ES2334580T3 - Derivados de pirrolo(2,3-c)piridina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8; cicloalquilo, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilo C1-8-alquilo C1-8, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilo C1-8-alquilo C1-8, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, fenilalquilo C1-8 en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8 en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos de alquilo C1-8, y heterociclilalquilo C1-8 en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos de alquilo C1-8, y R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8; cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, alquilsulfanilo C1-8-alquilo C1-8, dialquilaminoalquilo C1-8, dialquilcarbamoilo C1-8-alquilo C1-8, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, fenilalquilo C1-8 en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8 en donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos de alquilo C1-8, y heterociclilo-alquilo C1-8, en donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de alquilo C1-8, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando el anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, halogenalquilo C1-8, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-8, alcanoilo C1-8, cianoalquilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, fenilo substituido o no substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, alcoxi C1-8, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 y heteroarilo substituido o no substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8 o halógeno; R4 es alquilo C1-8 o cicloalquilo; y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
pirrolo[2,3-c]piridina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
5-piperazinil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina,
a su manufactura, a las composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y
otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula general
en
donde
R^{1} es seleccionado del grupo
que consiste
de
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilo
C_{1-8},alquilo C_{1-8},
dialquilaminoalquilo inferior,
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos de alquilo
C_{1-8}, y
R^{2} es seleccionado del grupo
que consiste de
hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilalquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo C_{1-8},
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilaminoalquilo
C_{1-8},
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilo-alquilo
C_{1-8}, en donde el anillo de heterociclilo puede
estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de
alquilo C_{1-8}, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 ó 7
elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo,
estando el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente saturado substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno;
R^{3} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8}, halogenalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8},
cianoalquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8},
fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo
puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8}, fenilo substituido o no
substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de
alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8} e
hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8}, en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8} y
heteroarilo substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8} o halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1-8} o
cicloalquilo;
y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas
y/o agonistas inversos en el receptor 3 de la histamina (receptor
H3).
La histamina
(2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los
neurotransmisores aminérgicos que están distribuidos ampliamente de
principio a fin del cuerpo, por ejemplo el tracto gastrointestinal
(Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal
Tract, Raven Press, NY. pp. 211-242). La histamina
regula una variedad de eventos patofisiológicos digestivos
semejantes a la secreción del ácido gástrico, la motilidad
intestinal (Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp
179-185), respuestas vasomotoras, respuestas
inflamatorias del intestino y reacciones alérgicas (Raithel et
al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108,
127-133). En el cerebro del mamífero, la histamina
es sintetizada en los cuerpos de las células histaminérgicas que son
encontradas centralmente en los núcleos tuberomamilares del
hipotálamo basal posterior. De allí, los cuerpos de las células
histaminérgicas se proyectan a varias regiones del cerebro (Panula
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81,
2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol
1988, 273, 283-300).
De acuerdo con el conocimiento común, la
histamina tiene un papel mediador en todas las acciones tanto del
SNC como de la periferia a través de cuatro distintos receptores de
histamina, los receptores H1, H2, H3 y H4 de la histamina.
Los receptores de H3 están localizados
predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). Como un
autorreceptor, los receptores de H3 inhiben constitutivamente la
síntesis y secreción de la histamina de las neuronas histaminérgicas
(Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837;
Arrang et al., Neuroscience 1987, 23,
149-157). Como los heterorreceptores, los
receptores de H3 también modulan la liberación de otros
neurotransmisores tales como la acetilcolina, dopamina, serotonina
y norepinefrina entre otros, tanto en el sistema nervioso central
como en los órganos periféricos, tales como los pulmones, el
sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham &
Kilpatrik, Br. J. Pharmacol, 1982, 107, 919-923;
Blandina et al., en The Histamine H3 Receptor (Leurs RL y
Timmermann H eds., 1998, pp 27-40, Elsevier,
Amsterdam, Países Bajos). Los receptores de H3 son activos
constitutivamente, significando que aún sin la histamina exógena,
el receptor es activado tónicamente. En el caso de un receptor de
inhibición tal como el receptor de H3, esta actividad inherente
provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor.
Por lo tanto, puede ser importante que un antagonista de H3R también
pudiera invertir la actividad antagonista tanto para bloquear los
efectos de la histamina exógena como para desplazar el receptor de
su forma constitutivamente activa (inhibidora) hasta un estado
neutral.
La distribución amplia de los receptores de H3
en el SCN del mamífero indica el papel fisiológico de este
receptor. Por lo tanto, ha sido propuesto el potencial terapéutico
como un objetivo del desarrollo de un fármaco novedoso en varias
indicaciones.
La administración de los ligandos de H3R -como
agonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales-
puede tener influencia en los niveles de histamina o en la secreción
de los neurotransmisores en el cerebro y la periferia y así pueden
ser útiles en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos
incluyen la obesidad, (Masaki et al., Endocrinol, 2003, 144,
2741-2748; Hancock et al., European J. of
Pharmacol, 2004, 487, 183-197), trastornos
cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio, demencia y
trastornos cognoscitivos tales como el trastorno de hiperactividad
por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer,
trastornos neurológicos tales como la esquizofrenia, depresión,
epilepsia, enfermedad de Parkinson, y estado epiléptico o
convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos
gastrointestinales, disfunción vestibular tal como Morbus Meniere,
abuso de fármacos y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33,
4-11).
Por lo tanto es un objeto de la presente
invención proporcionar antagonistas y respectivamente agonistas
inversos, del receptor de H3 que actúan directamente, selectivos.
Estos antagonistas/agonistas inversos son útiles como substancias
activas terapéuticamente, particularmente en el tratamiento y/o
prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de
los receptores de H3.
