ES2327776T3 - Derivados de 5-aminoindol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C1- C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, (alcoxi C3-C8)alquilo, (alquilo C1-C8)sulfanilalquilo, di(alquilo C1-C8)aminoalquilo, di(alquilo C1-C8)carbamoilalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, fenilalquilo C1-C8, en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 o hidroxialquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 o hidroxialquilo C1-C8 y heterociclil-alquil C1-C8, en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, elegido entre oxígeno y azufre; dicho anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo; o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno y halógeno-alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8; R4 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C8, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo inferior; m es el número 0, 1 ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de 5-aminoindol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indol, a su obtención, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos
de la presente invención son útiles para el tratamiento de la
obesidad y otros trastornos.
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La presente invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula general
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior)alquilo, (alquilo
inferior)sulfanilalquilo, di(alquilo
inferior)aminoalquilo, di(alquilo
inferior)carbamoilalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido
por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre
alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior e
hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, en el que el anillo
fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior,
heteroaril-alquilo inferior, en el que el anillo
heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y
heterociclil-alquilo inferior, en el que el anillo
heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos alquilo inferior;
o
R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre oxígeno y azufre; dicho anillo heterocíclico saturado
está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
halógeno-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo; o está
condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin
sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno y halógeno-alquilo
inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{4}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo inferior;
- m
- es el número 0, 1 ó 2;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de
la histamina (receptor H3).
La histamina
(2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los
neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente repartido p.ej.
a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R.
(coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press,
NY, 1994, pp. 211 - 242) y regula una gran variedad de
acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la
secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col.,
Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185),
las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias
intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch.
Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el
cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos
celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo
tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí se
proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki y
col., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283 - 300).
Según los conocimientos actuales, la histamina
interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como
en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la
histamina, los receptores H1, H2, H3 y H4 de la histamina.
Los receptores H3 están localizados
predominantemente en el sistema nervioso central. En su condición de
autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la
síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas
(Arrang y col., Nature 1983, 302, 832-837;
Arrang y col., Neuroscience 1987, 23,
149-157). En su condición de heterorreceptores
modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como
la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina,
entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los
órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema
cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham &
Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina y
col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H.,
coord., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam,
Holanda). Los receptores H3 son constitutivamente activos, esto
significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está
activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por
ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la
inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello
puede ser importante que el antagonista del receptor H3R tenga
actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la
histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma
constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en
el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor.
Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como
objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias
indicaciones.
La administración de ligandos H3R - ya sea como
antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales -
puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los
neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo
pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos
trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 2003,
144, 2741-2748; Hancock y col., European J.
of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), los
trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio
agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el
trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la
enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la
esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño,
narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción
vestibular, por ejemplo la enfermedad de Meniere, el abuso de
fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33,
4-11).
Es, pues, objeto de la presente invención
desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3
selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas
inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en
especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un
resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal
o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con
preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor
preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1}-C_{8}", solo o en combinación,
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de
restos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros
del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con
preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el
metilo.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo C_{3}-C_{8}", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene un enlace olefínico y hasta 8 átomos de
carbono, con preferencia hasta 6 y con preferencia especial hasta
4. Los ejemplos de grupos alquenilo son el
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo e
isobutenilo. Un ejemplo preferido es el
2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo C_{3}-C_{8}", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene un triple enlace y hasta 8 átomos de
carbono, con preferencia hasta 6 y con preferencia especial hasta
4. Los ejemplos de grupos alquinilo son el
2-propinilo (propargilo), el
1-metil-2-propinilo,
el 2-butinilo, el 3-butinilo, el
2-pentinilo y el
1-pentin-3-ilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un anillo cicloalquilo que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El anillo
cicloalquilo puede estar sustituido del modo que se indica. Son
preferidos en especial el ciclopropilo y el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"(cicloalquil C_{3-7})-alquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un grupo
cicloalquilo. Son ejemplos preferidos de restos
cicloalquil-alquilo inferior el ciclopropilmetilo o
el ciclopropiletilo.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{8}" indica un grupo alquilo
inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los
átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Son
ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior el hidroximetilo y el
hidroxietilo.
El término "alcoxi" significa el esto
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" ("alcoxi C_{1}-C_{8}")
significa el resto R'-O-, en el que R' es alquilo
inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado
definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi inferior p.ej.
el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con
preferencia especial el metoxi.
El término "(alcoxi
inferior)-alquilo" o "(alcoxi
C_{1-8})-alquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definido anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un resto
alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los restos (alcoxi
inferior)alquilo preferidos están el metoximetilo,
metoxietilo y el etoximetilo, es preferido en especial el
metoximetilo.
El término "alquilsulfanilo" o
"alquilsulfanilo C_{1-8}" significa el resto
R'-S-, en el que R' es alquilo inferior y el
término "alquilo inferior" tiene el significado definido
anteriormente. Son ejemplos de restos alquilsulfanilo el
metilsulfanilo y el etilsulfanilo.
El término "(alquilo
inferior)-sulfanilalquilo" o "(alquil
C_{1-8})-sulfanilalquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno de los restos alquilo inferior se ha reemplazado por un
resto alquilsulfanilo, con preferencia metilsulfanilo. Un ejemplo
de resto (alquilo inferior)sulfanilalquilo preferido es el
2-metilsulfaniletilo.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o
"halogenoalquilo C_{1-8}" significa restos
alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está
sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro,
con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo
inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo,
difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en
especial el trifluormetilo.
