acetilpiperazina, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (52%).
EM (ISP) = 491,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma
ligeramente amarilla (23%).
EM (ISP) = 664,1 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla (35%).
EM (ISP) = 628,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 17), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla (61%).
EM (ISP) = 595,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla (50%).
EM (ISP) = 559,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a 0ºC una solución de 85 mg (0,12
mmoles) de
[6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
en 2 ml de diclorometano y 1,0 ml (1,49 g, 13,1 mmoles) de ácido
trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 h se concentra la solución a
sequedad. Se recoge el residuo en diclorometano y se extrae con una
solución acuosa 1M de hidróxido sódico. Se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra,
obteniéndose 71 mg (99%) del compuesto epigrafiado en forma de
aceite incoloro.
EM (ISP) = 597,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 12, a partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 17), hidruro sódico y
(2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano
en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de espuma incolora (36%).
EM (ISP) = 711,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 24, a partir de la
[6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca
(99%).
EM (ISP) = 561,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 24 (compuesto intermedio), a
partir de la
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 18), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma incolora (64%).
EM (ISP) = 675,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 24, a partir de la
1-{4-[6-bromo-1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (99%).
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (99%).
EM (ISP) = 5,35,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 24 (compuesto intermedio), a
partir de la
1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
(ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma blanca (55%).
EM (ISP) = 649,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
(ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
aceite ligeramente amarillo (60%).
EM (ISP) = 533,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 7, a partir de la
1-{4-[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
(ejemplo 19), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo (33%).
EM (ISP) = 602,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y 1-metanosulfonilpiperazina, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(49%).
EM (ISP) = 463,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,4 g (0,41 mmoles) del
5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 70 ml de tetrahidrofurano se le añade una solución de
0,122 g (0,51 mmoles) de hidróxido de litio disueltos en 35 ml de
agua. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 18 horas. Se elimina el disolvente orgánico a presión
reducida y se ajusta el pH de la solución acuosa restante a 2
añadiendo ácido clorhídrico 4M. Después de concentrar a sequedad,
se recoge el residuo en tolueno, se concentra de nuevo la
suspensión y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (>100%), que
tiene una pureza suficiente para usarse en el paso siguiente sin más
purificación.
EM (ISP) = 317,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,125 g (0,57 mmoles) del
5-hidroxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden 98 mg (0,68
mmoles) de
1-isopropil-piperidin-4-ol
y 0,18 g (0,68 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la mezcla
reaccionante a 0ºC, se le añaden 0,16 g (0,68 mmoles) de
azodicarboxilato de di-tert-butilo
y se retira el baño de enfriamiento. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 18 h se evaporan los componentes volátiles y se
purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de
sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0
a 50:50 v/v), obteniéndose 74 mg (38%) del compuesto epigrafiado en
forma de espuma ligeramente amarilla.
EM (EI) = 345,2 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -78ºC una solución de 0,13 g (0,56
mmoles) del
5-metoxi-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 3 ml de diclorometano. Se le añaden 1,11 ml (1,1
mmoles, solución 1 M en diclorometano) de tribromuro de boro y se
retira el baño de enfriamiento. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 h se vierte la solución sobre una solución
acuosa de bicarbonato sódico al 10% y se separan las fases. Se
extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a
70:30 v/v), obteniéndose 53 mg (43%) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (EI) = 219,1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a 0ºC una solución de 0,20 g (0,60
mmoles) del
5-metoxi-6-metil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en 4 ml de diclorometano y se le añaden 2 ml
(3,0 g, 26,1 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de
hielo y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se
concentra la solución a sequedad. Se disuelve el residuo en
diclorometano, se lava con una solución acuosa 1M de hidróxido
sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco (97%), que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el
paso siguiente.
EM (EI) = 233,2 (M).
\newpage
A una solución de 0,20 g (0,50 mmoles) del
6-bromo-5-metoxi-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en 8 ml de
1,2-dimetoxietano se le añaden 58 \mug (0,050
mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se añaden
76 \mug (0,60 mmoles) de trimetilboroxina y 0,16 g (1,50 mmoles)
de carbonato sódico disueltos en 4 ml de agua y se calienta la
mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h. Se vierte la solución
sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y acetato de
etilo, se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo dos veces por cromatografía
flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de
diclorometano:metanol (de 100:0 a 50:50 v/v), obteniéndose 95 mg
(57%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
EM (ISP) = 334,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una
solución de 20,0 g (67,1 mmoles) del
6-bromo-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido con arreglo a Chem. Pharm. Bull. 38,
59-64, 1990), 17,6 g (80,5 mmoles) de dicarbonato
de di-tert-butilo y 0,82 g (6,71
mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 200 ml de
diclorometano. Se evaporan los componentes volátiles a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash a través
de gel de sílice eluyendo con n-hexano:acetato de
etilo (4:1 v/v), obteniéndose 26,9 g (100%) del compuesto en forma
de aceite ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 397,9 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y 1-etoxicarbonilpiperazina, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla
(65%).