En la presente descripción el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a
un radical de hidrocarburos alifáticos saturados monovalentes de
cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono,
preferentemente uno a dieciséis átomos de carbono, más
preferentemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
de C_{1}-C_{8}", solo o en combinación,
significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada
con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de
cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y
particularmente preferido un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos
alquilo de C_{1}-C_{8} ramificados o de cadena
recta son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos
isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos,
preferentemente metilo y etilo y aún más preferentemente
metilo.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo de C_{2-8}", solo o en
combinación, significa un radical de hidrocarburos de cadena recta
o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8,
preferentemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos
de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo son etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo e
isobutenilo. Un ejemplo preferido es el
2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo de C_{2-8}", solo o combinado,
significa un residuo de hidrocarburo ramificado o de cadena recta
que comprende un triple enlace y hasta 8, preferentemente hasta 6,
particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos
de los grupos alquinilo son etinilo, 1-propinilo, o
2-propinilo. Un ejemplo preferido es el
2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
de C_{3-7}" denota un grupo carbocíclico
saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Se prefiere especialmente el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo
de C_{1-8}" se refiere a grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está
reemplazado por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el
ciclopropilmetilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término
"alquilo inferior" tiene un significado dado previamente. Los
ejemplos de los grupos de alcoxi inferior son por ejemplo metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi y aún
más preferentemente metoxi.
El término "alcoxialquilo inferior" o
"alcoxi de C_{1-8}-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno y los grupos de alquilo inferior está
reemplazado por un grupo alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi.
Entre los grupos de alcoxialquilo inferiores preferidos están el
2-metoxietilo o 3-metoxipropilo.
El término "alquilsulfanilo" o
"alquilsulfanilo de C_{1-8}" se refiere al
grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior y el
término "alquilo inferior" tiene el significado dado
previamente. Los ejemplos de los grupos de alquilsulfanilo son por
ejemplo metilsulfanilo o etilsulfanilo.
El término "alquilsulfanilalquilo inferior"
o "alquilsulfanilo de
C_{1-8}-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a los grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno de los grupos de alquilo inferior está
reemplazado por un grupo de alquilsulfanilo, preferentemente
metilsulfanilo. Un ejemplo para un grupo de alquilsulfanilalquilo
inferior preferido es el 2-metilsulfaniletilo.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxi-alquilo de C_{1-8}"
se refiere a grupos de alquilo inferior como se definieron
anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del
grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo hidroxi. Los
ejemplos de los grupos de hidroxialquilo inferior son hidroximetilo
o hidroxietilo.
El término "dialquilamino" se refiere al
grupo -R'R'', en donde R' y R'' son alquilo inferior, y el término
"alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un
grupo de alquilamino preferido es el dimetilamino.
El término "dialquilaminoalquilo inferior"
o "dialquilamino de
C_{1-8}-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a los grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está
reemplazado por un grupo de dialquilamino, preferentemente
dietilamino. Un grupo de dialquilaminoalquilo inferior preferido es
el 3-dimetilaminopropilo.
El término "alquilsulfonilo" o
"alquilsulfonilo inferior" se refiere al grupo
R'-S(O)_{2}-, en donde R' es
alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el
significado dado previamente. Los ejemplos de los grupos de
alquilsulfonilo son por ejemplo metilsulfonilo o etilsulfonilo.
El término "fenilsulfonilo inferior"
significa el grupo
"fenil-S(O)_{2}-".
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo, e yodo, con el flúor, cloro y bromo que son
preferidos.
El término "halogenalquilo inferior" o
"halógeno-alquilo de C_{1-8}"
se refiere a los grupos de alquilo inferior como se definieron
anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de
los grupos de alquilo inferior está reemplazado por un átomo de
halógeno, preferentemente flúor o cloro, más preferentemente flúor.
Entre los grupos de alquilo inferior halogenados preferidos están el
trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometilo y
clorometilo, con el trifluorometilo que es preferido
especialmente.
El término "halogenalcoxi inferior" o
"halógeno-alcoxi de C_{1-8}"
se refiere a grupos de alcoxi inferior como se definieron
anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del
grupo alcoxi inferior está reemplazado por un átomo de halógeno,
preferentemente flúor o cloro, aún más preferentemente flúor. Entre
los grupos de alquilo inferior halogenados, preferidos, están el
trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, con el
trifluorometoxi que es preferido especialmente.
El término "alcanoilo inferior" se refiere
al grupo -CO-R', en donde R' es alquilo inferior y
el término "alquilo inferior" tiene el significado dado
anteriormente. Se prefiere un grupo de -CO-R', en
donde R' es metilo, significando un grupo acetilo.
El término "carbamoilo" se refiere al grupo
-CO-NH_{2}.
El término "dialquilcarbamoilo" se refiere
al grupo -CO-NR'R'', en donde R' y R'' son alquilo
inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado
dado previamente. Un grupo dialquilcarbamoilo preferido es el
dimetilcarbamoilo.
El término "dialquilcarbamoilalquilo
inferior" o "dialquilcarbamoilo de
C_{1-8}-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está
reemplazado por un grupo de dialquilcarbamoilo, preferentemente
dimetilcarbamoilo. Un grupo de dialquilcarbamoilalquilo inferior
preferido es el 3-dimetilcarbamoilpropilo.
El término "fenilalquilo inferior" o
"fenil-alquilo de C_{1-8}"
con respecto a los grupos de alquilo inferior como se definieron
anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del
grupo de alquilo inferior está reemplazado por un grupo fenilo. Los
grupos de fenilalquilo inferior preferidos son bencilo o
fenetilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo de 5 ó 6 elementos, aromático, que puede comprender uno, dos
o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los
ejemplos de los grupos de heteroarilo son por ejemplo furilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o
pirrolilo. Se prefieren especialmente el piridilo, tiazolilo y
oxazolilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a los grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior está
reemplazado por un grupo heteroarilo como se definió
anteriormente.
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El término "heterociclilo" se refiere a un
anillo de 5 ó 6 elementos, saturado o parcialmente insaturado que
pueden comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de los anillos de heterociclilo
incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazalidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidililo,
tiadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropirinilo, y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo
preferido es piperidinilo o tetrahidropiranilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o
"heterociclil-alquilo de
C_{1-8}" se refiere a los grupos de alquilo
inferior como se definieron anteriormente en donde al menos uno de
los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado
por un grupo heterociclilo como se definió anteriormente.
El término "forma un anillo heterocíclico
saturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o
azufre" se refiere a un anillo N-heterocíclico
saturado, que puede contener opcionalmente un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre adicional, tal como azetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo. Un "anillo heterocíclico
parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos" significa un
anillo heterocíclico como se definió anteriormente que contiene un
doble enlace, por ejemplo, 2,5-dihidropirrolilo o
3,6-dihidro-2H-piridinilo.