El término "halogenoalcoxi inferior" o
"halogenoalcoxi C_{1-8}" significa restos
alcoxi inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha
reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o
cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos alquilo
inferior halogenado están el trifluormetoxi, difluormetoxi,
fluormetoxi y clorometoxi, siendo preferido en especial el
trifluormetoxi.
El término "dialquilamino" significa el
resto -NR'R'', en el que R' y R'' son alquilo inferior y el término
"alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente.
Un resto dialquilamino preferido es el dimetilamino.
El término "di(alquil
inferior)aminoalquilo" o "di(alquil
C_{1-8})-amino-alquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto
dialquilamino, con preferencia dimetilamino. Un resto
di(alquilo inferior)aminoalquilo preferido es el
3-dimetilaminopropilo.
El término "carbamoílo" significa el resto
-CO-NH_{2}.
El término "dialquilcarbamoílo" o
"di(alquil
C_{1-8})-carbamoílo" indica un
grupo -CO-NR'R'', en el que R' y R'' son alquilo
inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado
definido anteriormente. Un grupo dialquilcarbamoílo preferido es el
dimetilcarbamoílo.
El término "di(alquilo
inferior)carbamoilalquilo" o "di(alquil
C_{1-8})carbamoil-alquilo
C_{1-8}" indica grupos alquilo inferior, ya
definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del
grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto
dialquilcarbamoílo, ya definido antes. Un grupo di(alquilo
inferior)-carbamoílo-alquilo
preferido es el dimetilcarbamoilmetilo.
El término "fenil-alquilo
inferior" o "fenil-alquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definido anteriormente en el que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto
fenilo. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos
son el bencilo y el fenetilo.
El término "heterociclilo" significa un
anillo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que
puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno
y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen el
piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo
y tiamorfolinilo. Los restos heterocíclicos preferidos son el
piperidinilo, el morfolinilo y el pirrolidinilo.
El término
"heterociclil-alquilo inferior" o
"heterociclil-alquilo
C_{1-8}" significa restos alquilo inferior ya
definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto
heterocíclico ya definido anteriormente.
La expresión "forman un anillo heterocíclico
saturado de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro
heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre" significa
un anillo N-heterocíclico saturado, que
opcionalmente puede tener otro átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre,
por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, o azepanilo. El anillo heterocíclico puede estar sin
sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo,
piridilo y carbamoílo. El anillo heterocíclico puede además estar
condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin
sustituir o sustituido por uno, dos o tres restos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno y halogenoalcoxi. Un ejemplo de tal anillo heterocíclico
condensado es la
3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos
libres, que no son molestas ni en sentido biológico ni en ningún
otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por
ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido
clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas
sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o
de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de
una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de
sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y
similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no
se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias,
de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen
natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico
básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina
y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también
presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia
especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además
solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el
curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como
consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la
fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales
farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos
fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y
el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el
espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos
en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se
denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son
imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno
sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones,
isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes
no idénticos se denomina "centro quiral".
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere en detalle a
compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} y R^{2} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior)alquilo, (alquilo
inferior)sulfanilalquilo, di(alquilo
inferior)aminoalquilo, di(alquilo
inferior)carbamoilalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido
por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre
alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin
sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi
inferior o hidroxialquilo inferior,
heteroaril-alquilo inferior, en el que el anillo
heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y
heterociclil-alquil inferior, en el que el anillo
heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos alquilo inferior;
o
R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente
insaturado que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre oxígeno y azufre; dicho anillo heterocíclico saturado
está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
halógeno-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi
inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo; o está
condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin
sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno y halógeno-alquilo
inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{4}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo inferior;
- m
- es el número 0, 1 ó 2;
y a sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son compuestos de la fórmula I, en la que
R^{4} es alquilo inferior o cicloalquilo.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente
insaturado que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre oxígeno y azufre; dicho anillo heterocíclico saturado
está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
halógeno-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior,
oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o puede estar
condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin
sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno y halógeno-alquilo inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la morfolina, piperidina,
2,5-dihidropirrol, pirrolidina, azepano, azetidina,
tiomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina;
dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno,
dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo
inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoílo; o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo
fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi
inferior y halógeno.
Son todavía más preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperidinilo, 4-metoxipiperidinilo,
4,4-difluorpiperidinilo,
3,3-difluorpiperidinilo, pirrolidinilo,
2-metilpirrolidinilo y
3,4-dihidroisoquinolinilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{1} se elige
entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil)alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
(alcoxi inferior)alquilo, (alquilo
inferior)sulfanilalquilo, di(alquilo
inferior)aminoalquilo, di(alquilo
inferior)carbamoilalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido
por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre
alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior o hidroxialquilo
inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede
estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi
inferior o hidroxialquilo inferior,
heteroaril-alquilo inferior, en el que el anillo
heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y
heterociclil-alquil inferior, en el que el anillo
heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos
grupos alquilo inferior; y
R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} son alquilo inferior.
Además son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{3} es hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I de la presente invención, en la que m es 1, es decir,
los que significan grupos piperidina.
Sin embargo son también preferidos los
compuestos de la fórmula I, en la que m es 0, es decir, los que
significan grupos pirrolidina.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{4} es alquilo
inferior.