EM (ISP) = 457,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del clorhidrato del
ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y 1-(ciclopropanocarbonil)piperazina, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla
(56%).
EM (ISP) = 453,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 29), carbonato de cesio y metanosulfonato de isopropilo,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo (9%).
EM (ISP) = 505,2 (M+H^{+}).
\newpage
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir de la
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-il]-metanona
(ejemplo 33), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo (21%).
EM (ISP) = 495,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 4, a partir del
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-6-metil-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de etilo (ejemplo 32), obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido ligeramente amarillo (8%).
EM (ISP) = 499,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una
mezcla de la sal clorhidrato del ácido
6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
con 1 eq. de cloruro de litio (760 mg, 1,0 eq.),
1-piperazinacarboxilato de
tert-butilo (467 mg, 1,25 eq.), tetrafluorborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(838 mg, 1,25 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (2,43
ml, 7 eq.) en N,N-dimetilformamida (9 ml). Se
reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separa la
fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato
sódico, se filtra y se eliminan los disolventes con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de
sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco
de 19:1:0 a 90:9:1, obteniéndose 577 mg (57%) del compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 505,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 80ºC durante 5 h una mezcla de
6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,55 g, 1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidratado (352
mg, 1,2 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano (24 ml), agua (16
ml) y metanol (8 ml). Se reducen los componentes volátiles en un
evaporador rotatorio y se acidifica la mezcla acuosa restante (pH:
2) añadiendo ácido clorhídrico 2N. Se seca la mezcla resultante con
vacío, obteniéndose 2,91 g (rendimiento cuantitativo, pureza = 90%)
del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, que
se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
EM (m/z) = 335,4 (M-H^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla enfriada (0ºC) de
6-cloro-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (625 mg, 1,0 eq.),
1-isopropil-piperidin-4-ol
(448 mg, 1,2 eq.) y trifenilfosfina (846 mg, 1,2 eq.) en
tetrahidrofurano (8 ml) se le añade por goteo una solución de
azodicarboxilato de di-tert-butilo
(725 mg, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (7 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se evaporan los
componentes volátiles a presión reducida y se purifica el residuo
por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 98:2:0 a 90:9:1,
obteniéndose 635 mg (67%) del compuesto epigrafiado en forma de
espuma ligeramente amarilla.
EM (m/z) = 365,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución enfriada (-78ºC) de
6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (930 mg, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml) se le añade
lentamente una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano
(7,33 ml, 2,0 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 h, se reparte entre acetato de etilo y
agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con una solución
de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato
sódico, se filtran, se concentran a sequedad y se purifican a
través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 4:1 a 3:1 de
ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose 655 mg (74%) del
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (m/e) = 239,2 (M^{+}, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
Solución A: se añade nitrito sódico (4,756 g,
1,12 eq.) a una mezcla enfriada (0ºC) de
3-cloro-p-anisidina
(10 g, 1,0 eq.) en ácido clorhídrico concentrado (15,4 ml, 3,0 eq.),
agua (20 ml) e hielo (10 g). Se añade acetato sódico (5,554 g, 1,1
eq.) para ajustar el pH a 3.
Solución B: se disuelve hidróxido potásico
(4,417g, 1,1 eq.) en agua (5 ml) y se añade a una solución de
2-metilacetoacetato de etilo (9,6 ml, 1,1 eq.) en
etanol (45 ml).
Se añade a 0ºC la solución a la solución B y se
agita la mezcla en el baño de hielo durante 2 h, se extrae con
acetato de etilo, se lava con una solución de bicarbonato sódico al
10% y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con
vacío, obteniéndose 15,073 g de un aceite rojo. Se disuelve el
aceite rojo en cloruro de hidrógeno 3N en etanol (223 ml, 14,0 eq.)
y se agita a reflujo durante 3 h. Se reparte la mezcla reaccionante
entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces
con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan
con una solución de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose 12,1 g de un aceite marrón oscuro.