Un "anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4,
5, 6 ó 7 elementos que contiene un grupo sulfinilo o un grupo
sulfonilo" significa un anillo N-heterocíclico
que contiene un grupo -S(O)- o un grupo -SO_{2}-, por
ejemplo 1-oxotiomorfolinilo o
1,1-dioxotiomorfolinilo. El anillo heterocíclico
puede estar substituido o no substituido por uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi
inferior y oxo. El anillo heterocíclico también puede ser
condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está substituido o
no substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados
independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Un ejemplo de tal anillo heterocíclico condensado es el
1,4-dihidroisoindol.
El término "oxo" significa que un átomo de
C del anillo heterocíclico puede ser substituido por =O,
significando así que el anillo heterocíclico puede contener uno o
más grupos carbonilo (-CO-).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos
libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las
sales son formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y semejantes, preferentemente ácido clorhídrico, y
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína y semejantes. Adicionalmente, estas
sales pueden ser preparadas por la adición de una base inorgánica o
una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base
inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio,
potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y semejantes. Las sales
derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a
las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las
aminas substituidas que incluyen las aminas substituidas que están
presentes de manera natural, aminas cíclicas y resinas de
intercambio iónico, básicas, tales como isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,
etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina,
piperidina, resinas de poliamina y semejantes. El compuesto de la
fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones.
Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas particularmente,
de los compuestos de la fórmula I son las sales de clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I también pueden
ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser
efectuada en el transcurso del proceso de fabricación o puede
llevarse a cabo por ejemplo como una consecuencia de las
propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la
fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente
aceptables también incluyen los solvatos fisiológicamente
aceptables.
Los "isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o
la secuencia de unión de sus átomos o en la reordenación de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la reordenación
de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre sí son llamados
"diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes
al espejo que se pueden superponer, son llamados "enantiómeros"
o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a
cuatro substituyentes no idénticos es llamado un "centro
quiral".
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De manera detallada, la presente invención se
refiere a los compuestos de la fórmula general:
en
donde
R^{1} es seleccionado del grupo
que consiste
de
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilaminoalquilo inferior,
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos de alquilo
C_{1-8}, y
R^{2} es seleccionado del grupo
que consiste de
hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilalquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo C_{1-8},
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilaminoalquilo
C_{1-8},
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilo-alquilo
C_{1-8}, en donde el anillo de heterociclilo puede
estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de
alquilo C_{1-8}, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 ó 7
elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo,
estando el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente saturado substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno;
R^{3} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquilo C_{1-8}, halogenalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
alcanoilo C_{1-8},
cianoalquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8},
fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo
puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupo seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8} e
hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8}, en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8} e
hidroxialquilo C_{1-8} y
heteroarilo substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8} o halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1-8} o
cicloalquilo;
y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de
hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
hidroxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilamino
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos de alquilo
C_{1-8};
y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que consiste
de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo y anillo de 5 o 6
miembros saturado o parcialmente insaturado que puede comprender,
uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o
azufre en donde el anillo puede estar no sustituido o sustituido
con uno o dos grupos de alquilo C_{1-8}, con
aquellos compuestos, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo y anillo
de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que puede
comprender, uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y/o azufre en donde el anillo puede estar no sustituido o
sustituido con uno o dos grupos de alquilo
C_{1-8}, y en donde R^{2} es hidrógeno o alquilo
inferior, que es preferido especialmente.
Aun más preferentemente, R^{1} es seleccionado
del grupo que consiste de etilo, n-propilo,
i-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
tetrahidropirano.
Además, los compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la presente invención son preferidos, en donde R^{1}
y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están
unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente
insaturado de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre,
un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo,
estando el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente insaturado substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo
C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, oxo,
fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un
anillo de fenilo, estando el anillo de fenilo substituido o no
substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8} y halógeno.
Dentro de este grupo, son preferidos aquellos
compuestos, en donde R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo
heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina,
piperidina, 2,5-dihidropirrol, pirrolidina, azepano,
piperazina, azetidina, tiomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina,
estando dicho anillo heterocíclico substituido o no substituido por
uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno.
Se prefieren especialmente aquellos compuestos
de la fórmula I, en donde R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un anillo
heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina,
2,5-dihidropirrol, morfolina, piperidina, azepano y
1,3-dihidroisoindol, en donde dicho anillo
heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo.
Más preferentemente, R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de
pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina,
2-isopropil-pirrolidina, morfolina,
piperidina, 3-metilpiperidina,
2-metilpiperidina,
4-metil-piperidina,
3,5-dimetilpiperidina,
3,3-difluoro-piperidina,
4,4-difluoropiperidina,
4-metoxipiperidina,
3-hidroxipiperidina,
4-trifluorometil-piperidina, azepano
y 1,3-dihidroisoindol.
Además, los compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la presente invención son preferidos, en donde R^{3}
es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, halogenalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-8} y cianoalquilo
C_{1-8}.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos adicionales de la
fórmula I de acuerdo con la invención son aquellos en donde R^{4}
es alquilo C_{1-8}, siendo preferidos
especialmente aquellos compuestos, en donde R^{4} es
isopropilo.
También se prefieren los compuestos de la
fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R^{4} es
cicloalquilo. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la
fórmula I, en donde R^{4} es cicloplentilo.
Los ejemplos de los compuestos preferidos de la
fórmula I son los siguientes:
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-morfolin-1-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
azepan-1-il-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3-hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula I de la presente invención son los siguientes:
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-carboxílico,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen
individualmente las modalidades preferidas de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar
sales de adición ácida con los ácidos, tales como los ácidos
farmacéuticamente aceptables, convencionales, por ejemplo el
clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato,
tartrato, y metanosulfonato. Se prefieren las sales de clorhidrato.
También los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I y
sus sales forman parte de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de
los enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros
tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente
puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de los racematos diastereoisoméricos. Las formas activas
ópticamente pueden ser obtenidas por ejemplo por la resolución de
los racematos, por la síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral). Esta invención
abarca la totalidad de estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general I en esta invención pueden ser derivados en grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
conversión nuevamente al compuesto original in vivo. Los
derivados lábiles metabólicamente y aceptables fisiológicamente,
los cuales son capaces de producir los compuestos originales de la
fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de
esta invención.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I
como se definieron anteriormente, cuyo proceso comprende:
acoplar un compuesto de la fórmula II
en donde R^{4} es como se definió
aquí anteriormente, con una amina de la fórmula
III
IIIH-NR^{1}R^{2}
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definieron aquí
anteriormente,
bajo condiciones básicas para obtener un
compuesto de la fórmula IA
en donde R^{3} es hidrogeno, y
opcionalmente transferir a un compuesto de la fórmula
IB
en donde R^{3} es un grupo come
se definió aquí anteriormente diferente del hidrógeno, y si se
desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable.