Con mayor preferencia, R^{4} es etilo o
isopropilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I según la presente invención, en la que R^{4} es
cicloalquilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{4} es ciclopentilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{4} es (cicloalquil)alquilo
inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{4} es cicloalquilmetilo y muy especialmente preferidos
aquellos compuestos, en los que R^{4} es ciclopropilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I son los siguientes:
[5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
bis-clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
bis-clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-4-il-metanona,
bis-clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-4-il-metanona,
bis-clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
bis-clorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,4-difluorpiperidin-4-il-metanona,
(3,3-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
dietilamida del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-tert-butil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I de la presente invención los siguientes:
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(3,3-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título
individual formas de ejecución preferidas de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar
sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato,
fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato,
citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son
preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la
presente invención los solvatos e hidratos de compuestos de la
fórmula I y sus sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por
ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros,
las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos
o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas
ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de
los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía
asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente
quirales). La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula
general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que "in vivo"
son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que
"in vivo" son capaces de producir los compuestos
originales de la fórmula general I están contemplados también dentro
del alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos
anteriormente, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo inferior,
con una cetona de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y m tienen los
significados definidos
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un reactivo reductor y un ácido,
para obtener un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, después de la saponificación del
éster,
\newpage
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula
VI
VIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones básicas para obtener un compuesto
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es hidrógeno y
opcionalmente alquilar compuesto para obtener un compuesto de la
fórmula I, en la que R^{3} es alquilo
inferior,
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes reductores idóneos incluyen el
borano (BH_{3}), el borhidruro sódico (NaBH_{4}), el
cianoborhidruro sódico (NaBH_{3}CN), el trietilborhidruro de
litio (LiHBEt_{3}), el triacetoxiborhidruro sódico
(NaB(OAc)_{3}H), el hidruro de
diisobutil-aluminio (i-Bu_{2}AlH,
DIBAH), el hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) y similares.
Los agentes reductores preferidos son el borhidruro sódico y el
triacetoxiborhidruro sódico.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula
I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación,
por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos
similares.
La obtención de los compuestos de la fórmula I
de la presente invención puede llevarse a cabo por vías de síntesis
secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se
presentan en el esquema siguiente. Las técnicas requeridas para
llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos
resultantes ya son conocidas de los expertos en la materia. Los
sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los
procesos tienen el significado definido anteriormente, a menos que
se indique lo contrario.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general I pueden
obtenerse con arreglo al esquema 1, del modo siguiente:
Esquema
1
a) Los ésteres del ácido
5-amino-1H-indol-2-carboxílico
II (con preferencia el éster de etilo) son conocidos por la
bibliografía técnica y pueden sintetizarse a partir de materiales de
partida que son productos comerciales, por ejemplo los ésteres del
ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
A con arreglo a procedimientos descritos en la bibliografía técnica
(Journal of Heterocyclic Chemistry, 26(3),
557-64; 1989; Journal of Medicinal Chemistry,
31(3), 590-603, 1988). La posterior
modificación del grupo funcional amino puede realizarse con arreglo
a métodos descritos en la bibliografía técnica y a procedimientos
ya conocidos de los expertos en la materia (sobre las condiciones
de reacción descritas en la bibliografía técnica relativas a dichas
reacciones, véase por ejemplo: Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª
edición, coordinador Richard C. Larock, John Wiley & Sons,
Nueva York, NY, 1999). Sin embargo hemos considerado conveniente
transformar el grupo funcional amino en II mediante una aminación
reductora con una cetona (ya sea producto comercial, ya sea un
compuesto accesible por los métodos descritos en las referencias o
por métodos ya conocidos de la técnica; si procede) en condiciones
reductoras. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o en
ausencia de un disolvente y de un ácido o de un ácido de Lewis. No
existe una restricción especial en lo tocante a la naturaleza del
disolvente a emplear, con la condición de que no tenga efectos
adversos en la reacción ni en los reactivos empleados y que pueda
disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos
de disolventes idóneos incluyen el metanol, THF y similares. No
existe una restricción especial en lo tocante a la naturaleza del
ácido o del ácido de Lewis que se emplea en este estadio y en
general puede emplearse cualquier ácido o ácido de Lewis que se
emplee habitualmente para este tipo de reacción. Los ejemplos de
tales ácidos o ácidos de Lewis incluyen el isopropóxido de titanio
y similares. No existe una restricción especial en lo tocante a la
naturaleza del agente reductor empleado en este estadio y por lo
general puede emplearse cualquier agente reductor que se emplee
habitualmente para condiciones de este tipo. Los ejemplos de tales
agentes reductores incluyen el borano (BH_{3}), el borhidruro
sódico (NaBH_{4}), el cianoborhidruro sódico (NaBH_{3}CN), el
trietilborhidruro de litio (LiHBEt_{3}), el triacetoxiborhidruro
sódico (NaB(OAc)_{3}H), el hidruro de
diisobutil-aluminio (i-Bu_{2}AlH,
DIBAH), el hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) y similares.
Sin embargo son preferidos el borhidruro sódico y el
triacetoxiborhidruro sódico. La reacción puede tener lugar en un
amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa de la
reacción no es crítica para la invención. Hemos considerado
conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la
temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, en función de muchos
factores, a saber la temperatura de reacción y la naturaleza de los
reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 h a varios días puede ser
suficiente para obtener los derivados indol IV. En los casos, en los
que la aminación reductora con el grupo funcional deseado no
conduzca directamente al producto intermedio deseado IV, se podrán
emplear productos previos de síntesis de ceto protegidos sobre N
para poder realizar la reacción en las condiciones descritas antes.