En atmósfera de nitrógeno se disuelve el aceite
marrón oscuro en cloroformo (100 ml) y se le añade el eterato de
etilo de trifluoruro de boro (5,61 ml, 1,0 eq.). Se mantiene la
mezcla en ebullición a reflujo durante 20 h, después se reparte
entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico al 10%. Se
extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen las
fracciones orgánicas, se lavan con una solución de bicarbonato
sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran,
se concentran a sequedad y se purifican por cromatografía a través
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 2:1 a 1:2 de
ciclohexano/diclorometano, obteniéndose 990 mg (6%) del compuesto
epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM (m/e) = 253,1
(M^{+}, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de
4-[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 3, 547 mg, 1,0 eq.) en
diclorometano se le añade por goteo el ácido trifluoracético (1,23
ml, 10 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 3 h. Se concentra la mezcla con vacío y se reparte el
residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran
y se eliminan los disolventes con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como
eluyente una mezcla 90:9:1 de diclorometano/metanol/amoniaco,
obteniéndose 413 mg (94%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 405,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 36, 150 mg, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (243 mg, 2,0
eq.) en acetonitrilo (8 ml) se le añade el cloruro de
ciclopropano-carbonilo. Se mantiene la mezcla
reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre éter de
metilo y tert-butilo y agua. Se extrae la fase
acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo
por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 98:2 a 95:5:0,25 de diclorometano/metanol/amoniaco,
obteniéndose 59 mg (46%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 473,4 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 37, a partir de la
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 36) y cloruro de dimetilcarbamoílo, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo
(62%).
EM (m/z) = 476,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 37, a partir de la
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 36) y cloruro de metanosulfonilo, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate (72%).
EM (m/z) = 483,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
(1R,3R,5S)-3-{1-isopropil-2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo (44 mg, 0,06 mmoles) en acetato de
etilo con una solución 5M de cloruro de hidrógeno en acetato de
etilo. Se agita la solución durante una noche y se concentra a
sequedad. Se suspende el residuo en diclorometano y se le añade
trietilamina (1,1 eq., 0,01 ml), después acetona (11 eq., 0,05 ml) y
triacetoxiborhidruro sódico (3 eq., 36 mg). Se agita la mezcla
vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 h, se interrumpe la
reacción por adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (2 ml). Pasadas 2 h se diluye la mezcla con agua y se extrae
dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con
sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente:
tolueno/metanol de 1:0 a 8:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de goma ligeramente amarilla (9 mg, 24%). EM (m/z) = 647,4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1R,3R,5S)-3-{2-[4-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina-1-carbonil]-1H-indol-5-iloxi}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo (109 mg, 0,16 mmoles) en
acetonitrilo seco (3 ml) se le añaden el metanosulfonato de
isopropilo (2 eq., 45 mg) y carbonato de cesio (2 eq., 107 mg). Se
calienta la mezcla a 95ºC (temperatura del baño de aceite) durante
24 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se
suspende el residuo en agua y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico y
se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (eluyente = diclorometano/acetato de etilo
de 1:0 a 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido incoloro (77 mg, 66%). EM (m/z) = 705,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(180 mg, 0,47 mmoles) y clorhidrato de la
1-(4-trifluormetil-bencenosulfonil)-piperazina
(1,1 eq., 170 mg) en N,N-dimetilformamida (3,6 ml)
se le añade la trietilamina (1,2 eq., 0,056 ml). Se agita la mezcla
durante 5 min antes de añadirle el
N-hidroxibenzotriazol (0,24 eq., 15 mg) y el
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(1,1 eq., 98 mg). Se agita durante una noche, se evapora el
disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en
diclorometano y se lava con una solución de bicarbonato sódico. Se
extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa semisaturada de
cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (eluyente = acetato de etilo/heptano 9:1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (222 mg, 71%).