La transferencia a un compuesto de la fórmula IB
significa el tratamiento del compuesto de la fórmula IA con una
base adecuada en un solvente adecuado bajo condiciones anhidras (por
ejemplo hidruro de sodio en DMF) y hacer reaccionar el anión
intermedio con un agente de alquilación o acilacion
R^{1}-X, en donde X significa un grupo saliente
tal como por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro,
para obtener un compuesto de la fórmula IB en donde R^{1}
significa alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8}, halogenalquilo C_{1-8},
hidroxihalogenalquilo C_{1-8}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-8}
o fenilsulfonilo.
Los ejemplos típicos de un agente de alquilación
o acilación R^{3}-X son yoduro de metilo, bromuro
de bencilo,
2,2,2-trifluoroetil-metanosulfonato,
cloruro de acetilo o cloruro de bencensufonilo.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula
I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por
los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. La
preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente
invención puede ser llevada a cabo en vias sintéticas consecutivas
o convergentes. Las síntesis de la invención son mostradas en los
siguientes esquemas de reacción. Las experiencias requeridas para
llevar a cabo la reacción y purificación de los productos
resultantes ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Los
substituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción del
proceso tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se
indique lo contrario.
Las materias primas están disponibles
comercialmente o pueden ser preparadas con métodos análogos a los
métodos dados posteriormente, por los métodos descritos en las
referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por los
métodos conocidos en el arte.
Los compuestos intermedios de la fórmula II
pueden ser preparados siguiendo el procedimiento como es mostrado
por el esquema de reacción 1.
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Esquema de reacción
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula II pueden ser
preparados de acuerdo con el esquema de reacción 1 por un proceso
partiendo del éster etílico del ácido
(Z)-3-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi-acrílico
(V). V es formado por la condensación del aldol a partir de la
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(IV) y oxalato de dietilo en la presencia de una base fuerte tal
como etóxido de potasio, terc-butilato de potasio o
preferentemente el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
El acoplamiento de los derivados de piridina
substituidos con cloro, con las piperazinas, se describe ampliamente
en la literatura y los procedimientos ya son conocidos por aquellos
con experiencia en el arte (para las condiciones de la reacción
descritas en la literatura que afectan tales reacciones, véase por
ejemplo Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations, 2/a. edición, Richard C. Larock. John
Wiley & Sons, New York, NY. 1999). El éster etílico del ácido
(Z)-3-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi-acrílico
(V) puede ser transformado convenientemente a los derivados de
piperazinilo VII por medio de la reacción con un derivado de
piperazina VI (ya sea disponible comercialmente o accesible por los
métodos descritos en las referencias o por los métodos conocidos en
el arte; como sea apropiado). La reacción puede ser llevada en la
presencia o en la ausencia de un solvente y en la presencia o en la
ausencia de una base. Se ha encontrado conveniente llevar a cabo la
reacción en un solvente semejante al agua y/o en dimetilformamida
(DMF) y, si es necesario, en la presencia de una base semejante a
la trietilamina o diisopropil-etilamina (DIPEA). No
existe restricción particular sobre la naturaleza del solvente que
va a ser empleado, siempre que el mismo no tenga ningún efecto
adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y
siempre que el mismo pueda disolver los reactivos, al menos hasta
algún grado. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen DMF,
diclorometano (DCM), dioxano, tetrahidrofurano (THF), y semejantes.
La reacción se puede llevar a cabo bajo una amplia gamma de
temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica
para la invención. Es conveniente llevar a cabo la reacción con
calentamiento desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la
temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Un
período desde 0.5 h hasta varios días usualmente será suficiente
para proporcionar los derivados VII de piperazinil piridina.
Los compuestos de la fórmula II son obtenidos
entonces de los derivados de piperazinil piridina VII por: a) la
reacción con polvo de hierro en ácido acético para dar los ésteres
VIII en un intervalo de temperatura de 70 hasta 90ºC, y b) la
hidrolización de los ésteres VIII bajo condiciones básicas (por
ejemplo con hidróxido de litio en los solventes polares tales como
por ejemplo tetrahidrofurano, metanol o agua o mezclas de los
mismos). Un período desde 12 h hasta 24 h a temperatura ambiente
será suficiente para dar los ácidos carboxílicos de la fórmula
II.
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Esquema de reacción
2
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Los compuestos de la fórmula general IA e IB
pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 2. El
acoplamiento de los ácidos carboxílicos II con las aminas III (ya
sea disponibles comercialmente o accesibles por los métodos
descritos en las referencias o por los métodos conocidos en el
arte) es descrita ampliamente en la literatura (por ejemplo
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations, 2/a. edición, Richard C. Larock. John Wiley &
Sons, New York, NY. 1999) y puede ser efectuada empleando el uso de
agentes de copulación tales como, por ejemplo
N,N-carbonildiimidazol (CDI),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) o tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronio
(TBTU) en un solvente adecuado semejante, por ejemplo la
dimetilformamida (DMF) o dioxano en la presencia de una base (por
ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina).
diisopropiletilamina).