A continuación puede ser necesario manipular el grupo protector en
cuestión de forma directa para acceder al grupo funcional deseado
en el átomo de
nitrógeno.
b) La transformación del grupo funcional éster
de IV en el correspondiente grupo funcional amida de I puede
efectuarse en varias condiciones con arreglo a métodos descritos en
la bibliografía técnica y a procedimientos ya conocidos de los
expertos en la materia (sobre las condiciones de reacción descritas
en la bibliografía técnica relativas a dichas reacciones, véase por
ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations, 2ª edición, coordinador Richard C.
Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). Sin embargo
hemos considerado conveniente saponificar en primer lugar el grupo
funcional éster de IV en condiciones básicas, en presencia o en
ausencia de un disolvente, para acceder al producto intermedio ácido
de la fórmula V. No existe una restricción especial en lo tocante a
la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no
tenga efectos adversos en la reacción ni en los reactivos empleados
y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida.
Los ejemplos de disolventes idóneos incluyen el metanol, THF, agua
y similares. No existe una restricción especial en lo tocante a la
naturaleza de la base empleada en este estadio y en general podrá
emplearse cualquier base que se emplee habitualmente para reacciones
de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen el hidróxido de
litio, el hidróxido sódico y similares. La reacción puede tener
lugar en un amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa
de la reacción no es crítica para la invención. Hemos considerado
conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la
temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, en función de muchos
factores, a saber la temperatura de reacción y la naturaleza de los
reactivos. Sin embargo, un período de 0,5 h a varios días puede ser
suficiente para obtener el producto intermedio ácido.
La reacción de los ácidos carboxílicos con las
aminas ha sido objeto de amplias descripciones en la bibliografía
técnica y los expertos en la materia conocen estos procedimientos
(en cuanto a las condiciones de reacción descritas en la
bibliografía técnica concernientes a estas reacciones, véase por
ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John
Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). Los correspondientes
ácidos de la fórmula V pueden transformarse de modo conveniente en
la amida correspondiente por reacción con una amina VI (que es un
producto comercial o por accesible por los métodos descritos en las
referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; si procede)
recurriendo al uso de los reactivos oportunos. Por ejemplo, para
efectuar dicha transformación pueden emplearse igualmente reactivos
del tipo N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), hexafluorfosfato del 3-óxido de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
(HATU),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT), tetrafluorborato del
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente llevar a cabo la
reacción en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) y en
presencia de una base. No existe ninguna restricción particular en
lo tocante a la naturaleza del disolvente a emplear, en el supuesto
de que no afecte negativamente a la reacción ni a los reactivos
empleados y que puede disolver a los reactivos, por lo menos en
cierta medida. Los ejemplos de disolventes idóneos incluyen: la
DMF, el diclorometano (DCM), el dioxano, el THF y similares. No
existe restricción particular en lo referente a la naturaleza de la
base empleada en esta etapa y en este caso puede emplearse
igualmente cualquier base utilizada habitualmente en este tipo de
reacción. Los ejemplos de tales bases incluyen la trietilamina, la
diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar
dentro de un amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa
de reacción no es crítica en la invención. Consideramos conveniente
llevar a cabo la reacción por calentamiento desde la temperatura
ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción
puede variar también dentro de un amplio margen, dependiendo de
muchos factores, por ejemplo la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. Sin embargo normalmente es suficiente
un período de 0,5 h a varios días, obteniéndose los derivados indol
de la
fórmula Ia.
fórmula Ia.
Los derivados de indol de la fórmula Ia pueden
transformarse opcionalmente en derivados del tipo
1-alquil-indol por reacción con un
agente alquilante, por ejemplo un yoduro de alquilo, en presencia de
una base, por ejemplo el NaH, DIPEA, Na_{2}CO_{3} y similares.
Si se efectúa esta reacción, el grupo 5-amino
debería protegerse previamente con un grupo convencional protector
de amino.
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3. Son
ejemplos de tales enfermedades la obesidad, el síndrome metabólico
(síndrome X), las enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad
de Alzheimer, la demencia, la disfunción de la memoria relacionada
con la edad, el desequilibrio cognitivo leve, el déficit cognitivo,
el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, la
epilepsia, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, la migraña,
la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía,
el vértigo, la esquizofrenia, la depresión, la adicción, la náusea y
los trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras
enfermedades, incluida el asma, la alergia, las respuestas de las
vías respiratorias inducidas por la alergia, la congestión, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y los trastornos
gastrointestinales. Es preferido el uso como medicamento para el
tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere, pues, también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido
anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos ya
definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias
terapéuticamente activas, en particular de sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son
ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico
(síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de
Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la
edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de
hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor
neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión,
adicción, náuseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y
otras enfermedades incluida el asma, alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
El término "inhibidor de lipasa" indica
aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente
US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La
lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el
orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de
compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas
son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término
"inhibidor de lipasa" indica también un inhibidor de lipasas
fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de
patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o
varios grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de
estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" indica con
preferencia la tetrahidrolipstatina.
La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un
compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la
obesidad y de hiperlipidemia, véase la patente
US-4,598,089, publicada con fecha 1 de julio de
1986, que también describe procesos para la obtención del orlistato
y la patente US-6,004,996, que describe
composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones
farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las solicitudes
de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las
publicaciones de solicitudes de patente europea nº 0 185 359, 0 189
577, 0 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de
obtención del orlistato.
Los agentes anoréticos idóneos para el uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a: APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina,
axokina, benzofetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex,
cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,
CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona,
metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex,
fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina,
picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778
(surinabant), extracto de plantas estereoideas (p.ej. P57) y
TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anoréticos más preferidos son la
sibutramina, el rimonabant y la fentermina.