EM (m/z) = 677,1 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-((1R,3R,5S)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,72 g, 7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade
una solución de hidróxido de litio monohidratado (1,2 eq., 330 mg)
en agua (5 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se
añade otra cantidad de 330 mg de hidróxido de litio monohidratado y
se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se añade metanol para
homogeneizar la mezcla y se calienta la mezcla a reflujo durante 4
h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se concentra a
presión reducida y se reparte el residuo entre una solución acuosa
1M de dihidrogenofosfato potásico (200 ml) y acetato de etilo (200
ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo (200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el
producto en forma de sólido blanco mate (2,34 g, 92%), que se emplea
sin más purificación. EM (m/z) = 385,2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (baño de hielo) del
5-hidroxiindol-2-carboxilato
de etilo (2,227 g, 11 mmoles)
(1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo (1 eq., 2,467 g) y trifenilfosfina
(1,2 eq., 3,416 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade por
goteo una solución de azodicarboxilato de dietilo en
tetrahidrofurano (10 ml). Una vez finalizada la adición, se deja
que la mezcla alcance paulatinamente la temperatura ambiente y se
agita a temperatura ambiente durante 1 semana. Se evapora el
disolvente a presión reducida y se purifica el residuo dos veces por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente =
CHCl_{3}/tBuOMe 49:1), obteniéndose el producto en forma de sólido
blanco mate (2,72 g, 60%). EM (m/z) = 414,3 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-tert-butiloxicarbonilpiperazina
(1,00 g, 5,37 mmoles) en diclorometano se le añaden la trietilamina
(1,05 eq., 0,78 ml) y el cloruro de
4-(trifluormetil)-bencenosulfonilo (1,02 eq., 1,345
g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se
diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa de
bicarbonato sódico, agua, se seca con sulfato magnésico y se
concentra. Se disuelve el sólido blanco resultante en acetato de
etilo y se le añade por goteo una solución 5M de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. Se agita la mezcla a 50ºC durante 3
h. Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el
compuesto epigrafiado (558 mg, 31%), que se emplea sin más
purificación. EM (m/z) = 295,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y clorhidrato de la 1-(fenilsulfonil)-piperazina.
Goma ligeramente amarilla.
EM (m/z) = 647,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y la
1-(1-metiletilsulfonil)piperazina.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 545,5 (M+H)^{+}.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 545,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-(etilsulfonil)-piperazina. Espuma ligeramente
marrón. EM (m/z) = 531,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 593,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazina
clorhidrato. Goma blanca mate. EM (m/z) = 571,5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-piperazina.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 609,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina. Goma
blanca mate. EM (m/z) = 593,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-[(4-cianofenil)sulfonil]-piperazina.
Goma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 604,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40, a partir del ácido
5-((1S,3R,5R)-8-tert-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
y del clorhidrato de la
1-(metilsulfonil)-piperazina. Goma ligeramente
amarilla. EM (m/z) = 539,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40b), a partir del ácido
5-[[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi]-1H-Indol-2-carboxílico
y de la 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina.
Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 471,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
(82 mg, 0,22 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añaden la
trietilamina (4,2 eq., 0,13 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1,4
eq., 0,02 ml). Se agita la mezcla durante una noche, se diluye con
diclorometano y se lava con una solución acuosa 1N de bicarbonato
sódico. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con
diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera
y se secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente =
diclorometano/metanol de 1:0 a 5:1), obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/z) = 449,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (800 mg, 1,7 mmoles) en acetato de
etilo (25 ml) con cloruro de hidrógeno (5M en acetato de etilo, 12
ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se
enfría la suspensión resultante a 0ºC (baño de hielo), se le añade
éter de dietilo (2 ml) y se agita la mezcla durante 1 h. Se filtra
el precipitado y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/z) = 371,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40a), a partir del
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo y metanosulfonato de isopropilo.
Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 513,4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de metanosulfonilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z)
= 491,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51a) a partir del
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo. Espuma ligeramente marrón. EM (m/z)
= 413,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40a), a partir del
4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo y trifluormetanosulfonato de
2,2-difluoretilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) =
535,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de metanosulfonilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z)
= 513,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51a) a partir del
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo. Sólido blanco. EM (m/z) = 435,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de acetilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (m/z) = 455,5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de
la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de
2,2,2-trifluor-etanosulfonilo.
Sólido blanco mate. EM (m/z) = 517,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de
la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z)
= 439,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de
la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) =
429,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de
la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 442,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del diclorhidrato de
la
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 470,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de 2-propanosulfonilo. Sólido ligeramente
amarillo. EM (m/z) = 541,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 503,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de
2,2,2-trifluor-etanosulfonilo.
Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) = 581,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) =
493,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 506,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 534,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de trifluormetanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 567,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de dimetilsulfamoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM
(m/z) = 542,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de 2-propanosulfonilo. Sólido blanco mate.
EM (m/z) = 519,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de ciclopropanoílo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z)
= 481,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de
2,2,2-trifluor-etanosulfonilo.
Sólido blanco mate. EM (m/z) = 559,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloroformiato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/z) =
471,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 484,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo. Sólido blanco
mate. EM (m/z) = 512,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de trifluormetanosulfonilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM (m/z) = 545,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 51, a partir del clorhidrato de la
[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-piperazin-1-il-metanona
y cloruro de dimetilsulfamoílo. Espuma ligeramente amarilla. EM
(m/z) = 520,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40b), a partir del ácido
5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxílico
y piperazina-1-carboxilato de
metilo. Sólido ligeramente amarilla. EM (m/z) = 469,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40c), a partir del
5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-iloxi]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 343,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 40d), a partir del
5-hidroxiindol-2-carboxilato
de etilo y
1-(2,2,2-trifluor-etil)piperidin-4-ol,
empleando el azodicarboxilato de diisopropilo en lugar del
azodicarboxilato de dietilo. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 371,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se pueden fabricar comprimidos recubiertos con
una película que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional.