Los compuestos intermedios de la fórmula IB
pueden ser obtenidos por ejemplo por medio del tratamiento de los
compuestos intermedios de la fórmula IA con una base adecuada en un
solvente adecuado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de
sodio en DMF) y hacer reaccionar el anión intermedio con un agente
de alquilación o acilación R^{3}-X tal como, por
ejemplo, yoduro de metilo, 2-bromopropano,
2,2,2-trifluoroetil-metanosulfonato,
metanosulfonil o fenilsulfonilcloruro. En estos casos R^{3}
significa un grupo metilo, trifluorometilo, isopropilo o un grupo
alquilo o arilsulfonilo y X significa un grupo saliente tal como,
por ejemplo, yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro. Los
compuestos de la fórmula IB en donde R^{3} significa un fenilo o
un grupo fenilo substituido pueden ser sintetizados por los
procesos conocidos por aquellos expertos en el arte y se describen
en la literatura (por ejemplo W.W.K.R. Mederski et al.,
Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por ejemplo, los compuestos
intermedios de la fórmula IA se hacen reaccionar con un ácido
fenilborónico opcionalmente substituido utilizando un catalizador
apropiado (por ejemplo acetato de cobre (II)) y una base (por
ejemplo, piridina) en un solvente adecuado semejante, por ejemplo,
al
diclorometano.
diclorometano.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con la modulación de los receptores H3.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3" significa
enfermedades que pueden ser tratadas y/o prevenidas por la
modulación de los receptores de H3. Tales enfermedades abarcan,
pero no están limitadas a, la obesidad, síndrome metabólico
(síndrome X), enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de
Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la
edad, alteración cognoscitiva leve, déficit cognoscitivo, trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor
neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, ataques, desvanecimientos, esquizofrenia,
depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño incluyendo
narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo asma, alergia,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia,
congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos
gastrointestinales.
En un aspecto preferible, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3"
se refiere a la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), y otros
trastornos de la alimentación, con la obesidad que es preferida
especialmente.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a los compuestos
como se definieron anteriormente para su uso como substancias
terapéuticamente activas, particularmente como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de las
enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores
H3.
Además, la invención se refiere a los compuestos
de la fórmula I como se definieron anteriormente para la
preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención
de enfermedades que están asociadas con la modulación de los
receptores H3. El uso de los compuestos de la fórmula I como se
definieron anteriormente para la preparación de los medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor
de la lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa
es orlistat.
El término "inhibidor de la lipasa" se
refiere a compuestos que son capaces de la inhibición de la acción
de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas.
Por ejemplo el orlistat y la lipstatina como se describen en la
patente U.S. No. 4,598,089 son inhibidores potentes de las lipasas.
La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el
orlistat es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de la lipasa incluyen una clase de compuestos
referidos comúnmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos
del orlistat (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de
la lipasa" también se refiere a los inhibidores de la lipasa
unidos al polímero descritos por ejemplo en la solicitud de patente
internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos
polímeros están caracterizados porque han sido substituidos con uno
o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" también comprende las sales farmacéuticamente aceptables
de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se
refiere preferentemente a la tetrahidrolipstatina. La
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación
con una cantidad terapéuticamente efectiva de tetrahidrolipstatina
es preferida especialmente.
La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un
compuesto conocido que es útil para el control o prevención de la
obesidad e hiperlipidemia. Véase la patente U.S. No. 4,598,089,
expedida el 1 de julio de 1986, que también describe procesos para
fabricar el orlistat y la patente U.S. No. 6,004,996, la cual
describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Las composiciones
farmacéuticas adecuadas adicionales son descritas por ejemplo en
las solicitudes de patente internacionales WO 00/09122 y WO
00/09123. Los procesos adicionales para la preparación del orlistat
se describen en las publicaciones de las solicitudes de patente
europeas Nos. 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449, y 0 524 945.
Los agentes anoréxicos adecuados para su uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero sin limitación, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina,
axoquina, bencefetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex,
cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,
CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina,
dietilpropion, difemetoxidina,
N-etil-anfetamina, fenbutrazato,
fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex,
furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol,
nefenorex, metanfepramona, metanfetamina, metreleptina,
norseudo-efredina, pentorex, fendimetrazina,
fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex,
rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant),
un extracto vegetal esteroidal (por ejemplo P57) y TM30338 y las
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los agentes anoréxicos aún más preferibles son
la sibutramina, rimonabant y fentermina.
Los inhibidores de la reabsorción de serotonina
selectivos, adecuados, de uso en combinación con un compuesto de la
invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina, y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Los agentes adecuados que estimulan el
metabolismo de las grasas del cuerpo incluyen, pero sin limitación,
agonista de la hormona del crecimiento (por ejemplo
AOD-9604).
El uso de un compuesto de la fórmula I en la
manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que también está recibiendo el
tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
un inhibidor de lipasa, un agente anoréxico, un inhibidor de la
reabsorción de la serotonina, selectivo, y un agente que estimula
el metabolismo de las grasas del cuerpo, también es un objeto de la
presente invención.
El uso de un compuesto de la fórmula I en la
manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que también está recibiendo el
tratamiento con un inhibidor de la lipasa, preferentemente con
tetrahidrolipstatina, también es un objeto de la presente
invención.
El término "agente antidiabético" se
refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1)
agonistas de PPAR\gamma tales como pioglitazona (actos) o
rosiglitazona (avandia), y semejantes; 2) biguanidas tales como
metformina (glucophage) y semejantes; 3) sulfonilureas tales como
glibenclamida, glimepirida (amaryl), glipizida (glucotrol),
gliburida (DiaBeta) y semejantes; 4) substancias diferentes de las
sulfonilureas tales como nateglinida (starlix), repaglimida
(prandin) y semejantes; 5) agonistas de PPAR\alpha/\gamma tales
como GW-2331, y semejantes; 6) inhibidores de
DPP-IV tales como LAF-237
(vildagliptina), MK-0431, BMS-477118
(saxagliptina) o GSK23A y semejantes; 7) activadores de la
glucocinasa tales como los compuestos descritos por ejemplo en WO
00/58293 A1, y semejantes; 8) inhibidores de
\alpha-glucosidasa tales como acarbosa (precose)
o miglitol (glyset), y semejantes.
También es un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes del tipo
II en un paciente que también está recibiendo el tratamiento con un
agente antidiabético.
El término "agente reductor de los lípidos"
se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1)
agentes de captura del ácido biliar tales como colesteramina
(questran), colestipol (colestid), y semejantes; 2) inhibidores de
la HMG-CoA reductasa tales como la atorvastatina
(lipitor), cerivastatina (baycol), fluvastatina (lescol),
pravastatina (pravachol), sinvastatina (zocor) y semejantes; 3)
inhibidores de la absorción del colesterol tales como ezetimiba y
semejantes; 4) inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT 705,
y semejantes; 5) agonistas de PPAR\alpha tales como beclofibrato,
gemfibrozilo (lopid) fenofibrato (lipidil), bezafibrato (bezalip) y
semejantes; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas tales
como niacina, y semejantes; y 7) agonistas del receptor de niacina
tales como ácido nicotínico, y semejantes.