Los inhibidores idóneos de reabsorción selectiva
de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto
de la presente invención incluyen: la fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los agentes idóneos que estimulan el metabolismo
de la grasa corporal incluyen, pero no se limitan a: un agonista de
hormona de crecimiento (p.ej. el AOD-9604).
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad en un
paciente que recibe además tratamiento con un compuesto elegido
entre el grupo formado por un inhibidor de lipasa, un agente
anorético, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina y un
agente que estimula el metabolismo de la grasa corporal.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que recibe además tratamiento con un inhibidor de lipasa,
con preferencia con la tetrahidrolipstatina.
El término "agente antidiabético" indica
compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) agonistas de
PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona (actos) o la
rosiglitazona (avandia) y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la
metformina (glucófago) y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la
glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol),
gliburida (DiaBeta) y similares; 4) nonsulfonilureas, por ejemplo la
nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y similares; 5)
agonistas de PPAR\alpha/\gamma, por ejemplo el
GW-2331 y similares 6) inhibidores de
DPP-IV, por ejemplo el LAF-237
(vildagliptina), MK-0431, BMS-477118
(saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de
glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO
00/58293 A1 y similares; 8) inhibidores de
\alpha-glucosidasa, por ejemplo la acarbosa
(precosa) o miglitol (glyset) y similares.
Es también objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de
tipo II en un paciente que recibe también tratamiento con un agente
antidiabético.
El término "agente que disminuye el nivel de
lípidos" indica compuestos elegidos entre el grupo formado por:
1) secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo la colestiramina
(questran), el colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de
reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina
(lipitor), la cerivastatina (baycol), la fluvastatina (lescol), la
pravastatina (pravachol), la simvastatina (zocor) y similares; 3)
inhibidores de absorción de colesterol, por ejemplo la ezetimiba y
similares; 4) los inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib,
el JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPAR\alpha, por ejemplo el
beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil),
bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de
lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) agonistas
de receptores de niacina, por ejemplo el ácido nicotínico y
similares.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de dislipidemias
en un paciente que recibe también tratamiento con un agente que
disminuye el nivel de lípidos.
El término "agente antihipertensivo" o
"agente que disminuye la presión sanguínea" indica compuestos
elegidos entre el grupo formado por: 1) inhibidores de enzimas
convertidoras de angiotensina (ACE), incluidos el benazepril
(lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril
(monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc),
perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace),
trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas de receptor de
angiotensina II, incluidos el candesartan (atacand), eprosartan
(teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan
(micadisc), valsartan (diovan) y similares; 3) bloqueadores
adrenérgicos (periféricos o centrales), por ejemplo los bloqueadores
beta-adrenérgicos, incluidos el acebutolol
(sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol
(zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor;
toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol),
pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y
similares; bloqueadores alfa/beta-adrenérgicos,
incluidos el carvedilol (coreg), labetalol (normodyne) y similares;
bloqueadores alfa-1-adrenérgicos,
incluidos el prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin
(hytrin), fenoxibenzamina (dibencilina) y similares; bloqueadores
adrenérgicos-neuronales periféricos, incluidos el
guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y
similares; bloqueadores
alfa-2-adrenérgicos, incluidos el
a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres),
guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex) y similares; 4)
vasodilatadores (vasodilators), incluidos la hidralazina
(apresolina), minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y
similares; 5) bloqueadores de canales de calcio, incluidos la
amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc),
nicardipina (cardina sr), nifedipina (procardia, adalat),
nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) y
similares; 6) diuréticos, por ejemplo las tiazidas y agentes de
tipo similar a las tiazidas, incluidos la hidroclorotiazida
(hidrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalidona
(hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares;
diuréticos de bucle, por ejemplo la bumetanida (bumex) y furosemida
(lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex) y
similares; diuréticos con ahorro de potasio, incluidos la amilorida
(midamor), triamtereno (dyrenium), espironolactona (aldactone) y la
tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de
tirosina-hidroxilasa, incluida la metirosina
(demser) y similares; 8) inhibidores de endopeptidasas neutras,
incluidos el BMS-186716 (omapatrilat),
UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorfan),
BP-1137 (fasidotril), UK-79300
(sampatrilat) y similares; y 9) antagonistas de endotelina,
incluidos el tezosentan (RO0610612), el A308165 y similares.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de la hipertensión
en un paciente que recibe también un tratamiento con un agente
antihipertensivo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas
valiosas. Se ha constatado de modo específico que los compuestos de
la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas
inversos de los receptores 3 de la histamina (H3R).
El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin
de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
Los ensayos de fijación a saturación se llevan a
cabo empleando membranas HR3-CHO preparadas del modo
descrito por Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H., J. Pharmacol.
Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003.
Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de
60 a 80 \mug de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de
diclorhidrato de la
(R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
(de 0,10 a 10 nM). No se determina una fijación específica cuando
se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina frío
(concentración final: 500 nM). Se lleva a cabo la incubación a
temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando
durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 \mul.
Después de la incubación se realiza una filtración rápida en
filtros GF/B (preimpregnados con 100 \mul de PEI al 0,5% en tampón
Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas).
La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y
después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de
lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0,5 M. Después de la
recolección se secan las placas a 55ºC durante 60 min, después se
les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a
cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro
en un aparato Packard top-counter después de haber
agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura
ambiente.