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
cubierta de tipo película mencionada antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda
que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional:
Se disuelve el ingrediente activo en la masa
fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla
en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican bolsitas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se
granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el
granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos
saborizantes y se envasa en bolsitas.
Claims (29)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- es C(O) o S(O)_{2};
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano,
- \quad
- fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano,
- \quad
- -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia entre sí se eligen entre alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, o en el que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
- R^{2}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{7},
- \quad
- fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7} e hidroxialquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} y alquilo C_{1}-C_{7}-sulfonilamino,
- \quad
- benzodioxolilo,
- \quad
- fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, morfolinilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, halogen-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} y alquil C_{1}-C_{7}-sulfonilamino y
- \quad
- heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno;
- R^{3}
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y metilo;
\newpage
- R^{4}
- es un grupo elegido entre
en los
que
- m
- es el número 0 ó 1;
- R^{7}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y halogen-alquilo C_{1}-C_{7};
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que A es S(O)_{2}.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que A es C(O).
4. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} se
elige entre el grupo formado por:
- alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, ciclo-alquil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo C_{1}-C_{7},
- fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces
- por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano, y
- fenil-alquilo C_{1}-C_{7} cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{1} se
elige entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y halogen-alquilo
C_{1}-C_{7}.
6. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{1} es
fenilo sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos
elegidos con independencia entre alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halógeno,
halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y
ciano, o fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} cuyo anillo fenilo puede estar sin
sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con
independencia entre alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halógeno,
halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y
ciano.
7. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} es
-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí se eligen entre alquilo C_{1}-C_{7},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halogen-alquilo
C_{1}-C_{7} y fenilalquilo
C_{1}-C_{7}, o en el que R^{5} y R^{6} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene opcionalmente otro
heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
8. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 3, en los que R^{1} es alcoxi inferior.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{2} se
elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halogenalquilo
C_{1}-C_{7}, cianoalquilo
C_{1}-C_{7}, y piridilo, que está sin sustituir
o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre
alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es
hidrógeno.
\newpage
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{7}.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7} o
halogen-alquilo C_{1}-C_{7}.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} es
piridilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, ciano, morfolinilo y halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{3} es
halógeno o metilo.
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R^{4}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{7} se elige entre el
grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7},
cicloalquilo C_{3}-C_{7} y
halogen-alquilo C_{1}-C_{7} y m
es el número 0 ó
1.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en los que R^{7} es
isopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.
17. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en los que m es el
número 1.
18. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R^{4}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
nona,
[6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona,
4-[1-(2,2-difluor-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
4-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un proceso para la obtención de compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, dicho
proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{3}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{II}
es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol
de la fórmula
III
IIIHO-R^{4}
en la que R^{4} tiene el
significado definido en la reivindicación
1,
en presencia de una trialquilfosfina o
trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de
la fórmula IA
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{2} es hidrógeno, y
opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula
IB
en la que R^{2} es un grupo ya
definido en la reivindicación 1 pero distinto de
hidrógeno,
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido
en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19
así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas de conformidad
con la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de
obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades
neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia,
disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio
cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor
inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple,
apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y
trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades,
incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y trastornos gastrointestinales.
23. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 19 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 19 para uso como sustancias terapéuticamente
activas para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome
metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la
enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria
relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit
cognitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña,
enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo,
esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos de sueño,
incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma,
alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia,
congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos
gastrointestinales.
25. El uso de compuestos según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 19 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de obesidad, síndrome metabólico
(síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de
Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la
edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor
neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión,
adicción, cinetosis y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y
otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las
vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
26. El uso según la reivindicación 25 para el
tratamiento y/o prevención de la obesidad.
27. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación
de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la
obesidad en un paciente que está recibiendo también tratamiento con
un inhibidor de lipasa.
28. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación
de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la
diabetes de tipo II en un paciente que está recibiendo también
tratamiento con un agente antidiabético.
29. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación
de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de
dislipidemias en un paciente que está recibiendo también tratamiento
con un agente que reduce el nivel de lípidos.
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