El uso de un compuesto de la fórmula I en la
manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de
las dislipidemias en un paciente que también está recibiendo un
tratamiento con un agente reductor de los lípidos, también es un
objeto de la presente invención.
El término "agente antihipertensivo" o
"agente reductor de la presión de la sangre" se refiere a los
compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1) inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) incluyendo
benazeprilo (lotensin), captoprilo (capoten), enalaprilo (vasotec),
fosinopril (monoprilo), lisinoprilo (prinivil, zestril), moexiprilo
(univasc), perindoprilo (coversum), quinaprilo (accupril), ramiprilo
(altace), trandolaprilo (mavik) y semejantes; 2); antagonistas del
receptor de la angiotensina II que incluyen candesartan (atacand),
eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar),
telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), y semejantes; 3)
bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales) tales como los
bloqueadores beta-adrenérgicos incluyendo
acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone),
bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metropolol (lopressor;
toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol),
pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockandrem), y
semejantes; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos incluyendo
carvedilol (coreg), labetol (normodyne), y semejantes; bloqueadores
adrenérgicos alfa-1 incluyendo prazosina
(minipress), doxazosina (cardura), terazosina (hitrina),
fenoxibenzamina (dibenzyline), y semejantes; bloqueadores
neuronales-adrenérgicos periféricos incluyendo
guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y
semejantes; bloqueadores alfa-2 adrenérgicos
incluyendo a-metildopa (aldomet), clonidina
(catapres), guanabenz (witensina), guanfacina (tenex), y
semejantes; 4) dilatadores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores)
incluyendo hidralazina (apresoline), minoxidilo (lonitren),
clonidina (catapres), y semejantes; 5) bloqueadores del canal de
calcio incluyendo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil),
isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr), nifedipina
(procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem),
verapamilo (isoptil) y semejantes; 6) diuréticos tales como
tiazidas y agentes semejantes a las tiazidas, incluyendo
hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril),
clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox), y
semejantes; diuréticos de sistema cerrado, tales como bumetanida
(bumex) y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrina), torsemida
(demadex), y semejantes; diuréticos libres de potasio incluyendo
amilorida (midamor), triamtereno (dyrenium), espironolactona
(aldactone), y tiamenidina (symcor) y semejantes; 7) inhibidores de
la tirosina hidroxilasa, incluyendo metirosina (demser), y
semejantes; 8) inhibidores de la endopeptidasa neutral, incluyendo
BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300
(candoxatril), ecadotrilo (sinorphan), BP-1137
(fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) y semejantes;
y 9) antagonistas de endotelina incluyendo tezosentan (RO0610612),
A308165, y semejantes.
El uso de un compuesto de una fórmula I en la
manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la hipertensión en un paciente que también está recibiendo
tratamiento con un agente antihipertensivo, también es un objeto de
la presente invención.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen
propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha
encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos
antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la histamina
(H3R).
La siguiente prueba fue llevada a cabo para
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo experimentos de aglutinación
en la saturación utilizando membranas HR3-CHO
preparadas como se describieron en Takahashi, K. Tokita, S.,
Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Terapeuthics, 307,
213-218.
Una cantidad apropiada de la membrana (60 hasta
80 \mum de proteína/cavidad) fue incubada con concentraciones
crecientes de diclorhidrato de
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina
(0.10 hasta 10 nM) . La aglutinación no específica fue determinada
utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de la
(R)\alpha-metilhistamina fría
(concentración final de 500 nM) . La incubación fue llevada a cabo a
temperatura ambiente (en placas con cavidades profundas que se
agitan durante tres horas) . El volumen final en cada cavidad fue de
250 \mul. La incubación fue seguida por filtración rápida sobre
filtros GF/B (pre-remojados con 100 \mul de PEI al
0.5% en Tris 50 mM agitando a 200 rpm durante dos horas). La
filtración se hizo utilizando un colector de células y las placas
de filtración fueron lavadas entonces cinco veces con un
amortiguador de lavado enfriado con hielo que contiene NaCl 0.5 M.
Después de la colección, las placas fueron secadas a 55ºC durante 60
minutos, luego se agrega el fluido de centelleos (Microscint 40, 40
micromol en cada cavidad) y la cantidad de radioactividad sobre el
filtro se determinó en un aparato Packard
top-counter) después de la agitación de las placas
durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Amortiguador de aglutinación:
Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM
pH 7.4. Amortiguador de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH
7.4 y MgCl_{2}x6H_{2}O 5 mM y NaCl 0.5 M pH 7.4.
La medición indirecta de la afinidad de los
agonistas inversos de H3R: doce concentraciones crecientes (que
varían desde 10 \muM hasta 0.3 nM) de los compuestos seleccionados
fueron probados siempre en experimentos de aglutinación de
competición utilizando una membrana de la línea celular
HR3-CHO humana. Una cantidad apropiada de la
proteína, por ejemplo aproximadamente una aglutinación de 500 cpm de
RAMH a Kd, fue incubada durante 1 hora a temperatura ambiente en un
volumen final de 250 \mul en placas de 96 cavidades en la
presencia de
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina
(concentración final 1 mM = Kd). La aglutinación no específica fue
determinada utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina fría.
Todos los componentes fueron probados a una sola
concentración por duplicado. Los compuestos que mostraron una
inhibición de [^{3}H]-RAMH en más del 50% fueron
probadas nuevamente para determinar la IC_{50} en un experimento
de dilución en serie. Las Kis fueron calculadas a partir de
IC_{50} con base en la ecuación de Cheng-Prusoff
(Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22,
3099-3108).
Los compuestos de la presente invención exhiben
valores de K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 1 nM
hasta aproximadamente 1000 nM, preferentemente de aproximadamente 1
nM hasta aproximadamente 100 nM, y más preferentemente de
aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. Las siguientes
tablas muestran los valores medidos para algunos compuestos
seleccionados de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La demostración de las propiedades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede ser
efectuada por medio de los ensayos in vitro, ex vivo,
e in vivo que son bien conocidos en el arte. Por ejemplo,
para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el
tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad tales
como la diabetes, síndrome X o enfermedad ateroesclerótica y los
trastornos relacionados tales como la hipertrigliceridemia y la
hipercolesteremia, se pueden utilizar los siguientes ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
A los ratones db/db (obtenidos de Jackson
Laboratorios, Bar Harbor, ME) se les extrae sangre (ya sea por la
vena del ojo o de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles
de glucosa en la sangre promedios equivalentes. Ellos son
dosificados oralmente (por cebadura en un vehículo farmacéuticamente
aceptable) con el compuesto de prueba una vez diariamente durante 7
a 14 días. En este punto, a los animales se les extrae sangre
nuevamente por medio de la vena del ojo o de la cola y se
determinaron los niveles de glucosa en la sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
A los ratones hApoAl (obtenidos de Jackson
Laboratorios, Bar Harbor, ME) se les extrae sangre (ya sea por
medio de la vena del ojo o de la cola) y se agruparon de acuerdo con
los niveles de triglicéridos en el suero, promedios, equivalentes.