Tampón de fijación: Tris-HCl 50
mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM, pH 7,4. Tampón de lavado:
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM
y NaCl 0,5 M, pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los
agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce
concentraciones crecientes (situadas entre 10 \muM y 0,3 nM) de
los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición
empleando una membrana de la línea celular humana
HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de
proteína, p.ej. aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd,
durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250
\mul en placas de 96 hoyos en presencia de
(R)\alpha-metilhistamina-H^{3}
(concentración final 1 nM = Kd). Se determina la fijación no
específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato
(R)\alpha-metilhistamina frío.
Todos los compuestos se ensayan por duplicado en
una concentración única. Los compuestos que presentan una
inhibición de RAMH-[H^{3}] superior al 50% se ensayan de nuevo
para determinar la IC_{50} en un ensayo con diluciones en serie.
Los valores Ki se calculan a partir de las IC_{50} basándose en la
ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff,
W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,
1973).
Los compuestos de la presente invención
presentan valores K_{i} dentro de un margen comprendido entre 1
nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 300 nM y con mayor
preferencia entre 1 nM y 100 nM. En la tabla siguiente se recogen
los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la
presente invención.
La demostración de las actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
efectuarse mediante ensayos "in vitro", "ex
vivo" e "in vivo", que los expertos en la materia
conocen perfectamente. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de
un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relativos a
la obesidad, por ejemplo la diabetes, el síndrome X o la enfermedad
aterosclerótica y trastornos afines, por ejemplo la
hipertrigliceridemia y hipercolesteremia, pueden aplicarse los
ensayos siguientes.
Se sangran ratones db/db (obtenidos de Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de
la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de
glucosa promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un
vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una
vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la
administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular
o caudal y se determinan los niveles de glucosa en sangre.
Se sangran ratones hApoAl (obtenidos de Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de
la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de
triglicéridos promedio en sangre. Se les administra por vía oral
(con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a
ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al
término de la administración se sangran de nuevo los animales por
la vena ocular o caudal y se determinan los niveles de triglicéridos
en suero.
Para determinar los niveles de colesterol HDL en
plasma se sangran ratones hApoAl y se agrupan con arreglo a los
niveles equivalentes de colesterol HDL medio en plasma. Se
administra a los ratones por vía oral una vez al día el compuesto a
ensayar o un vehículo durante un período de 7 a 14 días y al día
siguiente se sangran de nuevo. Se analiza el plasma para determinar
el colesterol HDL.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse como
medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía
tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en
la materia incorporando los compuestos descritos de la fórmula (I) y
sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de
administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o
líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles
y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son
materiales excipientes inorgánicos y también materiales excipientes
orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo,
talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes
idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los
aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos
y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio
activo es posible prescindir del excipiente en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos
para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales
excipientes idóneos para las soluciones son, por ejemplo, agua,
alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales
excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas y los
polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos
para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia,
agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión
osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes
enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de amplios límites en función de la
enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del
paciente individual y del modo de administración y obviamente
deberá ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso.
Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación
diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función
de la dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias
subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg,
de un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende
con ellos limitar en modo alguno su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
Se hidrogena a temperatura ambiente durante 2 h
una solución de 5,1 g (22 mmoles) de
5-nitro-indol-2-carboxilato
de etilo en 300 ml de THF con catalizador de PtO_{2} y una
presión de 1 bar de H_{2}. Después de la filtración y evaporación
se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo con una
mezcla 4/1 de acetato de etilo/heptano. Después de concentrar por
evaporación las fracciones que contienen producto se obtienen 4,28 g
(96%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM
(m/e): 205,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Después de 3 h a temperatura ambiente se trata
una mezcla de 0,204 g (1 mmol) de
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, 133 mg (1 mmol) de
1-etil-piperidona y 0,35 ml de (1
mmol) de isopropóxido de titanio (IV) en 1 ml de metanol con 0,023
g (1 mmol) de borhidruro sódico y se deja reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte la mezcla sobre 50 ml
de agua-hielo y se trata con 50 ml de acetato de
etilo y 5 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH. Después de 20 min
se filtra la mezcla a través de Decalite y se extrae la fase acuosa
con 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con 50 ml de Una solución sat. de NaCl, se secan con
Na_{2}SO_{4} y después de una filtración se concentran a
sequedad. Se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo
con un gradiente de diclorometano (DCM)/NH_{3} 2 N en metanol y
se aíslan 0,240 g (76%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido
marrón. EM (m/e): 316,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
3
Se calienta a 65ºC durante 1 h una mezcla de
0,230 mg (1 mmoles) de
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y 31 mg (1 mmol) de LiOH.xH_{2}O en 2 ml de THF, 2 ml de
metanol y 1 ml de agua. Después de concentrar la mezcla por
evaporación se diluye con 5 ml de agua y 3 ml de HCl acuoso 1N. Se
concentra la mezcla a sequedad y se utiliza sin más purificación
para el paso siguiente. EM (m/e): 288,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
4
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y 1-isopropil-piperidona en
un rendimiento del 69% en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 330,5
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
5
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
partiendo del
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo por tratamiento con LiOH.H_{2}O. Se utiliza el producto
sin más purificación para el paso siguiente. EM (m/e): 302,0
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y 1-ciclopentil-piperidona
en un rendimiento del 67% en forma de sólido marrón. EM (m/e):
356,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
7
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
partiendo del
5-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo por tratamiento con LiOH x.H_{2}O. Se utiliza el
producto sin más purificación ni caracterización para el paso
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
1-bencil-pirrolidin-3-ona
en un rendimiento del 39% en forma de espuma ligeramente marrón. EM
(m/e): 364,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
9
Se hidrogena a temperatura ambiente durante 24 h
una solución de 2,8 g (7 mmoles) de
5-(1-bencil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 180 ml de etanol y 20 ml de ácido acético con Pd/C.
Después de la filtración y concentración por evaporación se recoge
el residuo en 200 ml de una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y
se extrae con 150 ml de diclorometano (DCM). Se lava la fase acuosa
7 veces con 80 ml de DCM cada vez, se reúnen las fases orgánicas y
se secan con Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y
concentración a sequedad se purifica el residuo en Isolute® SPE
(extracción en fase sólida) eluyendo con un gradiente formado por
DCM/NH_{3} 2N en metanol, obteniéndose 1,05 g (74%) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales ligeramente marrones. EM (m/e):
274,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10
Después de 1 h se trata a 0ºC una mezcla de 0,2
g (1 mmol) de
5-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, 0,042 g (1 mmol) de acetona y 0,1 ml de ácido acético en
10 ml de THF con 0,233 g (1 mmoles) triacetoxiborhidruro sódico. Se
deja reaccionar la mezcla durante 39 h a temperatura ambiente. Se
trata la mezcla con 5 ml de agua, 15 ml de una solución acuosa de
Na_{2}CO_{3} y 15 ml de acetato de etilo y se extrae la fase
acuosa con 40 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO4, se filtran y se concentran a
sequedad. Se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo
con un gradiente formado con DCM/NH_{3} 2 N en metanol,
obteniéndose 0,17 g (74%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 316,3 (MH^{+},
100%).
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
11
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
partiendo del
5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo por tratamiento con LiOH x.H_{2}O. Se utiliza el
producto sin más purificación para el paso siguiente. EM (m/e):
288,0 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
12
a) Paso
1
A una suspensión de
bromometil-ciclopropano (4 mmoles) y clorhidrato de
4-piperidona hidratada (4 mmoles) en acetonitrilo
(30 ml) se le añade el carbonato sódico (11 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a 85ºC durante 16 h. Se filtra la suspensión
resultante y se lava el sólido con acetonitrilo. Se concentra con
vacío el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de
columna a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 97:3 de
DCM/NH_{3} 2N en metanol, de este modo se obtienen 339 mg del
compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (m/e): 154,2
(MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Paso
2
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 2) partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 1) y
1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ona.
EM (m/e): 342,5 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Paso
3
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención de la sal
bisclorhidrato del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
(producto intermedio 3) partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 1) y
1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ona.
EM (m/e): 314,5 (MH^{+}, 100%).
\newpage
Producto intermedio
13
a) Paso
1
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una
mezcla de acrilato de etilo (300 mmoles) y
ciclopropil-amina (149 mmoles) en etanol absoluto
(45 ml). Se purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada
con vacío (20 mbar). Se recoge una fracción (punto de ebullición:
135ºC a 20 mbar), obteniéndose 20,58 g del producto deseado en
forma de aceite incoloro. EM (m/e): 274,3 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Paso
2
Se añade por goteo una solución de de
3-[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-propionato
de etilo (39 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (65 ml) a una
solución de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 58 mmoles)
en tetrahidrofurano anhidro (65 ml). Entonces se añade etanol
absoluto (39 mmoles). Se mantiene la mezcla resultante en
ebullición a reflujo durante 24 h. Se neutraliza la solución
obtenida (pH: 7) con ácido acético diluido y se reparte entre agua
y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el
disolvente con vacío, obteniéndose 10,2 g de un aceite rojizo.
Después se calienta a reflujo durante 5 h este
aceite en bruto con ácido clorhídrico del 18% p/p (130 ml). Se
basifica la mezcla en bruto con hidróxido sódico (aprox. 31 g, pH:
aprox. 12) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente
con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por destilación
fraccionada con vacío (20 mbar). Se recoge una fracción (punto de
ebullición: 75ºC a 20 mbar), obteniéndose 3,6 g (67%) del producto
deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 140,0 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Paso
3
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 2) partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 1) y
1-ciclopropil-piperidin-4-ona.
Sólido amarillo. EM (m/e): 328,5 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Paso
4
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención la sal
bisclorhidrato del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
(producto intermedio 3) partiendo del
5-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Sólido marrón. EM (m/e): 300,4 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
14
a) Paso
1
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 6
días una mezcla de acrilato de etilo (0,735 moles) y
tert-butil-amina (0,210 moles). Se
purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada con vacío (5
mbar). Se recoge una fracción (punto de ebullición: 120ºC a 5
mbar), obteniéndose 8,3 g del producto deseado en forma de aceite
ligeramente amarillo. EM (m/e): 274,4 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Paso
2
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención de la
1-ciclopropil-piperidin-4-ona
(producto intermedio 13, paso 2) partiendo del
3-[tert-butil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-propionato
de etilo.
Sólido amarillo. EM (m/e): 156,2 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Paso
3
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención del
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 2) partiendo del
5-amino-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (producto intermedio 1) y
1-tert-butil-piperidin-4-ona.
Sólido marrón. EM (m/e): 344,5 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Paso
4
Se sintetiza el compuesto epigrafiado con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención de la sal
bisclorhidrato del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
(producto intermedio 3) partiendo del
5-(1-tert-butil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Sólido marrón. EM (m/e): 316,4 (MH^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se hace reaccionar a temperatura ambiente
durante 1 h una mezcla de 0,15 g del ácido
5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
(producto intermedio 3), 0,16 g de tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU), 0,323 g de DIPEA y 0,044 g de morfolina en 2 ml de DMF y se
concentra a sequedad. Se trata el residuo con acetato de etilo,
agua y una solución acuosa de NaHCO_{3}. Las fases acuosas se
extraen con más acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y
se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Después
se purifica el residuo por cromatografía y cristalización,
obteniéndose 0,09 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 357,4 (MH^{+}, 100%).