Los mismos son dosificados oralmente (por cebadura en un vehículo
farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez
diariamente durante 7 a 14 días. A los animales se les vuelve a
extraer sangre nuevamente por medio de la vena del ojo o de la cola
y se determinaron los niveles de triglicéridos en el suero.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los niveles de
HDL-colesterol en el plasma, los ratones hApoA1
fueron desprovistos de sangre y agrupados con niveles de
HDL-colesterol en el plasma, promedios,
equivalentes, los ratones son dosificados entonces oralmente una
vez al día con el vehículo o el compuesto de prueba durante 7 a 14
días, y luego se les extrae sangre el día siguiente. El plasma es
analizado para verificar los niveles de
HDL-colesterol.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
éteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como
medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas
para administración enteral, parenteral o tópica. Los mismos pueden
ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones,
rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios,
parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección
o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de
ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
pueden ser efectuadas de una manera que será familiar para
cualquier persona con experiencia en el arte utilizando los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en una forma de administración galénica junto con
materiales portadores líquidos o sólidos adecuados, no tóxicos,
inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no solamente
son materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz
y los derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales,
pueden ser utilizados como materiales portadores para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina dura
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo, ningún portador es requerido,
sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los
materiales portadores adecuados para la producción de las soluciones
y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sucrosa, azúcar
invertida, y semejantes. Los materiales portadores adecuados para
las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores
adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales
o hidrogenados, ceras, grasas y polioles líquidos o semilíquidos.
Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas
son los glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y
sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas
líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles
y derivados de celulosa.
Los estabilizadores, conservadores, agentes
humectantes y emulsificantes, usuales, los agentes mejoradores de
la consistencia, los agentes mejoradores del sabor, las sales para
hacer variar la presión osmótica, las substancias amortiguadoras,
solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y los
antioxidantes, llegan a ser considerados como adyuvantes
farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la
enfermedad que va a ser controlada, la edad y la condición
individual del paciente y el modo de administración, y será
adaptada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada
caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente de
manera aproximada 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, llegan a estar
en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente
administrar la dosis diaria en varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente de manera aproximada 0.1-500 mg,
preferentemente 0.5-100 mg de un compuesto de la
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. Sin embargo, los mismos no
están propuestos para limitar el alcance de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
Una mezcla de 1.5 g (8.7 mmol) de la
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(disponible comercialmente) en 5.88 ml (43.5 mmol) de oxalato de
dietilo se trata con 2.34 ml (15.6 mmol) del
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la
evaporación de todas las substancias volátiles el residuo se
acidifica con KHSO_{4} 1 N acuoso y se extrae con DCM. Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4} y se
concentraron bajo presión reducida para dar 3.16 g de los compuestos
del título que se utilizaron sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
EM: (m/e): 273.0 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
Una mezcla de 3.16 g del éster etílico del ácido
(Z)-3-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-2-hidroxi-acrílico
en 40 ml de DMF se trata con 2.96 g (192 mmol) de la
1-ciclopentil-piperazina y se
calienta a 110ºC durante 1.5 h. La mezcla se diluye con NaHCO_{3}
acuoso 1 N y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados
se secan con MgSO_{4} y se evaporan a sequedad para dar el
compuesto del título que fue utilizado sin purificación
adicional.
EM: (m/e): 391.1 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
El éster etílico del ácido
(Z)-3-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]-2-hidroxi-acrílico
se hace reaccionar con 0.47 g de polvo de hierro en 40 ml de ácido
acético durante 6 h a 80ºC. Después de la evaporación de todas las
substancias volátiles el residuo se recibe en agua y se extrae con
DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4} y se
evaporan a sequedad. La purificación sobre sílice eluyendo con una
mezcla de gradiente de n-heptano/acetato de
etilo/NEt_{3} al 0.1% produjo después de la evaporación del
producto, fracciones de 0.65 g (23% de la
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina)
del compuesto del título como un sólido pardo claro.
EM: (m/e): 343.1 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Etapa
4
Una mezcla de 0.65 g (1.9 mmol) del éster
etílico del ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
y LiOH x H_{2}O en THF/metanol/agua fue agitada a temperatura
ambiente durante 16 h. Después de la evaporación de todas las
substancias volátiles, el residuo fue recibido en agua y se agregó
HCl concentrado. Después de la evaporación el residuo se trata con
éter dietílico filtrado, se lava nuevamente con éter dietílico y se
seca para dar 0.46 g (69%) del compuesto del título como un sólido
anaranjado.
EM: (m/e): 315.4 (MH^{+}; 100%).
\newpage
e) Etapa
5
Una mezcla de 0.46 g (1.31 mmol) del oxicloruro
del ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
0.56 ml (6.6 mmol), y 0.03 ml de DMF en 30 ml de DCM se agita a
temperatura ambiente durante 1 h y se evapora a sequedad. Una
alícuota que contiene 0.054 mmol del cloruro ácido fabricado de
manera intermedia fue tratada con 27 mg (0.27 mmol) de trietilamina
y 11.6 mg (0.16 mmol) de pirrolidina en 2 ml de DCM durante 16 h a
temperatura ambiente. Después de la evaporación de todas las
substancias volátiles, el residuo se recibe en una mezcla de
DMF/metanol/agua/NEt_{3} y se somete a purificación por CLAR
preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua (NEt_{3} al 0.05%). Después de la evaporación
del producto, se obtuvieron fracciones de producto de 4.1 mg (14%)
del compuesto del título.