Se sintetizan otros derivados de indol con
arreglo al procedimiento descrito para la obtención de la
[5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
a partir de los correspondientes productos intermedios ácidos y de
aminas que son productos comerciales. Para algunos ejemplos se
adapta el procedimiento de purificación que se elige en función de
la naturaleza del producto. Sin embargo, los productos finales se
cromatografían o se recristalizan (con o sin adición de un ácido
para formar la sal correspondiente) o ambas cosas. En la tabla 1 se
recogen los materiales de partida correspondientes así como los
resultados, que abarcan del ejemplo 2 al ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una
película que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
cubierta de tipo película mencionada antes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\newpage
Ejemplo
D
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda
que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en la masa
fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla
en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Se fabrican bolsitas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se
granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el
granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos
saborizantes y se envasa en bolsitas.
Claims (27)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alquinilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo C_{1}-C_{8},
hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, (alcoxi
C_{3}-C_{8})alquilo, (alquilo
C_{1}-C_{8})sulfanilalquilo,
di(alquilo
C_{1}-C_{8})aminoalquilo,
di(alquilo
C_{1}-C_{8})carbamoilalquilo, fenilo sin
sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógenoalcoxi
C_{1}-C_{8} e hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, fenilalquilo
C_{1}-C_{8}, en el que el anillo fenilo puede
estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heteroarilo
puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{8} y
heterociclil-alquil C_{1}-C_{8},
en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o
sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{8};
o
R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre oxígeno y azufre; dicho anillo heterocíclico saturado
está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo C1-C8,
halógeno, halógeno-alquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxi, alcoxi
C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo;
o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está
sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halógeno y
halógeno-alquilo
inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
- R^{4}
- se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo inferior;
- m
- es el número 0, 1 ó 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{4} es alquilo inferior o
cicloalquilo.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional,
elegido entre oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico saturado
está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos
con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
halógeno-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior,
oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con
un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o
sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia
entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
halógeno-alquilo inferior.
4. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por
morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrol,
pirrolidina, azepano, azetidina, tiomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina,
dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno,
dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno,
halógeno-alquilo C_{1}-C_{8},
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, oxo, fenilo,
bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo
fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por
uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre
alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8} y halógeno.
5. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo,
4-metoxipiperidinilo,
4,4-difluorpiperidinilo,
3,3-difluorpiperidinilo, pirrolidinilo,
2-metilpirrolidinilo y
3,4-dihidroisoquinolinilo.
6. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} se elige entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{1}-C_{8}, alquinilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo C_{1}-C_{8},
hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, (alcoxi
C_{1}-C_{8})alquilo, (alquilo
C_{1}-C_{8})sulfanilalquilo,
di(alquilo
C_{1}-C_{8})aminoalquilo,
di(alquilo
C_{1}-C_{8})carbamoilalquilo, fenilo sin
sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógenoalcoxi
C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, fenilalquilo
C_{1}-C_{8} en el que el anillo fenilo puede
estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{8}, en el que el anillo heteroarilo
puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{8} o hidroxialquilo
C_{1}-C_{8} y
heterociclil-alquil C_{1}-C_{8},
en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o
sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{8}; y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}.
7. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1, 2 ó 6, en la que R^{1} y R^{2} son alquilo
C_{1}-C_{8}.
8. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{3} es
hidrógeno.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que m es 1.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que m es 0.
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{8}.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en la que R^{4} es
etilo o isopropilo.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R^{4} es
cicloalquilo.
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 o de 3 a 10, en la que R^{4}
es (cicloalquil)alquilo C_{1}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, elegidos entre el
grupo formado por:
[5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
bisclorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
bisclorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-4-il-metanona,
bisclorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-pirrolidin-4-il-metanona,
bisclorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
bisclorhidrato de la
[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,4-difluorpiperidin-4-il-metanona,
(3,3-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
dietilamida del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(1-tert-butil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,
(3,3-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-metanona,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-(1-isopropil-piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un proceso para la obtención de compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, dicho
proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{8}, con una cetona de la fórmula
III
en la que R^{4} y m tienen los
significados definidos
anteriormente,
en presencia de un reactivo reductor y un
ácido, para obtener un compuesto de la fórmula IV
y, después de la saponificación del
éster,
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
V
con una amina de la fórmula
VI
VIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente,
en condiciones básicas para obtener un
compuesto de la fórmula I
en la que R^{3} es hidrógeno y
opcionalmente alquilar compuesto para obtener un compuesto de la
fórmula I, en la que R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{8},
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 cuando se obtienen por
un proceso según la reivindicación 17.
19. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 y
un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 19 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores H3.
21. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como
sustancias terapéuticamente activas.
22. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como
sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o
prevención de enfermedades asociadas con la modulación de
receptores H3.
23. El uso de los compuestos de la fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención
de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
24. El uso según la reivindicación 23 para el
tratamiento o prevención de la obesidad.
25. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad en
un paciente que está recibiendo también tratamiento con un
inhibidor de lipasa.
26. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención
de la diabetes de tipo II en un paciente que está recibiendo
también tratamiento con un agente antidiabético.
27. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención
de dislipidemias en un paciente que está recibiendo también
tratamiento con un agente que reduce el nivel de lípidos.
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