EM: (m/e): 386.3 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
2
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 1, Etapa 2 (éster etílico del ácido
(Z)-3-[2-(4-ciclo-pentil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]-2-hidroxi-acrílico)
el compuesto del título fue sintetizado a partir de la
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
y la isopropil-piperazina y se utilizó después del
aislamiento sin purificación adicional.
EM (m/e): 365.0 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 1, Etapa 3 (éster etílico del ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico),
el compuesto del título fue sintetizado a partir del éster etílico
del ácido
(Z)-2-hidroxi-3-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]-acrílico
y se utilizó después del aislamiento sin purificación
adicional.
EM (m/e): 317.3 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 1; Etapa 4 (ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(compuesto intermedio 1)) fue sintetizado a partir del éster
etílico del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
y se utilizó después del aislamiento sin purificación
adicional.
EM (m/e): 289.0 (MH^{+}; 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1, se han sintetizado derivados de
5-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
adicionales a partir del compuesto intermedio respectivo mencionado
en la Tabla 1 y la amina respectiva mencionada en la Tabla 1. Los
ejemplos son agrupados en la tabla 1 y comprenden desde el ejemplo 2
hasta el ejemplo 36.
\newpage
Ejemplo
A
Comprimidos recubiertos con una película que
contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una
manera convencional.
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con
glicolato de almidón y sodio y estearato de magnesio y se comprime
para dar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son
tratados con laca, con una solución/suspensión acuosa del
recubrimiento de la película mencionada anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser fabricadas de la manera convencional:
Los componentes son tamizados y mezclados y se
llenan en cápsulas del tamaño # 2.
\newpage
Soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los
siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera
convencional.
El ingrediente activo es disuelto en un material
fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada
en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda llenas son tratadas de acuerdo con los
procedimientos usuales.
\newpage
Ejemplo
E
Sobres que contienen los siguientes ingredientes
pueden ser fabricados de una manera convencional:
El ingrediente activo es mezclado con la
lactosa, celulosa cristalina y carboximetil celulosa sódica y
granulada con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El
granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos
saborizantes y llenados en los sobres.
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula general:
en
donde
R^{1} es seleccionado del grupo
que consiste
de
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilaminoalquilo inferior,
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el anillo
puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos de
alquilo C_{1-8}, y
heterociclilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos de alquilo
C_{1-8}, y
R^{2} es seleccionado del grupo
que consiste de
hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilalquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxialquilo C_{1-8},
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilaminoalquilo
C_{1-8},
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8} e
hidroxialquilo C_{1-8},
\newpage
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilo-alquilo
C_{1-8}, en donde el anillo de heterociclilo puede
estar substituido o no substituido con uno o dos de los grupos de
alquilo C_{1-8}, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 ó 7
elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo,
estando el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente saturado substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno;
R^{3} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8}, halogenalquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8},
cianoalquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8},
fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo
puede estar substituido o no substituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8} e
hidroxialquilo C_{1-8}, fenilo substituido o no
substituido con uno o dos grupo seleccionados independientemente de
alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8}, en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8} y
heteroarilo substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8} o halógeno;
R^{4} es alquilo C_{1-8} o
cicloalquilo;
y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8};
cicloalquilo, cicloalquilo
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8},
alcoxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
alquilsulfanilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilamino
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
dialquilcarbamoilo
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8},
fenilo substituido o no substituido con uno o
dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halogenalcoxi C_{1-8}
e hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8} en donde
el anillo de fenilo puede estar substituido o no substituido con uno
o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
heteroarilalquilo C_{1-8} en
donde el anillo de heteroarilo puede estar substituido o no
substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
de alquilo C_{1-8}, halógeno, alcoxi
C_{1-8} e hidroxialquilo
C_{1-8},
\newpage
anillo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente
insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en donde el
anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos
de alquilo C_{1-8}, y
heterociclilo C_{1-8} en donde
el anillo de heterociclilo puede estar substituido o no substituido
con uno o dos grupos de alquilo C_{1-8}, y
y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8}.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R^{1} es
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo y anillo de 5 o 6 miembros
saturado o parcialmente insaturado que puede comprender, uno, dos o
tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre en
donde el anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos
grupos de alquilo C_{1-8}.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde porque R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7
elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo,
estando el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente insaturado substituido o no substituido por uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
el anillo de fenilo substituido o no substituido por uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
las reivindicaciones 1 ó 4, en donde porque R^{1} y R^{2} junto
con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman
un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de
morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrol,
pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina,
estando el anillo heterocíclico substituido o no substituido por
uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno,
dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y
halógeno.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en donde R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están
unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que
consiste de pirrolidina, 2,5-dihidropirrol,
morfolina, piperidina, azepano y
1,3-dihidroisoindol, en donde el anillo
heterocíclico está substituido o no substituido por uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-8}, halógeno, halogenalquilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-8}, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y
carbamoilo.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 6, en donde R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están
unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que
consiste de pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina,
2-isopropil-pirrolidina, morfolina,
piperidina, 3-metilpiperidina,
2-metilpiperidina,
4-metil-piperidina,
3,5-dimetilpiperidina,
3,3-difluoropiperidina,
4,4-difluoropiperidina,
4-metoxipiperidina,
3-hidroxipiperidina,
4-trifluorometilpiperidina, azepano y
1,3-dihidroisoindol.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R es
hidrógeno.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es
alquilo inferior.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{4} es
isopropilo.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{4} es
cicloalquilo.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{4} es
ciclopentilo.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de:
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-morfolin-1-il-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
azepan-1-il-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3-hidroxi-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-trifluoro-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
14. Compuestos de la fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de:
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
5-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-carboxílico,
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanona,
y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
15. Un proceso para la manufactura de los
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14, cuyo proceso comprende:
acoplar un compuesto de la fórmula II
en donde R^{4} es como se definió
en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula
III
IIIH-NR^{1}R^{2}
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definieron en la reivindicación
1,
bajo condiciones básicas para obtener un
compuesto de la fórmula IA
en donde R^{3} es hidrógeno, y
opcionalmente transferir a un compuesto de la fórmula
IB
en donde R^{3} es un grupo de
conformidad con la reivindicación 1 diferente del
hidrógeno,
y si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable.
16. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14 así como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, para uso como substancias
terapéuticamente activas.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, para uso como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores
H3.
19. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con la modulación de los receptores H3.
20. El uso de conformidad con la reivindicación
19, para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
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